CN109512854B - 用于预防和治疗过敏性鼻炎的益生菌组合物及基于其的鼻用制剂和制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用于预防和治疗过敏性鼻炎的益生菌组合物及基于其的鼻用制剂和制备方法,以益生菌作为有效成分,以复合稳定剂为基质。本发明的鼻用凝胶或软膏涂抹于鼻腔内壁,在鼻腔内形成一层保护膜,就像戴隐形口罩一样,有效阻断吸入性过敏原(如空气中的花粉等)通过鼻腔进入人体,从而消除或缓解过敏症状;同时,含有的益生菌组合物可更迅速,更直接的在鼻部粘膜发挥免疫调节的作用,即通过促进白介素12(IL‑12)和干扰素γ的分泌增加,调控Th1型免疫反应而抑制免疫球蛋白IgE,改善Th2型免疫反应过度的过敏现象,同时不产生其他副作用。
Description
技术领域
本发明属于过敏性鼻炎治疗制剂技术领域,涉及一种用于预防和治疗过敏性鼻炎的益生菌组合物及基于其的鼻用制剂和制备方法。
背景技术
鼻子是人体呼吸的门户,承担呼吸和免疫防御等关键性生理功能。遗传变异、环境致病因素、清除功能或免疫防御功能异常等均可引发各种鼻腔炎症。流行病学调查显示,我国鼻炎发病率高达37%,其中过敏性鼻炎约为11.3%,患病人数接近1.5亿,已成为影响人们生活质量的顽症之一。过敏性鼻炎即变应性鼻炎,是指特应性个体接触变应原后,主要由lgE介导的介质(主要是组胺)释放,并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜非感染性炎性疾病。可独立发生,也可伴有哮喘,典型症状包括阵发性喷嚏、清水样鼻涕、鼻塞和鼻痒,部分患者还伴有嗅觉减退。过敏性鼻炎常规治疗方法包括药剂疗法、脱敏疗法等。药剂疗法主要包括类固醇性抗炎症剂、免疫抑制剂、抗组胺剂等,但在副作用、效果方面存在问题。例如:类固醇性抗炎症剂具有肾上腺萎缩、机能障碍,胃溃疡等副作用,免疫抑制剂具有感染等副作用,抗组胺剂具有倦怠感、困倦、晕眩等副作用。另外,已知抗组胺剂与类固醇性抗炎症剂、免疫抑制剂相比,在效果方面有所不足。脱敏疗法是确定与过敏有关的抗原,通过将该抗原给药至皮内来诱导脱敏,从而仅抑制对于所给抗原有特异性的免疫反应的方法,但需要几个月~几年的时间才能体现出足够的效果。还存在过敏性休克等的危险性,需要从少量开始逐渐增加给药量。因此,脱敏疗法的问题在于,不仅需要长期治疗,而且伴有注射对患者造成的痛苦。
尽管过敏性鼻炎是一种由IgE介导的Ⅰ型超敏反应早已被人们熟知,但是针对IgE的免疫疗法却一直未被广为应用,原因在于:体内总IgE含量较高,且IgE特异性抗体奥马珠单抗价格昂贵。但特异性IgE免疫疗法是唯一可能通过免疫调节机制改变过敏性鼻炎免疫自然进程的方式。
已有研究证实,一些抗过敏菌株免疫调节能力突出,口服具有增强抗过敏能力的、生理上可接受的益生菌,可通过促进白介素12(IL-12)和干扰素γ的分泌增加,调控Th1型免疫反应而抑制免疫球蛋白IgE,改善Th2型免疫反应过度的过敏现象。
目前一些研究表明,通过口服特定益生菌菌株可调节肠道菌群,益生菌产生的一些物质可经过肠道免疫,发挥对全身免疫状态的调节作用,从而用于治疗过敏性鼻炎。但是,过敏性鼻炎作为一种以鼻部症状为主要表现的过敏性疾病,通过口服益生菌发挥预防和治疗过敏性鼻炎,存在以下问题:1、调节鼻部免疫状态的作用是间接的,并且无法阻挡抗原物质接触鼻粘膜,因此通常用于辅助治疗;2、益生菌一般被视为是安全的(GRAS),但是长期口服益生菌会引起如对过敏原增敏以及胃肠道症状(如腹泻)等副作用;3、口服益生菌通过消化道时,受胃液、胰液的消化,从而实际发挥作用的活菌数目会大大减少;4、口服益生菌通过调节全身免疫状态间接治疗过敏性鼻炎,发挥作用较慢,无法快速缓解鼻部症状。
基于以上研究现状,益生菌鼻部给药可能具有更好的应用前景。目前相关专利有中国专利:CN 106890197。该发明虽可解决益生菌难以在呼吸道定植的难题,但是仍存在某些不足。如益生菌因其怕水的特性,液体产品中益生菌的存活时间非常短,活性益生菌数量会急剧下降;下呼吸道的表面活性物质对维持人体呼吸系统的正常功能具有十分重要的作用,产品中添加的表面活性剂可能会扰乱下呼吸道表面活性物质的正常浓度,产生潜在的副作用;鼻腔浸洗所需时间较长,使用繁琐,过程并不舒适。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点,本发明的目的在于提供一种用于预防和治疗过敏性鼻炎的益生菌组合物及基于其的鼻用制剂和制备方法。
为了达到上述目的,本发明采用以下技术方案予以实现:
本发明公开了一种用于预防和治疗过敏性鼻炎的益生菌组合物,以质量分数计,含有以下组分:
低聚异麦芽糖6%~10%;
三果宝0.5%~1%;
且该益生菌组合物中还添加有数量级为107~1010CFU的益生菌。
优选地,所述益生菌为嗜酸乳杆菌、双歧杆菌、罗伊式乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、唾液乳杆菌、副干酪乳杆菌和植物乳杆菌中的一种或几种。
本发明还公开了含有上述的用于预防和治疗过敏性鼻炎的益生菌组合物的鼻用制剂,所述鼻用制剂包括鼻用凝胶、鼻用膏剂或鼻用洗剂;
所述用于预防和治疗过敏性鼻炎的益生菌组合物在所述鼻用制剂中均匀分布。
本发明公开了一种用于预防和治疗过敏性鼻炎的鼻用凝胶,所述鼻用凝胶,以质量百分比计,包括:
医用凝胶70%~75%;
低聚异麦芽糖6%~10%;
三果宝0.5%~1%;
甘油补至100%;
所述鼻用凝胶中含有益生菌,且每毫升鼻用凝胶中含有益生菌的数量级为107~1010CFU。
本发明还公开了上述的用于预防和治疗过敏性鼻炎的鼻用凝胶的制备方法,包括以下步骤:
1)按质量配比取灭菌后的医用凝胶、低聚异麦芽糖和三果宝,于70~75℃下充分搅拌均匀,冷却至37℃,得到凝胶混合物;
2)将益生菌菌粉接种至灭菌后的甘油中,于37℃下充分搅拌均匀,得到益生菌甘油混合物;
3)将步骤1)制得的凝胶混合物和步骤2)制得的益生菌甘油混合物,于37℃下充分搅拌均匀,制得用于预防和治疗过敏性鼻炎的鼻用凝胶。
优选地,步骤1)中,在70~75℃下以800rpm搅拌10~20min充分混匀的;
优选地,步骤2)中,充分搅拌均匀是以600-800rpm搅拌10min;
优选地,步骤3)中,充分搅拌均匀是以600-800rpm搅拌10min。
本发明公开的一种用于预防和治疗过敏性鼻炎的鼻用膏剂,所述鼻用膏剂,以质量百分比计,包括:
白凡士林70%~75%;
低聚异麦芽糖6%~10%;
三果宝0.5%~1%;
甘油补至100%;
所述鼻用膏剂中含有益生菌,且每毫升鼻用膏剂中含有益生菌的数量级为107~1010CFU。
优选地,所述的用于预防和治疗过敏性鼻炎的鼻用膏剂的制备方法,包括以下步骤:
1)按质量配比取灭菌后的白凡士林、低聚异麦芽糖和三果宝,于70~75℃下充分搅拌均匀,冷却至37℃,得到混合物;
2)将益生菌菌粉接种至灭菌后的甘油中,于37℃下充分搅拌均匀,得到益生菌甘油混合物;
3)将步骤1)制得的混合物和步骤2)制得的益生菌甘油混合物,于37℃下充分搅拌均匀,制得用于预防和治疗过敏性鼻炎的鼻用膏剂。
优选地,步骤1)中,在70~75℃下以800rpm搅拌10~20min充分混匀的;
优选地,步骤2)中,充分搅拌均匀是以600-800rpm搅拌10min;
优选地,步骤3)中,充分搅拌均匀是以600-800rpm搅拌10min。
本发明的一种用于预防和治疗过敏性鼻炎的鼻用洗剂,以质量百分比计,包括:
水溶性壳聚糖0.2%~4%;
低聚异麦芽糖6%~10%;
三果宝0.5%~1%;
NaCl 0.9%~1%;
双蒸水补至100%;
所述鼻用洗剂中含有益生菌,且每毫升鼻用洗剂中含有益生菌的数量级为107~1010CFU。
优选地,上述的用于预防和治疗过敏性鼻炎的鼻用洗剂的制备方法,包括以下步骤:
1)按质量配比取灭菌后的水溶性壳聚糖、低聚异麦芽糖、三果宝和NaCl,于70~75℃下充分搅拌均匀,得到混合液;
2)将步骤1)制得的混合液降温至37℃,然后将益生菌菌粉接种至其中,于37℃下充分搅拌均匀,然后调节pH值至5.5~6,制得用于预防和治疗过敏性鼻炎的鼻用洗剂。
优选地,步骤1)中,在70~75℃下以800rpm搅拌10~20min充分混匀。
优选地,步骤2)中,充分搅拌均匀是以600-800rpm搅拌10min,37℃。
优选地,步骤3)中,调节pH值采用氢氧化钠、磷酸钠、柠檬酸钠、乳酸和其它生理上可耐受的缓冲体系例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
本发明公开的用于预防和治疗过敏性鼻炎的益生菌组合物,以益生菌作为有效成分,能够有效改善过敏反应,安全有效,无刺激感、干燥感、鼻灼热感、鼻出血等副作用。同时添加有益生元组合物低聚异麦芽糖和三果宝。低聚异麦芽糖不仅能够减缓贮藏期内益生菌活菌数下降的速度,增强益生菌的效果,而且具有良好的保健效果。三果宝(triphala)是一种印度中草药,由余甘子(Emblica officinalis)、毗黎勒(Terminalia bellirica)和诃黎勒(Terminalia chebula)3种不含种子的植物果实等比例组成,它具有调节胃肠动力、抗炎、抗氧化、抗癌、抗衰老等多种有益作用。三果宝具有益生元的作用,与益生菌组合后比单独使用能发挥更好的作用。本发明的实验结果显示三果宝与低聚异麦芽糖联合使用可大大延长益生菌的存活时间。
本发明还公开了包含上述益生菌组合物的鼻用制剂,使用凝胶等作为载体介质,起到隔绝氧气和水的作用,避免了益生菌在液体中活性数量急剧下降,益生菌依托凝胶等作为载体可以充分与粘膜接触,而不会过多进入下呼吸道,具有更好的安全性。此外,使用的凝胶等介质本身就可以阻止过敏原与鼻粘膜接触,从而起到预防的作用。更重要的是,本发明中添加的物质均有各自有益的功效,同时被认为是对人体无害的,可以放心使用。
本发明还公开了基于上述益生菌组合物的鼻用制剂,以益生菌作为有效成分,益生菌在制剂中均匀分布,能够迅速、直接的在鼻部粘膜发挥免疫调节作用。
使用甘油有隔绝空气、衡湿、调节渗透压、并在冷冻过程中起冷冻保护剂的作用。所述甘油的浓度为10-30%,发明人通过完成大量的实验后发现,益生菌菌粉在此甘油浓度下具有较高的溶解性,能够快速、均匀的混合成液态。并且可以在-20℃长久保存。
配方中的白凡士林和医用凝胶有较好的流动性、成膜性和保湿性,涂抹于鼻腔形成一层保护膜,就像戴隐形口罩一样,有效阻断吸入性过敏原(如空气中的花粉等)通过鼻腔进入人体,从而消除或缓解过敏症状,且无异物感。
水溶性壳聚糖具有良好的成膜性和保湿性,使用后可在鼻腔内壁形成薄膜提供长效保湿效果,减轻鼻腔干燥,降低疼痛度,便于粘膜修复;同时水溶性壳聚糖还有一定抗菌消炎作用,可有效改善鼻腔环境,减轻炎性反应。水溶性壳聚糖衍生物选自羧甲基壳聚糖、羟丙基壳聚糖、羟乙基壳聚糖、羟丁基壳聚糖,壳聚糖盐酸盐、壳聚糖季铵盐、壳聚糖乳酸盐、壳聚糖谷氨酸盐、壳聚糖硫酸酯中的任意一种或多种。上述各水溶性壳聚糖衍生物的生物安全性更为稳定。
NaCl有助于平衡渗透压,防止本制剂用于鼻粘膜时发生水肿。本发明的渗透压倾向于轻微高渗透压状态,以减轻粘膜水肿。
本发明公开的鼻用凝胶的制备方法,操作简单,过程易控,绿色环保,适合大规模生产。
附图说明
图1为益生菌治疗鼻炎的治疗效果的水平柱状图;
图中,**表示与对照组相比P<0.01,#表示与模型组相比,p<0.05;##表示与模型组相比,p<0.01,AR表示过敏性鼻炎模型组,AR+P1表示嗜酸乳杆菌治疗组,AR+P2表示双歧杆菌治疗组,AR+P3表示混合菌治疗组;
图2为益生菌降低过敏性鼻炎小鼠模型IgE抗体水平的水平柱状图;
图中,**表示与对照组相比P<0.01,#表示与模型组相比,p<0.05;##表示与模型组相比,p<0.01,AR表示鼻腔致敏组,AR+P1表示嗜酸乳杆菌治疗组,AR+P2表示双歧杆菌治疗组,AR+P3表示混合菌治疗组;
图3为益生菌降低过敏性鼻炎小鼠鼻粘膜嗜酸细胞浸润的水平柱状图;
图中,**表示与对照组相比P<0.01,#表示与模型组相比,p<0.05;##表示与模型组相比,p<0.01,AR表示鼻腔致敏组,AR+P1表示嗜酸乳杆菌治疗组,AR+P2表示双歧杆菌治疗组,AR+P3表示混合菌治疗组。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案,下面将结合本发明实施例中的附图,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都应当属于本发明保护的范围。此外,术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形,意图在于覆盖不排他的包含,例如,包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元,而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
下面结合附图对本发明做进一步详细描述:
为了验证益生菌对过敏性鼻炎的作用,本发明通过制备三种试验例,并结合体内试验进行相关验证。
试验例1的嗜酸乳杆菌组合物采用下述方法制备得到:称取羧甲基壳聚糖2%,低聚异麦芽糖10%,三果宝0.5%,NaCl 0.9%,双蒸水86.6%,75℃搅拌15min,600-800rpm。将嗜酸乳杆菌菌粉接种至冷却至37℃的上述溶液中(每毫升洗剂所含益生菌的数量级为1010),37℃搅拌10min,600rpm。调节所得益生菌组合物的pH至5.5,pH低可加NaOH,pH高可加乳酸,即得。
试验例2的双歧杆菌组合物采用下述方法制备得到:称取羧甲基壳聚糖2%,低聚异麦芽糖10%,三果宝0.5%,NaCl 0.9%,双蒸水86.6%,75℃搅拌15min,600-800rpm。将双歧杆菌菌粉接种至冷却至37℃的上述溶液中(每毫升洗剂所含益生菌的数量级为1010),37℃搅拌10min,600rpm。调节所得益生菌组合物的pH至5.5,pH低可加NaOH,pH高可加乳酸,即得。
试验例3的混合菌组合物采用下述方法制备得到:称取羧甲基壳聚糖2%,低聚异麦芽糖10%,三果宝0.5%,NaCl 0.9%,双蒸水86.6%,75℃搅拌15min,600-800rpm。将嗜酸乳杆菌和双歧杆菌菌粉(质量比为3:1)接种至冷却至37℃的上述溶液中(每毫升洗剂所含益生菌的数量级为1010),37℃搅拌10min,600rpm。调节所得益生菌组合物的pH至5.5,pH低可加NaOH,pH高可加乳酸,即得。
1、动物及实验试剂
6~8周雌性Balb/c小鼠50只,体质量18~20g(SPF级);无菌饲料;鸡卵清蛋白(ovalbumin,OVA)(美国,Sigma-Aldrich);氢氧化铝粉(分析纯,天津市大茂化学试剂厂)。
2、实验方法
将50只小鼠随机分为5组,分别是空白对照组(Control)、模型组(AR)、治疗组1(AR+P1)治疗组2(AR+P2)和治疗组3(AR+P3),具体分组见下表1。每组10只,小鼠在屏障系统中饲养。
模型组(AR)、治疗组1(AR+P1)、治疗组2(AR+P2)和治疗组3(AR+P3)使用卵清蛋白致敏。将100μg卵清蛋白+2mg氢氧化铝溶于0.1mL生理盐水中,分别于造模的第0、2、4、6、8、10、12、14天对小鼠进行腹腔注射,第15-24天每日分别用500μg卵清蛋白溶于10μL生理盐水中,对小鼠进行滴鼻,每个鼻孔10μL,连续激发10天。
在第15~24天,空白对照组(Control)每天用微量滴管给小鼠双侧鼻腔滴生理盐水20μL,每个鼻孔10μL;
模型组(AR)在卵清蛋白滴鼻前1个小时用微量滴管给小鼠双侧鼻腔滴生理盐水20μL,每个鼻孔10μL;
治疗组1(AR+P1)在卵清蛋白滴鼻前1个小时用微量滴管给小鼠鼻腔滴嗜酸乳杆菌组合物20μL,每个鼻孔10μL;
治疗组2(AR+P2)在卵清蛋白滴鼻前1个小时用微量滴管给小鼠鼻腔滴双歧杆菌组合物20μL,每个鼻孔10μL;
治疗组3(AR+P3)在卵清蛋白滴鼻前1个小时用微量滴管给小鼠鼻腔滴混合菌组合物20μL,每个鼻孔10μL。
表1
分组 | 益生菌种类或药品 |
对照组(Control) | 生理盐水20μL |
模型组(AR) | 生理盐水20μL |
治疗组1(AR+P1) | 嗜酸乳杆菌20μL(2×10<sup>8</sup>CFU) |
治疗组2(AR+P2) | 双歧杆菌20μL(2×10<sup>8</sup>CFU) |
治疗组3(AR+P3) | 嗜酸乳杆菌和双歧杆菌(3:1)20μL(2×10<sup>8</sup>CFU) |
3、检测指标
3.1鼻炎症状
通过激发,动物模型会出现打喷嚏、挠鼻、抓脸、鼻溢等症状,末次激发后观察30min。
计分标准:1分:鼻痒,轻摩擦鼻几次;2分:抓挠鼻面部不止;3分:到处擦磨。喷嚏1~3个为1分,4~10个为2分,11个以上为3分;清涕:流到前鼻孔为1分,超过前鼻孔为2分,流涕满面为3分。以叠加法记录总分,进行评价。
3.2血清IgE抗体水平变化
在OVA最后一次激发后2h,以水合氯醛腹腔注射麻醉,固定,用酒精棉球消毒小鼠心前区皮肤后,剪开皮肤,找到剑突,剪开肌层及膈肌,从胸廓两边离断肋骨,暴露心脏,心脏抽血,放入高压灭菌后的EP管中,静置1h后,4℃3000r/min离心15min获得血清,血清在-20℃保存,采用ELISA检测试剂盒(CUSABIO公司)检测血清IgE。
3.3鼻黏膜组织学观察
小鼠处死后,立即切取小鼠的头部放入乙醇福尔马林混合固定液固定,之后置入5%甲酸中脱钙,然后包埋成蜡块。蜡块制作完成后,行石蜡切片,采取2μm厚度切片。使用HE染色和甲苯胺蓝染色光镜检查,了解过敏性鼻炎的鼻腔粘膜病理学改变。
3.4所有数据均采用SPSS 15.0统计学软件进行分析,数据以均数±标准误表示,组间比较采用单因素方差分析,P<0.05认为有统计学差异。
4、结果
4.1益生菌鼻部给药可改善过敏性鼻炎症状
末次激发后观察小鼠鼻炎症状,实验结果显示益生菌治疗组鼻炎症状积分较模型组均降低,结果参见图1,图1中**表示与对照组相比P<0.01,#表示与模型组相比,p<0.05;##表示与模型组相比,p<0.01。可以看出,与对照组相比,过敏性鼻炎模型组行为积分明显升高。与模型组相比,益生菌给药组行为积分均有降低,其中,混合菌组和嗜酸乳杆菌组与模型组相比差异有统计学意义,说明混合菌组和嗜酸乳杆菌组降低更为显著,表明使用本发明的益生菌鼻部给药可以有效改善过敏性鼻炎的症状,混合菌和嗜酸乳杆菌效果更佳。
4.2益生菌鼻部给药可降低过敏性鼻炎小鼠模型IgE抗体水平
结果参见图2,从图中可以看出,与对照组相比,造模动物血清样本IgE抗体均呈阳性反应。与模型组相比,益生菌给药组抗体滴度均有降低,其中,混合菌组降低更为显著(**表示与对照组相比P<0.01,#表示与模型组相比,p<0.05;##表示与模型组相比,p<0.01)。表明使用本发明的益生菌鼻部给药可有效降低过敏性鼻炎小鼠模型IgE抗体水平,混合菌效果更佳。
4.3益生菌鼻部给药可降低过敏性鼻炎小鼠鼻粘膜嗜酸细胞浸润
鼻黏膜组织学观察正常组动物几乎无鼻黏膜嗜酸细胞(EOS)浸润,经反复给予OVA抗原攻击后,模型组鼻黏膜溃疡,鼻甲粘膜肿胀,嗜酸细胞浸润,腺体增生以及充血水肿明显,尤以EOS浸润明显增多。连续给药10d后,治疗组上述病理学特征得到明显改善,EOS浸润显著减少。结果参见图3,从图中可以看出,与对照组相比,模型组嗜酸细胞(EOS)计数显著增多。与模型组相比,益生菌给药组EOS计数均有降低,其中混合菌组降低更为显著(**表示与对照组相比P<0.01,#表示与模型组相比,p<0.05;##表示与模型组相比,p<0.01)。表明使用本发明的益生菌鼻部给药可有效改善过敏性鼻炎小鼠鼻粘膜炎性浸润,且鼠李糖乳杆菌效果更为显著。
5.结论
在本实验条件下,益生菌鼻部给药对治疗过敏性鼻炎确有疗效,且不同益生菌种类治疗效果有差异,混合菌与嗜酸乳杆菌在改善过敏性鼻炎症状、降低IgE抗体水平和降低鼻粘膜嗜酸细胞浸润上效果更佳,其中,混合菌更优。
下面为本发明用于预防和治疗过敏性鼻炎的鼻用凝胶的实例:
实施例1
以质量分数计,包括:医用凝胶75%,低聚异麦芽糖8%,三果宝1%,甘油补至100%;益生菌菌粉:选自双歧杆菌(每毫升凝胶所含益生菌的数量级为108)。
配制方法:
(1)按上述配比称取灭菌后的医用凝胶、低聚异麦芽糖和三果宝,75℃搅拌15min,600-800rpm;
(2)将益生菌菌粉接种至灭菌后的甘油中,37℃搅拌10min,600rpm;
(3)将(1)制得的凝胶混合物冷却至37℃后,加入(2)制得的益生菌甘油混合物,37℃下搅拌10min,600rpm,即得。
注意本发明的实施例所用的三果宝,属于在iHerb可以购买得到的产品,其UPCCode:797734507287。(以下实施例同)
实施例2
以质量分数计,包括:医用凝胶75%,低聚异麦芽糖8%,三果宝1%,甘油补至100%;益生菌菌粉:选自嗜酸乳杆菌和双歧杆菌(嗜酸乳杆菌:双歧杆菌质量比为3:1,每毫升凝胶所含益生菌的数量级为108)。
配制方法:
(1)按上述配比称取灭菌后的医用凝胶、低聚异麦芽糖和三果宝,75℃搅拌15min,600-800rpm;
(2)将益生菌菌粉接种至灭菌后的甘油中,37℃搅拌10min,600rpm;
(3)将(1)制得的凝胶混合物冷却至37℃后,加入(2)制得的益生菌甘油混合物,37℃下搅拌10min,600rpm,即得。
实施例3
以质量分数计,包括:水溶性壳聚糖2%,低聚异麦芽糖10%,三果宝1%,NaCl1%,双蒸水补至100%;益生菌菌粉:选自嗜酸乳杆菌(每毫升洗剂所含益生菌的数量级为108)。
配制方法:
(1)按上述配比称取灭菌后的水溶性壳聚糖类物质、低聚异麦芽糖、三果宝和NaCl,75℃搅拌15min,600-800rpm;
(2)将益生菌菌粉接种至冷却至37℃的(1)中,37℃搅拌10min,600rpm;
(3)调节(2)的pH至5.5,pH低可加NaOH,pH高可加乳酸,即得。
实施例4
以质量分数计,包括:水溶性壳聚糖2%,低聚异麦芽糖10%,三果宝1%,NaCl1%,双蒸水补至100%;益生菌菌粉:选自双歧杆菌(每毫升洗剂所含益生菌的数量级为108)。
配制方法:
(1)按上述配比称取灭菌后的水溶性壳聚糖类物质、低聚异麦芽糖、三果宝和NaCl,75℃搅拌15min,600-800rpm;
(2)将益生菌菌粉接种至冷却至37℃的(1)中,37℃搅拌10min,600rpm;
(3)调节(2)的pH至5.5,pH低可加NaOH,pH高可加乳酸,即得。
实施例5
以质量分数计,包括:水溶性壳聚糖2%,低聚异麦芽糖10%,三果宝1%,NaCl1%,双蒸水补至100%;益生菌菌粉:选自嗜酸乳杆菌和双歧杆菌(嗜酸乳杆菌:双歧杆菌质量比为3:1,每毫升洗剂所含益生菌的数量级为108)。
配制方法:
(1)按上述配比称取灭菌后的水溶性壳聚糖类物质、低聚异麦芽糖、三果宝和NaCl,75℃搅拌15min,600-800rpm;
(2)将益生菌菌粉接种至冷却至37℃的(1)中,37℃搅拌10min,600rpm;
(3)调节(2)的pH至5.5,pH低可加NaOH,pH高可加乳酸,即得。
对比例1
以质量分数计,包括:生理盐水100%;益生菌菌粉:选自嗜酸乳杆菌(每毫升生理盐水所含益生菌的数量级为108)。
配制方法:
(1)调节灭菌后的生理盐水的pH至5.5,pH低可加NaOH,pH高可加乳酸;
将益生菌菌粉于37℃接种至生理盐水中,每毫升洗剂所含益生菌的数量级为108。
对比例2
以质量分数计,包括:生理盐水100%;益生菌菌粉:选自双歧杆菌(每毫升生理盐水所含益生菌的数量级为108)。
配制方法:
(1)调节灭菌后的生理盐水的pH至5.5,pH低可加NaOH,pH高可加乳酸;
(2)将益生菌菌粉于37℃接种至生理盐水中,每毫升洗剂所含益生菌的数量级为108。
对比例3
以质量分数计,包括:生理盐水100%;益生菌菌粉:选自嗜酸乳杆菌和双歧杆菌(嗜酸乳杆菌:双歧杆菌质量比为3:1,每毫升洗剂所含益生菌的数量级为108)。
配制方法:
(1)调节灭菌后的生理盐水的pH至5.5,pH低可加NaOH,pH高可加乳酸;
(2)将益生菌菌粉于37℃接种至生理盐水中,每毫升洗剂所含益生菌的数量级为108。
产品的常温保存实验
将上述实施例于25℃下储存30天后,依照《GB4789.35》的方法检测益生菌含量。标准中的稀释可使用PBS或生理盐水稀释,用磁力搅拌器搅拌或注射器反复吹打至形成均匀的液体,检测结果如表2所示:
表2常温保存实验产品中益生菌含量
组别 | 初始活菌量(CFU/g) | 14天后活菌量(CFU/g) |
实施例1 | 1x10<sup>8</sup> | 8.8x10<sup>7</sup> |
实施例2 | 1x10<sup>8</sup> | 6.8x10<sup>7</sup> |
实施例3 | 1x10<sup>8</sup> | 3.6x10<sup>7</sup> |
实施例4 | 1x10<sup>8</sup> | 5.8x10<sup>7</sup> |
实施例5 | 1x10<sup>8</sup> | 4.5x10<sup>7</sup> |
对比例1 | 1x10<sup>8</sup> | 5.6x10<sup>4</sup> |
对比例2 | 1x10<sup>8</sup> | 4.1x10<sup>4</sup> |
对比例3 | 1x10<sup>8</sup> | 8.9x10<sup>3</sup> |
表2结果说明在常温保存过程中,实施例1~5的活性益生菌存活率较高,而对比例1~3的存活率较低。本发明的配方能有效延长益生菌的存活时间,且凝胶类剂型因含水量较少保存效果更优。
本发明的用于预防和治疗过敏性鼻炎的鼻用凝胶,使用时,涂抹于鼻腔内壁,在鼻腔内形成一层保护膜,就像戴隐形口罩一样,有效阻断吸入性过敏原(如空气中的花粉等)通过鼻腔进入人体,从而消除或缓解过敏症状;同时,含有的益生菌组合物可更迅速,更直接的在鼻部粘膜发挥免疫调节的作用,即通过促进白介素12(IL-12)和干扰素γ的分泌增加,调控Th1型免疫反应而抑制免疫球蛋白IgE,改善Th2型免疫反应过度的过敏现象,同时不产生其他副作用。具体地,具有以下优势:
1、使用时在鼻黏膜涂抹一层成膜物质,既可以调节鼻部免疫状态,又阻挡了抗原物质接触鼻粘膜,可发挥预防和治疗双重作用;
2、益生菌一般被视为是安全的(GRAS),但是长期口服益生菌会引起如对过敏原增敏以及胃肠道症状(如腹泻)等副作用,而本发明的鼻用凝胶通过鼻部给药几乎不引起副作用;同时,口服益生菌通过消化道时,受胃液、胰液的消化,实际发挥作用的活菌数目会大大减少,而本发明的凝胶通过鼻部给药则不存在这个问题;
3、口服益生菌通过调节全身免疫状态间接治疗过敏性鼻炎,发挥作用较慢,无法快速缓解鼻部症状;而本发明通过鼻部给药,使益生菌可直接在鼻部粘膜发挥其免疫调节作用,可以起到更快速的治疗效果。
4.本发明使用成膜物质作为介质,起到隔绝氧气和水的作用,避免了益生菌在液体中活性数量急剧下降。添加的益生元组合物也可大大延长益生菌在产品中的存活时间。益生菌依托成膜物质作为载体可以充分与粘膜接触,而不会过多进入下呼吸道,具有更好的安全性。
5.本发明中添加的物质均有各自有益的功效,同时被认为是对人体无害的,可以放心使用。
以上内容仅为说明本发明的技术思想,不能以此限定本发明的保护范围,凡是按照本发明提出的技术思想,在技术方案基础上所做的任何改动,均落入本发明权利要求书的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种用于预防和治疗过敏性鼻炎的益生菌组合物,其特征在于,以质量分数计,含有以下组分:
低聚异麦芽糖6%~10%;
三果宝0.5%~1%;
且该益生菌组合物中还添加有数量级为107~1010CFU的益生菌;
所述益生菌为嗜酸乳杆菌和双歧杆菌中的一种或两种。
2.含有权利要求1所述的用于预防和治疗过敏性鼻炎的益生菌组合物的鼻用制剂,其特征在于,所述鼻用制剂为鼻用凝胶、鼻用膏剂或鼻用洗剂;
所述用于预防和治疗过敏性鼻炎的益生菌组合物在所述鼻用制剂中均匀分布。
3.一种用于预防和治疗过敏性鼻炎的鼻用凝胶,其特征在于,所述鼻用凝胶,以质量百分比计,包括:
医用凝胶 70%~75%;
低聚异麦芽糖6%~10%;
三果宝0.5%~1%;
甘油补至100%;
所述鼻用凝胶中含有益生菌,且每毫升鼻用凝胶中含有益生菌的数量级为107~1010CFU;
所述益生菌为嗜酸乳杆菌和双歧杆菌中的一种或两种。
4.权利要求3所述的用于预防和治疗过敏性鼻炎的鼻用凝胶的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)按质量配比取灭菌后的医用凝胶、低聚异麦芽糖和三果宝,于70~75℃下充分搅拌均匀,冷却至37℃,得到凝胶混合物;
2)将益生菌菌粉接种至灭菌后的甘油中,于37℃下充分搅拌均匀,得到益生菌甘油混合物;
3)将步骤1)制得的凝胶混合物和步骤2)制得的益生菌甘油混合物,于37℃下充分搅拌均匀,制得用于预防和治疗过敏性鼻炎的鼻用凝胶。
5.一种用于预防和治疗过敏性鼻炎的鼻用膏剂,其特征在于,所述鼻用膏剂,以质量百分比计,包括:
白凡士林 70%~75%;
低聚异麦芽糖6%~10%;
三果宝0.5%~1%;
甘油补至100%;
所述鼻用膏剂中含有益生菌,且每毫升鼻用膏剂中含有益生菌的数量级为107~1010CFU;
所述益生菌为嗜酸乳杆菌和双歧杆菌中的一种或两种。
6.权利要求5所述的用于预防和治疗过敏性鼻炎的鼻用膏剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)按质量配比取灭菌后的白凡士林、低聚异麦芽糖和三果宝,于70~75℃下充分搅拌均匀,冷却至37℃,得到混合物;
2)将益生菌菌粉接种至灭菌后的甘油中,于37℃下充分搅拌均匀,得到益生菌甘油混合物;
3)将步骤1)制得的混合物和步骤2)制得的益生菌甘油混合物,于37℃下充分搅拌均匀,制得用于预防和治疗过敏性鼻炎的鼻用膏剂。
7.一种用于预防和治疗过敏性鼻炎的鼻用洗剂,其特征在于,所述鼻用洗剂,以质量百分比计,包括:
水溶性壳聚糖 0.2%~4%;
低聚异麦芽糖6%~10%;
三果宝0.5%~1%;
NaCl 0.9%~1%;
双蒸水补至100%;
所述鼻用洗剂中含有益生菌,且每毫升鼻用洗剂中含有益生菌的数量级为107~1010CFU;
所述益生菌为嗜酸乳杆菌和双歧杆菌中的一种或两种。
8.权利要求7所述的用于预防和治疗过敏性鼻炎的鼻用洗剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)按质量配比取灭菌后的水溶性壳聚糖、低聚异麦芽糖、三果宝和NaCl,于70~75℃下充分搅拌均匀,得到混合液;
2)将步骤1)制得的混合液降温至37℃,调节pH值至5.5~6,然后将益生菌菌粉接种至其中,于37℃下充分搅拌均匀,然后调节pH值至5.5~6,制得用于预防和治疗过敏性鼻炎的鼻用洗剂。
9.根据权利要求8所述的用于预防和治疗过敏性鼻炎的鼻用洗剂的制备方法,其特征在于,调节pH值选用氢氧化钠、磷酸钠、柠檬酸钠或乳酸。
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