CN109563172A - 抗tim-3抗体 - Google Patents

抗tim-3抗体 Download PDF

Info

Publication number
CN109563172A
CN109563172A CN201780052147.7A CN201780052147A CN109563172A CN 109563172 A CN109563172 A CN 109563172A CN 201780052147 A CN201780052147 A CN 201780052147A CN 109563172 A CN109563172 A CN 109563172A
Authority
CN
China
Prior art keywords
seq
antibody
amino acid
acid sequence
cancer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201780052147.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109563172B (zh
Inventor
C.卡彭尼托
李义文
沈扬
张毅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of CN109563172A publication Critical patent/CN109563172A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109563172B publication Critical patent/CN109563172B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
    • C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/567—Framework region [FR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及抗体，所述抗体结合含有人T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域的蛋白‑3(Tim‑3)，并且可以单独和与化学疗法和电离辐射组合用于治疗实体和血液肿瘤。

Description

抗TIM-3抗体
本发明属于医学领域。具体地，本发明涉及针对含有T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域的蛋白-3 (Tim-3)的抗体，包含这种抗Tim-3抗体的组合物，以及使用这种抗Tim-3抗体用于单独或与化学疗法和其他癌症治疗剂组合治疗实体和血液肿瘤的方法。
肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫系统的检测和消除。一种这样的机制是通过操纵免疫检查点调节途径，其通常用于维持自身耐受和控制T细胞活化。癌细胞可以占用这些免疫检查点调节途径，以抑制抗肿瘤反应并阻止其破坏。
虽然可以从患者和小鼠模型中分离识别肿瘤抗原的T细胞，但是这样的细胞可以表现出特征在于细胞毒性功能、效应细胞因子产生和增殖受损的耗尽表型。此外，这种肿瘤浸润性T细胞可以表达高水平的检查点调节蛋白Tim-3。在这方面，已经显示抗Tim-3抗体可以在一些鼠癌模型中恢复抗肿瘤免疫。
针对人Tim-3的抗体是已知的。WO15117002中描述了针对人Tim-3的人源化抗体。MBG453是一种抗人Tim-3抗体，目前也在人临床试验中进行测试。然而，还没有靶向Tim-3的抗体被批准用于人中治疗用途。
已显示Tim-3与半乳糖凝集素-9(SEQ ID NO:40)、磷脂酰丝氨酸(C13H24NO10P)、高迁移率组Box 1(HMGB1)和癌胚抗原细胞粘附分子1(CEACAM1)(SEQ ID NO:39)相互作用。在黑色素瘤患者的原发性肿瘤中的CEACAM1 表达已显示与转移性疾病的随后发展有关(Thies 等人, J. Clin.Oncol.20, (2002), pp. 2530-2536)。此外，CEACAM1表达已显示是不好的非小细胞肺癌(NSCLC)相关生存的预测因子，结肠癌淋巴结转移的独立风险因素，与膀胱癌和肌肉侵入性有关，存在于源自显示侵袭性行为的肿瘤的甲状腺癌细胞系上，并且与胃癌中更恶性的转化有关(Fiori 等人, Ann.Ist.Super Sanita 48 (2012), pp.161-171)。关于半乳糖凝集素-9，已显示肿瘤衍生的半乳糖凝集素-9在CT26小鼠结肠肿瘤模型中诱导肿瘤浸润性Tim-3+ CD8+ T细胞的凋亡(Kang, C.W. 等人, Sci.Rep.5:15659(2015)。
因为所有上述Tim-3配体不是Tim-3的独有配体，所以需要提供差异性阻断所述配体活性的治疗性抗Tim-3抗体，因为这些配体可独立于Tim-3调节免疫系统。这种策略可以提供替代方式以更特异性地调节Tim-3活性，允许为患者提供定制的基于免疫肿瘤学的疗法。此外，这种抗Tim-3抗体可以提供与其他检查点抑制剂的组合治疗法的选项，提供当与其他治疗剂组合时可展示出改进的效力和毒性概况的替代物。因此，仍然需要提供结合人Tim-3并抑制Tim-3与一些Tim-3的配体而不是其他配体相互作用的抗体。
还仍然需要可以是临床有益的替代性抗人Tim-3抗体。特别地，仍然需要替代性抗Tim-3抗体，其特异性结合人Tim-3并减轻免疫耗尽，例如T细胞不能产生细胞因子。还仍然需要替代的抗Tim-3抗体，其特异性结合人Tim-3并增强抗肿瘤免疫反应。还仍然需要抗人Tim-3抗体，其作为癌症单一疗法显示出足够的效力。
本发明的抗Tim-3抗体可以阻断人Tim-3与人半乳糖凝集素-9和磷脂酰丝氨酸的结合，而同时不阻断人Tim-3和人CEACAM1的结合。令人惊讶的是，通过阻断人Tim-3与人磷脂酰丝氨酸和人半乳糖凝集素-9的相互作用而不阻断人CEACAM1与人Tim-3的相互作用，本发明的抗Tim-3抗体增强对肿瘤的T细胞反应，如通过建立的肿瘤模型中的肿瘤大小所测量的。令人惊讶的是，通过阻断人Tim-3与人磷脂酰丝氨酸和人半乳糖凝集素-9的相互作用而不阻断人CEACAM1与人Tim-3的相互作用，本发明的某些抗Tim-3抗体介导对肿瘤的增强的T细胞反应，如通过CD8阳性CD3阳性T细胞浸润或持续性所测量的。
本发明提供结合人Tim-3 (SEQ ID NO: 1)的抗体，所述抗体包含分别由SEQ IDNOs: 2、3、4、5、6和7的氨基酸序列组成，分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19的氨基酸序列组成；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。
本发明提供结合人Tim-3, (SEQ ID NO:1)的抗体，所述抗体包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中：
a)HCDR1具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列，HCDR2具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列，HCDR3具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列，LCDR1具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列，LCDR2具有SEQ IDNO:6的氨基酸序列，且LCDR3具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列；
b)HCDR1具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列，HCDR2具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列，HCDR3具有SEQ ID NO:16的氨基酸序列，LCDR1具有SEQ ID NO:17的氨基酸序列，LCDR2具有SEQ ID NO:18的氨基酸序列，且LCDR3具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列；或者
c)HCDR1具有SEQ ID NO:26的氨基酸序列，HCDR2具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列，HCDR3具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列，LCDR1具有SEQ ID NO:29的氨基酸序列，LCDR2具有SEQ ID NO:30的氨基酸序列，且LCDR3具有SEQ ID NO:31的氨基酸序列。
本发明提供结合人Tim-3 (SEQ ID NO: 1)的抗体，所述抗体包含SEQ ID NO:2的HCDR1、SEQ ID NO:3的HCDR2、SEQ ID NO:4的HCDR3、SEQ ID NO:5的LCDR1、SEQ ID NO:6的LCDR2和SEQ ID NO:7的LCDR3。
本发明提供结合人Tim-3 (SEQ ID NO: 1)的抗体，所述抗体包含SEQ ID NO:14的HCDR1、SEQ ID NO:15的HCDR2、SEQ ID NO:16的HCDR3、SEQ ID NO:17的LCDR1、SEQ ID NO:18的LCDR2和SEQ ID NO:19的LCDR3。
本发明提供结合人Tim-3 (SEQ ID NO: 1)的抗体，所述抗体包含SEQ ID NO:26的HCDR1、SEQ ID NO:27的HCDR2、SEQ ID NO:28的HCDR3、SEQ ID NO:29的LCDR1、SEQ ID NO:30的LCDR2和SEQ ID NO:31的LCDR3。
本发明提供结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，所述抗体包含重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)，其中：HCVR具有SEQ ID NO:8中给出的氨基酸序列，并且LCVR具有SEQID NO:9中给出的氨基酸序列；HCVR具有SEQ ID NO:20中给出的氨基酸序列，并且LCVR具有SEQ ID NO:21中给出的氨基酸序列；或者HCVR具有SEQ ID NO:32中给出的氨基酸序列，并且LCVR具有SEQ ID NO:33中给出的氨基酸序列。
本发明提供结合人Tim-3 (SEQ ID NO: 1)的抗体，所述抗体包含重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)，其中：HCVR具有SEQ ID NO:8中给出的氨基酸序列，并且LCVR具有SEQ ID NO:9中给出的氨基酸序列。
本发明提供结合人Tim-3 (SEQ ID NO: 1)的抗体，所述抗体包含重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)，其中：HCVR具有SEQ ID NO:20中给出的氨基酸序列，并且LCVR具有SEQ ID NO:21中给出的氨基酸序列。
本发明提供结合人Tim-3 (SEQ ID NO: 1)的抗体，所述抗体包含重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)，其中：HCVR具有SEQ ID NO:32中给出的氨基酸序列，并且LCVR具有SEQ ID NO:33中给出的氨基酸序列。
本发明提供结合人Tim-3 (SEQ ID NO: 1)的抗体，所述抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs：10和11；分别SEQ ID NOs：22和23；或分别SEQ IDNOs：34和35中给出的氨基酸序列。
本发明提供结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，所述抗体包含具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的重链(HC)和具有SEQ ID NO:11的氨基酸的轻链(LC)。
本发明提供结合人Tim-3 (SEQ ID NO: 1)的抗体，所述抗体包含具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列的重链(HC)和具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的轻链(LC)。
本发明提供结合人Tim-3 (SEQ ID NO: 1)的抗体，所述抗体包含具有SEQ ID NO:34的氨基酸序列的重链(HC)和具有SEQ ID NO:35的氨基酸序列的轻链(LC)。
本发明提供抗人Tim-3抗体，其包含两条重链和两条轻链，其中每条重链(HC)具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列且每条轻链(LC)具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
本发明提供抗人Tim-3抗体，其包含两条重链和两条轻链，其中每条重链(HC)具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列且每条轻链(LC)具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列。
本发明提供抗人Tim-3抗体，其包含两条重链和两条轻链，其中每条重链(HC)具有SEQ ID NO:34的氨基酸序列且每条轻链(LC)具有SEQ ID NO:35的氨基酸序列。
本发明提供结合人Tim-3 (SEQ ID NO: 1)上的相同表位的抗体，因为抗体包含SEQ ID NO:2的HCDR1、SEQ ID NO:3的HCDR2、SEQ ID NO:4的HCDR3、SEQ ID NO:5的LCDR1、SEQ ID NO:6的LCDR2和SEQ ID NO:7的LCDR3。本发明提供结合人Tim-3 (SEQ ID NO: 1)上的相同表位的抗体，因为抗体包含重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)，其中：HCVR具有SEQ ID NO:8中给出的氨基酸序列，并且LCVR具有SEQ ID NO:9中给出的氨基酸序列。本发明提供结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)上的相同表位的抗体，因为抗体包含具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的重链(HC)和具有SEQ ID NO:11的氨基酸的轻链(LC)。
本发明提供结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的单克隆抗体，其中所述抗体阻断人Tim-3与人磷脂酰丝氨酸的结合，但不阻断人Tim-3与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合。本发明提供结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的单克隆抗体，其中所述抗体阻断人Tim-3与人磷脂酰丝氨酸和人半乳糖凝集素-9(SEQ ID NO:40)的结合，但不阻断人Tim-3与人CEACAM1(SEQ IDNO:39)的结合。
本发明还提供结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)表位的抗体，其中所述抗体与人Tim-3(SEQ ID NO:1)的残基50、55-65、72、107、111、113-120和122接触。本发明还提供结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)上的表位的抗体，其中所述抗体与人Tim-3(SEQ ID NO:1)的残基50、55-65、72、107、111、113-120和122接触；其中表位通过X射线晶体学确定，并且其中接触的残基在抗体的六(6)埃或更小之内。本发明还提供结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)表位的抗体，其中所述抗体与人Tim-3(SEQ ID NO:1)的残基50、55-65、72、107、111、113-120和122接触；其中表位通过X射线晶体学确定，并且其中接触的残基在抗体的六(6)埃或更小之内；其中所述抗体阻断人人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人磷脂酰丝氨酸以及人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人半乳糖凝集素-9(SEQ ID NO:40)(SEQ ID NO:40)的结合，但不阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合。
本发明提供结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)上的表位的抗体，其中所述抗体与下列的至少一个残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)。本发明提供结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)上的表位的抗体，其中所述抗体与下列的至少一个残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)；其中表位通过X射线晶体学确定，并且其中接触的残基在抗体的六(6)埃或更小之内。本发明提供结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)上的表位的抗体，其中所述抗体与下列的至少一个残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118(包含)；其中表位通过X射线晶体学确定，并且其中接触的残基在抗体的六(6)埃或更小之内；其中所述抗体阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人磷脂酰丝氨酸以及人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人半乳糖凝集素-9(SEQ ID NO: 40)的结合，但不阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合。
本发明提供结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)上的表位的抗体，其中所述抗体与下列的至少一个残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)，其中抗体与下列接触：至少两个残基；优选至少三个残基；更优选至少四个残基；更优选至少五个残基；更优选至少六个残基；更优选至少七个残基；更优选至少八个残基；更优选至少九个残基；更优选至少十个残基；更优选至少十一个残基；更优选至少十二个残基；更优选至少十三个残基；或更优选所有残基。
本发明提供结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)上的表位的抗体，其中所述抗体与下列的至少一个残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)，其中抗体与下列接触：至少两个残基；优选至少三个残基；更优选至少四个残基；更优选至少五个残基；更优选至少六个残基；更优选至少七个残基；更优选至少八个残基；更优选至少九个残基；更优选至少十个残基；更优选至少十一个残基；更优选至少十二个残基；更优选至少十三个残基；或更优选所有残基；其中表位通过X射线晶体学确定，并且其中接触的残基在抗体的六(6)埃或更小之内；其中所述抗体阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人磷脂酰丝氨酸以及人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人半乳糖凝集素-9(SEQ ID NO:40)的结合，但不阻断人Tim-3(SEQ IDNO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合。
本发明提供结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)上的表位的抗体，其中所述抗体与下列的至少一个残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)；且其中所述抗体进一步与下列的至少一个残基接触：56-61 (包含)、107、119-120 (包含)和122。本发明提供结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)上的表位的抗体，其中所述抗体与下列的至少一个残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)；且其中所述抗体进一步与下列的至少一个残基接触：56-61 (包含)、107、119-120 (包含)和122；其中表位通过X射线晶体学确定，并且其中接触的残基在抗体的六(6)埃或更小之内；其中所述抗体阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人磷脂酰丝氨酸以及人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人半乳糖凝集素-9(SEQ ID NO: 40)的结合，但不阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合。
本发明提供结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)上的表位的抗体，其中所述抗体与下列的至少一个残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)，其中抗体与下列接触：至少两个残基；优选至少三个残基；更优选至少四个残基；更优选至少五个残基；更优选至少六个残基；更优选至少七个残基；更优选至少八个残基；更优选至少九个残基；更优选至少十个残基；更优选至少十一个残基；更优选至少十二个残基；更优选至少十三个残基；或更优选所有残基；且其中所述抗体进一步与下列的至少一个残基接触：56-61 (包含)、107、119-120 (包含)和122。
本发明提供结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)上的表位的抗体，其中所述抗体与下列的至少一个残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)，其中抗体与下列接触：至少两个残基；优选至少三个残基；更优选至少四个残基；更优选至少五个残基；更优选至少六个残基；更优选至少七个残基；更优选至少八个残基；更优选至少九个残基；更优选至少十个残基；更优选至少十一个残基；更优选至少十二个残基；更优选至少十三个残基；或更优选所有残基；其中所述抗体进一步与下列的至少一个残基接触：56-61 (包含)、107、119-120 (包含)和122；其中表位通过X射线晶体学确定，并且其中接触的残基在抗体的六(6)埃或更小之内；且其中所述抗体阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人磷脂酰丝氨酸以及人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人半乳糖凝集素-9(SEQ ID NO:40)的结合，但不阻断人Tim-3(SEQID NO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合。
结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，其中抗体与下列的至少一个氨基酸残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)。结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，其中抗体与下列的至少一个氨基酸残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)；任选地，其中所述抗体阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人磷脂酰丝氨酸以及人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人半乳糖凝集素-9(SEQ ID NO:40)的结合，但不阻断人Tim-3(SEQ IDNO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合。
结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，其中抗体与下列的至少一个氨基酸残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)；其中接触的残基在抗体的六(6)埃或更小之内，如通过X射线晶体学所确定；任选地，其中所述抗体阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人磷脂酰丝氨酸以及人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人半乳糖凝集素-9(SEQ ID NO:40)的结合，但不阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合。
结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，其中抗体与下列的至少一个氨基酸残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)；其中接触的残基在抗体的六(6)埃或更小之内，如通过X射线晶体学所确定；其中所述抗体进一步与下列的至少一个残基接触：56-61 (包含)、107、119-120 (包含)和122；任选地，其中所述抗体阻断人Tim-3(SEQ IDNO:1)与人磷脂酰丝氨酸以及人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人半乳糖凝集素-9(SEQ ID NO:40)的结合，但不阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合。
结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，其中所述抗体与氨基酸残基50、55-65、72、107、111、113-120和122接触。结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，其中抗体与氨基酸残基50、55-65、72、107、111、113-120和122接触，如通过X射线晶体学所确定。结合人Tim-3(SEQID NO:1)的抗体，其中抗体与氨基酸残基50、55-65、72、107、111、113-120和122接触，如通过X射线晶体学所确定；任选地，其中所述抗体阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人磷脂酰丝氨酸以及人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人半乳糖凝集素-9(SEQ ID NO:40)的结合，但不阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合。
结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，其中所述抗体与下列的至少一个氨基酸残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)，其中抗体与下列接触：至少两个残基；优选至少三个残基；更优选至少四个残基；更优选至少五个残基；更优选至少六个残基；更优选至少七个残基；更优选至少八个残基；更优选至少九个残基；更优选至少十个残基；更优选至少十一个残基；更优选至少十二个残基；更优选至少十三个残基；或更优选所有残基。
结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，其中所述抗体与下列的至少一个氨基酸残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)，其中抗体与下列接触：至少两个残基；优选至少三个残基；更优选至少四个残基；更优选至少五个残基；更优选至少六个残基；更优选至少七个残基；更优选至少八个残基；更优选至少九个残基；更优选至少十个残基；更优选至少十一个残基；更优选至少十二个残基；更优选至少十三个残基；或更优选所有残基；其中所述抗体阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人磷脂酰丝氨酸以及人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人半乳糖凝集素-9(SEQ ID NO:40)的结合，但不阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合。
结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，其中所述抗体与下列的至少一个氨基酸残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)，其中抗体与下列接触：至少两个残基；优选至少三个残基；更优选至少四个残基；更优选至少五个残基；更优选至少六个残基；更优选至少七个残基；更优选至少八个残基；更优选至少九个残基；更优选至少十个残基；更优选至少十一个残基；更优选至少十二个残基；更优选至少十三个残基；或更优选所有残基；其中接触的残基在抗体的六(6)埃或更小之内，如通过X射线晶体学所确定。
结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，其中所述抗体与下列的至少一个氨基酸残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)，其中抗体与下列接触：至少两个残基；优选至少三个残基；更优选至少四个残基；更优选至少五个残基；更优选至少六个残基；更优选至少七个残基；更优选至少八个残基；更优选至少九个残基；更优选至少十个残基；更优选至少十一个残基；更优选至少十二个残基；更优选至少十三个残基；或更优选所有残基；其中接触的残基在抗体的六(6)埃或更小之内，如通过X射线晶体学所确定；任选地，其中所述抗体阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人磷脂酰丝氨酸以及人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人半乳糖凝集素-9(SEQ ID NO:40)的结合，但不阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合。
本发明提供抗人Tim-3抗体，其中所述抗体是糖基化的。
本发明提供了DNA分子，其包含编码具有SEQ ID NO.10、22或34的氨基酸序列的多肽的多核苷酸序列。本发明提供了DNA分子，其包含编码具有SEQ ID NO. 11、23或35的氨基酸序列的多肽的多核苷酸序列。本发明提供DNA分子，其包含编码两种不同多肽的一对多核苷酸序列，所述多肽具有分别SEQ ID NO.10和11；分别SEQ ID NO.22和23；或分别SEQ IDNO.34和35的氨基酸序列。
本发明提供DNA分子，其包含编码具有SEQ ID NO.10、22或34的氨基酸序列的多肽的多核苷酸序列，其中多核苷酸序列分别包含SEQ ID NO.12、24或36。本发明提供DNA分子，其包含编码具有SEQ ID NO.11、23或35的氨基酸序列的多肽的多核苷酸序列，其中多核苷酸序列分别包含SEQ ID NO.13、25或37。
本发明提供能够表达抗体的哺乳动物细胞，所述抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs：10和11；分别SEQ ID NOs：22和23；或分别SEQ ID NOs：34和35中给出的氨基酸序列。
本发明提供能够表达抗体的哺乳动物细胞，所述抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列，并且LC具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
本发明提供能够表达抗体的哺乳动物细胞，所述抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列，并且LC具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列。
本发明提供能够表达抗体的哺乳动物细胞，所述抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC具有SEQ ID NO:34的氨基酸序列，并且LC具有SEQ ID NO:35的氨基酸序列。
本发明提供生产抗体的方法，其包括培养能够表达抗体的哺乳动物细胞和回收抗体；其中抗体包含重链和轻链，其具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35中给出的氨基酸序列。
本发明提供生产抗体的方法，其包括培养能够表达抗体的哺乳动物细胞和回收抗体；其中抗体包含具有SEQ ID NO: 10的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO: 11的氨基酸序列的轻链。
本发明提供生产抗体的方法，其包括培养能够表达抗体的哺乳动物细胞和回收抗体；其中抗体包含具有SEQ ID NO: 22的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO: 23的氨基酸序列的轻链。
本发明提供生产抗体的方法，其包括培养能够表达抗体的哺乳动物细胞和回收抗体；其中抗体包含具有SEQ ID NO: 34的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO: 35的氨基酸序列的轻链。
本发明提供通过本发明的方法生产的本文公开的抗人Tim-3抗体。
本发明提供包含本发明的抗人Tim-3抗体和可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
本发明提供治疗癌症的方法，其包括向有其需要的患者施用有效量的本发明的抗人Tim-3抗体。
在一些实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，其包括向有其需要的患者施用有效量的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症为黑色素瘤、肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、软组织肉瘤或肝癌。
在一些实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，其包括向有其需要的患者施用有效量的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症为黑色素瘤、肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、软组织肉瘤或肝癌；其中抗体包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，其由分别SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31中所示的氨基酸序列组成。
在一些实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，其包括向有其需要的患者施用有效量的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症为黑色素瘤、肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、软组织肉瘤或肝癌；其中所述抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中所述HC包含重链可变区(HCVR)且所述LC包含轻链可变区(LCVR)，其中：所述HCVR具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列，且所述LCVR具有SEQID NO: 9的氨基酸序列；所述HCVR具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列，且所述LCVR具有SEQID NO: 21的氨基酸序列；或所述HCVR具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列，且所述LCVR具有SEQ ID NO: 33的氨基酸序列。
在一些实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，其包括向有其需要的患者施用有效量的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症为黑色素瘤、肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、软组织肉瘤或肝癌；其中所述抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。
本发明提供治疗癌症的方法，其包括向有其需要的患者施用有效量的本发明的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症是黑色素瘤。本发明提供治疗癌症的方法，其包括向有其需要的患者施用有效量的本发明的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症是肺癌。本发明提供治疗癌症的方法，其包括向有其需要的患者施用有效量的本发明的抗人Tim-3抗体，其中所述肺癌是非小细胞肺癌。本发明提供治疗癌症的方法，其包括向有其需要的患者施用有效量的本发明的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症是头颈癌。本发明提供治疗癌症的方法，其包括向有其需要的患者施用有效量的本发明的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症是结肠直肠癌。本发明提供治疗癌症的方法，其包括向有其需要的患者施用有效量的本发明的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症是胰腺癌。本发明提供治疗癌症的方法，其包括向有其需要的患者施用有效量的本发明的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症是胃癌。本发明提供治疗癌症的方法，其包括向有其需要的患者施用有效量的本发明的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症是肾癌。本发明提供治疗癌症的方法，其包括向有其需要的患者施用有效量的本发明的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症是膀胱癌。本发明提供治疗癌症的方法，其包括向有其需要的患者施用有效量的本发明的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症是前列腺癌。本发明提供治疗癌症的方法，其包括向有其需要的患者施用有效量的本发明的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症是乳腺癌。本发明提供治疗癌症的方法，其包括向有其需要的患者施用有效量的本发明的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症是卵巢癌。本发明提供治疗癌症的方法，其包括向有其需要的患者施用有效量的本发明的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症是食管癌。本发明提供治疗癌症的方法，其包括向有其需要的患者施用有效量的本发明的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症是软组织肉瘤。本发明提供治疗癌症的方法，其包括向有其需要的患者施用有效量的本发明的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症是肝癌。
在一些实施方案中，方法包括与一种或多种化学治疗剂同时、分开或依次组合来施用有效量的本发明的抗人Tim-3抗体。化学治疗剂的非限制性实例包括5-氟尿嘧啶、羟基脲、吉西他滨、甲氨蝶呤、培美曲塞、多柔比星、依托泊苷、西妥昔单抗、卡铂、顺铂、环磷酰胺、美法仑、达卡巴嗪、紫杉醇、喜树碱、FOLFIRI、多西他赛、柔红霉素、紫杉醇、奥沙利铂及其组合。在一些实施方案中，方法包括与电离辐射同时、分开或依次组合来施用有效量的本发明的抗人Tim-3抗体。
本发明提供用于疗法的抗人Tim-3抗体。本发明提供用于疗法的抗人Tim-3抗体；其中所述抗人Tim-3抗体结合人Tim-3 (SEQ ID NO: 1)并包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31中所示的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供用于疗法的抗人Tim-3抗体；其中所述抗人Tim-3抗体结合人Tim-3 (SEQ ID NO: 1)并包含：具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HCDR1，具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HCDR2，具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HCDR3，具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的LCDR1，具有SEQ IDNO:6的氨基酸序列的LCDR2，和具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的LCDR3。本发明提供用于疗法的抗人Tim-3抗体；其中所述抗人Tim-3抗体结合人Tim-3并包含：具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的HCDR1，具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的HCDR2，具有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的HCDR3，具有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的LCDR1，具有SEQ ID NO:18的氨基酸序列的LCDR2，和具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的LCDR3。本发明提供用于疗法的抗人Tim-3抗体；其中所述抗人Tim-3抗体结合人Tim-3 (SEQ ID NO: 1)并包含：具有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的HCDR1，具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的HCDR2，具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的HCDR3，具有SEQ ID NO:29的氨基酸序列的LCDR1，具有SEQ ID NO:30的氨基酸序列的LCDR2，和具有SEQ ID NO:31的氨基酸序列的LCDR3。
本发明提供用于疗法的抗人Tim-3抗体；其中抗人Tim-3抗体结合人Tim-3(SEQ IDNO:1)并包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC包含重链可变区(HCVR)且LC包含轻链可变区(LCVR)，其中：HCVR具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列，并且LCVR具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列；HCVR具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列，并且LCVR具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列；或者HCVR具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列，并且LCVR具有SEQ ID NO:33的氨基酸序列。本发明提供用于疗法的抗人Tim-3抗体；其中抗人Tim-3抗体结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)并包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC包含重链可变区(HCVR)且LC包含轻链可变区(LCVR)，其中：HCVR具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列，并且LCVR具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列。本发明提供用于疗法的抗人Tim-3抗体；其中抗人Tim-3抗体结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)并包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC包含重链可变区(HCVR)且LC包含轻链可变区(LCVR)，其中：HCVR具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列，并且LCVR具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列。本发明提供用于疗法的抗人Tim-3抗体；其中抗人Tim-3抗体结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)并包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC包含重链可变区(HCVR)且LC包含轻链可变区(LCVR)，其中：HCVR具有SEQID NO:32的氨基酸序列，并且LCVR具有SEQ ID NO:33的氨基酸序列。
本发明提供用于疗法的抗人Tim-3抗体；其中抗人Tim-3抗体结合人Tim-3(SEQ IDNO:1)并且包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。本发明提供用于疗法的抗人Tim-3抗体；其中抗人Tim-3抗体结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)并包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列，并且LC具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列。本发明提供用于疗法的抗人Tim-3抗体；其中抗人Tim-3抗体结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)并包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列，并且LC具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列。本发明提供用于疗法的抗人Tim-3抗体；其中抗人Tim-3抗体结合人Tim-3(SEQID NO:1)并包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC具有SEQ ID NO:34的氨基酸序列，并且LC具有SEQ ID NO:35的氨基酸序列。
本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31中所示的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中所述抗人Tim-3抗体包含：具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HCDR1，具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HCDR2，具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HCDR3，具有SEQ IDNO:5的氨基酸序列的LCDR1，具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的LCDR2，和具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的LCDR3。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中所述抗人Tim-3抗体包含：具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的HCDR1，具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的HCDR2，具有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的HCDR3，具有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的LCDR1，具有SEQ ID NO:18的氨基酸序列的LCDR2，和具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的LCDR3。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中所述抗人Tim-3抗体包含：具有SEQID NO:26的氨基酸序列的HCDR1，具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的HCDR2，具有SEQ IDNO:28的氨基酸序列的HCDR3，具有SEQ ID NO:29的氨基酸序列的LCDR1，具有SEQ ID NO:30的氨基酸序列的LCDR2，和具有SEQ ID NO:31的氨基酸序列的LCDR3。
本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC包含重链可变区(HCVR)且LC包含轻链可变区(LCVR)，其中：HCVR具有SEQID NO:8的氨基酸序列，并且LCVR具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列；HCVR具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列，并且LCVR具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列；或者HCVR具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列，并且LCVR具有SEQ ID NO:33的氨基酸序列。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC包含重链可变区(HCVR)且LC包含轻链可变区(LCVR)，其中：HCVR具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列，并且LCVR具有SEQID NO:9的氨基酸序列。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC包含重链可变区(HCVR)且LC包含轻链可变区(LCVR)，其中：HCVR具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列，并且LCVR具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC包含重链可变区(HCVR)且LC包含轻链可变区(LCVR)，其中：HCVR具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列，并且LCVR具有SEQ ID NO:33的氨基酸序列。
本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35中给出的氨基酸序列。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列，并且LC具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列，并且LC具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC具有SEQ ID NO:34的氨基酸序列，并且LC具有SEQID NO:35的氨基酸序列。
本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症为黑色素瘤、肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、软组织肉瘤或肝癌。
本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症为黑色素瘤、肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、软组织肉瘤或肝癌；其中抗人Tim-3抗体包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，其由分别SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症为黑色素瘤、肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、软组织肉瘤或肝癌；其中所述抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中所述HC包含重链可变区(HCVR)且所述LC包含轻链可变区(LCVR)，其中：所述HCVR具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列，且所述LCVR具有SEQID NO: 9的氨基酸序列；所述HCVR具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列，且所述LCVR具有SEQID NO: 21的氨基酸序列；或所述HCVR具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列，且所述LCVR具有SEQ ID NO: 33的氨基酸序列。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症为黑色素瘤、肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、软组织肉瘤或肝癌；其中所述抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。
本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症是黑色素瘤。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症是肺癌。本发明提供用于治疗肺癌的抗人Tim-3抗体，其中所述肺癌是非小细胞肺癌。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症是头颈癌。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症是结肠直肠癌。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症是胰腺癌。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症是胃癌。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症是肾癌。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症是膀胱癌。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症是前列腺癌。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症是乳腺癌。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症是卵巢癌。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症是食管癌。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症是软组织肉瘤。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体，其中所述癌症是肝癌。
本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中所述癌症是黑色素瘤；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中所述癌症是肺癌；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供用于治疗肺癌的抗人Tim-3抗体；其中所述肺癌是非小细胞肺癌；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中所述癌症是头颈癌；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中所述癌症是结肠直肠癌；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中所述癌症是胰腺癌；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中所述癌症是胃癌；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3；其中所述癌症是肾癌；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs:26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中所述癌症是膀胱癌；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中所述癌症是前列腺癌；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中所述癌症是乳腺癌；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中所述癌症是卵巢癌；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs:2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中所述癌症是食管癌；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中所述癌症是软组织肉瘤；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中所述癌症是肝癌；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。
本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中所述癌症是黑色素瘤；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中所述癌症是肺癌；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。本发明提供用于治疗肺癌的抗人Tim-3抗体；其中所述肺癌是非小细胞肺癌；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中所述癌症是头颈癌；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中所述癌症是结肠直肠癌；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中所述癌症是胰腺癌；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs:22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中所述癌症是胃癌；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中所述癌症是肾癌；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中所述癌症是膀胱癌；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs:34和35的氨基酸序列。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中所述癌症是前列腺癌；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中所述癌症是乳腺癌；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中所述癌症是卵巢癌；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ IDNOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中所述癌症是食管癌；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中所述癌症是软组织肉瘤；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体；其中所述癌症是肝癌；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。
本发明提供抗人Tim-3抗体，其用于与一种或多种化学治疗剂同时、分开或依次组合使用。
本发明提供抗人Tim-3抗体，其用于与一种或多种化学治疗剂同时、分开或依次组合用于治疗癌症。本发明提供抗人Tim-3抗体，其用于与一种或多种化学治疗剂同时、分开或依次组合用于治疗癌症；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供抗人Tim-3抗体，其用于与一种或多种化学治疗剂同时、分开或依次组合用于治疗癌症；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ IDNOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。
本发明提供有效量的抗人Tim-3抗体，其用于与电离辐射同时、分开或依次组合使用。本发明提供有效量的抗人Tim-3抗体，其用于与电离辐射同时、分开或依次组合用于治疗癌症。本发明提供有效量的抗人Tim-3抗体，其用于与电离辐射同时、分开或依次组合用于治疗癌症；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供有效量的抗人Tim-3抗体，其用于与电离辐射同时、分开或依次组合用于治疗癌症；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。
本发明提供抗人Tim-3抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
本发明提供抗人Tim-3抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供抗人Tim-3抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供抗人Tim-3抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供抗人Tim-3抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ IDNOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。
本发明提供抗人Tim-3抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC包含重链可变区(HCVR)且LC包含轻链可变区(LCVR)，其中：HCVR具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列，并且LCVR具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列；HCVR具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列，并且LCVR具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列；或者HCVR具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列，并且LCVR具有SEQ ID NO:33的氨基酸序列。本发明提供抗人Tim-3抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC包含重链可变区(HCVR)且LC包含轻链可变区(LCVR)，其中：HCVR具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列，并且LCVR具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列。本发明提供抗人Tim-3抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC包含重链可变区(HCVR)且LC包含轻链可变区(LCVR)，其中：HCVR具有SEQ IDNO:20的氨基酸序列，并且LCVR具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列。本发明提供抗人Tim-3抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC包含重链可变区(HCVR)且LC包含轻链可变区(LCVR)，其中：HCVR具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列，并且LCVR具有SEQ ID NO:33的氨基酸序列。
本发明提供抗人Tim-3抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ IDNOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35中给出的氨基酸序列。本发明提供抗人Tim-3抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列，并且LC具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列。本发明提供抗人Tim-3抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列，并且LC具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列。本发明提供抗人Tim-3抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC具有SEQ ID NO:34的氨基酸序列，并且LC具有SEQ IDNO:35的氨基酸序列。
在进一步的实施方案中，本发明提供抗人Tim-3抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症为黑色素瘤、肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、软组织肉瘤或肝癌。在进一步的实施方案中，本发明提供抗人Tim-3抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症为黑色素瘤、肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、软组织肉瘤或肝癌；其中抗Tim-3抗体包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，其由分别SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成。在进一步的实施方案中，本发明提供抗人Tim-3抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症为黑色素瘤、肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、软组织肉瘤或肝癌；其中所述抗Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中所述HC包含重链可变区(HCVR)且所述LC包含轻链可变区(LCVR)，其中：所述HCVR具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列，且所述LCVR具有SEQ ID NO: 9的氨基酸序列；所述HCVR具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列，且所述LCVR具有SEQ ID NO: 21的氨基酸序列；或所述HCVR具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列，且所述LCVR具有SEQ ID NO: 33的氨基酸序列。在进一步的实施方案中，本发明提供抗人Tim-3抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症为黑色素瘤、肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、软组织肉瘤或肝癌；其中所述抗Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。
本发明提供本发明的抗人Tim-3抗体在制备用于治疗黑色素瘤的药物中的用途；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供本发明的抗人Tim-3抗体在制备用于治疗黑色素瘤的药物中的用途；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。
本发明提供本发明的抗人Tim-3抗体在制备用于治疗肺癌的药物中的用途；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供本发明的抗人Tim-3抗体在制备用于治疗肺癌的药物中的用途；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。
本发明提供本发明的抗人Tim-3抗体在制备用于治疗非小细胞肺癌的药物中的用途；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs:14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供本发明的抗人Tim-3抗体在制备用于治疗非小细胞肺癌的药物中的用途；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。
本发明提供本发明的抗人Tim-3抗体在制备用于治疗头颈癌的药物中的用途；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供本发明的抗人Tim-3抗体在制备用于治疗头颈癌的药物中的用途；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。
本发明提供本发明的抗人Tim-3抗体在制备用于治疗结肠直肠癌的药物中的用途；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs:14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供本发明的抗人Tim-3抗体在制备用于治疗结肠直肠癌的药物中的用途；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。
本发明提供本发明的抗人Tim-3抗体在制备用于治疗胰腺癌的药物中的用途；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供本发明的抗人Tim-3抗体在制备用于治疗胰腺癌的药物中的用途；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。
本发明提供本发明的抗人Tim-3抗体在制备用于治疗胃癌的药物中的用途；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供本发明的抗人Tim-3抗体在制备用于治疗胃癌的药物中的用途；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。
本发明提供本发明的抗人Tim-3抗体在制备用于治疗肾癌的药物中的用途；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供本发明的抗人Tim-3抗体在制备用于治疗肾癌的药物中的用途；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。
本发明提供本发明的抗人Tim-3抗体在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供本发明的抗人Tim-3抗体在制备用于治疗膀胱癌的药物中的用途；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。
本发明提供本发明的抗人Tim-3抗体在制备用于治疗前列腺癌的药物中的用途；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供本发明的抗人Tim-3抗体在制备用于治疗前列腺癌的药物中的用途；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。
本发明提供本发明的抗人Tim-3抗体在制备用于治疗乳腺癌的药物中的用途；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供本发明的抗人Tim-3抗体在制备用于治疗乳腺癌的药物中的用途；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。
本发明提供本发明的抗人Tim-3抗体在制备用于治疗卵巢癌的药物中的用途；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供本发明的抗人Tim-3抗体在制备用于治疗卵巢癌的药物中的用途；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。
本发明提供本发明的抗人Tim-3抗体在制备用于治疗食管癌的药物中的用途；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供本发明的抗人Tim-3抗体在制备用于治疗食管癌的药物中的用途；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。
本发明提供本发明的抗人Tim-3抗体在制备用于治疗软组织肉瘤的药物中的用途；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs:14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供本发明的抗人Tim-3抗体在制备用于治疗软组织肉瘤的药物中的用途；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。
本发明提供本发明的抗人Tim-3抗体在制备用于治疗肝癌的药物中的用途；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供本发明的抗人Tim-3抗体在制备用于治疗肝癌的药物中的用途；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。
本发明提供本发明的抗人Tim-3抗体在制备用于治疗癌症的药物的用途，其中所述药物将与一种或多种化学治疗剂同时、分开或依次施用。本发明提供本发明的抗人Tim-3抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述药物将与一种或多种化学治疗剂同时、分开或依次施用；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供本发明的抗人Tim-3抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述药物将与一种或多种化学治疗剂同时、分开或依次施用；其中抗人Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。
本发明提供有效量的抗人Tim-3抗体在制备与电离辐射同时、分开或依次组合的药物中的用途。本发明提供有效量的抗人Tim-3抗体在制备与电离辐射同时、分开或依次组合的药物中的用途；其中所述抗Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明提供有效量的抗人Tim-3抗体在制备与电离辐射同时、分开或依次组合的药物中的用途；其中抗Tim-3抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中HC和LC具有分别SEQ ID NOs: 10和11；分别SEQ ID NOs: 22和23；或分别SEQ ID NOs: 34和35的氨基酸序列。
本发明提供用于治疗癌症的抗人Tim-3抗体，其中抗人Tim-3抗体阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人半乳糖凝集素-9(SEQ ID NO:40)的结合，优选阻断人Tim-3(SEQ IDNO:1)与磷脂酰丝氨酸的结合，但不阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合。
本发明提供用于疗法的结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的单克隆抗体。本发明提供用于治疗癌症的结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的单克隆抗体。本发明提供用于治疗癌症的结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的单克隆抗体，其中所述结合阻断人Tim-3 (SEQ ID NO:1)与人磷脂酰丝氨酸的结合，但不阻断人Tim-3 (SEQ ID NO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合。本发明提供用于治疗癌症的结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的单克隆抗体，其中所述结合阻断人Tim-3 (SEQ ID NO:1)与人磷脂酰丝氨酸和人半乳糖凝集素-9(SEQ ID NO:40)的结合，但不阻断人Tim-3 (SEQ ID NO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合。
本发明提供结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的单克隆抗体，其用于与一种或多种化学治疗剂同时、分开或依次组合用于治疗癌症。本发明提供用于治疗癌症的结合人Tim-3(SEQID NO:1)的单克隆抗体，其中所述癌症为黑色素瘤、肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、软组织肉瘤或肝癌。本发明提供结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的表位的单克隆抗体，其用于与电离辐射同时、分开或依次组合用于治疗癌症。本发明提供用于治疗癌症的结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的单克隆抗体。本发明提供用于治疗癌症的结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的单克隆抗体，其中所述结合阻断人Tim-3 (SEQ ID NO:1)与人磷脂酰丝氨酸的结合，但不阻断人Tim-3 (SEQ IDNO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合。本发明提供用于治疗癌症的结合人Tim-3 (SEQID NO:1) (SEQ ID NO:1)的单克隆抗体，其中所述结合阻断人Tim-3 (SEQ ID NO:1)与人磷脂酰丝氨酸以及人Tim-3 (SEQ ID NO:1)与人半乳糖凝集素-9(SEQ ID NO:40)的结合，但不阻断人Tim-3 (SEQ ID NO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合。
本发明还提供用于治疗癌症的结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)上的表位的抗体，其中抗体与残基50、55-65、72、107、111、113-120和122接触。本发明还提供用于治疗癌症的结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)上的表位的抗体，其中所述抗体与残基50、55-65、72、107、111、113-120和122接触；其中表位通过X射线晶体学确定，并且其中接触的残基在抗体的六(6)埃或更小之内；其中所述抗体阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人磷脂酰丝氨酸以及人Tim-3(SEQID NO:1)与人半乳糖凝集素-9(SEQ ID NO:40)的结合，但不阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合。
本发明提供用于治疗癌症的结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)上的表位的抗体，其中所述抗体与下列的至少一个残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)。本发明提供用于治疗癌症的结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)上的表位的抗体，其中所述抗体与下列的至少一个残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)，其中抗体与下列接触：至少两个残基；优选至少三个残基；更优选至少四个残基；更优选至少五个残基；更优选至少六个残基；更优选至少七个残基；更优选至少八个残基；更优选至少九个残基；更优选至少十个残基；更优选至少十一个残基；更优选至少十二个残基；更优选至少十三个残基；或更优选所有残基。
本发明提供用于治疗癌症的结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)上的表位的抗体，其中所述抗体与下列的至少一个残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)；其中所述抗体进一步与下列的至少一个残基接触：56-61 (包含)、107、119-120 (包含)和122。本发明提供用于治疗癌症的结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)上的表位的抗体，其中所述抗体与下列的至少一个残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)，其中抗体与下列接触：至少两个残基；优选至少三个残基；更优选至少四个残基；更优选至少五个残基；更优选至少六个残基；更优选至少七个残基；更优选至少八个残基；更优选至少九个残基；更优选至少十个残基；更优选至少十一个残基；更优选至少十二个残基；更优选至少十三个残基；或更优选所有残基；且其中所述抗体进一步与下列的至少一个残基接触：56-61 (包含)、107、119-120 (包含)和122。
本发明提供用于治疗癌症的结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)上的表位的抗体，其中所述抗体与下列的至少一个残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)；其中所述抗体进一步与下列的至少一个残基接触：56-61 (包含)、107、119-120 (包含)和122。本发明提供用于治疗癌症的结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)上的表位的抗体，其中所述抗体与下列的至少一个残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)，其中抗体与下列接触：至少两个残基；优选至少三个残基；更优选至少四个残基；更优选至少五个残基；更优选至少六个残基；更优选至少七个残基；更优选至少八个残基；更优选至少九个残基；更优选至少十个残基；更优选至少十一个残基；更优选至少十二个残基；更优选至少十三个残基；或更优选所有残基；且其中所述抗体进一步与下列的至少一个残基接触：56-61 (包含)、107、119-120 (包含)和122。
本发明提供用于治疗癌症的结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)上的表位的抗体，其中所述抗体与下列的至少一个残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)；其中表位通过X射线晶体学确定，并且其中接触的残基在抗体的六(6)埃或更小之内；其中所述抗体阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人磷脂酰丝氨酸以及人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人半乳糖凝集素-9(SEQ ID NO: 40)的结合，但不阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人CEACAM1(SEQID NO:39)的结合；并且任选地，其中所述抗体进一步与下列的至少一个残基接触：56-61(包含)、107、119-120 (包含)和122。本发明提供用于治疗癌症的结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)上的表位的抗体，其中所述抗体与下列的至少一个残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)，其中抗体与下列接触：至少两个残基；优选至少三个残基；更优选至少四个残基；更优选至少五个残基；更优选至少六个残基；更优选至少七个残基；更优选至少八个残基；更优选至少九个残基；更优选至少十个残基；更优选至少十一个残基；更优选至少十二个残基；更优选至少十三个残基；或更优选所有残基；其中表位通过X射线晶体学确定，并且其中接触的残基在抗体的六(6)埃或更小之内；其中所述抗体阻断人Tim-3(SEQID NO:1)与人磷脂酰丝氨酸以及人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人半乳糖凝集素-9(SEQ ID NO:40)的结合，但不阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合；并且任选地，其中所述抗体进一步与下列的至少一个残基接触：56-61 (包含)、107、119-120 (包含)和122。
用于治疗癌症的结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，其中所述抗体与下列的至少一个氨基酸残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)。用于治疗癌症的结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，其中所述抗体与下列的至少一个氨基酸残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)；任选地，其中所述抗体阻断人Tim-3(SEQ IDNO:1)与人磷脂酰丝氨酸以及人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人半乳糖凝集素-9(SEQ ID NO:40)的结合，但不阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合。
用于治疗癌症的结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，其中抗体与下列的至少一个氨基酸残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)；其中接触的残基在抗体的六(6)埃或更小之内，如通过X射线晶体学所确定；任选地，其中所述抗体阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人磷脂酰丝氨酸以及人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人半乳糖凝集素-9(SEQID NO:40)的结合，但不阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合。
用于治疗癌症的结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，其中抗体与下列的至少一个氨基酸残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)；其中接触的残基在抗体的六(6)埃或更小之内，如通过X射线晶体学所确定；其中所述抗体进一步与下列的至少一个残基接触：56-61 (包含)、107、119-120 (包含)和122；任选地，其中所述抗体阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人磷脂酰丝氨酸以及人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人半乳糖凝集素-9(SEQID NO:40)的结合，但不阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合。
用于治疗癌症的结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，其中所述抗体与氨基酸残基50、55-65、72、107、111、113-120和122接触，如通过X射线晶体学所确定。用于治疗癌症的结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，其中抗体与氨基酸残基50、55-65、72、107、111、113-120和122接触，如通过X射线晶体学所确定；任选地，其中所述抗体阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人磷脂酰丝氨酸以及人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人半乳糖凝集素-9(SEQ ID NO:40)的结合，但不阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合。
用于治疗癌症的结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，其中所述抗体与下列的至少一个氨基酸残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)；其中抗体与下列接触：至少两个残基；优选至少三个残基；更优选至少四个残基；更优选至少五个残基；更优选至少六个残基；更优选至少七个残基；更优选至少八个残基；更优选至少九个残基；更优选至少十个残基；更优选至少十一个残基；更优选至少十二个残基；更优选至少十三个残基；或更优选所有残基。
用于治疗癌症的结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，其中所述抗体与下列的至少一个氨基酸残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)；其中抗体与下列接触：至少两个残基；优选至少三个残基；更优选至少四个残基；更优选至少五个残基；更优选至少六个残基；更优选至少七个残基；更优选至少八个残基；更优选至少九个残基；更优选至少十个残基；更优选至少十一个残基；更优选至少十二个残基；更优选至少十三个残基；或更优选所有残基；其中接触的残基在抗体的六(6)埃或更小之内，如通过X射线晶体学所确定。
用于治疗癌症的结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，其中所述抗体与下列的至少一个氨基酸残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)，其中抗体与下列接触：至少两个残基；优选至少三个残基；更优选至少四个残基；更优选至少五个残基；更优选至少六个残基；更优选至少七个残基；更优选至少八个残基；更优选至少九个残基；更优选至少十个残基；更优选至少十一个残基；更优选至少十二个残基；更优选至少十三个残基；或更优选所有残基；其中接触的残基在抗体的六(6)埃或更小之内，如通过X射线晶体学所确定；任选地，其中所述抗体阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人磷脂酰丝氨酸以及人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人半乳糖凝集素-9(SEQ ID NO:40)的结合，但不阻断人Tim-3(SEQ IDNO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合。
结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，其用于制备用于治疗癌症的药物，其中所述抗体与下列的至少一个氨基酸残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)。结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，其用于制备用于治疗癌症的药物，其中所述抗体与下列的至少一个氨基酸残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)；任选地，其中所述抗体阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人磷脂酰丝氨酸以及人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人半乳糖凝集素-9(SEQ ID NO:40)的结合，但不阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合。
结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，其用于制备用于治疗癌症的药物，其中所述抗体与下列的至少一个氨基酸残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)；其中接触的残基在抗体的六(6)埃或更小之内，如通过X射线晶体学所确定；任选地，其中所述抗体阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人磷脂酰丝氨酸以及人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人半乳糖凝集素-9(SEQ ID NO:40)的结合，但不阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人CEACAM1(SEQID NO:39)的结合。
结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，其用于制备用于治疗癌症的药物，其中所述抗体与下列的至少一个氨基酸残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)；其中接触的残基在抗体的六(6)埃或更小之内，如通过X射线晶体学所确定；其中所述抗体进一步与下列的至少一个残基接触：56-61 (包含)、107、119-120 (包含)和122；任选地，其中所述抗体阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人磷脂酰丝氨酸以及人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人半乳糖凝集素-9(SEQ ID NO:40)的结合，但不阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合。
结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，其用于制备用于治疗癌症的药物，其中所述抗体与氨基酸残基50、55-65、72、107、111、113-120和122接触，如通过X射线晶体学所确定。结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，其中抗体与氨基酸残基50、55-65、72、107、111、113-120和122接触，如通过X射线晶体学所确定；任选地，其中所述抗体阻断人Tim-3(SEQ IDNO:1)与人磷脂酰丝氨酸以及人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人半乳糖凝集素-9(SEQ ID NO:40)的结合，但不阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合。
结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，其用于制备用于治疗癌症的药物，其中所述抗体与下列的至少一个氨基酸残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)，其中抗体与下列接触：至少两个残基；优选至少三个残基；更优选至少四个残基；更优选至少五个残基；更优选至少六个残基；更优选至少七个残基；更优选至少八个残基；更优选至少九个残基；更优选至少十个残基；更优选至少十一个残基；更优选至少十二个残基；更优选至少十三个残基；或更优选所有残基。
结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，其用于制备用于治疗癌症的药物，其中所述抗体与下列的至少一个氨基酸残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)，其中抗体与下列接触：至少两个残基；优选至少三个残基；更优选至少四个残基；更优选至少五个残基；更优选至少六个残基；更优选至少七个残基；更优选至少八个残基；更优选至少九个残基；更优选至少十个残基；更优选至少十一个残基；更优选至少十二个残基；更优选至少十三个残基；或更优选所有残基；其中接触的残基在抗体的六(6)埃或更小之内，如通过X射线晶体学所确定。
结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，其用于制备用于治疗癌症的药物，其中所述抗体与下列的至少一个氨基酸残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)，其中抗体与下列接触：至少两个残基；优选至少三个残基；更优选至少四个残基；更优选至少五个残基；更优选至少六个残基；更优选至少七个残基；更优选至少八个残基；更优选至少九个残基；更优选至少十个残基；更优选至少十一个残基；更优选至少十二个残基；更优选至少十三个残基；或更优选所有残基；其中接触的残基在抗体的六(6)埃或更小之内，如通过X射线晶体学所确定；任选地，其中所述抗体阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人磷脂酰丝氨酸以及人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人半乳糖凝集素-9(SEQ ID NO:40)的结合，但不阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合。
本发明提供了结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的表位的单克隆抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途。本发明提供结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的单克隆抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述结合阻断人Tim-3 (SEQ ID NO:1)与人磷脂酰丝氨酸的结合，但不阻断人Tim-3 (SEQ ID NO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合。本发明提供结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的表位的单克隆抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述结合阻断人Tim-3 (SEQ ID NO:1)与人磷脂酰丝氨酸以及人半乳糖凝集素-9(SEQID NO:40)的结合，但不阻断人Tim-3 (SEQ ID NO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合。本发明提供了结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的表位的单克隆抗体在制备用于与一种或多种化学治疗剂同时、分开或依次组合来治疗癌症的药物中的用途。
本发明提供结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的表位的单克隆抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症为黑色素瘤、肺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、软组织肉瘤或肝癌。本发明提供了结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的表位的单克隆抗体在制备用于与电离辐射同时、分开或依次组合来治疗癌症的药物中的用途。
本发明提供结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的单克隆抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述结合阻断人Tim-3 (SEQ ID NO:1)与人磷脂酰丝氨酸的结合，但不阻断人Tim-3 (SEQ ID NO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合。本发明提供结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的单克隆抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述结合阻断人Tim-3 (SEQ ID NO:1)与人磷脂酰丝氨酸以及人Tim-3 (SEQ ID NO:1)与人半乳糖凝集素-9(SEQ ID NO:40)的结合，但不阻断人Tim-3 (SEQ ID NO:1) (SEQ ID NO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合。本发明还提供结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)上的表位的抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述抗体与残基50、55-65、72、107、111、113-120和122接触。本发明提供结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)上的表位的抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述抗体与残基50、55-65、72、107、111、113-120和122接触；其中表位通过X射线晶体学确定，并且其中接触的残基在抗体的六(6)埃或更小之内；其中所述抗体阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人磷脂酰丝氨酸以及人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人半乳糖凝集素-9(SEQ ID NO:40)的结合，但不阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合。
本发明提供结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)上的表位的抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述抗体与下列的至少一个残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)。本发明提供结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)上的表位的抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述抗体与下列的至少一个残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)，其中抗体与下列接触：至少两个残基；优选至少三个残基；更优选至少四个残基；更优选至少五个残基；更优选至少六个残基；更优选至少七个残基；更优选至少八个残基；更优选至少九个残基；更优选至少十个残基；更优选至少十一个残基；更优选至少十二个残基；更优选至少十三个残基；或更优选所有残基。
本发明提供结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)上的表位的抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述抗体与下列的至少一个残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)；且其中所述抗体进一步与下列的至少一个残基接触：56-61 (包含)、107、119-120 (包含)和122。本发明提供结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)上的表位的抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述抗体与下列的至少一个残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)，其中抗体与下列接触：至少两个残基；优选至少三个残基；更优选至少四个残基；更优选至少五个残基；更优选至少六个残基；更优选至少七个残基；更优选至少八个残基；更优选至少九个残基；更优选至少十个残基；更优选至少十一个残基；更优选至少十二个残基；更优选至少十三个残基；或更优选所有残基；且其中所述抗体进一步与下列的至少一个残基接触：56-61 (包含)、107、119-120 (包含)和122。
本发明提供结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)上的表位的抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述抗体与下列的至少一个残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)；其中表位通过X射线晶体学确定，并且其中接触的残基在抗体的六(6)埃或更小之内；其中所述抗体阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人磷脂酰丝氨酸以及人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人半乳糖凝集素-9(SEQ ID NO: 40)的结合，但不阻断人Tim-3(SEQ IDNO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合；并且任选地，其中所述抗体进一步与下列的至少一个残基接触：56-61 (包含)、107、119-120 (包含)和122。本发明提供结合人Tim-3(SEQID NO:1)上的表位的抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述抗体与下列的至少一个残基接触：50、55、62-65 (包含)、72、111和113-118 (包含)，其中抗体与下列接触：至少两个残基；优选至少三个残基；更优选至少四个残基；更优选至少五个残基；更优选至少六个残基；更优选至少七个残基；更优选至少八个残基；更优选至少九个残基；更优选至少十个残基；更优选至少十一个残基；更优选至少十二个残基；更优选至少十三个残基；或更优选所有残基；其中表位通过X射线晶体学确定，并且其中接触的残基在抗体的六(6)埃或更小之内；其中所述抗体阻断人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人磷脂酰丝氨酸以及人Tim-3(SEQ ID NO:1)与人半乳糖凝集素-9(SEQ ID NO:40)的结合，但不阻断人Tim-3(SEQ IDNO:1)与人CEACAM1(SEQ ID NO:39)的结合；并且任选地，其中所述抗体进一步与下列的至少一个残基接触：56-61 (包含)、107、119-120 (包含)和122。
用于治疗癌症的药物组合物，其包含结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，所述抗体包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中：HCDR1具有SEQ ID NO: 2的氨基酸序列，HCDR2具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列，HCDR3具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列，LCDR1具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列，LCDR2具有氨基酸序列SEQ ID NO:6的氨基酸序列，且LCDR3具有氨基酸序列SEQ ID NO:7的氨基酸序列；HCDR1具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列，HCDR2具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列，HCDR3具有SEQ ID NO:16的氨基酸序列，LCDR1具有SEQ ID NO:17的氨基酸序列，LCDR2具有SEQ ID NO:18的氨基酸序列，且LCDR3具有SEQ IDNO:19的氨基酸序列；或HCDR1具有SEQ ID NO:26的氨基酸序列，HCDR2具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列，HCDR3具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列，LCDR1具有SEQ ID NO:29的氨基酸序列，LCDR2具有SEQ ID NO:30的氨基酸序列，且LCDR3具有SEQ ID NO:31的氨基酸序列。
用于治疗癌症的药物组合物，其包含结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，所述抗体包含重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)，其中：HCVR具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列，且LCVR具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列；HCVR具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列，且LCVR具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列；或者HCVR具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列，且LCVR具有SEQ ID NO:33的氨基酸序列。
用于治疗癌症的药物组合物，其包含结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，所述抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中：HC具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列，且LC具有SEQ IDNO:11的氨基酸序列；HC具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列，且LC具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列；或者HC具有SEQ ID NO:34的氨基酸序列，且LC具有SEQ ID NO:35的氨基酸序列。
用于治疗癌症的药物组合物，其包含结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，所述抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中：HC具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列，且LC具有SEQ IDNO:11的氨基酸序列；HC具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列，且LC具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列；或者HC具有SEQ ID NO:34的氨基酸序列，且LC具有SEQ ID NO:35的氨基酸序列；其中所述癌症为黑色素瘤、肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、软组织肉瘤或肝癌。
用于治疗癌症的药物组合物，其包含结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，其中所述抗体与人Tim-3(SEQ ID NO:1)的残基50、55-65、72、107、111、113-120和122接触；其中接触的残基在抗体的六(6)埃或更小之内，如通过X射线晶体学所确定。
用于治疗癌症的药物组合物，其包含结合人Tim-3(SEQ ID NO:1)的抗体，其中所述抗体与人Tim-3(SEQ ID NO:1)的残基50、55-65、72、107、111、113-120和122接触；其中接触的残基在抗体的六(6)埃或更小之内，如通过X射线晶体学所确定；其中所述癌症为黑色素瘤、肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、软组织肉瘤或肝癌。
在一些实施方案中，提供评估抗人Tim-3(SEQ ID NO:1)抗体的效力的方法，所述方法包括(a)组合表达人Tim-3 (SEQ ID NO:1)的鼠T细胞杂交瘤、鼠抗原呈递细胞、由鼠T细胞杂交瘤识别的肽和抗人Tim-3抗体，和(b)测量鼠细胞因子产生。在一些实施方案中，提供评估抗人Tim-3抗体的效力的方法，所述方法包括(a)组合表达人Tim-3 (SEQ ID NO:1)的鼠T细胞杂交瘤、鼠抗原呈递细胞、由鼠T细胞杂交瘤识别的肽和抗人Tim-3抗体，和(b)测量鼠细胞因子产生；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在一些实施方案中，提供评估抗人Tim-3 (SEQ ID NO:1)抗体的效力的方法，所述方法包括(a)组合表达人Tim-3 (SEQ ID NO:1)的鼠T细胞杂交瘤、鼠抗原呈递细胞、由鼠T细胞杂交瘤识别的肽和抗人Tim-3抗体，和(b)测量鼠细胞因子产生；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3；其中由鼠T细胞杂交瘤识别的肽为ISQAVHAAHAEINEAGR (SEQ ID NO:38)；其中所述鼠细胞因子是IL-2、干扰素γ、TNF-α或其组合。
在一些实施方案中，提供评估抗人Tim-3抗体的效力的方法，所述方法包括(a)组合表达人Tim-3 (SEQ ID NO:1)的鼠T细胞杂交瘤、鼠抗原呈递细胞、由鼠T细胞杂交瘤识别的肽和抗人Tim-3抗体，和(b)测量鼠细胞因子产生；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ IDNOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3；其中由鼠T细胞杂交瘤识别的肽为ISQAVHAAHAEINEAGR (SEQ ID NO: 38)；其中所述鼠细胞因子是IL-2、干扰素γ、TNF-α或其组合；其中鼠细胞因子产生通过酶联免疫斑点测定、酶联免疫吸附测定或流式细胞术测量；并且其中所述鼠抗原呈递细胞是A20细胞。
在一些实施方案中，提供评估抗人Tim-3抗体的效力的方法，所述方法包括(a)组合表达人Tim-3 (SEQ ID NO:1)的鼠T细胞杂交瘤和抗人Tim-3抗体，和(b)测量抗人Tim-3抗体与表达Tim-3的鼠T细胞杂交瘤的结合；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ IDNOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs:26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3。在一些实施方案中，提供评估抗人Tim-3抗体的效力的方法，所述方法包括(a)组合表达人Tim-3(SEQ ID NO:1)的鼠T细胞杂交瘤和抗人Tim-3抗体，和(b)测量抗人Tim-3抗体与表达Tim-3的鼠T细胞杂交瘤的结合；其中所述抗人Tim-3抗体包含分别由SEQ ID NOs: 2、3、4、5、6和7；分别由SEQ ID NOs: 14、15、16、17、18和19；或分别由SEQ ID NOs: 26、27、28、29、30和31的氨基酸序列组成的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3；其中抗人Tim-3抗体的结合通过流式细胞术来测量。
在将人Tim-3基因引入鼠T细胞杂交瘤之前，呈递的鼠抗原优选与鼠T细胞杂交瘤同源。鼠抗原呈递细胞是表达主要组织相容性复合体II基因的鼠细胞；所述主要组织相容性复合体II基因的非限制性实例包括I-Ad。鼠抗原呈递细胞的非限制性实例包括B细胞、树突细胞和单核细胞/巨噬细胞。鼠抗原呈递细胞可以是原代细胞或细胞系，其非限制性实例包括A20细胞(ATCC® TIB-208™；衍生自BALB/cAnN小鼠的鼠B淋巴细胞细胞系)。鼠T细胞杂交瘤的非限制性实例包括Shimonkevitz等人, Antigen Recognition by H-2-Restricted T cells, Journal of Immunology 133(4), pp. 2067-2074描述的DO11.10T细胞杂交瘤。在一些实施方案中，通过包括但不限于实时PCR、多重实时PCR以及PCR的方法在RNA水平上测量鼠细胞因子产生。在一些实施方案中，鼠细胞因子包括其他细胞因子，其非限制性实例包括IL-10、TNF-β/LT-α、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、IL-17A、IL-17E、IL-17F、IL-17AF异二聚体、IL-21、IL-22、IL-26、IL-31、GM-CSF和MIP-3α。
本发明的抗体是工程改造的非天然存在的多肽复合物。本发明的DNA分子是非天然存在的DNA分子，其包含编码具有本发明的抗体中的多肽之一的氨基酸序列的多肽的多核苷酸序列。
本发明的抗体是IgG型抗体且具有经由链内和链间二硫键交联的"重"链和"轻"链。各重链由N末端HCVR和重链恒定区("HCCR")构成。各轻链由LCVR和轻链恒定区("LCCR")构成。当在某些生物系统中表达时，具有天然人Fc序列的抗体在Fc区中被糖基化。通常，糖基化发生在抗体的Fc区中的高度保守的N-糖基化位点处。N-聚糖通常与天冬酰胺连接。抗体同样可在其他位置处被糖基化。
任选地，本文描述的某些抗Tim-3抗体包含源自人IgG1的Fc部分。众所周知IgG1结合至Fc-γ受体家族(FcγR)的蛋白以及C1q。与这些受体的相互作用可诱导抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)。因此，任选地，本文描述的某些抗Tim-3抗体是缺少Fc效应子功能的完全人单克隆抗体(IgG1，Fc-无效)。为了获得Fc-无效IgG1抗体，必需在其IgG1 Fc区的CH2区内选择性诱变残基。将氨基酸取代L234A、L235E和G237A引入IgG1 Fc以减少与FcγRI、FcγRIIa和FcγRIII的结合，并且引入取代A330S和P331S以减少C1q介导的补体结合。为了减少当在人体中给药时免疫反应的潜在诱导，某些氨基酸可能需要回复突变以匹配抗体种系序列。
HCVR和LCVR区可进一步细分成散布有更保守区(称为框架区("FR"))的超变区(称为互补决定区("CDR"))。每一HCVR和LCVR由三个CDR和四个FR构成，其从氨基末端至羧基末端以下列顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在本文中，重链的三个CDR称为"HCDR1、HCDR2和HCDR3"且轻链的三个CDR称为"LCDR1、LCDR2和LCDR3"。CDR含有大部分与抗原形成特异性相互作用的残基。目前存在三种用于序列划定的抗体CDR指定系统。NorthCDR定义(North 等人, “A New Clustering of Antibody CDR Loop Conformations”,Journal of Molecular Biology, 406, 228-256 (2011))基于具有大量晶体结构的仿射传播聚类。出于本发明的目的，使用North CDR定义。
可通过使编码HCVR的DNA可操作连接至编码重链恒定区的另一DNA分子，来将编码HCVR区的分离DNA转化成全长重链基因。人以及其它哺乳动物重链恒定区基因的序列是本领域已知的。可例如通过标准PCR扩增获得涵盖这些区域的DNA片段。
可通过使编码LCVR的DNA可操作连接至编码轻链恒定区的另一DNA分子，来将编码LCVR区的分离DNA转化成全长轻链基因。人以及其他哺乳动物轻链恒定区基因的序列是本领域已知的。可通过标准PCR扩增来获得涵盖这些区域的DNA片段。轻链恒定区可以是人κ或λ恒定区。优选地，对于本发明的抗体而言，轻链恒定区为人κ恒定区。
在序列已可操作连接至表达控制序列之后，将在宿主细胞中表达本发明的多核苷酸。表达载体通常可在宿主生物体中作为附加体或作为宿主染色体DNA的整合部分复制。通常，表达载体将含有选择标记(例如四环素、新霉素和二氢叶酸还原酶)以允许检测用期望DNA序列转化的那些细胞。
本发明的抗体可容易在哺乳动物细胞(其非限制性实例包括CHO、NS0、HEK293或COS细胞)中产生。使用本领域众所周知的技术培养宿主细胞。
可通过众所周知方法将含有目标多核苷酸序列(例如，编码抗体的多肽的多核苷酸和表达控制序列)的载体转移至宿主细胞中，所述方法根据细胞宿主的类型而变化。
可以使用各种蛋白纯化方法，且此类方法是本领域已知的，并描述于例如Deutscher, Methods in Enzymology 182: 83-89 (1990)和Scopes, Protein Purification: Principles and Practice, 第3版, Springer, NY (1994)。
在本发明的其他实施方案中，以分离形式提供抗体或编码其的核酸。如本文所使用，术语"分离的"是指不含或基本上不含发现于细胞环境中的任何其他大分子物质的蛋白、肽或核酸。如本文所使用的"基本上不含"意指目标蛋白、肽或核酸占存在的大分子物质的大于80%(以摩尔计)、优选地大于90%和更优选地大于95%。
本发明的抗体或包含其的药物组合物可通过肠胃外途径(例如，皮下和静脉内)施用。本发明的抗体可以连同药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂以单一或多个剂量施用于患者。本发明的药物组合物可通过本领域众所周知的方法制备(例如， Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 第22版 (2012), A. Loyd 等人, PharmaceuticalPress)并且包含如本文所公开的抗体和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
可以调整剂量方案，以提供最佳期望反应(例如治疗作用)。可以滴定治疗剂量以优化安全性和效力。用于静脉内(i.v.)或非静脉内施用、局部或全身性、或其组合的给药方案通常范围从单次推注剂量或连续输注到每天多次施用(例如，每4-6小时)，或如由治疗医师和患者的病况所示。
术语"治疗(treating或treat或treatment)"是指减缓、中断、阻止、缓解、停止、减轻或逆转现有症状、病症、病况或疾病的进展或严重度。
"有效量"意指本发明的抗体或包含本发明的抗体的药物组合物诱发研究者、医师或其他临床医师寻求的对组织、系统、动物、哺乳动物或人的生物或医学反应或期望治疗效应的量。抗体的有效量可根据因素而变化，所述因素诸如疾病状态、个体的年龄、性别和体重以及抗体在个体内诱发期望反应的能力。有效量也是治疗有益效应胜过抗体的任何毒性或有害效应的量。
WINN测定
可用WINN测定来测试本发明的抗体的体内免疫调节活性。在WINN测定中，将人NSCLC肿瘤细胞NCI-H292和人免疫细胞(同种异体)混合并共植入至免疫缺陷小鼠中，且然后随后用免疫调节剂给药。免疫调节剂抑制或延迟肿瘤形成或支持肿瘤内持久性的能力可以如下评估。
第0天，将2 x106个H292细胞，或2 x106个H292细胞和1 x 106个人PBMC于HBSS(0.2ml总体积)中的混合物皮下植入来自Jackson Laboratories的NSG小鼠(7周龄，雌性，8-10只小鼠的组中)的侧腹中。在第0天开始，通过i.p.注射10mg/kg的对照人IgG或1 mg/kg或10 mg/kg的抗体A(每周一次，持续六周)来处理小鼠。监测动物健康和行为(包括整饰(grooming)和步行)，每周至少两次。
通过针对CD3和CD8染色并用Aperio ScanScope™分析，通过测量CD3阳性和CD8阳性T细胞的存在，可以分析来自模型的肿瘤切片的CD3阳性和CD8阳性T细胞持久性。IHC核图像分析宏(macro)检测用户选择的那些区域中的单个细胞的靶色原的核染色并量化它们的强度。从活肿瘤区域制作三到五个注释并用于调整参数，直到算法结果产生一致的细胞鉴定。然后保存宏并登录载玻片进行分析。通过Aperio软件计算作为细胞总数的百分比的％CD3阳性和CD8阳性细胞。
在基本上如该WINN测定中所述进行的实验中，通过IHC分析，与共植入NCI-H292肿瘤和PBMC并用对照IgG处理的小鼠(6.5％)相比，共植入NCI-H292肿瘤和PBMC并以10mg/kg给药抗体A的小鼠导致人CD3阳性CD8阳性肿瘤内T细胞显著增加(30％) (P = 0.03)。
用原代人T细胞人源化的NSG小鼠中建立的人肿瘤异种移植模型
可以在NCI-HCC827人NSCLC(非小细胞肺癌)异种移植模型中测试本发明抗体的效力，以评估延迟或破坏模型中已建立肿瘤的能力。在第0天，将1x107个NCI-HCC827细胞皮下植入NSG小鼠的侧腹(7周龄，雌性，每组8只小鼠)。当肿瘤达到~400 mm3的体积(~第30-32天)时，用2.5 x106个先前扩增的人T细胞输注(i.v.)小鼠。通过从全血中分离人T细胞并使用Dynabeads® 人T-活化物CD3/CD28扩增10天来产生先前扩增的人T细胞。先前扩增的人T细胞可以冷冻保存以供以后使用。在T细胞输注后一天，通过每周i.p.注射人IgG或抗体A(总共4次剂量)以10mg/kg给药小鼠。监测动物健康和行为，包括整饰和步行，每周至少两次。
测量体重和肿瘤体积，一周两次。在细胞植入后的第4天开始，每周两次使用电子卡尺如上所述测量肿瘤体积。肿瘤体积(mm3) = π/6 * 长度 * 宽度2。抗肿瘤效力表示为T/C比率(以百分比计)且如下文所概述进行计算：如果几何平均值的ΔT > 0，则通过式100ΔT /ΔC计算%T/C。ΔT=药物治疗组在研究最后一天的平均肿瘤体积 - 药物治疗组在给药的第一天的平均肿瘤体积；ΔC=对照组在研究最后一天的平均肿瘤体积 - 对照组在给药的第一天的平均肿瘤体积。另外，如果ΔT < 0，则使用式= 100 x ∆T/T初始计算%衰退。没有可测量肿瘤的动物被认为是完全反应者(CR)，且具有> 50％衰退的肿瘤是部分反应者(PR)。
在基本上如上所述进行的实验中，与用人IgG处理相比，用抗体A(抗人Tim-3)处理显著抑制人源化NSG小鼠中的肿瘤生长(表1)。在第76天，用抗体A处理导致T/C = 2%。在第110天，抗体A处理产生3/8 CR。
表1: NCI-HCC827人NSCLC异种移植模型中的肿瘤体积(mm3)
混合的淋巴细胞反应
可以通过测量T细胞活化期间细胞因子的释放来评估通过本发明的抗体阻断Tim-3信号的功能。如果通过用本发明的抗体处理促进T细胞活化，则预期某些细胞因子诸如IFN-γ的水平会增加。
通过使用人单核细胞分离试剂盒II(Miltennyi Biotec)从获得自健康供体(AllCells)的新鲜人PBMC的阴性选择来分离CD14+单核细胞。通过在62.5ng/ml hGM-CSF和20ng/ml hIL-4存在下在完全RPMI-1640培养基中培养CD14+单核细胞7天来产生人单核细胞衍生的树突细胞。使用CD4 T细胞分离试剂盒(Miltenyi)通过阴性选择从不同健康供体(AllCells)的新鲜人PBMC中纯化CD4+ T细胞。然后将两种类型的细胞在96孔板的各个孔中与每孔含1x105个CD4+ T细胞和2x104个未成熟DC的100μl完全AIM-V培养基混合。将含有100nM人IgG1或抗体A的100 μl完全AIM-V培养基一式六份加入。在37℃、5% CO2下孵育3天后，收获上清液并用ELISA试剂盒(R&D Systems)测量人IFN-γ。将未配对t - 检验用来比较各组。
在基本上如上所述进行的实验中，添加抗体A与添加对照人IgG1相比显著增加IFN-γ的分泌(3,036 ± 367 vs. 1,644 ± 261 pg/mL的hIFN-γ; p=0.0384)。
ELISA分析：抗体A结合重组Tim-3
可以用ELISA测定来测量本发明的抗体结合人Tim-3的能力。对于Tim-3结合测定，将96孔板(Nunc)用人Tim-3-Fc (R&D Systems)在4℃下包被过夜。用封闭缓冲液(含有3％牛血清白蛋白的PBS)将孔封闭2小时。用含有0.1％ Tween-20的PBS将孔洗涤三次。然后加入抗体A或对照IgG(100 μl)，并在室温下孵育1小时。洗涤后，将板与100 μl山羊抗人IgG F(ab’)2-HRP缀合物(Jackson Immuno Research)在室温下孵育1小时。洗涤板，且然后与100μl的3,3', 5,5'-四甲基联苯胺孵育。在微孔板阅读器上读取450 nm处的吸光度。使用GraphPad Prism 6软件计算半最大有效浓度(EC50)。
在基本上如上所述进行的实验中，抗体A以2.07 x 10-11 M的EC50结合人Tim-3。
流式细胞术分析：抗体A结合细胞表面Tim-3
可以用流式细胞术测定来测量本发明的抗体结合细胞表面人Tim-3的能力。将Tim-3DO11.10细胞，一种表达人Tim-3的DO11.10细胞系，用于该测定。
Tim-3 DO11.10细胞可如下获得。全长Tim-3基因可以从Origene Technologies,Inc.购买并使用PCR克隆至来自Clonetech Laboraties, Inc.的pLVX-IRES-Neo慢病毒载体中。将来自Clonetech Laboraties, Inc.的Lenti-X™系统用于产生高滴度的重组的、复制缺陷型病毒粒子。将病毒粒子用于立即感染靶细胞，或者等分并在-80℃冷冻直至使用。鼠T细胞杂交瘤DO11.10细胞系可以从National Jewish Health®获得。根据伴随该细胞系的方案培养和维持DO11.10。在第0天，计数DO11.10细胞并离心以除去培养基。将细胞沉淀与含有人TIM-3基因或载体对照的病毒粒子混合，并在37℃下孵育24小时。当混合细胞和病毒粒子时加入聚凝胺，直至达到8μg/ml的终浓度。24小时后，再次沉淀DO11.10细胞并重悬于新鲜培养基中并在37℃下孵育3天。接下来，每3天将DO11.10细胞沉淀并重悬于含有1mg/ml Geneticin®的选择培养基中以选择稳定转导的细胞。使用从R＆D Systems获得的抗体通过流式细胞术监测Tim-3表达。在选择培养基中2至3周后，分选所得的表达Tim-3的DO11.10细胞以建立单细胞克隆。
将DO11.10和Tim-3 DO11.10细胞以每孔1.x105个细胞添加到96孔V底板(100 μl/孔)的染色缓冲液(含有3％ BSA的DPBS)中。将细胞在冰上在染色缓冲液中用30 μg/mL人IgG进行Fc封闭1小时。用A488 (Molecular Probes®)标记抗体A或对照人IgG，并在染色缓冲液中制备两种抗体的12点滴定(1：3连续稀释)，且起始浓度为66.7nM。将标记的抗体加入细胞中并在黑暗中于4℃孵育1小时。通过以1200 RPM离心5分钟并倾析上清液，用PBS洗涤细胞两次。以3 μl/孔向每个孔中加入活/死细胞染料7-AAD(在PBS中1：1000)，并将细胞在冰上孵育15分钟。用PBS洗涤细胞两次，并重悬于含有0.5％BSA的100 μl DPBS中，并在Intellictye iQue上进行分析。所有染色一式三份进行。用FlowJo软件分析数据以鉴定活细胞群并使用AF488(FL1)检测通道确定每个样品的中值荧光强度。将单独的MFI(即平均荧光强度)值置于GraphPad Prism软件中以产生浓度响应曲线，从该曲线外推EC50值。
在基本上如上所述进行的实验中，抗体A以剂量依赖性方式结合Tim-3 DO11.10细胞上的细胞结合的人Tim-3，且EC50值为0.09nM。
流式细胞术分析：抗体A阻断磷脂酰丝氨酸与人Tim-3的相互作用 可以通过FACS分析测量本发明的某些抗体阻断磷脂酰丝氨酸结合Tim-3的能力。对于该受体-配体阻断测定，用12 μM喜树碱(Sigma®)在37℃下处理1x106/ml的DO11.10细胞3小时以诱导细胞凋亡。FITC-膜联蛋白V (Becton Dickinson®)用作阳性对照以检测磷脂酰丝氨酸的存在。生物素化的hTIM-3-Fc与喜树碱处理的细胞强烈结合，但不与未处理的细胞结合。用冷PBS洗涤喜树碱处理的细胞，并以1x106个细胞/ml重悬于结合缓冲液(Becton Dicknson®)中。通过向细胞中添加50 μg/ml小鼠IgG和大鼠IgG并在室温下孵育30分钟来封闭Fc受体。在结合缓冲液中制备抗体A的6点滴定(1：3连续稀释)，且起始浓度为90nM，并加入至1ml细胞中，且然后将细胞在室温下孵育60分钟。然后以0.05 μg/孔向200 μl体积中的适当样品中加入hTIM-3-Fc生物素，并在室温下孵育30分钟。然后通过以1200 RPM离心5分钟用结合缓冲液洗涤细胞两次。将2.4 μl/孔的含有链霉抗生物素蛋白-FITC(Biolegend®)的溶液(在DPBS中1:10稀释)和5 μl/孔的碘化丙啶加入每个孔中并在室温下在黑暗中孵育30分钟。用结合缓冲液洗涤细胞两次，并重悬于100 μl的PBS。在IntelliCyt iQue流式细胞仪上读取样品，并用FlowJo软件分析数据。将单独的MFI(即平均荧光强度)值置于GraphPad Prism软件中以产生浓度响应曲线，从该曲线外推IC50值。
在基本上如上所述进行的实验中，抗体A以剂量依赖性方式阻断人Tim-3与磷脂酰丝氨酸的相互作用，且IC50值为0.32nM，如表2中进一步说明。
表2
半乳糖凝集素-9阻断测定：抗体A阻断人半乳糖凝集素-9与人Tim-3的相互作用
本发明的抗体阻断人半乳糖凝集素-9结合人Tim-3的能力可以如下测量。对于该受体-配体阻断测定，将96孔链霉抗生物素蛋白包被的MSD板(Meso Scale Diagnostics)用150 μl封闭缓冲液(含有5％牛血清白蛋白的PBST)封闭2小时。用含有0.2% Tween-20的200 μlPBS将孔洗涤三次。使用EZ-Link™生物素(Thermo Scientific™)将重组人半乳糖凝集素-9(R＆D Systems)生物素化，且然后将25 μl的 0.21 μg/ml人重组半乳糖凝集素-9-生物素加入并在室温下孵育2小时。用含有0.2% Tween-20的PBS将板洗涤三次。使用磺基标签NHS-酯试剂(Meso Scale Discovery®)将人Tim-3-Fc蛋白(R&D Systems)钌化(ruthinylated)，并将小等分试样储存在-80℃直至使用。将抗体连续稀释(从13.5 μg/ml开始)，并将50 μl每种抗体与以0.05 μg/ml的50 μl稀释的hTim-3-Fc-ruth组合并在室温下孵育1小时。然后将50 μl的各组合加入板中并在室温下孵育1.5小时。用含有0.2%Tween-20的PBS将板洗涤三次。然后将150 μl的1×读取缓冲液(Meso Scale Diagnostics)加入到板的每个孔中，并在Sector Imager 2400 (Meso Scale Diagnostics)上读板。
在基本上如上所述进行的实验中，与对照多克隆抗人Tim-3抗体(R＆D Systems)(IC50值为7.8 nM)相比，抗体A阻断人Tim-3与人半乳糖凝集素-9的相互作用(IC50值为5.6nM)。然而，多克隆抗人Tim-3抗体可阻断高达100％的人Tim-3与人半乳糖凝集素-9的相互作用，而抗体A仅在该测定中实现部分阻断。
CEACAM-1阻断测定：抗体A不阻断人CEACAM1与人Tim-3的相互作用
本发明的抗体阻断人CEACAM1结合人Tim-3的能力可以如下测量。对于该受体-配体阻断测定，用100 μl/孔的1ug/ml人Tim-3-Fc在4 ℃下包被96孔Immulon 4HBX板(ThermoScientific)。用含有0.2％ Tween-20的PBS洗涤板3次，并用200 μl/孔的含3% BSA的PBS在室温下封闭1小时。然后去除封闭缓冲液并且将50 μl滴定的Abs(包括多克隆抗人Tim-3，R＆D Systems，抗体A和对照人IgG)以600 nM开始加入板中并在室温下孵育1小时。然后将50 μl的20 μg/ml CEACAM1 (BIOTANG)直接加入到孔中并在室温下孵育1小时(抗体的最终浓度为300nM，且CEACAM1的最终浓度为10 μg/ml)。用含有0.2％ Tween-20的PBS将板洗涤三次，并加入100 μl的0.2 μg/ml生物素化的人CEACAM1抗体(R＆D Systems)，且然后在室温下孵育1小时。将板用含有0.2％ Tween-20的PBS洗涤三次，且然后加入100 μl的链霉抗生物素蛋白过氧化物酶(Jackson ImmunoResearch Laboratories)，且然后在室温下孵育1小时。用含有0.2％ Tween-20的PBS洗涤板6次，并用100 μl/孔的1:1 TMB底物溶液A和B(KPL)在室温下显色10分钟。然后用100 μl/孔的0.1N H2SO4终止反应，并在SpectraMax®板读数器上在450nm处读板。
在基本上如上所述进行的实验中，抗体A不显著阻断CEACAM1与人Tim-3的结合，如下表3中所说明。
表3
表位
通过用固定化(琼脂糖树脂)木瓜蛋白酶(ThermoFisher Scientific)酶促剪切抗体A，然后用标准ProA柱(GE Healthcare Life Sciences)纯化以分离游离的、可溶性Fc和未剪切的IgG来产生抗体A的Fab。收集含有Fab的流出物以进行浓缩和缓冲液交换。用标准抗FLAG树脂(Sigma-Aldrich)方案从293HEK上清液中纯化hTim-3-IgV-FLAG。hTim-3-IgV结构域代表人Tim-3 (SEQ ID NO:1)的氨基酸残基S22至K130。将流出物在树脂柱中重新运行多次。每次运行后，利用SDS-PAGE (NuPAGE Novex 4-12% Bis-Tris 凝胶; Invitrogen)和HPLC (TSKgel G3000 SW XL (尺寸: 7.8mm, ID 30 CM, 5 μM; TOSHO BioSCIENCE)用于确定hTim-3-FLAG蛋白的品质。将最佳轮次的蛋白组合在一起以产生最终批次。
将hTim-3-IgV-FLAG(2.17 mg/mL，于pH 7.2的TBS缓冲液中)和抗体A-Fab(6.79mg/mL)以1：1的摩尔比组合，并通过尺寸排阻色谱法分离复合物，且在20mM hepes pH 7.4和150 mM氯化钠中的终浓度为6.9 mg/mL。Tim-3-抗-Tim-3复合物使用坐滴蒸汽扩散法在8℃和21℃下在5个Qiagen网格筛中进行筛选。使用Art Robbins Phoenix液体处理机器人设置液滴，其在0.3 μL蛋白顶部分配0.3 μL结晶溶液。在21℃下在20％ PEG 3350和0.2 M氯化锂中获得100-200 μm共生的棱柱。收获晶体并在补充有20％乙二醇的结晶条件制成的溶液中冷冻保护，然后在液氮中快速冷冻。在Argonne National Laboratory收集数据集，在空间群P21中衍射到2.2 Å，且晶胞参数a = 74.62 Å, b = 57.85 Å, 和c = 74.71 Å。
使用程序Phaser通过分子置换(Molecular Replacement)测定与人Tim-3复合的抗体A-Fab的结构。高分辨率和公众可获得的Fab结构和已发表的鼠Tim-3结构可用作分子置换模型。使用程序Refmac来细化结构并使用程序COOT重建模型。最终细化R因子是R工作= 20.2％，R游离 = 23.4％。不存在Ramachandran违规者，且96.4％的残基位于Ramachandran图的偏好区内。存在指示Tim-3 (SEQ ID NO:1)的Asn99的糖基化的密度。
将Biacore T200用于测定hTim-3-IgV-FLAG与捕获的抗体A-Fab的结合动力学。在HBS-EP作为运行缓冲液时，在25℃下该复合物的1:1结合具有3.62E+05 1/Ms的kon，2.86E-03 1/s的koff，和7.92E-09 M的KD。
在基本上如该测定中所述进行的实验中，解析抗体A-Fab/hTim-3复合物，并且表位/互补位显示于下表4。下表4列出了在hTim-3 (SEQ ID NO:1)上列出的残基的6Å之内的抗体A-Fab上的残基。抗体A-Fab的重链与hTim-3具有62个接触(截止值6 Å)，而轻链具有34个接触(截止值6Å)。
表4
竞争测定
可以进行竞争测定以确定抗体B和抗体C是否与抗体A竞争结合人Tim-3。Octet®Red384仪器和来自ForteBIO的AR2G(胺反应性第二代)生物传感器可用于该测定。将生物传感器在H2O中再水化最少30分钟，然后用20mM 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)和10mM N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化300秒。将pH4.5的10mM乙酸钠缓冲液中的2 ug/ml的抗体通过游离胺与传感器偶联500秒，并用1M乙醇胺猝灭偶联反应400秒。将传感器浸入激酶缓冲液(从AR2G试剂盒(ForteBIO)获得)中进行基线测量300秒。然后将传感器浸入100nM人Tim-3-IgV-Fc单臂抗原(激酶缓冲液中的SAG，持续500秒，以使抗原与传感器上的胺偶联抗体结合。接下来，将传感器浸入激酶缓冲液中的100nM测试抗体中300秒以测试竞争。使用ForteBio Data Analysis 8.0软件将传感图可视化。每个迹线在视觉上与其各自的“自我-自我”对照进行比较。如果在将传感器浸入测试抗体中时观察到另外的结合，则认为测试抗体不与偶联于传感器的抗体竞争结合抗原。如果没有观察到另外的结合，则认为测试抗体被固定的抗体阻断或与固定的抗体竞争结合抗原。
在基本上如本文所述进行的实验中，当抗体A偶联到传感器时，没有观察到抗体B或抗体C的另外结合，且反之亦然。这些数据表明抗体B和抗体C与抗体A竞争结合人Tim-3。
使用抗体A、抗体B和抗体C的基于hTIM-3 DO11.10细胞的测定
可以使用表达人Tim-3的DO11.10细胞系并测量IL-2的产生来测量本发明的抗体结合细胞结合的人Tim-3和促进T细胞活化的能力。对于基于人Tim-3 DO11.10细胞的测定，将2x104个细胞/孔(在50微升中)的DO11.10细胞或表达人Tim-3的DO11.10细胞与2×104个细胞/孔的A20细胞(在50微升中)铺板在含有RPMI 1640培养基(Gibco®)的96孔U底组织培养板(Greiner CELLSTAR®)中。将50 μl的OVA肽(323-339) (Sigma-Aldrich®)加入以达到0.2μM的终浓度(在培养基中稀释)。将抗体A、抗体B、抗体C或对照人IgG从200nM开始以3的稀释倍数稀释到RPMI 1640培养基中，以得到0.09、0.27、0.82、2.47、7.41、22.2、66.7和200nM的浓度。将50 μl稀释的抗体A、抗体B、抗体C或对照人IgG加入每个孔中。然后根据需要添加RPMI 1640培养基以达到200 μl/孔的最终体积。在刺激后18-22小时收集上清液，并通过ELISA (R&D Systems®)测量上清液中的IL-2水平。EC50使用GraphPad软件计算。
在基本上如上所述进行的实验中，抗体A、抗体B和抗体C以剂量依赖性方式增强OVA特异性T细胞活化，且EC50值如表5所示。
表5
抗体A 抗体B 抗体C
EC50 (nM) 3.707 6.079 3.352
抗体A、抗体B和抗体C的动力学/亲和力研究
Biacore T100仪器可用于测量人Tim-3-IgV-Fc单臂抗原(SAG)结合捕获的抗体A、抗体B或抗体C的动力学。人Fab结合剂表面通过将人Fab结合剂(GE Healthcare)胺偶联到Biacore CM5传感器芯片表面来制备。使用HBS-EP缓冲液(GE Healthcare)作为运行缓冲液，通过芯片捕获测试抗体。将Tim-3 SAG稀释至运行缓冲液中，以30nM起始且稀释倍数为3，以得到0.04、0.12、0.37、1.11、3.33、10和30nM的浓度。将稀释的Tim-3 SAG分析物或缓冲液以30μl/min注射180秒，并监测复合物解离1200秒。以30 µl/min注射10mM甘氨酸-HClpH2.1将结合表面再生，在每个分析物结合周期之间，对于5个较低浓度，2次注射，各30秒；对于两个较高浓度，两次注射，各60秒。使用具有质量转运的1：1 Langmuir模型拟合给定抗原/Ab相互作用的实验数据。
在基本上如上所述进行的实验中，抗体A、抗体B和抗体C结合人Tim-3，且动力学和亲和力常数示于表6。
表6
抗体产生、表达和纯化
本发明的抗体可以通过已知方法产生，所述方法包括但不限于使用噬菌体展示、转基因动物和人源化。另外，可以使用本文描述的测定进一步筛选如上所述衍生的抗体。
抗体A至C的重链和轻链可变区的多肽、抗体A至C的完整重链和轻链氨基酸序列以及编码其的核苷酸序列列于标题为“氨基酸和核苷酸序列”的部分中。此外，抗体A至C的轻链、重链、轻链可变区和重链可变区的SEQ ID NO显示于表7中。
可基本上如下所述制备并纯化本发明的抗体(包括但不限于抗体A至C)。可用用于分泌抗体的表达系统使用最佳预定HC：LC载体比率或编码HC和LC两者的单一载体系统瞬时或稳定转染适当宿主细胞(诸如HEK 293或CHO)。可使用许多常用技术中的任一者纯化其中已分泌抗体的经澄清培养基。例如，可将培养基便利地施加至已用相容缓冲液(诸如磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4))平衡的MabSelect柱(GE Healthcare)或KappaSelect柱(GEHealthcare)(用于Fab片段)。可洗涤该柱以去除非特异性结合组分。可例如通过pH梯度(诸如20mM Tris缓冲液(pH 7)至10mM柠檬酸钠缓冲液(pH 3.0)或磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4)至100mM甘氨酸缓冲液(pH 3.0))洗脱结合抗体。可诸如通过UV吸光度或SDS-PAGE检测抗体级分，且然后可合并。取决于预期用途，进一步纯化是任选的。可使用常用技术浓缩和/或无菌过滤抗体。可通过常用技术(包括尺寸排阻、疏水性相互作用、离子交换、多态或羟基磷灰石色谱)有效去除可溶性聚集物和多聚体。抗体在这些色谱步骤之后的纯度大于95%。产物可立即在-70℃下冷冻或可冻干。
表7
氨基酸和核苷酸序列
序列表
<110> Eli Lilly and Company
<120> 抗TIM-3抗体
<130> X20958
<150> 62/379343
<151> 2016-08-25
<150> 62/469753
<151> 2017-03-10
<160> 40
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 130
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Met Phe Ser His Leu Pro Phe Asp Cys Val Leu Leu Leu Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Thr Arg Ser Ser Glu Val Glu Tyr Arg Ala Glu Val Gly Gln
20 25 30
Asn Ala Tyr Leu Pro Cys Phe Tyr Thr Pro Ala Ala Pro Gly Asn Leu
35 40 45
Val Pro Val Cys Trp Gly Lys Gly Ala Cys Pro Val Phe Glu Cys Gly
50 55 60
Asn Val Val Leu Arg Thr Asp Glu Arg Asp Val Asn Tyr Trp Thr Ser
65 70 75 80
Arg Tyr Trp Leu Asn Gly Asp Phe Arg Lys Gly Asp Val Ser Leu Thr
85 90 95
Ile Glu Asn Val Thr Leu Ala Asp Ser Gly Ile Tyr Cys Cys Arg Ile
100 105 110
Gln Ile Pro Gly Ile Met Asn Asp Glu Lys Phe Asn Leu Lys Leu Val
115 120 125
Ile Lys
130
<210> 2
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 2
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Tyr Met Ser
1 5 10
<210> 3
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 3
Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 4
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 4
Ala Arg Tyr Ala Arg Thr Ala Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 5
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 5
Gln Ala Ser Gln Asp Ile Tyr Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 6
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 6
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 7
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 7
Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Pro Thr
1 5
<210> 8
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 8
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Ala Arg Thr Ala Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 9
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 9
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Gly Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Tyr Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 10
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 10
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Ala Arg Thr Ala Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 11
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 11
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Gly Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Tyr Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 12
<211> 1341
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 12
gaggtgcagc tgttggagtc tggcggaggg ctggtgcagc cgggaggcag cctcaggctg 60
agctgcgctg cgagcgggtt tactttctcg tcgtactata tgtcgtgggt gagacaagca 120
ccaggtaaag gacttgagtg ggtgtccgct atctcaggca gcggaggatc cacctactac 180
gcggattcag tcaagggaag attcactatc tcgcgcgaca attccaagaa caccctgtac 240
ctccagatga actcgctgcg ggcagaagat acggccgtgt actactgtgc ccgctacgcc 300
cggaccgcct tcgacttgtg gggtcaggga accctggtca ctgtctcctc agctagcacc 360
aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 420
gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480
ggcgcactga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540
tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 600
aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagcc caaatcttgt 660
gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaag ccgagggggc accgtcagtc 720
ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 780
tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtatgtggac 840
ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 900
cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caagactggc tgaatggcaa ggagtacaag 960
tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccatcc tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020
gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 1080
aaccaagtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1140
tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200
gacggctcct tcttcctcta ttccaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1260
aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 1320
ctctccctgt ctccgggcaa a 1341
<210> 13
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 13
gacatcgtga tgactcaaag cccttcaagc ctctcggcgt cagtcggtga tggcgtgacc 60
attacctgtc aagcatccca agacatctac aactacttga attggtacca gcagaagcca 120
gggaaagccc cgaagctgct gatctacgcc gcctcctcac ttcagagcgg agtgccatcc 180
cgcttttccg gatcggggag cggaacggat ttcactctga ccatctcgtc gctgcaaccg 240
gaggacttcg cgacttacta ttgccagcag gctaactcgt tcccgcccac tttcggacag 300
ggcaccaagc tcgaaatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 14
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 14
Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Phe Tyr Phe Ser
1 5 10
<210> 15
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 15
Ala Ile Ser Gly Asn Gly Arg Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 16
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 16
Ala Arg Tyr Tyr Asn Thr Gly Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 17
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 17
Gln Ala Ser Glu Ala Ile Tyr Gly Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 18
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 18
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Pro Ile
1 5
<210> 19
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 19
Gln Gln Ala Tyr Gly Phe Pro Pro Thr
1 5
<210> 20
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 20
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Tyr Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Asn Gly Arg Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Tyr Asn Thr Gly Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 21
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 21
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Gly Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Ala Ile Tyr Gly Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Pro Ile Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Tyr Gly Phe Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 22
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 22
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Tyr Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Asn Gly Arg Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Tyr Asn Thr Gly Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 23
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 23
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Gly Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Ala Ile Tyr Gly Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Pro Ile Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Tyr Gly Phe Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 24
<211> 1341
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 24
gaggtgcagc tgctggaatc cggaggagga ctggtccagc caggaggcag cctgcgactg 60
tcctgtgccg cttctggctt cagtttttct agtttctatt tttcctgggt gcggcaggct 120
cccggcaagg gactggagtg ggtctctgca atcagcggca acgggcgttc tacatactat 180
gccgacagtg tgaaaggcag gtttaccatt agccgggaca actcaaagaa tacactgtac 240
ctgcagatga actctctgcg agccgaagac actgccgtgt actattgcgc ccggtattat 300
aataccgggt tcgatctgtg gggacagggc accctggtga cagtctcatc tgctagcacc 360
aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 420
gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480
ggcgcactga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540
tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 600
aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagcc caaatcttgt 660
gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaag ccgagggggc accgtcagtc 720
ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 780
tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtatgtggac 840
ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 900
cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caagactggc tgaatggcaa ggagtacaag 960
tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccatcc tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020
gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 1080
aaccaagtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1140
tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200
gacggctcct tcttcctcta ttccaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1260
aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 1320
ctctccctgt ctccgggcaa a 1341
<210> 25
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 25
gacatcgtga tgacccagtc cccaagctcc ctgagcgcca gcgtgggaga cggcgtcacc 60
atcacatgcc aggcctctga agccatctac ggctatctga attggtacca gcagaagcca 120
gggaaagccc ccaagctgct gatctatgcc gcttctagtc tgccgatcgg agtgcccagt 180
aggttctctg ggagtggatc aggcacagac tttactctga ccatttcaag cctgcagcct 240
gaggatttcg ctacttacta ttgccagcag gcttatgggt tcccccctac atttgggcag 300
ggaactaaac tggagatcaa gcgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 26
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 26
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Tyr Met Ser
1 5 10
<210> 27
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 27
Ala Ile Ser Gly Asn Gly Lys Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 28
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 28
Ala Arg Tyr Tyr Asn Thr Gly Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 29
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 29
Gln Ala Ser Gln Asp Ile Tyr Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 30
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 30
Tyr Tyr Ala Ser Ser Ile Val Ser
1 5
<210> 31
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 31
Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Pro Thr
1 5
<210> 32
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 32
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Asn Gly Lys Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Tyr Asn Thr Gly Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 33
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 33
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Gly Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Tyr Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Ser Ile Val Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 34
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 34
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Asn Gly Lys Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Tyr Asn Thr Gly Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 35
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 35
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Gly Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Tyr Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Ser Ile Val Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 36
<211> 1341
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 36
gaggtgcagc tgctggaatc cggaggagga ctggtccagc caggaggcag cctgcgactg 60
tcctgtgccg cttctggctt cactttttct agttactata tgtcctgggt gcggcaggct 120
cccggcaagg gactggagtg ggtctctgca atcagcggca acggaaaatc tacatactat 180
gccgacagtg tgaaaggcag gtttaccatt agccgggaca actcaaagaa tacactgtac 240
ctgcagatga actctctgcg agccgaagac actgccgtgt actattgcgc ccggtattat 300
aatacggggt tcgatctgtg gggacagggc accctggtga cagtctcatc tgctagcacc 360
aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 420
gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480
ggcgcactga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540
tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 600
aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagcc caaatcttgt 660
gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaag ccgagggggc accgtcagtc 720
ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 780
tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtatgtggac 840
ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 900
cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caagactggc tgaatggcaa ggagtacaag 960
tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccatcc tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020
gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 1080
aaccaagtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1140
tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200
gacggctcct tcttcctcta ttccaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1260
aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 1320
ctctccctgt ctccgggcaa a 1341
<210> 37
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 37
gacatcgtga tgacccagtc cccaagctcc ctgagcgcca gcgtgggaga cggcgtcacc 60
atcacatgcc aggcctctca ggatatctac aactatctga attggtacca gcagaagcca 120
gggaaagccc ccaagctgct gatctattac gcttctagta ttgtctctgg agtgcccagt 180
aggttctctg ggagtggatc aggcacagac tttactctga ccatttcaag cctgcagcct 240
gaggatttcg ctacttacta ttgccagcag gcaaacagct tcccccctac atttgggcag 300
ggaactaaac tggagatcaa gcgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 38
<211> 17
<212> PRT
<213> 原鸡(Gallus gallus)
<400> 38
Ile Ser Gln Ala Val His Ala Ala His Ala Glu Ile Asn Glu Ala Gly
1 5 10 15
Arg
<210> 39
<211> 526
<212> PRT
<213> 智人
<400> 39
Met Gly His Leu Ser Ala Pro Leu His Arg Val Arg Val Pro Trp Gln
1 5 10 15
Gly Leu Leu Leu Thr Ala Ser Leu Leu Thr Phe Trp Asn Pro Pro Thr
20 25 30
Thr Ala Gln Leu Thr Thr Glu Ser Met Pro Phe Asn Val Ala Glu Gly
35 40 45
Lys Glu Val Leu Leu Leu Val His Asn Leu Pro Gln Gln Leu Phe Gly
50 55 60
Tyr Ser Trp Tyr Lys Gly Glu Arg Val Asp Gly Asn Arg Gln Ile Val
65 70 75 80
Gly Tyr Ala Ile Gly Thr Gln Gln Ala Thr Pro Gly Pro Ala Asn Ser
85 90 95
Gly Arg Glu Thr Ile Tyr Pro Asn Ala Ser Leu Leu Ile Gln Asn Val
100 105 110
Thr Gln Asn Asp Thr Gly Phe Tyr Thr Leu Gln Val Ile Lys Ser Asp
115 120 125
Leu Val Asn Glu Glu Ala Thr Gly Gln Phe His Val Tyr Pro Glu Leu
130 135 140
Pro Lys Pro Ser Ile Ser Ser Asn Asn Ser Asn Pro Val Glu Asp Lys
145 150 155 160
Asp Ala Val Ala Phe Thr Cys Glu Pro Glu Thr Gln Asp Thr Thr Tyr
165 170 175
Leu Trp Trp Ile Asn Asn Gln Ser Leu Pro Val Ser Pro Arg Leu Gln
180 185 190
Leu Ser Asn Gly Asn Arg Thr Leu Thr Leu Leu Ser Val Thr Arg Asn
195 200 205
Asp Thr Gly Pro Tyr Glu Cys Glu Ile Gln Asn Pro Val Ser Ala Asn
210 215 220
Arg Ser Asp Pro Val Thr Leu Asn Val Thr Tyr Gly Pro Asp Thr Pro
225 230 235 240
Thr Ile Ser Pro Ser Asp Thr Tyr Tyr Arg Pro Gly Ala Asn Leu Ser
245 250 255
Leu Ser Cys Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Pro Ala Gln Tyr Ser Trp Leu
260 265 270
Ile Asn Gly Thr Phe Gln Gln Ser Thr Gln Glu Leu Phe Ile Pro Asn
275 280 285
Ile Thr Val Asn Asn Ser Gly Ser Tyr Thr Cys His Ala Asn Asn Ser
290 295 300
Val Thr Gly Cys Asn Arg Thr Thr Val Lys Thr Ile Ile Val Thr Glu
305 310 315 320
Leu Ser Pro Val Val Ala Lys Pro Gln Ile Lys Ala Ser Lys Thr Thr
325 330 335
Val Thr Gly Asp Lys Asp Ser Val Asn Leu Thr Cys Ser Thr Asn Asp
340 345 350
Thr Gly Ile Ser Ile Arg Trp Phe Phe Lys Asn Gln Ser Leu Pro Ser
355 360 365
Ser Glu Arg Met Lys Leu Ser Gln Gly Asn Thr Thr Leu Ser Ile Asn
370 375 380
Pro Val Lys Arg Glu Asp Ala Gly Thr Tyr Trp Cys Glu Val Phe Asn
385 390 395 400
Pro Ile Ser Lys Asn Gln Ser Asp Pro Ile Met Leu Asn Val Asn Tyr
405 410 415
Asn Ala Leu Pro Gln Glu Asn Gly Leu Ser Pro Gly Ala Ile Ala Gly
420 425 430
Ile Val Ile Gly Val Val Ala Leu Val Ala Leu Ile Ala Val Ala Leu
435 440 445
Ala Cys Phe Leu His Phe Gly Lys Thr Gly Arg Ala Ser Asp Gln Arg
450 455 460
Asp Leu Thr Glu His Lys Pro Ser Val Ser Asn His Thr Gln Asp His
465 470 475 480
Ser Asn Asp Pro Pro Asn Lys Met Asn Glu Val Thr Tyr Ser Thr Leu
485 490 495
Asn Phe Glu Ala Gln Gln Pro Thr Gln Pro Thr Ser Ala Ser Pro Ser
500 505 510
Leu Thr Ala Thr Glu Ile Ile Tyr Ser Glu Val Lys Lys Gln
515 520 525
<210> 40
<211> 323
<212> PRT
<213> 智人
<400> 40
Met Ala Phe Ser Gly Ser Gln Ala Pro Tyr Leu Ser Pro Ala Val Pro
1 5 10 15
Phe Ser Gly Thr Ile Gln Gly Gly Leu Gln Asp Gly Leu Gln Ile Thr
20 25 30
Val Asn Gly Thr Val Leu Ser Ser Ser Gly Thr Arg Phe Ala Val Asn
35 40 45
Phe Gln Thr Gly Phe Ser Gly Asn Asp Ile Ala Phe His Phe Asn Pro
50 55 60
Arg Phe Glu Asp Gly Gly Tyr Val Val Cys Asn Thr Arg Gln Asn Gly
65 70 75 80
Ser Trp Gly Pro Glu Glu Arg Lys Thr His Met Pro Phe Gln Lys Gly
85 90 95
Met Pro Phe Asp Leu Cys Phe Leu Val Gln Ser Ser Asp Phe Lys Val
100 105 110
Met Val Asn Gly Ile Leu Phe Val Gln Tyr Phe His Arg Val Pro Phe
115 120 125
His Arg Val Asp Thr Ile Ser Val Asn Gly Ser Val Gln Leu Ser Tyr
130 135 140
Ile Ser Phe Gln Pro Pro Gly Val Trp Pro Ala Asn Pro Ala Pro Ile
145 150 155 160
Thr Gln Thr Val Ile His Thr Val Gln Ser Ala Pro Gly Gln Met Phe
165 170 175
Ser Thr Pro Ala Ile Pro Pro Met Met Tyr Pro His Pro Ala Tyr Pro
180 185 190
Met Pro Phe Ile Thr Thr Ile Leu Gly Gly Leu Tyr Pro Ser Lys Ser
195 200 205
Ile Leu Leu Ser Gly Thr Val Leu Pro Ser Ala Gln Arg Phe His Ile
210 215 220
Asn Leu Cys Ser Gly Asn His Ile Ala Phe His Leu Asn Pro Arg Phe
225 230 235 240
Asp Glu Asn Ala Val Val Arg Asn Thr Gln Ile Asp Asn Ser Trp Gly
245 250 255
Ser Glu Glu Arg Ser Leu Pro Arg Lys Met Pro Phe Val Arg Gly Gln
260 265 270
Ser Phe Ser Val Trp Ile Leu Cys Glu Ala His Cys Leu Lys Val Ala
275 280 285
Val Asp Gly Gln His Leu Phe Glu Tyr Tyr His Arg Leu Arg Asn Leu
290 295 300
Pro Thr Ile Asn Arg Leu Glu Val Gly Gly Asp Ile Gln Leu Thr His
305 310 315 320
Val Gln Thr

Claims (41)

1.结合人Tim-3 (SEQ ID NO:1)的抗体，所述抗体包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中：
a) HCDR1具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列，HCDR2具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列，HCDR3具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列，LCDR1具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列，LCDR2具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列，且LCDR3具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列；
b) HCDR1具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列，HCDR2具有SEQ ID NO:15的氨基酸序列，HCDR3具有SEQ ID NO:16的氨基酸序列，LCDR1具有SEQ ID NO:17的氨基酸序列，LCDR2具有SEQ ID NO:18的氨基酸序列，且LCDR3具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列；或
c) HCDR1具有SEQ ID NO:26的氨基酸序列，HCDR2具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列，HCDR3具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列，LCDR1具有SEQ ID NO:29的氨基酸序列，LCDR2具有SEQ ID NO:30的氨基酸序列，且LCDR3具有SEQ ID NO:31的氨基酸序列。
2.权利要求1的抗体，其中HCDR1具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列，HCDR2具有SEQ IDNO:3的氨基酸序列，HCDR3具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列，LCDR1具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列，LCDR2具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列，且LCDR3具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列。
3.权利要求1的抗体，其中HCDR1具有SEQ ID NO:14的氨基酸序列，HCDR2具有SEQ IDNO:15的氨基酸序列，HCDR3具有SEQ ID NO:16的氨基酸序列，LCDR1具有SEQ ID NO:17的氨基酸序列，LCDR2具有SEQ ID NO:18的氨基酸序列，且LCDR3具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列。
4.权利要求1的抗体，其中HCDR1具有SEQ ID NO:26的氨基酸序列，HCDR2具有SEQ IDNO:27的氨基酸序列，HCDR3具有SEQ ID NO:28的氨基酸序列，LCDR1具有SEQ ID NO:29的氨基酸序列，LCDR2具有SEQ ID NO:30的氨基酸序列，且LCDR3具有SEQ ID NO:31的氨基酸序列。
5.抗体，其包含重链可变区(HCVR)和轻链可变区(LCVR)，其中：
a) 所述HCVR具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列，且所述LCVR具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列；
b) 所述HCVR具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列，且所述LCVR具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列；或
c) 所述HCVR具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列，且所述LCVR具有SEQ ID NO:33的氨基酸序列。
6.权利要求5的抗体，其中所述HCVR具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列，且所述LCVR具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列。
7.权利要求5的抗体，其中所述HCVR具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列，且所述LCVR具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列。
8.权利要求5的抗体，其中所述HCVR具有SEQ ID NO:32的氨基酸序列，且所述LCVR具有SEQ ID NO:33的氨基酸序列。
9.抗体，其包含重链(HC)和轻链(LC)，其中：
a. 所述HC具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列且所述LC具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列；
b. 所述HC具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列且所述LC具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列；或
c. 所述HC具有SEQ ID NO:34的氨基酸序列且所述LC具有SEQ ID NO:35的氨基酸序列。
10.权利要求9的抗体，其中所述HC具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列且所述LC具有SEQID NO:11的氨基酸序列。
11.权利要求9的抗体，其中所述HC具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列且所述LC具有SEQID NO:23的氨基酸序列。
12.权利要求9的抗体，其中所述HC具有SEQ ID NO:34的氨基酸序列且所述LC具有SEQID NO:35的氨基酸序列。
13.权利要求9-12中任一项的抗体，其中所述抗体具有两条重链和两条轻链。
14.权利要求13的抗体，其中重链之一与轻链之一形成链间二硫键，且另一重链与另一轻链形成链间二硫键，且重链之一与另一重链形成两个链间二硫键。
15.权利要求1-14中任一项的抗体，其中所述抗体是糖基化的。
16.能够表达包含重链(HC)和轻链(LC)的抗体的哺乳动物细胞，其中：
a. 所述HC具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列且所述LC具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列；
b. 所述HC具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列且所述LC具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列；或
c. 所述HC具有SEQ ID NO:34的氨基酸序列且所述LC具有SEQ ID NO:35的氨基酸序列。
17.权利要求16的哺乳动物细胞，其中所述HC具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列且所述LC具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列。
18.权利要求16的哺乳动物细胞，其中所述HC具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列且所述LC具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列。
19.权利要求16的哺乳动物细胞，其中所述HC具有SEQ ID NO:34的氨基酸序列且所述LC具有SEQ ID NO:35的氨基酸序列。
20.产生抗体的方法，其包括培养能够表达所述抗体的哺乳动物细胞和回收所述抗体；其中所述抗体包含重链(HC)和轻链(LC)，其中：
a. 所述HC具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列且所述LC具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列；
b. 所述HC具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列且所述LC具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列；或
c. 所述HC具有SEQ ID NO:34的氨基酸序列且所述LC具有SEQ ID NO:35的氨基酸序列。
21.权利要求20的方法，其中所述HC具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列且所述LC具有SEQID NO:11的氨基酸序列。
22.权利要求20的方法，其中所述HC具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列且所述LC具有SEQID NO:23的氨基酸序列。
23.权利要求20的方法，其中所述HC具有SEQ ID NO:34的氨基酸序列且所述LC具有SEQID NO:35的氨基酸序列。
24.通过权利要求20-23中任一项的方法产生的抗体。
25.药物组合物，其包含权利要求1-15中任一项的抗体和可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
26.治疗癌症的方法，其包括向有其需要的患者施用有效量的权利要求1-15中任一项的抗体。
27.权利要求26的方法，其中所述癌症为黑色素瘤、肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、软组织肉瘤或肝癌。
28.权利要求27的方法，其中所述肺癌是非小细胞肺癌。
29.权利要求26-28中任一项的方法，其中所述抗体与电离辐射同时、分开或依次组合施用。
30.权利要求26-29中任一项的方法，其中所述抗体与一种或多种化学治疗剂同时、分开或依次组合施用。
31.权利要求1-15中任一项的抗体，其用于疗法。
32.权利要求1-15中任一项的抗体，其用于治疗癌症。
33.权利要求32所用的抗体，其中所述癌症为黑色素瘤、肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、软组织肉瘤或肝癌。
34.权利要求33所用的抗体，其中所述肺癌是非小细胞肺癌。
35.权利要求32-34中任一项所用的抗体，其中所述抗体与电离辐射同时、分开或依次组合施用。
36.权利要求32-35中任一项所用的抗体，其中所述抗体与一种或多种化学治疗剂同时、分开或依次组合施用。
37.权利要求1-15的抗体在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
38.权利要求37所用的抗体，其中所述癌症为黑色素瘤、肺癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌、软组织肉瘤或肝癌。
39.权利要求38所用的抗体，其中所述肺癌是非小细胞肺癌。
40.权利要求37-39中任一项所用的抗体，其中所述抗体与电离辐射同时、分开或依次组合施用。
41.权利要求37-40中任一项所用的抗体，其中所述抗体与一种或多种化学治疗剂同时、分开或依次组合施用。
CN201780052147.7A 2016-08-25 2017-08-17 抗tim-3抗体 Active CN109563172B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662379343P 2016-08-25 2016-08-25
US62/379,343 2016-08-25
US201762469753P 2017-03-10 2017-03-10
US62/469,753 2017-03-10
PCT/US2017/047261 WO2018039020A1 (en) 2016-08-25 2017-08-17 Anti-tim-3 antibodies

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109563172A true CN109563172A (zh) 2019-04-02
CN109563172B CN109563172B (zh) 2022-02-08

Family

ID=59772703

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780052147.7A Active CN109563172B (zh) 2016-08-25 2017-08-17 抗tim-3抗体

Country Status (26)

Country Link
US (1) US10253096B2 (zh)
EP (1) EP3504240B1 (zh)
JP (1) JP6502590B1 (zh)
KR (1) KR102142903B1 (zh)
CN (1) CN109563172B (zh)
AU (1) AU2017316473B2 (zh)
BR (1) BR112019001589A2 (zh)
CA (1) CA3035042A1 (zh)
CL (1) CL2019000488A1 (zh)
CO (1) CO2019001646A2 (zh)
CR (1) CR20190079A (zh)
DO (1) DOP2019000027A (zh)
EC (1) ECSP19013181A (zh)
ES (1) ES2908916T3 (zh)
IL (1) IL264159A (zh)
JO (1) JOP20190013A1 (zh)
MA (1) MA46041A (zh)
MX (1) MX2019002064A (zh)
PE (1) PE20190630A1 (zh)
PH (1) PH12019500369A1 (zh)
SG (1) SG11201900480YA (zh)
TN (1) TN2019000040A1 (zh)
TW (2) TWI639616B (zh)
UA (1) UA122929C2 (zh)
WO (1) WO2018039020A1 (zh)
ZA (1) ZA201900373B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110023338A (zh) * 2016-12-08 2019-07-16 伊莱利利公司 用于与抗pd-l1抗体组合的抗tim-3抗体
CN110267988A (zh) * 2016-12-08 2019-09-20 伊莱利利公司 用于与抗pd-1抗体组合的抗tim-3抗体
WO2021051352A1 (zh) * 2019-09-19 2021-03-25 上药生物治疗（香港）有限公司 一种分离的抗原结合蛋白及其用途

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2017012278A (es) 2015-03-23 2018-05-23 Bayer Pharma AG Anticuerpos anti-ceacam6 y sus usos.
CA3020647A1 (en) 2016-04-12 2017-10-19 Symphogen A/S Anti-tim-3 antibodies and compositions
SG11201900026TA (en) 2016-07-14 2019-01-30 Bristol Myers Squibb Co Antibodies against tim3 and uses thereof
PE20191741A1 (es) 2017-04-05 2019-12-12 Symphogen As Terapias combinadas dirigidas a pd-1, tim-3, y lag-3
JOP20190222A1 (ar) 2017-04-11 2019-09-24 Zymeworks Inc الأجسام المضادة ثنائية النوعية المضادة لـ pd-l1 والمضادة لـ tim-3
TW202003565A (zh) 2018-03-23 2020-01-16 美商必治妥美雅史谷比公司 抗mica及/或micb抗體及其用途
WO2019196911A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 Nanjing Leads Biolabs Co., Ltd. Antibody binding tim-3 and use thereor
KR20210053294A (ko) * 2018-08-28 2021-05-11 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 항-tim3 항체 제약 조성물 및 이의 용도
CN113301961A (zh) * 2018-11-01 2021-08-24 默克专利有限公司 给予抗tim-3抗体的方法
AU2019371457A1 (en) * 2018-11-01 2021-05-20 Merck Patent Gmbh Anti-TIM-3 antibodies
WO2020126808A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical combination of anti ceacam6 and tim3 antibodies
EP3908610A1 (en) 2019-01-11 2021-11-17 Eli Lilly and Company Tim-3 antibodies and combinations with other checkpoint inhibitors for the treatment of cancer
CN114174538A (zh) 2019-05-30 2022-03-11 百时美施贵宝公司 适合于免疫肿瘤学疗法的多肿瘤基因特征
WO2020243568A1 (en) 2019-05-30 2020-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject suitable for an immuno-oncology (i-o) therapy
KR20220016157A (ko) 2019-05-30 2022-02-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 세포 국재화 시그너쳐 및 조합 요법
MX2022008412A (es) 2020-01-07 2022-08-08 Univ Texas Variantes de enzima que agotan metiltioadenosina/adenosina mejorada humana para terapia de cancer.
US20230303700A1 (en) 2020-08-31 2023-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and immunotherapy
WO2022120179A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures and uses thereof
EP4267105A1 (en) 2020-12-28 2023-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Antibody compositions and methods of use thereof
EP4267172A1 (en) 2020-12-28 2023-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Subcutaneous administration of pd1/pd-l1 antibodies
EP4314068A1 (en) 2021-04-02 2024-02-07 The Regents Of The University Of California Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof
IL310773A (en) 2021-09-02 2024-04-01 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung Des ?Ffentlichen Rechts Anti-CECAM6 antibodies with reduced side effects
WO2023178329A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods of isolating polypeptides
WO2023235847A1 (en) 2022-06-02 2023-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Antibody compositions and methods of use thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104592388A (zh) * 2015-03-02 2015-05-06 中国人民解放军总医院 一种抗人Tim-3的单克隆抗体的抗原结合部分
WO2016077397A2 (en) * 2014-11-11 2016-05-19 Sutro Biopharma, Inc. Anti-pd-1 antibodies, compositions comprising anti-pd-1 antibodies and methods of using anti-pd-1 antibodies

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8709412B2 (en) 2001-06-29 2014-04-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulation of TIM receptor activity in combination with cytoreductive therapy
CA2474497C (en) 2002-01-30 2013-12-03 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions and methods related to tim-3, a th1-specific cell surface molecule
ES2571235T3 (es) * 2009-04-10 2016-05-24 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Procedimiento para el tratamiento de un tumor sanguíneo que utiliza el anticuerpo anti-TIM-3
TR201807750T4 (tr) * 2010-06-11 2018-06-21 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Anti-TIM-3 antikoru.
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
AU2015287969B2 (en) 2014-07-07 2020-07-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of treating cancer
GB201419094D0 (en) * 2014-10-27 2014-12-10 Agency Science Tech & Res Anti-TIM-3-antibodies
CN110294807B (zh) * 2014-10-27 2023-05-12 新加坡科技研究局 抗tim-3抗体
KR102011205B1 (ko) * 2014-11-06 2019-08-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 항-tim3 항체 및 사용 방법
MA41867A (fr) 2015-04-01 2018-02-06 Anaptysbio Inc Anticorps dirigés contre l'immunoglobuline de cellule t et protéine 3 de mucine (tim-3)
JOP20190133A1 (ar) * 2016-12-08 2019-06-02 Innovent Biologics Suzhou Co Ltd أجسام مضادة لـ Tim-3 لمزجها بأجسام مضادة لـ PD-1
CN110023338A (zh) * 2016-12-08 2019-07-16 伊莱利利公司 用于与抗pd-l1抗体组合的抗tim-3抗体
JOP20190222A1 (ar) * 2017-04-11 2019-09-24 Zymeworks Inc الأجسام المضادة ثنائية النوعية المضادة لـ pd-l1 والمضادة لـ tim-3

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016077397A2 (en) * 2014-11-11 2016-05-19 Sutro Biopharma, Inc. Anti-pd-1 antibodies, compositions comprising anti-pd-1 antibodies and methods of using anti-pd-1 antibodies
CN104592388A (zh) * 2015-03-02 2015-05-06 中国人民解放军总医院 一种抗人Tim-3的单克隆抗体的抗原结合部分

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHIAO-WEN KANG等: "Apoptosis of tumor infiltrating effector TIM-3+CD8+ T cells in colon cancer", 《SCIENTIFIC REPORTS》 *
JENNIFER KEARLEY等: "Th2-driven, allergen-induced airway inflammation is reduced after treatment with anti-Tim-3 antibody in vivo", 《THE JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE》 *
SHIN FOONG NGIOW等: "Anti-TIM3 Antibody Promotes T Cell IFN-g–Mediated Antitumor Immunity and Suppresses Established Tumors", 《CANCER RESEARCH》 *
侯春梅等: "Tim-3抗体的生物学活性及应用研究", 《军事医学》 *
张胜桃等: "人TIM-3的克隆表达及其单克隆抗体的制备", 《中华风湿病学杂志》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110023338A (zh) * 2016-12-08 2019-07-16 伊莱利利公司 用于与抗pd-l1抗体组合的抗tim-3抗体
CN110267988A (zh) * 2016-12-08 2019-09-20 伊莱利利公司 用于与抗pd-1抗体组合的抗tim-3抗体
WO2021051352A1 (zh) * 2019-09-19 2021-03-25 上药生物治疗（香港）有限公司 一种分离的抗原结合蛋白及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
NZ749820A (en) 2021-05-28
CN109563172B (zh) 2022-02-08
TW201900684A (zh) 2019-01-01
JOP20190013A1 (ar) 2019-01-31
TN2019000040A1 (en) 2020-07-15
US10253096B2 (en) 2019-04-09
TWI639616B (zh) 2018-11-01
ES2908916T3 (es) 2022-05-04
KR20190031528A (ko) 2019-03-26
JP6502590B1 (ja) 2019-04-17
CR20190079A (es) 2019-04-08
CO2019001646A2 (es) 2019-03-08
ZA201900373B (en) 2020-10-28
KR102142903B1 (ko) 2020-08-11
WO2018039020A1 (en) 2018-03-01
AU2017316473A1 (en) 2019-01-31
BR112019001589A2 (pt) 2019-07-09
CL2019000488A1 (es) 2019-07-12
JP2019517999A (ja) 2019-06-27
IL264159A (en) 2019-02-28
PE20190630A1 (es) 2019-04-26
CA3035042A1 (en) 2018-03-01
US20180057591A1 (en) 2018-03-01
DOP2019000027A (es) 2019-03-15
UA122929C2 (uk) 2021-01-20
EP3504240A1 (en) 2019-07-03
MX2019002064A (es) 2019-06-06
ECSP19013181A (es) 2019-03-29
AU2017316473B2 (en) 2019-12-19
MA46041A (fr) 2021-03-24
EP3504240B1 (en) 2022-02-16
SG11201900480YA (en) 2019-02-27
TW201819419A (zh) 2018-06-01
PH12019500369A1 (en) 2019-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109563172B (zh) 抗tim-3抗体
CN110267988A (zh) 用于与抗pd-1抗体组合的抗tim-3抗体
CN110023338A (zh) 用于与抗pd-l1抗体组合的抗tim-3抗体
CN108473977B (zh) Pd-1抗体
CN109476763B (zh) 双特异性蛋白质及其制备方法
CN110366560B (zh) 抗b7-h4抗体、其抗原结合片段及其医药用途
CN108779175A (zh) NKp46结合蛋白的可变区
CN112969716B (zh) 抗pd-1抗体、其抗原结合片段及医药用途
CN109180816B (zh) 抗人tim-3抗体及其用途
WO2023151693A1 (zh) 包含抗tigit抗体和抗pd-1-抗vegfa双特异性抗体的药物组合物及用途
WO2022089392A1 (zh) 抗tigit抗体、其药物组合物及用途
WO2020038404A1 (zh) 抗人claudin 18.2单克隆抗体及其应用
CN108948193A (zh) 针对tim-3的抗体分子,抗原结合片段及其医药用途
KR20230022246A (ko) 치료 항체 및 그의 용도
WO2020249041A1 (zh) 靶向lag-3的抗体和双特异性抗体及其用途
CN110382541A (zh) 人源化抗cd40抗体
RU2761638C1 (ru) Антитела против лиганда программируемой смерти (pd-l1) и их применение
CN115505043A (zh) 特异性结合糖基化ceacam5的抗体
CN110272489A (zh) 一种针对tim-3的全人源化抗体分子,抗原结合片段及其医药用途
NZ749820B2 (en) Anti-tim-3 antibodies
CN114106173A (zh) 抗ox40抗体、其药物组合物及应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant