KR102142903B1 - 항-Tim-3 항체 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 인간 T-세포 이뮤노글로불린- 및 뮤신-도메인-함유 단백질-3 (Tim-3)에 결합하는 항체에 관한 것이고, 단독으로 및 화학요법 및 이온화 방사선과의 조합으로 고형 및 혈액 종양을 치료하는데 유용할 수 있다.
Description
본 발명은 의약 분야에 속한다. 특히, 본 발명은 T-세포 이뮤노글로불린- 및 뮤신-도메인-함유 단백질-3 (Tim-3)에 대한 항체, 이러한 항-Tim-3 항체를 포함하는 조성물, 및 단독으로 또는 화학요법 및 다른 암 치료제와의 조합으로 고형 및 혈액 종양의 치료를 위해 이러한 항-Tim-3 항체를 사용하는 방법에 관한 것이다.
종양 세포는 다양한 메카니즘을 통해 면역계에 의한 감지 및 제거를 회피한다. 하나의 이러한 메카니즘은 자기-관용의 유지 및 T 세포 활성화의 제어에서 통상적으로 사용되는 면역 체크포인트 조절 경로의 조작에 의한 것이다. 암 세포는 항-종양 반응을 억제하고 그의 파괴를 방지하기 위해 이들 면역 체크포인트 조절 경로를 방해할 수 있다.
종양 항원을 인식하는 T 세포가 환자 및 마우스 모델로부터 단리될 수 있을지라도, 이러한 세포는 세포독성 기능, 이펙터 시토카인 생산 및 증식에서의 손상을 특징으로 하는 소진된 발현형을 나타낼 수 있다. 더욱이, 이러한 종양-침윤 T 세포는 높은 수준의 체크포인트 조절인자 Tim-3을 발현할 수 있다. 이와 관련하여, 항-Tim-3 항체가 일부 뮤린 암 모델에서 항종양 면역을 회복시킬 수 있는 것으로 제시된 바 있다.
인간 Tim-3에 대한 항체는 알려져 있다. 인간 Tim-3에 대한 인간화 항체는 WO15117002에 기재되어 있다. MBG453, 항-인간 Tim-3 항체가 또한 현재 인간 임상 시험에서 실험되고 있다. 그러나, Tim-3을 표적화하는 어떠한 항체도 인간에서의 치료 용도에 대해 승인된 바 없다.
Tim-3은 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40), 포스파디틸세린 (C13H24NO10P), 고이동성 그룹 박스 1 (HMGB1), 및 암배아성 항원 세포 부착 분자 1(CEACAM1) (서열식별번호: 39)과 상호작용하는 것으로 제시된 바 있다. 흑색종 환자의 원발성 종양에서의 CEACAM1 발현은 전이성 질환의 후속 발생과 연관된 것으로 제시된 바 있다 (Thies et al., J. Clin. Oncol. 20, (2002), pp. 2530-2536). 추가적으로, CEACAM1 발현은 불리한 비소세포 폐암 (NSCLC) 관련된 생존을 위한 예측인자이고, 결장 암종의 림프절 전이에 대한 독립적인 위험 인자이고, 방광암 및 근육 침습과 연관되고, 공격적인 거동을 나타내는 종양으로부터 유래되는 갑상선 암종 세포주 상에 존재하고, 위 암종에서 보다 악성인 형질전환과 연관되는 것으로 제시된 바 있다 (Fiori et al., Ann. Ist. Super Sanita 48 (2012), pp. 161-171). 갈렉틴-9와 관련하여, 종양-유래 갈렉틴-9는 CT26 마우스 결장 종양 모델에서 종양-침윤 Tim-3+ CD8+ T 세포의 아폽토시스를 유도하는 것으로 제시된 바 있다 (Kang, C.W. et al., Sci. Rep. 5:15659 (2015).
모든 상기 언급된 Tim-3 리간드는 Tim-3의 독점적 리간드가 아니기 때문에, 이들 리간드는 Tim-3과 독립적으로 면역계를 조절할 수 있으므로 상기 리간드의 활성을 차등적으로 차단하는 치료적 항-Tim-3 항체를 제공하는 것이 바람직하다. 이러한 전략은 보다 특이적으로 Tim-3 활성을 조정하기 위한 대안적인 방법을 제공할 수 있으며, 이는 환자를 위한 맞춤형 면역-종양학 기반 요법을 가능하게 한다. 게다가, 이러한 항-Tim-3 항체는 다른 체크포인트 억제제와의 조합 요법에 대한 옵션을 제공할 수 있으며, 이는 다른 치료제와 조합될 때 개선된 효능 및 독성 프로파일을 나타낼 수 있는 대안을 제공한다. 따라서, 인간 Tim-3에 결합하고 Tim-3의 리간드 중 일부와의 Tim-3의 상호작용을 억제하지만 다른 것들을 억제하지 않는 항체를 제공하기 위한 필요가 남아있다.
또한 임상적으로 유익할 수 있는 대안적인 항-인간 Tim-3 항체에 대한 필요가 남아있다. 특히, 인간 Tim-3에 특이적으로 결합하고 T 세포의 시토카인 생산 부전과 같은 면역 소진을 완화하는 대안적인 항-Tim-3 항체에 대한 필요가 남아있다. 또한 인간 Tim-3에 특이적으로 결합하고 항종양 면역 반응을 증진시키는 대안적인 항-Tim-3 항체에 대한 필요가 남아있다. 또한 암 단독요법으로서 충분한 효력을 나타내는 항-인간 Tim-3 항체에 대한 필요가 남아있다.
본 발명의 항-Tim-3 항체는 인간 갈렉틴-9 및 포스파티딜세린과 인간 Tim-3의 결합을 차단하지만 동시에 인간 Tim-3 및 인간 CEACAM1의 결합을 차단하지 않을 수 있다. 놀랍게도, 본 발명의 항-Tim-3 항체는 인간 Tim-3과 인간 포스파티딜세린 및 인간 갈렉틴-9의 상호작용을 차단하지만 인간 CEACAM1과 인간 Tim-3의 상호작용을 차단하지 않음으로써 확립된 종양 모델에서의 종양 크기에 의해 측정되는 바와 같이 종양에 대한 T 세포 반응을 증진시킨다. 놀랍게도, 본 발명의 특정 항-Tim-3 항체는 인간 Tim-3과 인간 포스파티딜세린 및 인간 갈렉틴-9의 상호작용을 차단하지만 인간 CEACAM1과 인간 Tim-3의 상호작용을 차단하지 않음으로써 CD8-양성 CD3-양성 T 세포 침윤 또는 지속성에 의해 측정된 바와 같이 종양에 대한 증진된 T 세포 반응을 매개한다.
본 발명은 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체를 제공하며, 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다.
본 발명은 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체를 제공하며, 항체는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하며, 여기서:
a) HCDR1은 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 갖고, HCDR2는 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 갖고, HCDR3은 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 갖고, LCDR1은 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 갖고, LCDR2는 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 갖고, LCDR3은 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 갖거나;
b) HCDR1은 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 갖고, HCDR2는 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 갖고, HCDR3은 서열식별번호: 16의 아미노산 서열을 갖고, LCDR1은 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 갖고, LCDR2는 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 갖고, LCDR3은 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 갖거나; 또는
c) HCDR1은 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 갖고, HCDR2는 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 갖고, HCDR3은 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 갖고, LCDR1은 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 갖고, LCDR2는 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 갖고, LCDR3은 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체를 제공하며, 항체는 서열식별번호: 2의 HCDR1, 서열식별번호: 3의 HCDR2, 서열식별번호: 4의 HCDR3, 서열식별번호: 5의 LCDR1, 서열식별번호: 6의 LCDR2, 및 서열식별번호: 7의 LCDR3을 포함한다.
본 발명은 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체를 제공하며, 항체는 서열식별번호: 14의 HCDR1, 서열식별번호: 15의 HCDR2, 서열식별번호: 16의 HCDR3, 서열식별번호: 17의 LCDR1, 서열식별번호: 18의 LCDR2, 및 서열식별번호: 19의 LCDR3을 포함한다.
본 발명은 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체를 제공하며, 항체는 서열식별번호: 26의 HCDR1, 서열식별번호: 27의 HCDR2, 서열식별번호: 28의 HCDR3, 서열식별번호: 29의 LCDR1, 서열식별번호: 30의 LCDR2, 및 서열식별번호: 31의 LCDR3을 포함한다.
본 발명은 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체를 제공하며, 항체는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 및 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하며, 여기서: HCVR은 서열식별번호: 8에 제공된 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 9에 제공된 아미노산 서열을 갖거나; HCVR은 서열식별번호: 20에 제공된 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 21에 제공된 아미노산 서열을 갖거나; 또는 HCVR은 서열식별번호: 32에 제공된 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 33에 제공된 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체를 제공하며, 항체는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 및 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하며, 여기서: HCVR은 서열식별번호: 8에 제공된 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 9에 제공된 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체를 제공하며, 항체는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 및 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하며, 여기서: HCVR은 서열식별번호: 20에 제공된 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 21에 제공된 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체를 제공하며, 항체는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 및 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하며, 여기서: HCVR은 서열식별번호: 32에 제공된 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 33에 제공된 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체를 제공하며, 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35에 제공된 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체를 제공하며, 항체는 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 (HC), 및 서열식별번호: 11의 아미노산을 갖는 경쇄 (LC)를 포함한다.
본 발명은 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체를 제공하며, 항체는 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 (HC) 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 (LC)를 포함한다.
본 발명은 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체를 제공하며, 항체는 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 (HC) 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 (LC)를 포함한다.
본 발명은 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하는, 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 각각의 중쇄 (HC)는 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 갖고, 각각의 경쇄 (LC)는 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하는, 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 각각의 중쇄 (HC)는 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 갖고, 각각의 경쇄 (LC)는 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하는, 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 각각의 중쇄 (HC)는 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 갖고, 각각의 경쇄 (LC)는 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 서열식별번호: 2의 HCDR1, 서열식별번호: 3의 HCDR2, 서열식별번호: 4의 HCDR3, 서열식별번호: 5의 LCDR1, 서열식별번호: 6의 LCDR2, 및 서열식별번호: 7의 LCDR3을 포함하는 항체와, 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 상의 동일한 에피토프에 결합하는 항체를 제공한다. 본 발명은 중쇄 가변 영역 (HCVR) 및 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하며, 여기서: HCVR은 서열식별번호: 8에 제공된 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 9에 제공된 아미노산 서열을 갖는 것인 항체와, 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 상의 동일한 에피토프에 결합하는 항체를 제공한다. 본 발명은 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 (HC), 및 서열식별번호: 11의 아미노산을 갖는 경쇄 (LC)를 포함하는 항체와, 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 상의 동일한 에피토프에 결합하는 항체를 제공한다.
본 발명은 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 모노클로날 항체를 제공하며, 여기서 상기 항체는 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3의 결합을 차단하지 않는다. 본 발명은 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 모노클로날 항체를 제공하며, 여기서 상기 항체는 인간 포스파티딜세린 및 인간 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40)에 대한 인간 Tim-3의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3의 결합을 차단하지 않는다.
본 발명은 또한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 에피토프에 결합하는 항체를 제공하며, 여기서 항체는 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 잔기 50, 55-65, 72, 107, 111, 113-120, 및 122와 접촉한다. 본 발명은 또한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 상의 에피토프에 결합하는 항체를 제공하며, 여기서 항체는 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 잔기 50, 55-65, 72, 107, 111, 113-120, 및 122와 접촉하며; 여기서 에피토프는 X선 결정학에 의해 결정되고, 여기서 접촉하는 잔기는 항체로부터 6 옹스트롬 이하 내에 있다. 본 발명은 또한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 에피토프에 결합하는 항체를 제공하며, 여기서 항체는 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 잔기 50, 55-65, 72, 107, 111, 113-120, 및 122와 접촉하며; 여기서 에피토프는 X선 결정학에 의해 결정되고, 여기서 접촉하는 잔기는 항체로부터 6 옹스트롬 이하 내에 있으며; 여기서 상기 항체는 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 및 인간 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않는다.
본 발명은 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 상의 에피토프에 결합하는 항체를 제공하며, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 잔기와 접촉한다. 본 발명은 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 상의 에피토프에 결합하는 항체를 제공하며, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 잔기와 접촉하며; 여기서 에피토프는 X선 결정학에 의해 결정되고, 여기서 접촉하는 잔기는 항체로부터 6 옹스트롬 이하 내에 있다. 본 발명은 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 상의 에피토프에 결합하는 항체를 제공하며, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 잔기와 접촉하며; 여기서 에피토프는 X선 결정학에 의해 결정되고, 여기서 접촉하는 잔기는 항체로부터 6 옹스트롬 이하 내에 포함되며; 여기서 상기 항체는 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 및 인간 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않는다.
본 발명은 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 상의 에피토프에 결합하는 항체를 제공하며, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 잔기와 접촉하며, 여기서 항체는 잔기 중 적어도 2개; 바람직하게는 잔기 중 적어도 3개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 4개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 5개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 6개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 7개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 8개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 9개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 10개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 11개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 12개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 13개; 또는 보다 바람직하게는 잔기 중 모두와 접촉한다.
본 발명은 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 상의 에피토프에 결합하는 항체를 제공하며, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 잔기와 접촉하며, 여기서 항체는 잔기 중 적어도 2개; 바람직하게는 잔기 중 적어도 3개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 4개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 5개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 6개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 7개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 8개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 9개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 10개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 11개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 12개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 13개; 또는 보다 바람직하게는 잔기 중 모두와 접촉하며; 여기서 에피토프는 X선 결정학에 의해 결정되고, 여기서 접촉하는 잔기는 항체로부터 6 옹스트롬 이하 내에 있으며; 여기서 상기 항체는 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 및 인간 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않는다.
본 발명은 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 상의 에피토프에 결합하는 항체를 제공하며, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 잔기와 접촉하며; 여기서 항체는 하기: 56-61 (경계값 포함), 107, 119-120 (경계값 포함), 및 122 중 적어도 1개의 잔기와 추가로 접촉한다. 본 발명은 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 상의 에피토프에 결합하는 항체를 제공하며, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 잔기와 접촉하며; 여기서 항체는 하기: 56-61 (경계값 포함), 107, 119-120 (경계값 포함), 및 122 중 적어도 1개의 잔기와 추가로 접촉하며; 여기서 에피토프는 X선 결정학에 의해 결정되고, 여기서 접촉하는 잔기는 항체로부터 6 옹스트롬 이하 내에 있으며; 여기서 상기 항체는 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 및 인간 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않는다.
본 발명은 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 상의 에피토프에 결합하는 항체를 제공하며, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 잔기와 접촉하며, 여기서 항체는 잔기 중 적어도 2개; 바람직하게는 잔기 중 적어도 3개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 4개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 5개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 6개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 7개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 8개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 9개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 10개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 11개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 12개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 13개; 또는 보다 바람직하게는 잔기 중 모두와 접촉하고; 여기서 항체는 하기: 56-61 (경계값 포함), 107, 119-120 (경계값 포함), 및 122 중 적어도 1개의 잔기와 추가로 접촉한다.
본 발명은 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 상의 에피토프에 결합하는 항체를 제공하며, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 잔기와 접촉하며, 여기서 항체는 잔기 중 적어도 2개; 바람직하게는 잔기 중 적어도 3개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 4개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 5개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 6개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 7개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 8개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 9개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 10개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 11개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 12개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 13개; 또는 보다 바람직하게는 잔기 중 모두와 접촉하며; 여기서 항체는 하기: 56-61 (경계값 포함), 107, 119-120 (경계값 포함), 및 122 중 적어도 1개의 잔기와 추가로 접촉하며; 여기서 에피토프는 X선 결정학에 의해 결정되고, 여기서 접촉하는 잔기는 항체로부터 6 옹스트롬 이하 내에 있으며; 여기서 상기 항체는 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 및 인간 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않는다.
인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 아미노산 잔기와 접촉한다. 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 아미노산 잔기와 접촉하며; 임의로, 여기서 상기 항체는 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 및 인간 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않는다.
인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 아미노산 잔기와 접촉하며; 여기서 접촉하는 잔기는, X선 결정학에 의해 결정 시, 항체로부터 6 옹스트롬 이하 내에 있으며; 임의로, 여기서 상기 항체는 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 및 인간 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않는다.
인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 아미노산 잔기와 접촉하며; 여기서 접촉하는 잔기는, X선 결정학에 의해 결정 시, 항체로부터 6 옹스트롬 이하 내에 있으며; 여기서 항체는 하기: 56-61 (경계값 포함), 107, 119-120 (경계값 포함), 및 122 중 적어도 1개의 잔기와 추가로 접촉하며; 임의로, 여기서 상기 항체는 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 및 인간 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않는다.
인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는 아미노산 잔기 50, 55-65, 72, 107, 111, 113-120, 및 122와 접촉한다. 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는, X선 결정학에 의해 결정 시, 아미노산 잔기 50, 55-65, 72, 107, 111, 113-120, 및 122와 접촉한다. 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는, X선 결정학에 의해 결정 시, 아미노산 잔기 50, 55-65, 72, 107, 111, 113-120, 및 122와 접촉하며; 임의로, 여기서 상기 항체는 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 및 인간 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않는다.
인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 아미노산 잔기와 접촉하며; 여기서 항체는 잔기 중 적어도 2개; 바람직하게는 잔기 중 적어도 3개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 4개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 5개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 6개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 7개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 8개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 9개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 10개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 11개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 12개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 13개; 또는 보다 바람직하게는 잔기 중 모두와 접촉한다.
인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 아미노산 잔기와 접촉하며; 여기서 항체는 잔기 중 적어도 2개; 바람직하게는 잔기 중 적어도 3개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 4개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 5개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 6개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 7개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 8개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 9개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 10개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 11개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 12개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 13개; 또는 보다 바람직하게는 잔기 중 모두와 접촉하며; 여기서 상기 항체는 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 및 인간 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않는다.
인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 아미노산 잔기와 접촉하며; 여기서 항체는 잔기 중 적어도 2개; 바람직하게는 잔기 중 적어도 3개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 4개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 5개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 6개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 7개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 8개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 9개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 10개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 11개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 12개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 13개; 또는 보다 바람직하게는 잔기 중 모두와 접촉하며; 여기서 접촉하는 잔기는, X선 결정학에 의해 결정 시, 항체로부터 6 옹스트롬 이하 내에 있다.
인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 아미노산 잔기와 접촉하며; 여기서 항체는 잔기 중 적어도 2개; 바람직하게는 잔기 중 적어도 3개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 4개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 5개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 6개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 7개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 8개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 9개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 10개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 11개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 12개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 13개; 또는 보다 바람직하게는 잔기 중 모두와 접촉하며; 여기서 접촉하는 잔기는, X선 결정학에 의해 결정 시, 항체로부터 6 옹스트롬 이하 내에 있으며; 임의로, 여기서 상기 항체는 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 및 인간 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않는다.
본 발명은 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 항체는 글리코실화된다.
본 발명은 서열식별번호: 10, 22, 또는 34의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 분자를 제공한다. 본 발명은 서열식별번호: 11, 23, 또는 35의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 분자를 제공한다. 본 발명은 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는 2개의 별개의 폴리펩티드를 코딩하는 한 쌍의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 분자를 제공한다.
본 발명은 서열식별번호: 10, 22, 또는 34의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 분자를 제공하며, 여기서 폴리뉴클레오티드 서열은 각각 서열식별번호: 12, 24, 또는 36을 포함한다. 본 발명은 서열식별번호: 11, 23, 또는 35의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 분자를 제공하며, 여기서 폴리뉴클레오티드 서열은 각각 서열식별번호: 13, 25, 또는 37을 포함한다.
본 발명은 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하는 항체를 발현할 수 있는 포유동물 세포를 제공하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35에 제공된 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하는 항체를 발현할 수 있는 포유동물 세포를 제공하며, 여기서 HC는 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 갖고, LC는 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하는 항체를 발현할 수 있는 포유동물 세포를 제공하며, 여기서 HC는 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 갖고, LC는 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하는 항체를 발현할 수 있는 포유동물 세포를 제공하며, 여기서 HC는 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 갖고, LC는 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 항체를 발현할 수 있는 포유동물 세포를 배양하고, 항체를 회수하는 것을 포함하는, 항체를 생산하는 방법을 제공하며; 여기서 항체는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35에 제공된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
본 발명은 항체를 발현할 수 있는 포유동물 세포를 배양하고, 항체를 회수하는 것을 포함하는, 항체를 생산하는 방법을 제공하며; 여기서 항체는 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
본 발명은 항체를 발현할 수 있는 포유동물 세포를 배양하고, 항체를 회수하는 것을 포함하는, 항체를 생산하는 방법을 제공하며; 여기서 항체는 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
본 발명은 항체를 발현할 수 있는 포유동물 세포를 배양하고, 항체를 회수하는 것을 포함하는, 항체를 생산하는 방법을 제공하며; 여기서 항체는 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 방법에 의해 생산된 본원에 개시된 항-인간 Tim-3 항체를 제공한다.
본 발명은 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체, 및 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체를 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 항-인간 Tim-3 항체를 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암은 흑색종, 폐암, 비소세포 폐암, 두경부암, 결장직장암, 췌장암, 위암, 신장암, 방광암, 전립선암, 유방암, 난소암, 식도암, 연부 조직 육종, 또는 간암이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 항-인간 Tim-3 항체를 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암은 흑색종, 폐암, 비소세포 폐암, 두경부암, 결장직장암, 췌장암, 위암, 신장암, 방광암, 전립선암, 유방암, 난소암, 식도암, 연부 조직 육종, 또는 간암이며; 여기서 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31에 제시된 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 항-인간 Tim-3 항체를 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암은 흑색종, 폐암, 비소세포 폐암, 두경부암, 결장직장암, 췌장암, 위암, 신장암, 방광암, 전립선암, 유방암, 난소암, 식도암, 연부 조직 육종, 또는 간암이며; 여기서 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC는 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하고, LC는 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하며, 여기서: HCVR은 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 갖거나; HCVR은 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 갖거나; 또는 HCVR은 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 항-인간 Tim-3 항체를 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암은 흑색종, 폐암, 비소세포 폐암, 두경부암, 결장직장암, 췌장암, 위암, 신장암, 방광암, 전립선암, 유방암, 난소암, 식도암, 연부 조직 육종, 또는 간암이며; 여기서 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체를 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암은 흑색종이다. 본 발명은 유효량의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체를 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암은 폐암이다. 본 발명은 유효량의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체를 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 폐암은 비소세포 폐암이다. 본 발명은 유효량의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체를 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암은 두경부암이다. 본 발명은 유효량의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체를 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암은 결장직장암이다. 본 발명은 유효량의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체를 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암은 췌장암이다. 본 발명은 유효량의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체를 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암은 위암이다. 본 발명은 유효량의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체를 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암은 신장암이다. 본 발명은 유효량의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체를 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암은 방광암이다. 본 발명은 유효량의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체를 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암은 전립선암이다. 본 발명은 유효량의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체를 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암은 유방암이다. 본 발명은 유효량의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체를 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암은 난소암이다. 본 발명은 유효량의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체를 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암은 식도암이다. 본 발명은 유효량의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체를 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암은 연부 조직 육종이다. 본 발명은 유효량의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체를 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 암은 간암이다.
일부 실시양태에서, 방법은 유효량의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체를 1종 이상의 화학요법제와의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 투여하는 것을 포함한다. 화학요법제의 비제한적 예는 5-플루오로우라실, 히드록시우레아, 겜시타빈, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 독소루비신, 에토포시드, 세툭시맙, 카르보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 멜팔란, 다카르바진, 탁솔, 캄프토테신, 폴피리, 도세탁셀, 다우노루비신, 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 및 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 유효량의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체를 이온화 방사선과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 요법에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공한다. 본 발명은 요법에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하고, 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31에 제시된 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 요법에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하고, 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3, 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 요법에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 인간 Tim-3에 결합하고, 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 서열식별번호: 16의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3, 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 요법에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하고, 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3, 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함한다.
본 발명은 요법에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하고, 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC는 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하고, LC는 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하며, 여기서: HCVR은 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 갖거나; HCVR은 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 갖거나; 또는 HCVR은 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명은 요법에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하고, 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC는 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하고, LC는 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하며, 여기서: HCVR은 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명은 요법에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하고, 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC는 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하고, LC는 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하며, 여기서: HCVR은 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명은 요법에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하고, 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC는 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하고, LC는 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하며, 여기서: HCVR은 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 요법에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하고, 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명은 요법에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하고, 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC는 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 갖고, LC는 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명은 요법에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하고, 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC는 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 갖고, LC는 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명은 요법에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하고, 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC는 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 갖고, LC는 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공한다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31에 제시된 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3, 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 서열식별번호: 16의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3, 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1, 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2, 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3, 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1, 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2, 및 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함한다.
본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC는 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하고, LC는 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하며, 여기서: HCVR은 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 갖거나; HCVR은 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 갖거나; 또는 HCVR은 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC는 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하고, LC는 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하며, 여기서: HCVR은 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC는 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하고, LC는 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하며, 여기서: HCVR은 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC는 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하고, LC는 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하며, 여기서: HCVR은 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35에 제공된 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC는 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 갖고, LC는 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC는 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 갖고, LC는 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC는 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 갖고, LC는 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 흑색종, 폐암, 비소세포 폐암, 두경부암, 결장직장암, 췌장암, 위암, 신장암, 방광암, 전립선암, 유방암, 난소암, 식도암, 연부 조직 육종, 또는 간암이다.
본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 흑색종, 폐암, 비소세포 폐암, 두경부암, 결장직장암, 췌장암, 위암, 신장암, 방광암, 전립선암, 유방암, 난소암, 식도암, 연부 조직 육종, 또는 간암이며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 흑색종, 폐암, 비소세포 폐암, 두경부암, 결장직장암, 췌장암, 위암, 신장암, 방광암, 전립선암, 유방암, 난소암, 식도암, 연부 조직 육종, 또는 간암이며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC는 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하고, LC는 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하며, 여기서: HCVR은 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 갖거나; HCVR은 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 갖거나; 또는 HCVR은 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 흑색종, 폐암, 비소세포 폐암, 두경부암, 결장직장암, 췌장암, 위암, 신장암, 방광암, 전립선암, 유방암, 난소암, 식도암, 연부 조직 육종, 또는 간암이며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 흑색종이다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 폐암이다. 본 발명은 폐암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 폐암은 비소세포 폐암이다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 두경부암이다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 결장직장암이다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 췌장암이다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 위암이다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 신장암이다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 방광암이다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 전립선암이다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 유방암이다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 난소암이다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 식도암이다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 연부 조직 육종이다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 간암이다.
본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 흑색종이며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 폐암이며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 폐암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 폐암은 비소세포 폐암이며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 두경부암이며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 결장직장암이며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 췌장암이며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 위암이며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 신장암이며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 방광암이며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 전립선암이며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 유방암이며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 난소암이며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 식도암이며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 연부 조직 육종이며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 간암이며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다.
본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 흑색종이며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 폐암이며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명은 폐암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 폐암은 비소세포 폐암이며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 두경부암이며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 결장직장암이며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 췌장암이며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 위암이며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 신장암이며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 방광암이며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 전립선암이며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 유방암이며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 난소암이며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 식도암이며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 연부 조직 육종이며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 암은 간암이며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 1종 이상의 화학요법제와의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공한다.
본 발명은 암의 치료에서 1종 이상의 화학요법제와의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공한다. 본 발명은 암의 치료에서 1종 이상의 화학요법제와의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 암의 치료에서 1종 이상의 화학요법제와의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 이온화 방사선과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 유효량의 항-인간 Tim-3 항체를 제공한다. 본 발명은 암의 치료에서 이온화 방사선과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 유효량의 항-인간 Tim-3 항체를 제공한다. 본 발명은 암의 치료에서 이온화 방사선과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 유효량의 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31에 제시된 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 암의 치료에서 이온화 방사선과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 유효량의 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공한다.
본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 14, 15, 16, 17, 18 및 19의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 26, 27, 28, 29, 30 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다.
본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC는 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하고, LC는 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하며, 여기서: HCVR은 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 갖거나; HCVR은 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 갖거나; 또는 HCVR은 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC는 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하고, LC는 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하며, 여기서: HCVR은 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC는 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하고, LC는 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하며, 여기서: HCVR은 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC는 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하고, LC는 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하며, 여기서: HCVR은 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35에 제공된 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC는 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 갖고, LC는 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC는 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 갖고, LC는 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 갖는다. 본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC는 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 갖고, LC는 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 갖는다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며, 여기서 암은 흑색종, 폐암, 비소세포 폐암, 두경부암, 결장직장암, 췌장암, 위암, 신장암, 방광암, 전립선암, 유방암, 난소암, 식도암, 연부 조직 육종, 또는 간암이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며, 여기서 암은 흑색종, 폐암, 비소세포 폐암, 두경부암, 결장직장암, 췌장암, 위암, 신장암, 방광암, 전립선암, 유방암, 난소암, 식도암, 연부 조직 육종, 또는 간암이며; 여기서 항-Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며, 여기서 암은 흑색종, 폐암, 비소세포 폐암, 두경부암, 결장직장암, 췌장암, 위암, 신장암, 방광암, 전립선암, 유방암, 난소암, 식도암, 연부 조직 육종, 또는 간암이며; 여기서 항-Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC는 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하고, LC는 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하며, 여기서: HCVR은 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 갖거나; HCVR은 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 갖거나; 또는 HCVR은 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 갖는다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며, 여기서 암은 흑색종, 폐암, 비소세포 폐암, 두경부암, 결장직장암, 췌장암, 위암, 신장암, 방광암, 전립선암, 유방암, 난소암, 식도암, 연부 조직 육종, 또는 간암이며; 여기서 항-Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35에 제공된 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 흑색종의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 흑색종의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 폐암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 폐암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 비소세포 폐암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 비소세포 폐암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 두경부암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 두경부암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 결장직장암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 결장직장암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 췌장암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 췌장암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 위암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 위암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 신장암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 신장암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 방광암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 방광암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 전립선암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 전립선암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 유방암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 유방암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 난소암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 난소암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 식도암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 식도암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 연부 조직 육종의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 연부 조직 육종의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 간암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 간암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며, 여기서 상기 의약은 1종 이상의 화학요법제와 동시적으로, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여되는 것이다. 본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며, 여기서 상기 의약은 1종 이상의 화학요법제와 동시적으로, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여되는 것이며; 여기서 항-Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며, 여기서 상기 의약은 1종 이상의 화학요법제와 동시적으로, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여되는 것이며; 여기서 항-Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 이온화 방사선과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로의 의약의 제조를 위한 유효량의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공한다. 본 발명은 이온화 방사선과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로의 의약의 제조를 위한 유효량의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 본 발명은 이온화 방사선과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로의 의약의 제조를 위한 유효량의 항-인간 Tim-3 항체의 용도를 제공하며; 여기서 항-Tim-3 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서 HC 및 LC는 각각 서열식별번호: 10 및 11; 각각 22 및 23; 또는 각각 34 및 35의 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 항-인간 Tim-3 항체를 제공하며, 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 인간 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하며, 바람직하게는 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않는다.
본 발명은 요법에서 사용하기 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 모노클로날 항체를 제공한다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 모노클로날 항체를 제공한다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 모노클로날 항체를 제공하며, 여기서 상기 결합은 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않는다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 모노클로날 항체를 제공하며, 여기서 상기 결합은 인간 포스파티딜세린 및 인간 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않는다.
본 발명은 암의 치료에서 1종 이상의 화학요법제와의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 모노클로날 항체를 제공한다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 모노클로날 항체를 제공하며, 여기서 암은 흑색종, 폐암, 비소세포 폐암, 두경부암, 결장직장암, 췌장암, 위암, 신장암, 방광암, 전립선암, 유방암, 난소암, 식도암, 연부 조직 육종, 또는 간암이다. 본 발명은 암의 치료에서 이온화 방사선과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 에피토프에 결합하는 모노클로날 항체를 제공한다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 모노클로날 항체를 제공한다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 모노클로날 항체를 제공하며, 여기서 상기 결합은 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않는다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 모노클로날 항체를 제공하며, 여기서 상기 결합은 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 및 인간 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않는다.
본 발명은 또한 암의 치료에서 사용하기 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 상의 에피토프에 결합하는 항체를 제공하며, 여기서 항체는 잔기 50, 55-65, 72, 107, 111, 113-120, 및 122와 접촉한다. 본 발명은 또한 암의 치료에서 사용하기 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 상의 에피토프에 결합하는 항체를 제공하며, 여기서 항체는 잔기 50, 55-65, 72, 107, 111, 113-120, 및 122와 접촉하며; 여기서 에피토프는 X선 결정학에 의해 결정되고, 여기서 접촉하는 잔기는 항체로부터 6 옹스트롬 이하 내에 있으며; 여기서 상기 항체는 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 및 인간 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않는다.
본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 상의 에피토프에 결합하는 항체를 제공하며, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 잔기와 접촉한다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 상의 에피토프에 결합하는 항체를 제공하며, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 잔기와 접촉하며, 여기서 항체는 잔기 중 적어도 2개; 바람직하게는 잔기 중 적어도 3개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 4개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 5개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 6개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 7개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 8개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 9개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 10개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 11개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 12개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 13개; 또는 보다 바람직하게는 잔기 중 모두와 접촉한다.
본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 상의 에피토프에 결합하는 항체를 제공하며, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 잔기와 접촉하며; 여기서 항체는 하기: 56-61 (경계값 포함), 107, 119-120 (경계값 포함), 및 122 중 적어도 1개의 잔기와 추가로 접촉한다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 상의 에피토프에 결합하는 항체를 제공하며, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 잔기와 접촉하며, 여기서 항체는 잔기 중 적어도 2개; 바람직하게는 잔기 중 적어도 3개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 4개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 5개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 6개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 7개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 8개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 9개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 10개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 11개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 12개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 13개; 또는 보다 바람직하게는 잔기 중 모두와 접촉하고; 여기서 항체는 하기: 56-61 (경계값 포함), 107, 119-120 (경계값 포함), 및 122 중 적어도 1개의 잔기와 추가로 접촉한다.
본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 상의 에피토프에 결합하는 항체를 제공하며, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 잔기와 접촉하며; 여기서 항체는 하기: 56-61 (경계값 포함), 107, 119-120 (경계값 포함), 및 122 중 적어도 1개의 잔기와 추가로 접촉한다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 상의 에피토프에 결합하는 항체를 제공하며, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 잔기와 접촉하며, 여기서 항체는 잔기 중 적어도 2개; 바람직하게는 잔기 중 적어도 3개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 4개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 5개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 6개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 7개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 8개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 9개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 10개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 11개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 12개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 13개; 또는 보다 바람직하게는 잔기 중 모두와 접촉하고; 여기서 항체는 하기: 56-61 (경계값 포함), 107, 119-120 (경계값 포함), 및 122 중 적어도 1개의 잔기와 추가로 접촉한다.
본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 상의 에피토프에 결합하는 항체를 제공하며, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 잔기와 접촉하며; 여기서 에피토프는 X선 결정학에 의해 결정되고, 여기서 접촉하는 잔기는 항체로부터 6 옹스트롬 이하 내에 있으며; 여기서 상기 항체는 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 및 인간 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않으며; 임의로, 여기서 항체는 하기: 56-61 (경계값 포함), 107, 119-120 (경계값 포함), 및 122 중 적어도 1개의 잔기와 추가로 접촉한다. 본 발명은 암의 치료에서 사용하기 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 상의 에피토프에 결합하는 항체를 제공하며, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 잔기와 접촉하며, 여기서 항체는 잔기 중 적어도 2개; 바람직하게는 잔기 중 적어도 3개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 4개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 5개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 6개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 7개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 8개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 9개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 10개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 11개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 12개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 13개; 또는 보다 바람직하게는 잔기 중 모두와 접촉하며; 여기서 에피토프는 X선 결정학에 의해 결정되고, 여기서 접촉하는 잔기는 항체로부터 6 옹스트롬 이하 내에 있으며; 여기서 상기 항체는 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 및 인간 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않으며; 임의로, 여기서 항체는 하기: 56-61 (경계값 포함), 107, 119-120 (경계값 포함), 및 122 중 적어도 1개의 잔기와 추가로 접촉한다.
암의 치료에서 사용하기 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 아미노산 잔기와 접촉한다. 암의 치료에서 사용하기 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 아미노산 잔기와 접촉하며; 임의로, 여기서 상기 항체는 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 및 인간 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않는다.
암의 치료에서 사용하기 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 아미노산 잔기와 접촉하며; 여기서 접촉하는 잔기는, X선 결정학에 의해 결정 시, 항체로부터 6 옹스트롬 이하 내에 있으며; 임의로, 여기서 상기 항체는 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 및 인간 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않는다.
암의 치료에서 사용하기 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 아미노산 잔기와 접촉하며; 여기서 접촉하는 잔기는, X선 결정학에 의해 결정 시, 항체로부터 6 옹스트롬 이하 내에 있으며; 여기서 항체는 하기: 56-61 (경계값 포함), 107, 119-120 (경계값 포함), 및 122 중 적어도 1개의 잔기와 추가로 접촉하며; 임의로, 여기서 상기 항체는 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 및 인간 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않는다.
암의 치료에서 사용하기 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는, X선 결정학에 의해 결정 시, 아미노산 잔기 50, 55-65, 72, 107, 111, 113-120, 및 122와 접촉한다. 암의 치료에서 사용하기 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는, X선 결정학에 의해 결정 시, 아미노산 잔기 50, 55-65, 72, 107, 111, 113-120, 및 122와 접촉하며; 임의로, 여기서 상기 항체는 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 및 인간 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않는다.
암의 치료에서 사용하기 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 아미노산 잔기와 접촉하며; 여기서 항체는 잔기 중 적어도 2개; 바람직하게는 잔기 중 적어도 3개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 4개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 5개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 6개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 7개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 8개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 9개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 10개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 11개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 12개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 13개; 또는 보다 바람직하게는 잔기 중 모두와 접촉한다.
암의 치료에서 사용하기 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 아미노산 잔기와 접촉하며; 여기서 항체는 잔기 중 적어도 2개; 바람직하게는 잔기 중 적어도 3개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 4개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 5개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 6개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 7개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 8개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 9개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 10개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 11개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 12개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 13개; 또는 보다 바람직하게는 잔기 중 모두와 접촉하며; 여기서 접촉하는 잔기는, X선 결정학에 의해 결정 시, 항체로부터 6 옹스트롬 이하 내에 있다.
암의 치료에서 사용하기 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 아미노산 잔기와 접촉하며; 여기서 항체는 잔기 중 적어도 2개; 바람직하게는 잔기 중 적어도 3개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 4개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 5개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 6개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 7개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 8개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 9개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 10개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 11개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 12개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 13개; 또는 보다 바람직하게는 잔기 중 모두와 접촉하며; 여기서 접촉하는 잔기는, X선 결정학에 의해 결정 시, 항체로부터 6 옹스트롬 이하 내에 있으며; 임의로, 여기서 상기 항체는 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 및 인간 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않는다.
암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 아미노산 잔기와 접촉한다. 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 아미노산 잔기와 접촉하며; 임의로, 여기서 상기 항체는 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 및 인간 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않는다.
암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 아미노산 잔기와 접촉하며; 여기서 접촉하는 잔기는, X선 결정학에 의해 결정 시, 항체로부터 6 옹스트롬 이하 내에 있으며; 임의로, 여기서 상기 항체는 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 및 인간 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않는다.
암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 아미노산 잔기와 접촉하며; 여기서 접촉하는 잔기는, X선 결정학에 의해 결정 시, 항체로부터 6 옹스트롬 이하 내에 있으며; 여기서 항체는 하기: 56-61 (경계값 포함), 107, 119-120 (경계값 포함), 및 122 중 적어도 1개의 잔기와 추가로 접촉하며; 임의로, 여기서 상기 항체는 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 및 인간 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않는다.
암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는, X선 결정학에 의해 결정 시, 아미노산 잔기 50, 55-65, 72, 107, 111, 113-120, 및 122와 접촉한다. 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는, X선 결정학에 의해 결정 시, 아미노산 잔기 50, 55-65, 72, 107, 111, 113-120, 및 122와 접촉하며; 임의로, 여기서 상기 항체는 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 및 인간 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않는다.
암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 아미노산 잔기와 접촉하며; 여기서 항체는 잔기 중 적어도 2개; 바람직하게는 잔기 중 적어도 3개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 4개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 5개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 6개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 7개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 8개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 9개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 10개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 11개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 12개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 13개; 또는 보다 바람직하게는 잔기 중 모두와 접촉한다.
암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 아미노산 잔기와 접촉하며; 여기서 항체는 잔기 중 적어도 2개; 바람직하게는 잔기 중 적어도 3개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 4개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 5개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 6개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 7개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 8개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 9개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 10개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 11개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 12개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 13개; 또는 보다 바람직하게는 잔기 중 모두와 접촉하며; 여기서 접촉하는 잔기는, X선 결정학에 의해 결정 시, 항체로부터 6 옹스트롬 이하 내에 있다.
암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체로서, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 아미노산 잔기와 접촉하며; 여기서 항체는 잔기 중 적어도 2개; 바람직하게는 잔기 중 적어도 3개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 4개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 5개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 6개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 7개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 8개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 9개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 10개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 11개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 12개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 13개; 또는 보다 바람직하게는 잔기 중 모두와 접촉하며; 여기서 접촉하는 잔기는, X선 결정학에 의해 결정 시, 항체로부터 6 옹스트롬 이하 내에 있으며; 임의로, 여기서 상기 항체는 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 및 인간 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않는다.
본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 에피토프에 결합하는 모노클로날 항체의 용도를 제공한다. 본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 모노클로날 항체의 용도를 제공하며, 여기서 상기 결합은 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않는다. 본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 에피토프에 결합하는 모노클로날 항체의 용도를 제공하며, 여기서 상기 결합은 인간 포스파티딜세린 및 인간 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않는다. 본 발명은 1종 이상의 화학요법제와의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로의 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 에피토프에 결합하는 모노클로날 항체의 용도를 제공한다.
본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 에피토프에 결합하는 모노클로날 항체의 용도를 제공하며, 여기서 암은 흑색종, 폐암, 비소세포 폐암, 두경부암, 결장직장암, 췌장암, 위암, 신장암, 방광암, 전립선암, 유방암, 난소암, 식도암, 연부 조직 육종, 또는 간암이다. 본 발명은 이온화 방사선과의 동시적, 개별적, 또는, 순차적 조합으로의 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 에피토프에 결합하는 모노클로날 항체의 용도를 제공한다.
본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 모노클로날 항체의 용도를 제공하며, 여기서 상기 결합은 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않는다. 본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 모노클로날 항체의 용도를 제공하며, 여기서 상기 결합은 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 및 인간 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않는다. 본 발명은 또한 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 상의 에피토프에 결합하는 항체의 용도를 제공하며, 여기서 항체는 잔기 50, 55-65, 72, 107, 111, 113-120, 및 122와 접촉한다. 본 발명은 또한 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 상의 에피토프에 결합하는 항체의 용도를 제공하며, 여기서 항체는 잔기 50, 55-65, 72, 107, 111, 113-120, 및 122와 접촉하며; 여기서 에피토프는 X선 결정학에 의해 결정되고, 여기서 접촉하는 잔기는 항체로부터 6 옹스트롬 이하 내에 있으며; 여기서 상기 항체는 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 및 인간 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않는다.
본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 상의 에피토프에 결합하는 항체의 용도를 제공하며, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 잔기와 접촉한다. 본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 상의 에피토프에 결합하는 항체의 용도를 제공하며, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 잔기와 접촉하며, 여기서 항체는 잔기 중 적어도 2개; 바람직하게는 잔기 중 적어도 3개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 4개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 5개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 6개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 7개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 8개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 9개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 10개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 11개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 12개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 13개; 또는 보다 바람직하게는 잔기 중 모두와 접촉한다.
본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 상의 에피토프에 결합하는 항체의 용도를 제공하며, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 잔기와 접촉하며; 여기서 항체는 하기: 56-61 (경계값 포함), 107, 119-120 (경계값 포함), 및 122 중 적어도 1개의 잔기와 추가로 접촉한다. 본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 상의 에피토프에 결합하는 항체의 용도를 제공하며, 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 잔기와 접촉하며, 여기서 항체는 잔기 중 적어도 2개; 바람직하게는 잔기 중 적어도 3개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 4개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 5개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 6개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 7개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 8개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 9개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 10개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 11개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 12개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 13개; 또는 보다 바람직하게는 잔기 중 모두와 접촉하고; 여기서 항체는 하기: 56-61 (경계값 포함), 107, 119-120 (경계값 포함), 및 122 중 적어도 1개의 잔기와 추가로 접촉한다.
본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 상의 에피토프에 결합하는 항체의 용도를 제공하며, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 잔기와 접촉하며; 여기서 에피토프는 X선 결정학에 의해 결정되고, 여기서 접촉하는 잔기는 항체로부터 6 옹스트롬 이하 내에 있으며; 여기서 상기 항체는 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 및 인간 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않으며; 임의로, 여기서 항체는 하기: 56-61 (경계값 포함), 107, 119-120 (경계값 포함), 및 122 중 적어도 1개의 잔기와 추가로 접촉한다. 본 발명은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 상의 에피토프에 결합하는 항체의 용도를 제공하며, 여기서 항체는 하기: 50, 55, 62-65 (경계값 포함), 72, 111, 및 113-118 (경계값 포함) 중 적어도 1개의 잔기와 접촉하며, 여기서 항체는 잔기 중 적어도 2개; 바람직하게는 잔기 중 적어도 3개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 4개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 5개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 6개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 7개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 8개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 9개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 10개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 11개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 12개; 보다 바람직하게는 잔기 중 적어도 13개; 또는 보다 바람직하게는 잔기 중 모두와 접촉하며; 여기서 에피토프는 X선 결정학에 의해 결정되고, 여기서 접촉하는 잔기는 항체로부터 6 옹스트롬 이하 내에 있으며; 여기서 상기 항체는 인간 포스파티딜세린에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 및 인간 갈렉틴-9 (서열식별번호: 40)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지만, 인간 CEACAM1 (서열식별번호: 39)에 대한 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 결합을 차단하지 않으며; 임의로, 여기서 항체는 하기: 56-61 (경계값 포함), 107, 119-120 (경계값 포함), 및 122 중 적어도 1개의 잔기와 추가로 접촉한다.
인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하며, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 항체를 포함하는, 암의 치료를 위한 제약 조성물로서, 여기서: HCDR1은 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 갖고, HCDR2는 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 갖고, HCDR3은 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 갖고, LCDR1은 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 갖고, LCDR2는 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 갖고, LCDR3은 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 갖거나; HCDR1은 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 갖고, HCDR2는 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 갖고, HCDR3은 서열식별번호: 16의 아미노산 서열을 갖고, LCDR1은 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 갖고, LCDR2는 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 갖고, LCDR3은 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 갖거나; 또는 HCDR1은 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 갖고, HCDR2는 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 갖고, HCDR3은 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 갖고, LCDR1은 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 갖고, LCDR2는 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 갖고, LCDR3은 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 갖는다.
인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하며, 중쇄 가변 영역 (HCVR) 및 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하는 항체를 포함하는, 암의 치료를 위한 제약 조성물로서, 여기서: HCVR은 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 갖거나; HCVR은 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 갖거나; 또는 HCVR은 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖고, LCVR은 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 갖는다.
인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하며, 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하는 항체를 포함하는, 암의 치료를 위한 제약 조성물로서, 여기서: HC는 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 갖고, LC는 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 갖거나; HC는 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 갖고, LC는 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 갖거나; 또는 HC는 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 갖고, LC는 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 갖는다.
인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하며, 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하는 항체를 포함하는, 암의 치료를 위한 제약 조성물로서, 여기서: HC는 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 갖고, LC는 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 갖거나; HC는 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 갖고, LC는 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 갖거나; 또는 HC는 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 갖고, LC는 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 가지며; 여기서 암은 흑색종, 폐암, 두경부암, 결장직장암, 췌장암, 위암, 신장암, 방광암, 전립선암, 유방암, 난소암, 식도암, 연부 조직 육종, 또는 간암이다.
인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체를 포함하는, 암의 치료를 위한 제약 조성물로서, 여기서 항체는 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 잔기 50, 55-65, 72, 107, 111, 113-120, 및 122와 접촉하며; 여기서 접촉하는 잔기는, X선 결정학에 의해 결정 시, 항체로부터 6 옹스트롬 이하 내에 있다.
인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하는 항체를 포함하는, 암의 치료를 위한 제약 조성물로서, 여기서 항체는 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 잔기 50, 55-65, 72, 107, 111, 113-120, 및 122와 접촉하며; 여기서 접촉하는 잔기는, X선 결정학에 의해 결정 시, 항체로부터 6 옹스트롬 이하 내에 있으며; 여기서 암은 흑색종, 폐암, 두경부암, 결장직장암, 췌장암, 위암, 신장암, 방광암, 전립선암, 유방암, 난소암, 식도암, 연부 조직 육종, 또는 간암이다.
일부 실시양태에서, 항-인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 항체의 효능을 평가하는 방법이 제공되며, 방법은 (a) 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)을 발현하는 뮤린 T 세포 하이브리도마, 뮤린 항원-제시 세포, 뮤린 T 세포 하이브리도마에 의해 인식된 펩티드, 및 항-인간 Tim-3 항체를 조합하고, (b) 뮤린 시토카인 생산을 측정하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-인간 Tim-3 항체의 효능을 평가하는 방법이 제공되며, 방법은 (a) 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)을 발현하는 뮤린 T 세포 하이브리도마, 뮤린 항원 제시 세포, 뮤린 T 세포 하이브리도마에 의해 인식된 펩티드, 및 항-인간 Tim-3 항체를 조합하고, (b) 뮤린 시토카인 생산을 측정하는 것을 포함하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-인간 Tim-3 (서열식별번호: 1) 항체의 효능을 평가하는 방법이 제공되며, 방법은 (a) 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)을 발현하는 뮤린 T 세포 하이브리도마, 뮤린 항원-제시 세포, 뮤린 T 세포 하이브리도마에 의해 인식된 펩티드, 및 항-인간 Tim-3 항체를 조합하고, (b) 뮤린 시토카인 생산을 측정하는 것을 포함하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하며; 여기서 뮤린 T 세포 하이브리도마에 의해 인식된 펩티드는 ISQAVHAAHAEINEAGR (서열식별번호: 38)이며; 여기서 뮤린 시토카인은 IL-2, 인터페론-감마, TNF-알파, 또는 그의 조합이다.
일부 실시양태에서, 항-인간 Tim-3 항체의 효능을 평가하는 방법이 제공되며, 방법은 (a) 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)을 발현하는 뮤린 T 세포 하이브리도마, 뮤린 항원-제시 세포, 뮤린 T 세포 하이브리도마에 의해 인식된 펩티드, 및 항-인간 Tim-3 항체를 조합하고, (b) 뮤린 시토카인 생산을 측정하는 것을 포함하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하며; 여기서 뮤린 T 세포 하이브리도마에 의해 인식된 펩티드는 ISQAVHAAHAEINEAGR (서열식별번호: 38)이며; 여기서 뮤린 시토카인은 IL-2, 인터페론-감마, TNF-알파, 또는 그의 조합이며; 여기서 뮤린 시토카인 생산은 효소-연결된 이뮤노스팟 검정, 효소-연결된 면역흡착 검정, 또는 유동 세포측정법에 의해 측정되고; 여기서 뮤린 항원 제시 세포는 A20 세포이다.
일부 실시양태에서, 항-인간 Tim-3 항체의 효능을 평가하는 방법이 제공되며, 방법은 (a) 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)을 발현하는 뮤린 T 세포 하이브리도마 및 항-인간 Tim-3 항체를 조합하고, (b) Tim-3을 발현하는 뮤린 T 세포 하이브리도마에 대한 항-인간 Tim-3 항체의 결합을 측정하는 것을 포함하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-인간 Tim-3 항체의 효능을 평가하는 방법이 제공되며, 방법은 (a) 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)을 발현하는 뮤린 T 세포 하이브리도마 및 항-인간 Tim-3 항체를 조합하고, (b) Tim-3을 발현하는 뮤린 T 세포 하이브리도마에 대한 항-인간 Tim-3 항체의 결합을 측정하는 것을 포함하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체는 각각 서열식별번호: 2, 3, 4, 5, 6, 및 7; 각각 14, 15, 16, 17, 18, 및 19; 또는 각각 26, 27, 28, 29, 30, 및 31의 아미노산 서열로 이루어진 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하며; 여기서 항-인간 Tim-3 항체의 결합은 유동 세포측정법에 의해 측정된다.
뮤린 항원 제시 세포는 바람직하게는 인간 Tim-3 유전자를 뮤린 T 세포 하이브리도마 내로 도입하기 전에 뮤린 T 세포 하이브리도마와 동계이다. 뮤린 항원 제시 세포는 주요 조직적합성 복합체 II 유전자(들)를 발현하는 뮤린 세포이며; 그의 비제한적 예는 I-Ad를 포함한다. 뮤린 항원 제시 세포의 비제한적 예는 B 세포, 수지상 세포, 및 단핵구/대식세포를 포함한다. 뮤린 항원 제시 세포는 1차 세포 또는 세포주일 수 있으며, 그의 비제한적 예는 A20 세포 (ATCC® TIB-208™; BALB/cAnN 마우스로부터 유래된 뮤린 B 림프구 세포주)를 포함한다. 뮤린 T 세포 하이브리도마의 비제한적 예는 문헌 [Shimonkevitz et al., Antigen Recognition by H-2-Restricted T cells, Journal of Immunology 133(4), pp. 2067-2074]에 기재된 바와 같은 DO11.10 T 세포 하이브리도마를 포함한다. 일부 실시양태에서, 뮤린 시토카인 생산은 실시간 PCR, 멀티플렉스 실시간 PCR, 및 PCR을 포함하나 이에 제한되지는 않는 방법에 의해 RNA 수준에서 측정된다. 일부 실시양태에서, 뮤린 시토카인은 다른 시토카인을 포함하며, 그의 비제한적 예는 IL-10, TNF-베타/LT-알파, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, IL-17A, IL-17E, IL-17F, IL-17AF 이종이량체, IL-21, IL-22, IL-26, IL-31, GM-CSF, 및 MIP-3알파를 포함한다.
본 발명의 항체는 조작된, 비-자연 발생 폴리펩티드 복합체이다. 본 발명의 DNA 분자는 본 발명의 항체 내 폴리펩티드 중 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 비-자연 발생 DNA 분자이다.
본 발명의 항체는 IgG 유형 항체이고 쇄내 및 쇄간 디술피드 결합을 통해 가교되는 "중쇄" 및 "경쇄"를 갖는다. 각각의 중쇄는 N-말단 HCVR 및 중쇄 불변 영역 ("HCCR")으로 구성된다. 각각의 경쇄는 LCVR 및 경쇄 불변 영역 ("LCCR")으로 구성된다. 특정 생물학적 시스템에서 발현되는 경우에, 천연 인간 Fc 서열을 갖는 항체는 Fc 영역에서 글리코실화된다. 전형적으로, 글리코실화는 고도로 보존된 N-글리코실화 부위에서 항체의 Fc 영역에서 발생한다. N-글리칸은 전형적으로 아스파라긴에 부착한다. 항체는 또한 다른 위치에서도 글리코실화될 수 있다.
임의로, 본원에 기재된 특정 항-Tim-3 항체는 인간 IgG1로부터 유래된 Fc 부분을 함유한다. IgG1은 Fc-감마 수용체 패밀리 (FcγR)의 단백질 뿐만 아니라 C1q에 결합하는 것으로 널리 알려져 있다. 이들 수용체와의 상호작용은 항체-의존성 세포 세포독성 (ADCC) 및 보체-의존성 세포독성 (CDC)을 유도할 수 있다. 따라서, 임의로, 본원에 기재된 특정 항-Tim-3 항체는 Fc 이펙터 기능이 결여된 완전 인간 모노클로날 항체이다 (IgG1, Fc-널). Fc-널 IgG1 항체를 달성하기 위해, 잔기의 선택적 돌연변이유발이 그의 IgG1 Fc 영역의 CH2 영역 내에서 필요하다. 아미노산 치환 L234A, L235E, 및 G237A는 IgG1 Fc 내로 도입되어 FcγRI, FcγRIIa, 및 FcγRIII에 대한 결합을 감소시키고, 치환 A330S 및 P331S는 도입되어 C1q-매개 보체 고정을 감소시킨다. 인간에게 투여되는 경우에 면역 반응의 잠재적 유도를 감소시키기 위해, 특정 아미노산은 항체 배선 서열과 매칭되는 복귀-돌연변이를 요구할 수 있다.
HCVR 및 LCVR 영역은 프레임워크 영역 ("FR")으로 명명되는, 보다 보존되어 있는 영역 사이에 배치된, 상보성 결정 영역 ("CDR")으로 명명되는, 초가변성의 영역 내로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 HCVR 및 LCVR은 아미노 말단에서 카르복시 말단으로 하기의 순서로 배열된, 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 본원에서, 중쇄의 3개의 CDR은 "HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3"으로 지칭되고 경쇄의 3개의 CDR은 "LCDR1, LCDR2 및 LCDR3"으로 지칭된다. CDR은 항원과 특이적 상호작용을 형성하는 잔기 중 대부분을 함유한다. 현재 서열 기술에 사용되는 항체에 대한 CDR 할당의 3개 시스템이 있다. 노스 CDR 정의 (North et al., "A New Clustering of Antibody CDR Loop Conformations", Journal of Molecular Biology, 406, 228-256 (2011))는 다수의 결정 구조를 갖는 친화도 전파 클러스터링을 기초로 한다. 본 발명의 목적상, 노스 CDR 정의가 사용된다.
HCVR 영역을 코딩하는 단리된 DNA는 HCVR-코딩 DNA를 중쇄 불변 영역을 코딩하는 또 다른 DNA 분자에 작동가능하게 연결시킴으로써 전장 중쇄 유전자로 전환될 수 있다. 인간, 뿐만 아니라 다른 포유동물의 중쇄 불변 영역 유전자의 서열은 관련 기술분야에 알려져 있다. 이들 영역을 포괄하는 DNA 단편은 예를 들어, 표준 PCR 증폭에 의해 수득될 수 있다.
LCVR 영역을 코딩하는 단리된 DNA는 LCVR-코딩 DNA를 경쇄 불변 영역을 코딩하는 또 다른 DNA 분자에 작동가능하게 연결시킴으로써 전장 경쇄 유전자로 전환될 수 있다. 인간, 뿐만 아니라 다른 포유동물의 경쇄 불변 영역 유전자의 서열은 관련 기술분야에 알려져 있다. 이들 영역을 포괄하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 수득될 수 있다. 경쇄 불변 영역은 인간 카파 또는 람다 불변 영역일 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 항체의 경우에, 경쇄 불변 영역은 인간 카파 불변 영역이다.
본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열이 발현 제어 서열에 작동가능하게 연결된 후에 숙주 세포에서 발현될 것이다. 발현 벡터는 전형적으로 숙주 유기체에서 에피솜으로서 또는 숙주 염색체 DNA의 필수 부분으로서 복제가능하다. 통상적으로, 발현 벡터는 목적하는 DNA 서열로 형질전환된 이들 세포의 검출을 허용하기 위한 선택 마커, 예를 들어, 테트라시클린, 네오마이신, 및 디히드로폴레이트 리덕타제를 함유할 것이다.
본 발명의 항체는 포유동물 세포에서 용이하게 생산될 수 있으며, 그의 비제한적 예는 CHO, NS0, HEK293 또는 COS 세포를 포함한다. 숙주 세포는 관련 기술분야에 널리 알려진 기술을 사용하여 배양된다.
관심 폴리뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 항체의 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 발현 제어 서열)을 함유하는 벡터는 널리 알려진 방법에 의해 숙주 세포 내로 전달될 수 있으며, 이는 세포 숙주의 유형에 따라 달라진다.
단백질 정제의 다양한 방법이 이용될 수 있고 이러한 방법은 관련 기술분야에 알려져 있고, 예를 들어, 문헌 [Deutscher, Methods in Enzymology 182: 83-89 (1990) 및 Scopes, Protein Purification: Principles and Practice, 3rd Edition, Springer, NY (1994)]에 기재되어 있다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 항체, 또는 그를 코딩하는 핵산은 단리된 형태로 제공된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "단리된"은 세포 환경에서 발견되는 임의의 다른 거대분자 종이 없거나 또는 실질적으로 없는 단백질, 펩티드, 또는 핵산을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 "실질적으로 없는"은 관심 단백질, 펩티드, 또는 핵산이 존재하는 거대분자 종의 80% 초과 (몰 기준), 바람직하게는 90% 초과, 보다 바람직하게는 95% 초과를 구성하는 것을 의미한다.
본 발명의 항체, 또는 그를 포함하는 제약 조성물은 비경구 경로 (예를 들어, 피하 및 정맥내)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 항체는 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 단일 또는 다중 용량으로 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야에 널리 알려진 방법 (예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed. (2012), A. Loyd et al., Pharmaceutical Press])에 의해 제조될 수 있고, 본원에 개시된 바와 같은 항체, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함한다.
투여 레지멘은 최적의 목적하는 반응 (예를 들어, 치료 효과)을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 치료 투여량은 안전성 및 효능을 최적화하기 위해 적정된다. 투약 스케줄은, 정맥내 (i.v.) 또는 비-정맥내 투여, 국소 또는 전신, 또는 그의 조합의 경우에, 전형적으로 단일 볼루스 투여 또는 연속 주입으로부터 1일에 다중 투여 (예컨대, 4-6시간마다)까지 범위일 수 있거나, 또는 치료하는 의사 및 환자의 병태에 의해 지정될 수 있다.
용어 "치료하는" (또는 "치료하다" 또는 "치료")은 기존 증상, 장애, 병태, 또는 질환의 진행 또는 중증도를 둔화, 중단, 저지, 완화, 정지, 감소, 또는 역전시키는 것을 지칭한다.
"유효량"은 연구원, 의사, 또는 다른 임상의에 의해 추구되고 있는 조직, 시스템, 동물, 포유동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응 또는 그들에 대한 목적하는 치료 효과를 도출할 것인 본 발명의 항체 또는 본 발명의 항체를 포함하는 제약 조성물의 양을 의미한다. 항체의 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별, 및 체중과 같은 인자, 및 개체에서 목적하는 반응을 도출하는 항체의 능력에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 또한 항체의 임의의 독성 또는 유해 효과를 치료상 유익한 효과에 의해 능가하는 것이다.
WINN 검정
본 발명의 항체는 생체내 면역조정 활성에 대하여 WINN 검정으로 시험할 수 있다. WINN 검정에서, 인간 NSCLC 종양 세포 NCI-H292 및 인간 면역 세포 (동종)는 혼합되고 면역결핍 마우스 내로 공동-이식되고, 이어서 면역조정제의 투약으로 이어진다. 종양 형성을 억제 또는 지연시키거나 종양내 지속성을 지지하는 면역조정제의 능력은 하기와 같이 평가할 수 있다.
제0일에, 잭슨 래보러토리즈(Jackson Laboratories)로부터의 NSG 마우스 (7주령, 암컷, 8-10마리의 마우스 군으로)를 HBSS 중 2 x 106개 H292 세포, 또는 2 x 106개 H292 세포 및 1 x 106개 인간 PBMC의 혼합물 (0.2 ml 총 부피)로 측복부에 피하로 이식한다. 제0일에 시작할 때, 마우스를 대조군 인간 IgG 10 mg/kg, 또는 항체 A 1 mg/kg 또는 10 mg/kg의 i.p. 주사로, 6주 동안 1주에 1회 처리한다. 그루밍 및 보행을 포함한, 동물 웰빙 및 행동을 1주에 적어도 2회 모니터링한다.
모델로부터의 종양 절편은, CD3 및 CD8에 대해 염색하여 CD3-양성 및 CD8-양성 T 세포의 존재를 측정하고 아페리오 스캔스코프(Aperio ScanScope)™로 분석함으로써 CD3-양성 및 CD8-양성 T 세포 지속성에 대해 분석할 수 있다. IHC 핵 영상 분석 매크로는 사용자에 의해 선택된 이들 영역에서의 개별 세포에 대한 표적 발색원에 대한 핵 염색을 검출하고 그의 강도를 정량화한다. 3 내지 5개의 주석을 생존 종양 영역으로부터 생성하고 알고리즘 결과가 일관된 세포 확인을 생성할 때까지 파라미터를 조정하는데 사용한다. 이어서 매크로를 저장하고 슬라이드를 분석을 위해 로그인한다. 세포의 총 수의 퍼센트로서의 % CD3-양성 및 CD8-양성 세포를 아페리오 소프트웨어에 의해 계산한다.
본질적으로 이러한 WINN 검정에 기재된 바와 같이 수행된 실험에서, IHC 분석에 의하면, NCI-H292 종양 및 PBMC가 공동-이식되고 항체 A 10 mg/kg이 투여된 마우스는 NCI-H292 종양 및 PBMC가 공동-이식되고 대조군 IgG로 처리된 마우스 (6.5 %)와 비교하여 인간 CD3-양성 CD8-양성 종양내 T 세포의 상당한 증가 (30%)를 생성한다 (P = 0.03).
1차 인간 T 세포로 인간화된 NSG 마우스에서 확립된 인간 종양 이종이식편 모델
본 발명의 항체의 효능은 NCI-HCC827 인간 NSCLC 이종이식편 모델 (비소세포 폐암)에서 시험하여 모델에서 확립된 종양을 지연시키거나 파괴하는 능력을 평가할 수 있다. 제0일에, 1x107개 NCI-HCC827 세포를 NSG 마우스 (7주령, 암컷, 군당 8마리의 마우스)의 측복부에 피하로 이식한다. 종양이 ~400 mm3의 부피에 도달하면 (~제30-32일), 2.5x106개 이전에 확장된 인간 T 세포를 마우스에 주입한다 (i.v.). 이전에 확장된 인간 T 세포를, 전혈로부터 인간 T 세포를 단리하고 디나비즈(Dynabeads)® 인간 T-활성화제 CD3/CD28을 사용하여 10일 동안 확장시킴으로써 생성한다. 이전에 확증된 인간 T 세포는 후속 사용을 위해 동결보존할 수 있다. T 세포 주입 1일 후에, 인간 IgG 또는 항체 A를 매주 10 mg/kg으로 (4회 총 용량) i.p. 주사에 의해 마우스에 투여한다. 그루밍 및 보행을 포함한, 동물 웰빙 및 행동을 1주에 적어도 2회 모니터링한다.
체중 및 종양 부피를 1주 2회 측정한다. 종양 부피는 상기 기재된 바와 같이 전자 캘리퍼를 사용하여 세포 이식후 제4일에 시작하여 1주에 2회 측정하였다. 종양 부피 (mm3) = π/6 * 길이 * 폭2. 항종양 효능은 T/C 비 (%)로 표현하고 하기 요약된 바와 같이 계산한다: %T/C는 기하 평균 값이 ΔT > 0인 경우에 식 100 ΔT /ΔC에 의해 계산한다. ΔT = 연구의 최종일에서의 약물-처리된 군의 평균 종양 부피 - 투약의 개시일에서의 약물-처리된 군의 평균 종양 부피; ΔC = 연구의 최종일에서의 대조군의 평균 종양 부피 - 투약의 개시일에서의 대조군의 평균 종양 부피. 추가적으로, % 퇴행은 ΔT < 0인 경우에 식 = 100 x ΔT/T초기를 사용하여 계산한다. 측정가능한 종양이 없는 동물은 완전 반응자 (CR)로 간주하고 >50% 퇴행을 갖는 종양은 부분 반응자 (PR)이다.
본질적으로 상기 기재된 바와 같이 수행된 실험에서, 항체 A (항-인간 Tim-3)로의 처리는, 인간 IgG로의 처리와 비교하여, 인간화 NSG 마우스에서 종양 성장을 상당히 억제한다 (표 1). 제76일에, 항체 A로의 처리는 T/C = 2%를 생성한다. 제110일에, 항체 A 처리는 3/8 CR을 생성한다.
표 1: NCI-HCC827 인간 NSCLC 이종이식편 모델에서의 종양 부피 (mm
3
)
혼합 림프구 반응
본 발명의 항체에 의한 Tim-3 신호의 차단 기능은 T 세포 활성화 동안 시토카인의 방출을 측정함으로써 평가할 수 있다. 특정 시토카인, 예컨대 IFN-γ의 수준은 T 세포 활성화가 본 발명의 항체로의 처리에 의해 촉진되는 경우에 증가할 것으로 예상된다.
CD14+ 단핵구를 인간 단핵구 단리 키트 II (밀테니 바이오텍(Miltennyi Biotec)를 사용하여 건강한 공여자 (올셀즈(AllCells))로부터 수득된 신선한 인간 PBMC로부터의 음성 선택에 의해 단리한다. CD14+ 단핵구를 완전 RPMI-1640 배지에서 62.5 ng/ml hGM-CSF 및 20 ng/ml hIL-4의 존재 하에 7일 동안 배양함으로써 인간 단핵구-유래 수지상 세포를 생성한다. CD4+ T 세포를 CD4 T 세포 단리 키트 (밀테니)를 사용하여 음성 선택에 의해 상이한 건강한 공여자 (올셀즈)의 신선한 인간 PBMC로부터 정제한다. 이어서 2종 유형의 세포를 웰당 1x105개 CD4+ T 세포 및 2x104개 미성숙 DC를 함유하는 100 μl 완전 AIM-V 배지를 갖는 96-웰 플레이트의 개별 웰에서 혼합한다. 100 nM 인간 IgG1 또는 항체 A를 함유하는 100 μl 완전 AIM-V 배지를 6회 반복으로 첨가한다. 3일 동안 37℃에서 5% CO2에서 인큐베이션한 후에, 상청액을 수확하고 인간 IFN-γ에 대해 ELISA 키트 (알앤디 시스템즈(R&D Systems))로 측정한다. 독립표본 t-검정을 사용하여 군을 비교한다.
본질적으로 상기 기재된 바와 같이 수행된 실험에서, 항체 A의 첨가는 대조군 인간 IgG1의 첨가와 비교하여 IFN-γ의 분비를 상당히 증가시킨다 (3,036 ± 367 vs. 1,644 ± 261 pg/mL의 hIFN-γ; p=0.0384).
ELISA 분석: 항체 A는 재조합 Tim-3에 결합한다
인간 Tim-3에 결합하는 본 발명의 항체에 대한 능력은 ELISA 검정으로 측정할 수 있다. Tim-3 결합 검정을 위해, 96-웰 플레이트 (눈크(Nunc))를 인간 Tim-3-Fc (알앤디 시스템즈)로 4℃에서 밤새 코팅한다. 웰을 2시간 동안 차단 완충제 (3% 소 혈청 알부민을 함유하는 PBS)로 차단한다. 웰을 0.1% 트윈-20을 함유하는 PBS로 3회 세척한다. 이어서 항체 A 또는 대조군 IgG (100 μl)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한다. 세척 후에, 플레이트를 염소 항-인간 IgG F(ab')2-HRP 접합체 (잭슨 이뮤노 리서치(Jackson Immuno Research)) 100 μl와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한다. 플레이트를 세척하고 이어서 3,3', 5,5'-테트라-메틸벤지딘 100 μl와 함께 인큐베이션한다. 450 nm에서의 흡광도를 마이크로플레이트 판독기 상에서 판독한다. 반수 최대 유효 농도 (EC50)를 그래프패드 프리즘 6 소프트웨어를 사용하여 계산한다.
본질적으로 상기 기재된 바와 같이 수행된 실험에서, 항체 A는 인간 Tim-3에 2.07 x 10-11 M의 EC50으로 결합한다.
유동 세포측정 분석: 항체 A는 세포 표면 Tim-3에 결합한다
세포 표면 인간 Tim-3에 결합하는 본 발명의 항체에 대한 능력은 유동 세포측정 검정으로 측정할 수 있다. 인간 Tim-3 발현 DO11.10 세포주인 Tim-3 DO11.10 세포를 본 검정을 위해 사용한다.
Tim-3 DO11.10 세포를 하기와 같이 수득할 수 있다. 전장 Tim-3 유전자를 오리진 테크놀로지즈, 인크.(Origene Technologies, Inc.)로부터 구입할 수 있고, PCR을 사용하여 클론테크 래보러토리즈, 인크.(Clonetech Laboraties, Inc.)로부터의 pLVX-IRES-네오 렌티바이러스 벡터 내로 클로닝한다. 클론테크 래보러토리즈, 인크.로부터의 렌티-X(Lenti-X)™ 시스템을 사용하여 높은 역가의 재조합, 복제-부적격 비리온을 생성한다. 비리온을 사용하여 표적 세포를 즉시 감염시키거나 또는 분취하고 사용까지 -80℃에서 동결시킨다. 뮤린 T 세포 하이브리도마, DO11.10 세포주를 내셔널 쥬이쉬 헬스(National Jewish Health)®로부터 수득할 수 있다. DO11.10을 배양하고 이러한 세포주를 수반하는 프로토콜에 따라 유지한다. 제0일에, DO11.10 세포를 카운팅하고 스핀 다운시켜 배양 배지를 제거한다. 세포 펠릿을 인간 TIM-3 유전자 또는 벡터 대조군을 함유하는 비리온과 혼합하고, 24시간 동안 37℃에서 인큐베이션한다. 세포 및 비리온을 혼합할 때 8 μg/ml의 최종 농도가 달성될 때까지 폴리브렌을 첨가한다. 24시간 후에, DO11.10 세포를 다시 펠릿화하고, 신선한 배양 배지에 재현탁하고, 3일 동안 37℃에서 인큐베이션한다. 다음에, DO11.10 세포를 3일마다 펠릿화하고, 1 mg/ml 제네티신®을 함유하는 선택 배지에 재현탁하여 안정하게 형질도입된 세포를 선택한다. Tim-3 발현을 알앤디 시스템즈로부터 수득된 항체를 사용하여 유동 세포측정법에 의해 모니터링한다. 선택 배지에서 2 내지 3주 후에, DO11.10 세포를 발현하는 생성된 Tim-3을 분류하여 단세포 클론을 확립한다.
DO11.10 및 Tim-3 DO11.10 세포를 염색 완충제 (3% BSA를 포함하는 DPBS) 중에 웰당 1.x105개 세포 (100 μl/웰)로 96 웰 V-바닥 플레이트에 첨가한다. 세포를 30 μg/mL 인간 IgG를 함유하는 염색 완충제 중에 1시간 동안 얼음 상에서 Fc 차단한다. 항체 A 또는 대조군 인간 IgG를 A488 (몰레큘라 프로브스(Molecular Probes)®)로 표지하고, 양쪽 항체의 12 포인트 역가 (1:3 연속 희석)를 66.7 nM의 출발 농도로 염색 완충제에서 제조한다. 표지된 항체를 세포에 첨가하고 암실에서 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션한다. 세포를 1200 RPM으로 5분 동안 스피닝하고 상청액을 경사분리함으로써 PBS로 2회 세척한다. 라이브/데드 세포 염료 7-AAD (PBS 중 1:1000)를 각각의 웰에 3 μl/웰로 첨가하고, 세포를 얼음 상에서 15분 동안 인큐베이션한다. 세포를 PBS로 2회 세척하고, 0.5% BSA를 함유하는 100 μl DPBS에 재현탁하고, 인텔리사이트 iQue 상에서 분석한다. 모든 염색을 삼중으로 행한다. 데이터를 플로우조 소프트웨어로 분석하여 살아있는 세포의 집단을 확인하고 AF488 (FL1) 검출 채널을 사용하여 각각의 샘플의 중앙 형광 강도를 결정한다. 개별 MFI (즉 평균 형광 강도) 값을 그래프패드 프리즘 소프트웨어에 입력하여 EC50 값이 외삽되는 농도 반응 곡선을 생성한다.
본질적으로 상기 기재된 바와 같이 수행된 실험에서, 항체 A는 Tim-3 DO11.10 세포 상의 세포 결합된 인간 Tim-3에 용량 의존성 방식으로 0.09 nM의 EC50 값으로 결합한다.
유동 세포측정 분석: 항체 A는 포스파티딜세린과 인간 Tim-3의 상호작용을 차단한다 Tim-3에 대한 포스파티딜세린 결합을 차단하는 본 발명의 특정 항체에 대한 능력은 FACS 분석에 의해 측정할 수 있다. 이러한 수용체-리간드 차단 검정을 위해, 1x106/ml의 DO11.10 세포를 37℃에서 3시간 동안 12 μM 캄프토테신 (시그마((Sigma)®)으로 처리하여 아폽토시스를 유도한다. FITC-아넥신 V (벡톤 디킨슨(Becton Dickinson)®)를 양성 대조군으로서 사용하여 포스파티딜세린의 존재를 검출한다. 비오티닐화 hTIM-3-Fc는 캄프토테신-처리된 세포에 강하게 결합하지만, 비-처리된 세포에 결합하지 않는다. 캄프토테신-처리된 세포를 차가운 PBS로 세척하고, 1x106개 세포/ml로 결합 완충제 (벡톤 디킨슨®)에 재현탁한다. 50 μg/ml 마우스 IgG 및 래트 IgG를 세포에 첨가하고 30분 동안 실온에서 인큐베이션함으로써 Fc 수용체를 차단한다. 항체 A의 6 포인트 역가 (1:3 연속 희석)를 90 nM의 출발 농도로 결합 완충제에서 제조하고, 세포 1 ml에 첨가하고, 이어서 세포를 실온에서 60분 동안 인큐베이션한다. 이어서 hTIM-3-Fc 비오틴을 적절한 샘플에 200 μl 부피로 0.05 μg/웰로 첨가하고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션한다. 이어서 세포를 5분 동안 1200 RPM으로 원심분리에 의해 결합 완충제로 2회 세척한다. 2.4 μl/웰의 용액 (DPBS 중 1:10 희석)을 함유하는 스트렙타비딘-FITC (바이오레전드(Biolegend)®) 및 5 μl/웰의 아이오딘화프로피듐을 각각의 웰에 첨가하고, 암실에서 실온에서 30분 동안 인큐베이션한다. 세포를 결합 완충제로 2회 세척하고, PBS 100 μl에 재현탁한다. 샘플을 인텔리사이트 iQue 유동 세포측정기 상에서 판독하고, 데이터를 플로우조 소프트웨어로 분석하였다. 개별 MFI (즉, 평균 형광 강도) 값을 그래프패드 프리즘 소프트웨어에 입력하여 IC50 값이 외삽되는 농도 반응 곡선을 생성한다.
본질적으로 상기 기재된 바와 같이 수행된 실험에서, 항체 A는 인간 Tim-3과 포스파티딜세린의 상호작용을 용량-의존성 방식으로 0.32 nM의 IC50 값 및 표 2에 추가로 예시된 바와 같은 값으로 차단한다.
표 2
갈렉틴-9 차단 검정: 항체 A는 인간 갈렉틴-9와 인간 Tim-3의 상호작용을 차단한다
인간 Tim-3에 대한 인간 갈렉틴-9 결합을 차단하는 본 발명의 항체에 대한 능력은 하기와 같이 측정할 수 있다. 이러한 수용체-리간드 차단 검정을 위해, 96-웰 스트렙타비딘-코팅된 MSD 플레이트 (메소 스케일 디아그노스틱스(Meso Scale Diagnostics))를 150 μl 차단 완충제 (5% 소 혈청 알부민을 함유하는 PBST)로 2시간 동안 차단한다. 웰을 0.2% 트윈-20을 함유하는 200 μl PBS로 3회 세척한다. 재조합 인간 갈렉틴-9 (알앤디 시스템즈)를 EZ-링크™ 비오틴 (써모 사이언티픽(Thermo Scientific)™)을 사용하여 비오티닐화하고, 이어서 0.21 μg/ml의 인간 재조합 갈렉틴-9-비오틴 25 μl를 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 인큐베이션한다. 플레이트를 0.2% 트윈-20을 함유하는 PBS로 3회 세척한다. 인간 Tim-3-Fc 단백질 (알앤디 시스템즈)을 술포-태그 NHS-에스테르 시약 (메소 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery)®)을 사용하여 루티닐화하고 소량의 분취물을 사용까지 -80℃에서 저장한다. 항체를 연속 희석하고 (13.5 μg/ml에서 출발), 각각의 항체 50 μl를 희석된 hTim-3-Fc-루트 50 μl와 0.05 μg/ml로 조합하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한다. 이어서 각각의 조합물 50 μl를 플레이트에 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 인큐베이션한다. 플레이트를 0.2% 트윈-20을 함유하는 PBS로 3회 세척한다. 이어서 1X 판독 완충제 (메소 스케일 디아그노스틱스) 150 μl 를 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 섹터 이미저 2400 (메소 스캐일 디아그노스틱스) 상에서 판독한다.
본질적으로 상기 기재된 바와 같이 수행된 실험에서, 항체 A는 인간 Tim-3과 인간 갈렉틴-9의 상호작용을, 7.8 nM의 IC50 값으로 차단하는 대조군 폴리클로날 항-인간 Tim-3 항체 (알앤디 시스템즈)와 비교하여 5.6 nM의 IC50 값으로 차단한다. 그러나, 폴리클로날 항-인간 Tim-3 항체는 인간 갈렉틴-9과 인간 Tim-3의 상호작용을 최대 100% 차단하는 반면에 항체 A는 이러한 검정에서 단지 부분적 차단만을 달성할 수 있다.
CEACAM-1 차단 검정: 항체 A는 인간 CEACAM1과 인간 Tim-3의 상호작용을 차단하지 않는다
인간 Tim-3에 대한 인간 CEACAM1 결합을 차단하는 본 발명의 항체에 대한 능력은 하기와 같이 측정할 수 있다. 이러한 수용체-리간드 차단 검정을 위해, 96-웰 이뮬론 4HBX 플레이트 (써모 사이언티픽)를 4℃에서 100 μl/웰의 1μg/ml 인간 Tim-3-Fc로 코팅한다. 플레이트를 0.2% 트윈-20을 함유하는 PBS로 3회 세척하고, 3% BSA를 함유하는 200 μl/웰의 PBS로 실온에서 1시간 동안 차단한다. 이어서 차단 완충제를 제거하고, 600 nM에서 출발하는 적정된 Ab (폴리클로날 항-인간 Tim-3, 알앤디 시스템즈, 항체 A, 및 대조군 인간 IgG 함유함) 50 μl를 플레이트에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한다. 이어서 20 μg/ml의 CEACAM1 (바이오탕(BIOTANG)) 50 μl를 직접 웰에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한다 (항체의 최종 농도는 300 nM이고, CEACAM1의 최종 농도는 10 μg/ml임). 플레이트를 0.2% 트윈-20을 함유하는 PBS로 3회 세척하고, 0.2 μg/ml의 비오티닐화된 인간 CEACAM1 항체 (알앤디 시스템즈) 100 μl를 첨가하고, 이어서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한다. 플레이트를 0.2% 트윈-20을 함유하는 PBS로 3회 세척하고, 이어서 스트렙타비딘 퍼옥시다제 (잭슨 이뮤노리서치 래보러토리즈) 100 μl를 첨가하고, 이어서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한다. 플레이트를 0.2% 트윈-20을 함유하는 PBS로 6회 세척하고, 100 μl/웰의 1:1 TMB 기질 용액 A 및 B (KPL)를 사용하여 실온에서 10분 동안 발색시킨다. 이어서 반응을 100 μl/웰의 0.1N H2SO4로 중단하고, 플레이트를 450 nm에서 스펙트라맥스(SpectraMax)® 플레이트 상에서 판독한다.
본질적으로 상기 기재된 바와 같이 수행된 실험에서, 항체 A는, 하기 표 3에 예시된 바와 같이, 인간 Tim-3에 대한 CEACAM1의 결합을 유의하게 차단하지 않는다.
표 3
에피토프
항체 A에 대한 Fab는 항체 A를 고정화된 (아가로스 수지) 파파인 (써모피셔 사이언티픽)으로 효소적으로 클립핑하고 이어서 표준 ProA 칼럼 (지이 헬스케어 라이프 사이언시스(GE Healthcare Life Sciences) 정제하여 유리, 가용성 Fc 및 비클립핑된 IgG를 취출함으로써 생성한다. Fab를 함유하는 통과액을 수집하여 농축시키고, 완충제를 교환한다. hTim-3-IgV-FLAG를 표준 항-FLAG 수지 (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)) 프로토콜로 293HEK 상청액으로부터 정제한다. hTim-3-IgV 도메인은 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)의 아미노산 잔기 S22 내지 K130을 나타낸다. 통과액을 수지 칼럼에서 수회 재실행한다. 각각의 실행 후에, SDS-PAGE (누페이지 노벡스(NuPAGE Novex) 4-12% 비스-트리스 겔; 인비트로젠(Invitrogen)) 및 HPLC (TSK겔 G3000 SW XL (치수: 7.8mm, ID 30 CM, 5 μM; 토쇼 바이오사이언스(TOSHO BioSCIENCE))를 활용하여 hTim-3-FLAG 단백질의 정량화를 결정한다. 최고 라운드의 단백질을 함께 조합하여 최종 배치를 생성한다.
TBS 완충제 pH 7.2 중 2.17 mg/ml의 hTim-3-IgV-FLAG, 및 6.79 mg/mL의 항체 A-Fab를 1:1 몰비로 조합하고, 복합체를 크기 배제 크로마토그래피를 통해 20 mM hepes pH 7.4 및 150 mM 염화나트륨 중 6.9 mg/ml의 최종 농도로 단리한다. Tim-3-항-Tim-3 복합체를 시팅 드롭 증기 확산 방법을 사용하여 8℃ 및 21℃ 둘 다에서 5개 퀴아젠 그리드 스크린에서 스크리닝한다. 드롭을, 0.3 μL 결정화 용액을 0.3 μL 단백질의 상부 상에 분배하는 아트 로빈스 포에닉스 액체 핸들링 로봇을 사용하여 설정한다. 100-200 μm 연정 프리즘을 21℃에서 20% PEG 3350 및 0.2 M 염화리튬 중에서 수득한다. 결정을 수확하고, 액체 질소에서의 급속 동결 전에 20% 에틸렌 글리콜로 보충된 결정화 조건으로 만들어진 용액에 동결보호한다. 데이터세트를 아르곤 국립 연구소에서 셀 파라미터 a = 74.62 Å, b = 57.85 Å, 및 c = 74.71 Å를 갖는 공간군 P21에서 2.2 Å로 회절시켜 수집한다.
인간 Tim-3과의 복합체 중 항체 A-Fab의 구조는 프로그램 페이저를 사용하는 분자 대체에 의해 결정한다. 고해상도 및 공중 이용가능한 Fab 구조 및 뮤린 Tim-3의 공개된 구조를 분자 대체 모델로서 사용할 수 있다. 구조를 프로그램 Refmac을 사용하여 정련하고, 모델을 프로그램 COOT을 사용하여 재구축한다. 최종 정련 R-인자는 R워크=20.2%, R프리=23.4%이다. 어떠한 라마찬드란 위반인자도 없고, 잔기의 96.4%는 라마찬드란 플롯의 선호된 영역 내에 있다. Tim-3 (서열식별번호: 1)의 Asn99에서 글리코실화를 나타내는 밀도가 있다.
비아코어 T200을 활용하여 포획된 항체A-Fab에 대한 hTim-3-IgV-FLAG의 결합 동역학을 결정한다. 구동 완충제로서의 HBS-EP에서, 25℃에서의 이러한 복합체의 1:1 결합은 3.62E+05 1/Ms의 k on , 2.86E-03 1/s의 k off , 및 7.92E-09 M의 K D 를 갖는다.
본질적으로 본 검정에 기재된 바와 같이 수행된 실험에서, 항체 A-Fab/hTim-3 복합체는 분해되고, 에피토프/파라토프는 하기 표 4에 예시된다. 하기 표 4는 hTim-3 (서열식별번호: 1) 상의 열거된 잔기의 6Å 내에 있는 항체 A-Fab 상의 잔기를 열거한다. 항체 A-Fab의 중쇄는 hTim-3과 62회 접촉 (컷오프 6 Å)을 갖는 반면 경쇄는 34회 접촉 (컷오프 6 Å)을 갖는다.
표 4
경쟁 검정
경쟁 검정을 수행하여 항체 B 및 항체 C가 인간 Tim-3에 대한 결합에 대해 항체 A와 경쟁하는지 여부를 결정할 수 있다. 포르테바이오(ForteBIO)로부터의 옥테트(Octet)® 레드384 기기 및 AR2G (아민 반응성 제2 세대) 바이오센서를 본 검정을 위해 사용할 수 있다. 바이오센서를 20 mM 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 (EDC) 및 10 mM N-히드록시숙신이미드 (NHS)로 300초 동안 활성화하기 전에 최소 30분 동안 H2O에서 재수화한다. 10 mM 아세트산나트륨 완충제, pH 4.5 중 2 μg/ml의 항체를 유리 아민을 통해 500초 동안 센서에 커플링하고, 커플링 반응을 1M 에탄올아민으로 400초 동안 켄칭한다. 센서를 기준선 측정을 위해 키나제 완충제 (AR2G 시약 키트 (포르테바이오)로부터 수득됨) 중에 300초 동안 침지한다. 이어서 센서를 키나제 완충제 중 100 nM 인간 Tim-3-IgV-Fc 단일 아암 항원 (SAG) 내로 500초 동안 침지시켜 센서 상에서 아민 커플링된 항체에 대한 항원의 결합을 가능하게 한다. 다음에, 센서를 키나제 완충제 중 100 nM의 시험 항체 내로 300초 동안 침지시켜 센서를 경쟁에 대해 시험한다. 센소그램을 포르테바이오 데이터 분석 8.0 소프트웨어를 사용하여 시각화한다. 각각의 트레이스를 그의 각각의 "자기-자기" 대조군과 시각적으로 비교한다. 센서가 시험 항체 내로 침지될 때 추가적인 결합이 관찰되는 경우에, 시험 항체는 항체에 대한 결합에 대해 센서에 커플링된 항체와 경쟁하지 않는 것으로 간주된다. 추가적인 결합이 관찰되지 않은 경우에, 시험 항체는 항원에 대한 결합에 대해 고정된 항체에 의해 차단되거나 또는 그와 경쟁하는 것으로 간주된다.
본질적으로 여기서 기재된 바와 같이 수행된 실험에서, 어떠한 추가적인 결합도, 항체 A가 센서에 커플링될 때, 및 그 반대의 경우에 항체 B 또는 항체 C에 대해 관찰되지 않는다. 이들 데이터는 항체 B 및 항체 C가 인간 Tim-3에 대한 결합에 대해 항체 A와 경쟁한다는 것을 입증한다.
항체 A, 항체 B, 및 항체 C를 사용한 hTIM-3 DO11.10 세포 기반 검정
세포 결합된 인간 Tim-3에 결합하고 T 세포 활성화를 촉진하는 본 발명의 항체에 대한 능력은 DO11.10 세포주를 발현하는 인간 Tim-3을 사용하고 IL-2 생산에 대해 측정하여 측정할 수 있다. 인간 Tim-3 DO11.10 세포 기반 검정을 위해, 2x104개 세포/웰 (50 마이크로리터 중)의 DO11.10 또는 인간 Tim-3을 발현하는 DO11.10 세포를 RPMI 1640 배지 (깁코(Gibco)®)를 함유하는 96 웰 U 바닥 조직 배양 플레이트 (그라이너 셀스타(Greiner CELLSTAR)®) 중에 2x104개 세포/웰의 A20 세포 (50 마이크로리터 중)와 함께 플레이팅한다. OVA 펩티드 (323-339) (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)®) 50 μl를 첨가하여 0.2 uM의 최종 농도 (배지 중 희석됨)를 달성한다. 항체 A, 항체 B, 항체 C, 또는 대조군 인간 IgG를 3의 희석 배율로 200 nM로부터 출발하여 RPMI 1640으로 희석하여 0.09, 0.27, 0.82, 2.47, 7.41, 22.2, 66.7 및 200 nM의 농도를 제공한다. 희석된 항체 A, 항체 B, 항체 C, 또는 대조군 인간 IgG 50 μl를 각각의 웰에 첨가한다. 이어서 RPMI 1640 배지를 필요한만큼 첨가하여 200 μl/웰의 최종 부피를 달성한다. 자극으로부터 18-22시간 후에 상청액을 수집하고, 상청액 중 IL-2 수준을 ELISA (알앤디 시스템즈®)에 의해 측정한다. EC50을 그래프패드 소프트웨어로 계산한다.
본질적으로 상기 기재된 바와 같이 수행된 실험에서, 항체 A, 항체 B, 및 항체 C는 용량-의존성 방식으로 표 5에 제시된 EC50 값으로 OVA-특이적 T 세포 활성화를 증진시킨다.
표 5
항체 A, 항체 B, 및 항체 C에 대한 동역학/친화도 연구
비아코어 T100 기기를 사용하여 포획된 항체 A, 항체 B, 또는 항체 C에 대한 인간 Tim-3-IgV-Fc 단일 아암 항원 (SAG) 결합의 동역학을 측정할 수 있다. 인간 Fab 결합제 표면을 비아코어 CM5 센서 칩 표면에 대한 아민-커플링에 의해 인간 Fab 결합제 (지이 헬스케어)를 제조한다. 시험 항체를 구동 완충제로서 HBS-EP 완충제 (지이 헬스케어)를 사용하여 칩에 의해 포획한다. Tim-3 SAG를 3의 희석 배율로 30 nM에서 출발하여 구동 완충제로 희석하여 0.04, 0.12, 0.37, 1.11, 3.33, 10 및 30 nM의 농도를 제공한다. 희석된 Tim-3 SAG 분석물 또는 완충제를 180초 동안 30 μl/분으로 주사하고, 복합체 해리를 1200초 동안 모니터링한다. 결합 표면을 각각의 분석물 결합 사이클 사이에 30 μl/분으로 10mM 글리신-HCl pH 2.1의 주사, 5가지 보다 낮은 농도에 대해 30초의 2회 주사, 및 2가지 보다 높은 농도에 대해 60초의 2회 주사로 재생한다. 제공된 항원/Ab 상호작용에 대한 실험 데이터는 질량 수송을 갖는 1:1 랭뮤어 모델을 사용하여 피팅한다.
본질적으로 상기 기재된 바와 같이 수행된 실험에서, 인간 Tim-3에 결합하는 항체 A, 항체 B, 및 항체 C의 동역학 및 친화도 상수는 표 6에 예시된다.
표 6
항체 생성, 발현, 및 정제
본 발명의 항체는 파지 디스플레이, 트랜스제닉 동물, 및 인간화의 사용을 포함하나 이에 제한되지는 않는 알려진 방법에 의해 생성할 수 있다. 추가적으로, 상기 기재된 바와 같이 유래된 항체는 본원에 기재된 검정을 사용하여 추가로 스크리닝할 수 있다.
항체 A 내지 C의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역의 폴리펩티드, 완전 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열, 및 그를 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 "아미노산 및 뉴클레오티드 서열"이라는 제목의 섹션에 열거된다. 게다가, 항체 A 내지 C의 경쇄, 중쇄, 경쇄 가변 영역, 및 중쇄 가변 영역에 대한 서열식별번호는 표 7에 제시된다.
항체 A 내지 C를 포함하나 이에 제한되지는 않는 본 발명의 항체는 본질적으로 하기와 같이 만들어지고 정제할 수 있다. 적절한 숙주 세포, 예컨대 HEK 293 또는 CHO는 최적의 미리 결정된 HC:LC 벡터 비, 또는 HC 및 LC 둘 다를 코딩하는 단일 벡터 시스템을 사용하여 항체를 분비하기 위한 발현 시스템으로 일시적으로 또는 안정하게 형질감염시킬 수 있다. 항체가 분비된 정화된 배지는 많은 통상적으로 사용된 기술 중 임의의 것을 사용하여 정제할 수 있다. 예를 들어, 배지는 상용성 완충제, 예컨대 포스페이트 완충 염수 (pH 7.4)로 평형화된 맙셀렉트(MabSelect) 칼럼 (지이 헬스케어), 또는 Fab 단편을 위한 카파셀렉트(KappaSelect) 칼럼 (지이 헬스케어)에 편리하게 적용할 수 있다. 칼럼을 세척하여 비특이적 결합 성분을 제거할 수 있다. 결합된 항체를 예를 들어, pH 구배 (예컨대 20 mM 트리스 완충제 pH 7 내지 10 mM 시트르산나트륨 완충제 pH 3.0, 또는 포스페이트 완충 염수 pH 7.4 내지 100 mM 글리신 완충제 pH 3.0)에 의해 용리할 수 있다. 항체 분획은, 예컨대 UV 흡광도 또는 SDS-PAGE에 의해 검출할 수 있고, 이어서 풀링할 수 있다. 추가 정제는 의도되는 용도에 따라 임의적이다. 항체는 통상적인 기술을 사용하여 농축시키고/거나 멸균 여과할 수 있다. 가용성 응집체 및 다량체는 크기 배제, 소수성 상호작용, 이온 교환, 다중모드, 또는 히드록시아파타이트 크로마토그래피를 포함한 통상적인 기술에 의해 효과적으로 제거할 수 있다. 이들 크로마토그래피 단계 후의 항체의 순도는 95% 초과이다. 생성물은 -70℃에서 즉시 동결시킬 수 있거나 또는 동결건조시킬 수 있다.
표 7
SEQUENCE LISTING
<110> Eli Lilly and Company
<120> ANTI-TIM-3 ANTIBODIES
<130> X20958
<150> 62/379343
<151> 2016-08-25
<150> 62/469753
<151> 2017-03-10
<160> 40
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 130
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Phe Ser His Leu Pro Phe Asp Cys Val Leu Leu Leu Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Thr Arg Ser Ser Glu Val Glu Tyr Arg Ala Glu Val Gly Gln
20 25 30
Asn Ala Tyr Leu Pro Cys Phe Tyr Thr Pro Ala Ala Pro Gly Asn Leu
35 40 45
Val Pro Val Cys Trp Gly Lys Gly Ala Cys Pro Val Phe Glu Cys Gly
50 55 60
Asn Val Val Leu Arg Thr Asp Glu Arg Asp Val Asn Tyr Trp Thr Ser
65 70 75 80
Arg Tyr Trp Leu Asn Gly Asp Phe Arg Lys Gly Asp Val Ser Leu Thr
85 90 95
Ile Glu Asn Val Thr Leu Ala Asp Ser Gly Ile Tyr Cys Cys Arg Ile
100 105 110
Gln Ile Pro Gly Ile Met Asn Asp Glu Lys Phe Asn Leu Lys Leu Val
115 120 125
Ile Lys
130
<210> 2
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
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<220>
<223> Synthetic Construct
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Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
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<220>
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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65 70 75 80
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100 105 110
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165 170 175
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 11
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
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gcggattcag tcaagggaag attcactatc tcgcgcgaca attccaagaa caccctgtac 240
ctccagatga actcgctgcg ggcagaagat acggccgtgt actactgtgc ccgctacgcc 300
cggaccgcct tcgacttgtg gggtcaggga accctggtca ctgtctcctc agctagcacc 360
aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 420
gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480
ggcgcactga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540
tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 600
aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagcc caaatcttgt 660
gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaag ccgagggggc accgtcagtc 720
ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 780
tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtatgtggac 840
ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 900
cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caagactggc tgaatggcaa ggagtacaag 960
tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccatcc tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020
gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 1080
aaccaagtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1140
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gacggctcct tcttcctcta ttccaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1260
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ctctccctgt ctccgggcaa a 1341
<210> 13
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
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cgcttttccg gatcggggag cggaacggat ttcactctga ccatctcgtc gctgcaaccg 240
gaggacttcg cgacttacta ttgccagcag gctaactcgt tcccgcccac tttcggacag 300
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tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Construct
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Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Phe Tyr Phe Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
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Ala Ile Ser Gly Asn Gly Arg Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
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Ala Arg Tyr Tyr Asn Thr Gly Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 17
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 17
Gln Ala Ser Glu Ala Ile Tyr Gly Tyr Leu Asn
1 5 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 18
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Pro Ile
1 5
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 19
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1 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 20
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Phe
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 21
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Gly Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Ala Ile Tyr Gly Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Pro Ile Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 22
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Phe
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Tyr Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Asn Gly Arg Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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100 105 110
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Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
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Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
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Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
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Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
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Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
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Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
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Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
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Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
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Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
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<210> 23
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 23
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Gly Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Ala Ile Tyr Gly Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Pro Ile Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
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165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
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Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
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Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 24
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 24
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ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 780
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ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 900
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tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccatcc tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020
gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 1080
aaccaagtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1140
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<210> 25
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 25
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ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 26
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<213> Artificial Sequence
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<210> 28
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<223> Synthetic Construct
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Construct
<400> 29
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1 5 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 31
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<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 32
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Tyr Asn Thr Gly Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 33
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 33
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Gly Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Tyr Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Ser Ile Val Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 34
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 34
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Asn Gly Lys Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Tyr Asn Thr Gly Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 35
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 35
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Gly Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Tyr Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Ser Ile Val Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 36
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 36
gaggtgcagc tgctggaatc cggaggagga ctggtccagc caggaggcag cctgcgactg 60
tcctgtgccg cttctggctt cactttttct agttactata tgtcctgggt gcggcaggct 120
cccggcaagg gactggagtg ggtctctgca atcagcggca acggaaaatc tacatactat 180
gccgacagtg tgaaaggcag gtttaccatt agccgggaca actcaaagaa tacactgtac 240
ctgcagatga actctctgcg agccgaagac actgccgtgt actattgcgc ccggtattat 300
aatacggggt tcgatctgtg gggacagggc accctggtga cagtctcatc tgctagcacc 360
aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 420
gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480
ggcgcactga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540
tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 600
aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga gagttgagcc caaatcttgt 660
gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaag ccgagggggc accgtcagtc 720
ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 780
tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtatgtggac 840
ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 900
cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caagactggc tgaatggcaa ggagtacaag 960
tgcaaggtct ccaacaaagc cctcccatcc tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1020
gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccgggagga gatgaccaag 1080
aaccaagtca gcctgacctg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1140
tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1200
gacggctcct tcttcctcta ttccaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1260
aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 1320
ctctccctgt ctccgggcaa a 1341
<210> 37
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 37
gacatcgtga tgacccagtc cccaagctcc ctgagcgcca gcgtgggaga cggcgtcacc 60
atcacatgcc aggcctctca ggatatctac aactatctga attggtacca gcagaagcca 120
gggaaagccc ccaagctgct gatctattac gcttctagta ttgtctctgg agtgcccagt 180
aggttctctg ggagtggatc aggcacagac tttactctga ccatttcaag cctgcagcct 240
gaggatttcg ctacttacta ttgccagcag gcaaacagct tcccccctac atttgggcag 300
ggaactaaac tggagatcaa gcgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642
<210> 38
<211> 17
<212> PRT
<213> Gallus gallus
<400> 38
Ile Ser Gln Ala Val His Ala Ala His Ala Glu Ile Asn Glu Ala Gly
1 5 10 15
Arg
<210> 39
<211> 526
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 39
Met Gly His Leu Ser Ala Pro Leu His Arg Val Arg Val Pro Trp Gln
1 5 10 15
Gly Leu Leu Leu Thr Ala Ser Leu Leu Thr Phe Trp Asn Pro Pro Thr
20 25 30
Thr Ala Gln Leu Thr Thr Glu Ser Met Pro Phe Asn Val Ala Glu Gly
35 40 45
Lys Glu Val Leu Leu Leu Val His Asn Leu Pro Gln Gln Leu Phe Gly
50 55 60
Tyr Ser Trp Tyr Lys Gly Glu Arg Val Asp Gly Asn Arg Gln Ile Val
65 70 75 80
Gly Tyr Ala Ile Gly Thr Gln Gln Ala Thr Pro Gly Pro Ala Asn Ser
85 90 95
Gly Arg Glu Thr Ile Tyr Pro Asn Ala Ser Leu Leu Ile Gln Asn Val
100 105 110
Thr Gln Asn Asp Thr Gly Phe Tyr Thr Leu Gln Val Ile Lys Ser Asp
115 120 125
Leu Val Asn Glu Glu Ala Thr Gly Gln Phe His Val Tyr Pro Glu Leu
130 135 140
Pro Lys Pro Ser Ile Ser Ser Asn Asn Ser Asn Pro Val Glu Asp Lys
145 150 155 160
Asp Ala Val Ala Phe Thr Cys Glu Pro Glu Thr Gln Asp Thr Thr Tyr
165 170 175
Leu Trp Trp Ile Asn Asn Gln Ser Leu Pro Val Ser Pro Arg Leu Gln
180 185 190
Leu Ser Asn Gly Asn Arg Thr Leu Thr Leu Leu Ser Val Thr Arg Asn
195 200 205
Asp Thr Gly Pro Tyr Glu Cys Glu Ile Gln Asn Pro Val Ser Ala Asn
210 215 220
Arg Ser Asp Pro Val Thr Leu Asn Val Thr Tyr Gly Pro Asp Thr Pro
225 230 235 240
Thr Ile Ser Pro Ser Asp Thr Tyr Tyr Arg Pro Gly Ala Asn Leu Ser
245 250 255
Leu Ser Cys Tyr Ala Ala Ser Asn Pro Pro Ala Gln Tyr Ser Trp Leu
260 265 270
Ile Asn Gly Thr Phe Gln Gln Ser Thr Gln Glu Leu Phe Ile Pro Asn
275 280 285
Ile Thr Val Asn Asn Ser Gly Ser Tyr Thr Cys His Ala Asn Asn Ser
290 295 300
Val Thr Gly Cys Asn Arg Thr Thr Val Lys Thr Ile Ile Val Thr Glu
305 310 315 320
Leu Ser Pro Val Val Ala Lys Pro Gln Ile Lys Ala Ser Lys Thr Thr
325 330 335
Val Thr Gly Asp Lys Asp Ser Val Asn Leu Thr Cys Ser Thr Asn Asp
340 345 350
Thr Gly Ile Ser Ile Arg Trp Phe Phe Lys Asn Gln Ser Leu Pro Ser
355 360 365
Ser Glu Arg Met Lys Leu Ser Gln Gly Asn Thr Thr Leu Ser Ile Asn
370 375 380
Pro Val Lys Arg Glu Asp Ala Gly Thr Tyr Trp Cys Glu Val Phe Asn
385 390 395 400
Pro Ile Ser Lys Asn Gln Ser Asp Pro Ile Met Leu Asn Val Asn Tyr
405 410 415
Asn Ala Leu Pro Gln Glu Asn Gly Leu Ser Pro Gly Ala Ile Ala Gly
420 425 430
Ile Val Ile Gly Val Val Ala Leu Val Ala Leu Ile Ala Val Ala Leu
435 440 445
Ala Cys Phe Leu His Phe Gly Lys Thr Gly Arg Ala Ser Asp Gln Arg
450 455 460
Asp Leu Thr Glu His Lys Pro Ser Val Ser Asn His Thr Gln Asp His
465 470 475 480
Ser Asn Asp Pro Pro Asn Lys Met Asn Glu Val Thr Tyr Ser Thr Leu
485 490 495
Asn Phe Glu Ala Gln Gln Pro Thr Gln Pro Thr Ser Ala Ser Pro Ser
500 505 510
Leu Thr Ala Thr Glu Ile Ile Tyr Ser Glu Val Lys Lys Gln
515 520 525
<210> 40
<211> 323
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 40
Met Ala Phe Ser Gly Ser Gln Ala Pro Tyr Leu Ser Pro Ala Val Pro
1 5 10 15
Phe Ser Gly Thr Ile Gln Gly Gly Leu Gln Asp Gly Leu Gln Ile Thr
20 25 30
Val Asn Gly Thr Val Leu Ser Ser Ser Gly Thr Arg Phe Ala Val Asn
35 40 45
Phe Gln Thr Gly Phe Ser Gly Asn Asp Ile Ala Phe His Phe Asn Pro
50 55 60
Arg Phe Glu Asp Gly Gly Tyr Val Val Cys Asn Thr Arg Gln Asn Gly
65 70 75 80
Ser Trp Gly Pro Glu Glu Arg Lys Thr His Met Pro Phe Gln Lys Gly
85 90 95
Met Pro Phe Asp Leu Cys Phe Leu Val Gln Ser Ser Asp Phe Lys Val
100 105 110
Met Val Asn Gly Ile Leu Phe Val Gln Tyr Phe His Arg Val Pro Phe
115 120 125
His Arg Val Asp Thr Ile Ser Val Asn Gly Ser Val Gln Leu Ser Tyr
130 135 140
Ile Ser Phe Gln Pro Pro Gly Val Trp Pro Ala Asn Pro Ala Pro Ile
145 150 155 160
Thr Gln Thr Val Ile His Thr Val Gln Ser Ala Pro Gly Gln Met Phe
165 170 175
Ser Thr Pro Ala Ile Pro Pro Met Met Tyr Pro His Pro Ala Tyr Pro
180 185 190
Met Pro Phe Ile Thr Thr Ile Leu Gly Gly Leu Tyr Pro Ser Lys Ser
195 200 205
Ile Leu Leu Ser Gly Thr Val Leu Pro Ser Ala Gln Arg Phe His Ile
210 215 220
Asn Leu Cys Ser Gly Asn His Ile Ala Phe His Leu Asn Pro Arg Phe
225 230 235 240
Asp Glu Asn Ala Val Val Arg Asn Thr Gln Ile Asp Asn Ser Trp Gly
245 250 255
Ser Glu Glu Arg Ser Leu Pro Arg Lys Met Pro Phe Val Arg Gly Gln
260 265 270
Ser Phe Ser Val Trp Ile Leu Cys Glu Ala His Cys Leu Lys Val Ala
275 280 285
Val Asp Gly Gln His Leu Phe Glu Tyr Tyr His Arg Leu Arg Asn Leu
290 295 300
Pro Thr Ile Asn Arg Leu Glu Val Gly Gly Asp Ile Gln Leu Thr His
305 310 315 320
Val Gln Thr
Claims (41)
- 인간 Tim-3 (서열식별번호: 1)에 결합하고, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하며, 여기서:
a) HCDR1은 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 갖고,
HCDR2는 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 갖고,
HCDR3은 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 갖고,
LCDR1은 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 갖고,
LCDR2는 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 갖고,
LCDR3은 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 갖거나;
b) HCDR1은 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 갖고,
HCDR2는 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 갖고,
HCDR3은 서열식별번호: 16의 아미노산 서열을 갖고,
LCDR1은 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 갖고,
LCDR2는 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 갖고,
LCDR3은 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 갖거나; 또는
c) HCDR1은 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 갖고,
HCDR2는 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 갖고,
HCDR3은 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 갖고,
LCDR1은 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 갖고,
LCDR2는 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 갖고,
LCDR3은 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 갖는 것인
항체. - 제1항에 있어서,
HCDR1이 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 갖고,
HCDR2가 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 갖고,
HCDR3이 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 갖고,
LCDR1이 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 갖고,
LCDR2가 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 갖고,
LCDR3이 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 갖는 것인
항체. - 제1항에 있어서,
HCDR1이 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 갖고,
HCDR2가 서열식별번호: 15의 아미노산 서열을 갖고,
HCDR3이 서열식별번호: 16의 아미노산 서열을 갖고,
LCDR1이 서열식별번호: 17의 아미노산 서열을 갖고,
LCDR2가 서열식별번호: 18의 아미노산 서열을 갖고,
LCDR3이 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 갖는 것인
항체. - 제1항에 있어서,
HCDR1이 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 갖고,
HCDR2가 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 갖고,
HCDR3이 서열식별번호: 28의 아미노산 서열을 갖고,
LCDR1이 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 갖고,
LCDR2가 서열식별번호: 30의 아미노산 서열을 갖고,
LCDR3이 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 갖는 것인
항체. - 중쇄 가변 영역 (HCVR) 및 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하고, 여기서:
a) HCVR은 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 갖고,
LCVR은 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 갖거나;
b) HCVR은 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖고,
LCVR은 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 갖거나; 또는
c) HCVR은 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖고,
LCVR은 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 갖는 것인
항체. - 제5항에 있어서,
HCVR이 서열식별번호: 8의 아미노산 서열을 갖고,
LCVR이 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 갖는 것인
항체. - 제5항에 있어서,
HCVR이 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 갖고,
LCVR이 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 갖는 것인
항체. - 제5항에 있어서,
HCVR이 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 갖고,
LCVR이 서열식별번호: 33의 아미노산 서열을 갖는 것인
항체. - 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하고, 여기서:
a. HC는 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 갖고,
LC는 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 갖거나;
b. HC는 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 갖고,
LC는 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 갖거나; 또는
c. HC는 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 갖고,
LC는 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 갖는 것인
항체. - 제9항에 있어서,
HC가 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 갖고,
LC가 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 갖는 것인
항체. - 제9항에 있어서,
HC가 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 갖고,
LC가 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 갖는 것인
항체. - 제9항에 있어서,
HC가 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 갖고,
LC가 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 갖는 것인
항체. - 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄 2개 및 경쇄 2개를 갖는 것인 항체.
- 제13항에 있어서,
중쇄 중 1개가 경쇄 중 1개와 쇄간 디술피드 결합을 형성하고,
나머지 중쇄가 나머지 경쇄와 쇄간 디술피드 결합을 형성하고,
중쇄 중 1개가 나머지 중쇄와 2개의 쇄간 디술피드 결합을 형성하는 것인
항체. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 글리코실화된 것인 항체.
- 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하는 항체를 발현할 수 있으며, 여기서:
a. HC는 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 갖고,
LC는 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 갖거나;
b. HC는 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 갖고,
LC는 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 갖거나; 또는
c. HC는 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 갖고,
LC는 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 갖는 것인
포유동물 세포. - 제16항에 있어서,
HC가 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 갖고,
LC가 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 갖는 것인
포유동물 세포. - 제16항에 있어서,
HC가 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 갖고,
LC가 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 갖는 것인
포유동물 세포. - 제16항에 있어서,
HC가 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 갖고,
LC가 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 갖는 것인
포유동물 세포. - 항체를 발현할 수 있는 포유동물 세포를 배양하는 단계, 및
항체를 회수하는 단계
를 포함하고, 여기서의 항체는 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC)를 포함하며, 여기서:
a. HC는 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 갖고,
LC는 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 갖거나;
b. HC는 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 갖고,
LC는 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 갖거나; 또는
c. HC는 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 갖고,
LC는 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 갖는 것인
항체를 생산하는 방법. - 제20항에 있어서,
HC가 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 갖고,
LC가 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 갖는 것인
방법. - 제20항에 있어서,
HC가 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 갖고,
LC가 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 갖는 것인
방법. - 제20항에 있어서,
HC가 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 갖고,
LC가 서열식별번호: 35의 아미노산 서열을 갖는 것인
방법. - 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항의 방법에 의해 생산된 항체.
- 삭제
- 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체를 포함하는, 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제26항에 있어서, 암이 흑색종, 폐암, 두경부암, 결장직장암, 췌장암, 위암, 신장암, 방광암, 전립선암, 유방암, 난소암, 식도암, 연부 조직 육종, 또는 간암인 제약 조성물.
- 제27항에 있어서, 폐암이 비소세포 폐암인 제약 조성물.
- 제26항에 있어서, 항체가 이온화 방사선과의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 투여되는 것인 제약 조성물.
- 제26항에 있어서, 항체가 1종 이상의 화학요법제와의 동시적, 개별적, 또는 순차적 조합으로 투여되는 것인 제약 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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