CN109414394A - 含有抗坏血酸和／或其盐的外用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种稳定性和使用感优异的外用组合物。制备一种外用组合物，其含有(A)选自抗坏血酸和抗坏血酸的盐中的至少1种，(B)选自3‑O‑乙基抗坏血酸、3‑O‑乙基抗坏血酸的盐和羟基化卵磷脂中的至少1种，以及，(C)聚乙二醇。

Description

含有抗坏血酸和/或其盐的外用组合物
技术领域
本发明涉及含有(A)抗坏血酸和/或其盐的外用组合物。
背景技术
已知抗坏血酸发挥抗炎效果、改善痤疮效果、美白效果、抗衰老效果、抗氧化效果、通过促进胶原蛋白等生物成分的合成而激活细胞的效果、抑制表皮角化细胞的由紫外线引起的细胞损伤和DNA损伤的效果之类的各种效果，期待这些效果而广泛用作皮肤外用剂。
抗坏血酸在水溶液中等水的存在下容易氧化，要求减少制剂中的水，但少量水无法充分增溶抗坏血酸。
因此，研究了几种用于使抗坏血酸在水性的皮肤外用剂中稳定地增溶的方法(例如专利文献1：WO02/19972号公报、专利文献2：WO00/78283号公报、专利文献3：日本特开2002－348228号公报、专利文献4：日本特开2005－225865号公报)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:WO02/19972号公报
专利文献2:WO00/78283号公报
专利文献3:日本特开2002－348228号公报
专利文献4:日本特开2005－225865号公报
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定性优异的含有抗坏血酸的外用组合物。
本发明提供一种含有抗坏血酸和/或其盐的外用组合物，能够配合各种浓度的抗坏血酸和/或其盐。
根据本发明人等的研究，发现若以高浓度配合抗坏血酸和/或其盐，则有从制造时开始就不溶解以及在制造时溶解，但例如在4℃等的低温下保管时析出的情况。
本发明人等为了解决本课题进行了深入研究，结果发现通过使用(A)选自抗坏血酸和抗坏血酸的盐中的至少1种，(B)选自3-O-乙基抗坏血酸、3-O-乙基抗坏血酸的盐和羟基化卵磷脂中的至少1种，以及(C)聚乙二醇，能够抑制抗坏血酸的析出，抑制抗坏血酸的分解，得到稳定性优异的外用组合物，从而完成了本发明。
即，本发明提供下述记载的外用组合物。
第1项.一种外用组合物，含有：
(A)选自抗坏血酸和抗坏血酸的盐中的至少1种，
(B)选自3-O-乙基抗坏血酸、3-O-乙基抗坏血酸的盐和羟基化卵磷脂中的至少1种，以及
(C)聚乙二醇。
第2项.根据第1项所述的外用组合物，其中，进一步含有(D)低分子甜菜碱。
第3项.根据第1或2项所述的外用组合物，其中，进一步含有(E)二元醇醚。
第4项.根据第1～3项中任一项所述的外用组合物，其中，进一步含有(F)多元醇。
第5项.根据第1～4项中任一项所述的外用组合物，其中，上述(B)为选自3-O-乙基抗坏血酸和3-O-乙基抗坏血酸的盐中的至少1种以及羟基化卵磷脂。
第6项.根据第1～5项中任一项所述的外用组合物，其中，上述抗坏血酸或其盐的浓度为3w/w％～40w/w％。
第7项.根据第1～6项中任一项所述的外用组合物，其中，上述外用组合物是波长700nm的透射率为85～100％的增溶型外用组合物。
第8项.一种对外用组合物赋予稳定性的方法，其中，上述外用组合物含有(A)选自抗坏血酸和抗坏血酸的盐中的至少1种，
上述外用组合物通过并用(A)选自抗坏血酸和抗坏血酸的盐中的至少1种，(B)选自3-O-乙基抗坏血酸、3-O-乙基抗坏血酸的盐和羟基化卵磷脂中的至少1种，以及，(C)聚乙二醇而被赋予稳定性。
第9项.根据第8项所述的方法，其中，进一步并用(D)低分子甜菜碱。
第10项.根据第8或9项所述的方法，其中，进一步并用(E)二元醇醚。
第11项.根据第8～10项中任一项所述的方法，其中，进一步并用(F)多元醇。
根据本发明，能够提供稳定性优异的外用组合物。
附图说明
图1是表示本发明的外用组合物的一个实施方式涉及的经皮吸收性的试验结果的坐标图。
具体实施方式
在本说明书中，含量的单位“w/w％”的意思与“g/100g”相同。
本发明的外用组合物含有：
(A)选自抗坏血酸和抗坏血酸的盐中的至少1种，
(B)选自3-O-乙基抗坏血酸、3-O-乙基抗坏血酸的盐和羟基化卵磷脂中的至少1种，以及，
(C)聚乙二醇。
在本发明的外用组合物的一个方式中，含有：
(A)选自抗坏血酸和抗坏血酸的盐中的至少1种，
(B)选自3-O-乙基抗坏血酸和3-O-乙基抗坏血酸的盐中的至少1种，以及，
(C)聚乙二醇。
在本发明的外用组合物的另一方式中，含有：
(A)选自抗坏血酸和抗坏血酸的盐中的至少1种，
(B)羟基化卵磷脂，以及，
(C)聚乙二醇。
在本发明的外用组合物的又一方式中，含有：
(A)选自抗坏血酸和抗坏血酸的盐中的至少1种，
(B)选自3-O-乙基抗坏血酸和3-O-乙基抗坏血酸的盐中的至少1种和羟基化卵磷脂，以及
(C)聚乙二醇。
本发明的外用组合物中，(A)选自抗坏血酸和抗坏血酸的盐中的至少1种，在广泛的浓度区域稳定，且安全性高。
[(A)选自抗坏血酸和抗坏血酸的盐中的至少1种]
作为本发明中使用的抗坏血酸，可以使用在医药品、准药品或者化妆品领域中作为皮肤外用剂的成分销售的抗坏血酸，它们通常是指L体。
也可以使用抗坏血酸的盐。在此，抗坏血酸的盐是指在药学上可接受的盐。虽然不被这些限定，但例如可举出与有机碱形成的盐(例如三甲胺盐、三乙胺盐、单乙醇胺盐、三乙醇胺盐、吡啶盐等与叔胺形成的盐，精氨酸等的碱性铵盐等)，与无机碱形成的盐(例如铵盐、钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，铝盐等)等。特别优选的抗坏血酸的盐为钠盐、钾盐。具体而言，可举出抗坏血酸钠、抗坏血酸单磷酸酯钠、抗坏血酸二磷酸酯钠、抗坏血酸三磷酸酯钠、抗坏血酸-2-硫酸酯钠等。
本发明中，抗坏血酸或其盐可以使用1种或者组合2种以上使用。
在本发明的外用组合物中，相对于外用组合物的总量的(A)成分的总含量可以根据与其它成分的平衡而适当地设定。相对于外用组合物的总量，(A)成分的总含量优选为0.1w/w％以上，更优选为1w/w％以上，进一步优选为2w/w％以上，更进一步优选为3w/w％以上，最优选为10w/w％以上。相对于外用组合物的总量，(A)成分的总含量优选为50w/w％以下，更优选为40w/w％以下，进一步优选为35w/w％以下，更进一步优选为30w/w％以下。相对于外用组合物的总量，(A)成分的总含量优选为0.1w/w％～50w/w％，更优选为1w/w％～40w/w％，进一步优选为3w/w％～40w/w％，更进一步优选为3w/w％～30w/w％，最优选为10w/w％～30w/w％。
[(B)选自3-O-乙基抗坏血酸、3-O-乙基抗坏血酸的盐和羟基化卵磷脂中的至少1种]
(B-1)3-O-乙基抗坏血酸或者3-O-乙基抗坏血酸的盐(在本说明书中，有时也称为B-1成分)
作为本发明中使用的3-O-乙基抗坏血酸，不被其限定，但优选使用L-3-O-乙基抗坏血酸。
3-O-乙基抗坏血酸可以将抗坏血酸的3位的羟基进行乙氧基化而合成(例如按照日本特开平8-134055中记载的公知方法等)。3-O-乙基抗坏血酸也可以直接使用市售品。作为市售品，不被其限定，但例如可例示日本精化制“VC ethyl”，以及纯正化学株式会公司制的产品等。
3-O-乙基抗坏血酸有助于本发明的外用组合物的稳定性。
3-O-乙基抗坏血酸也可以作为盐使用。在此，3-O-乙基抗坏血酸的盐是指药学上可接受的盐。不被其限定，但例如可举出与有机碱形成的盐(例如三甲胺盐、三乙胺盐、单乙醇胺盐、三乙醇胺盐、吡啶盐等与叔胺形成的盐，精氨酸等的碱性铵盐等)，与无机碱形成的盐(例如铵盐、钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，铝盐等)等。特别优选的3-O-乙基抗坏血酸的盐为钠盐、钾盐。
本发明中，3-O-乙基抗坏血酸或其盐可以使用1种或者组合2种以上使用。
在本发明的外用组合物中，相对于外用组合物的总量的(B-1)成分的总含量根据与其它成分的平衡而适当地设定。相对于外用组合物的总量，(B-1)成分的总含量优选为0.005w/w％以上，更优选为0.01w/w％以上，进一步优选为0.02w/w％以上，更优选为0.05w/w％以上，最优选为0.1w/w％以上。另外，相对于外用组合物的总量，(B)成分的总含量优选为10w/w％以下，更优选为5w/w％以下，进一步优选为3w/w％以下，更优选为2w/w％以下，最优选为1w/w％以下。相对于外用组合物的总量，(B)成分的总含量优选为0.005w/w％～10w/w％，更优选为0.01w/w％～5w/w％，进一步优选为0.02w/w％～3w/w％，最优选为0.1w/w％～2w/w％。
在本发明的外用组合物中，相对于(A)成分的(B-1)成分的配合量的比率是相对于(A)成分的总含量1重量份，(B-1)成分的总含量优选为0.0001～100重量份，更优选为0.001～100重量份，进一步优选为0.005～10重量份，最优选为0.005～1重量份。
(B-2)羟基化卵磷脂(本说明书中，有时也称为B-2成分)
本发明中使用的羟基化卵磷脂是指在卵磷脂中的不饱和碳链导入了羟基的化合物。卵磷脂可以从植物或动物提取。本发明中使用的羟基化卵磷脂的来源没有特别限定，可例示羟基化大豆卵磷脂(羟基化大豆磷脂)或羟基化蛋黄卵磷脂(羟基化蛋黄磷脂)等。优选使用含有磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、和/或磷脂酰肌醇等作为成分的羟基化卵磷脂，但不限于这些。从本发明的效果的观点考虑，优选使用羟基化大豆卵磷脂。作为羟基化大豆卵磷脂，可以购买使用日光化学株式会公司制的Lecinol SH-50、或者Lecinol WS-50。LecinolSH-50和Lecinol WS-50均由羟基化卵磷脂50重量％和甘油50重量％构成。
在本发明的外用组合物中，相对于外用组合物的总量的(B-2)成分的总含量，根据与其它成分的平衡而适当地设定。相对于外用组合物的总量，(B-2)成分的总含量优选为0.005w/w％以上，更优选为0.01w/w％以上，进一步优选为0.02w/w％以上，更进一步优选为0.05w/w％以上，最优选为0.1w/w％以上。另外，相对于外用组合物的总量，(B-2)成分的总含量优选为10w/w％以下，更优选为5w/w％以下，进一步优选为3w/w％以下，更进一步优选为2w/w％以下，最优选为1w/w％以下。相对于外用组合物的总量，(B-2)成分的总含量优选为0.005w/w％～10w/w％，更优选为0.01w/w％～5w/w％，进一步优选为0.02w/w％～3w/w％，最优选为0.1w/w％～1w/w％。
在本发明的外用组合物中，相对于(A)成分的(B-2)成分的含量的比率是相对于(A)成分的总含量1重量份，(B-2)成分的总含量优选为0.0001～1000重量份，更优选为0.001～100重量份，进一步优选为0.005～10重量份，更进一步优选为0.05～1重量份，最优选为0.01～0.5重量份。
[(C)聚乙二醇]
本发明中使用的聚乙二醇优选为聚合度4以上的聚乙二醇，是作为基剂等通常使用在医药品、准药品、化妆品中使用的物质。本发明中，优选使用较低分子的聚乙二醇。不被其限定，但具体而言，优选平均分子量为150～1000左右的聚乙二醇，更进一步优选170～800左右的聚乙二醇。作为这样的聚乙二醇，具体而言，可例示聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇500、聚乙二醇600、聚乙二醇700、聚乙二醇800等。也有其市售品，因此也可以购买使用这些市售品。作为市售品，具体而言，例如，可例示日油株式会社销售的聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600；三洋化成工业株式会社的聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600等。
在此，平均分子量例如可以基于日本准药品原料标准2006聚乙二醇的项中记载的平均分子量试验求出。
[平均分子量为190～210的聚乙二醇的平均分子量测定方法]
精确称量聚乙二醇约0.8g，放入约200mL的耐压磨口玻璃瓶中，加入吡啶约25mL，加温使其溶解后冷却。另外取邻苯二甲酸酐42g，加入到新的装有正确称量的300mL蒸馏过的吡啶的1L的遮光的磨口玻璃瓶中，剧烈振荡使其溶解后，放置16小时以上。正确称量25mL该液体，加入到先前的耐压磨口玻璃瓶中进行密封，用结实的布将其包裹起来，放入到预先加热至98℃±2℃的水浴中。此时，放置成瓶中的液体浸没于水浴液中。在98℃±2℃加热30分钟后，冷却至室温。接下来，正确地加入0.5mol/L氢氧化钠溶液50mL，用0.5mol/L氢氧化钠溶液对该液体进行滴定。此时的指示剂使用5滴酚酞·吡啶溶液(1→100)。其中，滴定的终点是液体持续15秒呈现淡红色的时刻。用同样的方法进行空白试验。
将得到的值应用到下述式，算出平均分子量。
平均分子量＝[试样的量(g)×4000]/(a－b)
a：空白试验中的0.5mol/L氢氧化钠溶液的消耗量(mL)
b：试样的试验中的0.5mol/L氢氧化钠溶液的消耗量(mL)
此外，对于平均分子量为190～210以外的聚乙二醇的情况而言，除了称取量不同之外，也按照平均分子量为190～210的聚乙二醇的试验法进行。
这些聚乙二醇可以使用1种或者组合2种以上使用。
通过使用聚乙二醇，能够使本发明的外用组合物成为稳定性优异的组合物。
在本发明的外用组合物中，相对于外用组合物的总量的(C)成分的总含量优选为0.01w/w％以上，更优选为0.1w/w％以上，进一步优选为0.5w/w％以上，更进一步优选为1w/w％以上，最优选为5w/w％以上。相对于外用组合物的总量，(C)成分的总含量优选为90w/w％以下，更优选为80w/w％以下，进一步优选为70w/w％以下，更进一步优选为65w/w％以下，最优选为60w/w％以下。相对于外用组合物的总量，(C)成分的总含量优选为0.01w/w％～90w/w％，更优选为0.1w/w％～80w/w％，进一步优选为0.5w/w％～70w/w％，更进一步优选为0.5～60w/w％，最优选为1w/w％～60w/w％。
在本发明的外用组合物中，相对于(A)成分的(C)成分的配合量的比率是相对于(A)成分的总含量1重量份，(C)成分的总含量优选为0.001～100重量份，更优选为0.01～100重量份，进一步优选为0.01～50重量份，更进一步优选为0.01～20重量份，最优选为0.01～10重量份。
本发明的外用组合物通过含有(A)、(B)和(C)成分，成为稳定性好的外用组合物。
只要不阻碍本发明的效果，本发明的外用组合物中，除上述(A)、(B)和(C)成分以外，还可以含有(D)低分子甜菜碱和/或(E)二元醇醚和/或(F)多元醇。
[(D)低分子甜菜碱]
本发明中低分子甜菜碱是表示在分子量200以下的分子内形成两性离子的物质，具体而言，可举出季铵碱、季碱、叔锍碱等，它们几乎不显示作为表面活性剂的性质。其中优选举出由下述化学式表示的N,N,N-三烷基氨基酸，
(式中，R1、R2和R3各自独立地表示碳原子数1～6的烷基，n表示1～6。)。
作为R1～R3，可以广泛使用碳原子数1～6的直链或支链的烷基。即，分别例示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基或者2,3-二甲基丁基等。应予说明，R1～R3可以相同，也可以不同。
具体而言，可举出n＝1的三甲基甘氨酸、三乙基甘氨酸、三丙基甘氨酸、三异丙基甘氨酸、n＝2的三甲基-β-丙氨酸、n＝3的三甲基-γ-氨基丁酸等，优选三甲基甘氨酸。
另外，这些低分子甜菜碱可以被取代，具体而言，可举出n＝1的N,N,N-三甲基丙氨酸、N,N,N-三乙基丙氨酸、N,N,N-三异丙基丙氨酸、N,N,N-三甲基甲基丙氨酸、左旋肉碱、乙酰基左旋肉碱等，优选左旋肉碱。
另外，它们可以合成，也可以直接使用市售品。
这些低分子甜菜碱可以使用1种或者组合2种以上使用。
低分子甜菜碱有助于本发明的外用组合物获得更高的稳定性。
在本发明的外用组合物中，相对于外用组合物的总量的(D)成分的总含量优选为0.01w/w％以上，更优选为0.1w/w％以上，进一步优选为0.5w/w％以上，进一步更优选为1w/w％以上，最优选为2w/w％以上。相对于外用组合物的总量，(D)成分的总含量优选为30w/w％以下，更优选为25w/w％以下，进一步优选为20w/w％以下，更进一步优选为15w/w％以下，最优选为10w/w％以下。相对于外用组合物的总量，(D)成分的含量优选为0.01w/w％～30w/w％，更优选为0.1w/w％～25w/w％，进一步优选为0.5w/w％～20w/w％，更进一步优选为1w/w％～15w/w％，最优选为2w/w％～10w/w％。
在本发明的外用组合物中，相对于(A)成分的(D)成分的配合量的比率是相对于(A)成分的总含量1重量份，优选为0.0001～100重量份，更优选为0.001～100重量份，进一步优选为0.01～10重量份，更进一步优选为0.025～5重量份，最优选为0.025～1重量份。
[(E)二元醇醚]
作为本发明中使用的二元醇醚，只要为在医药品、准药品或者化妆品领域作为皮肤外用剂的成分使用的二元醇醚就没有特别限定。相对于水100g只要溶解10g以上即可。更优选聚合度为2以下的二元醇醚。具体而言，可例示二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、二乙二醇单丙醚、二乙二醇单丁醚、二乙二醇单异丁醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单丁醚、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、三乙二醇单丁醚、四乙二醇单丁醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、丙二醇单丙醚、二丙二醇单甲醚、二丙二醇单乙醚、二丙二醇单丙醚等。优选二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、二乙二醇单丙醚、二乙二醇单丁醚、二乙二醇单异丁醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单丁醚、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、三乙二醇单丁醚、四乙二醇单丁醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、丙二醇单丙醚、二丙二醇单甲醚、二丙二醇单乙醚、二丙二醇单丙醚。进一步优选二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、二乙二醇单丙醚、乙二醇单丁醚、三乙二醇单丁醚、四乙二醇单丁醚、丙二醇单甲醚、丙二醇单乙醚、丙二醇单丙醚、二丙二醇单甲醚、二丙二醇单乙醚、二丙二醇单丙醚。其中特别优选适当地含有二乙二醇单乙醚。
这些二元醇醚可以使用1种或者组合2种以上使用。
二元醇醚例如有助于本发明的外用组合物获得更优异的皮肤透过性。
在本发明的外用组合物中，相对于外用组合物的总量的(E)成分的总含量优选为0.1w/w％以上，更优选为1w/w％以上，进一步优选为2w/w％以上，更进一步优选为5w/w％以上，最优选为10w/w％以上。相对于外用组合物的总量，(E)成分的总含量优选为80w/w％以下，更优选为75w/w％以下，进一步优选为70w/w％以下，更进一步优选为60w/w％以下，最优选为55w/w％以下。相对于外用组合物的总量，(E)成分的总含量优选为0.1w/w％～80w/w％，更优选为1w/w％～75w/w％，进一步优选为5w/w％～70w/w％，最优选为10w/w％～55w/w％。
在本发明的外用组合物中，相对于(A)成分的(E)成分的配合量的比率是相对于(A)成分的总含量1重量份，优选为0.0001～100重量份，更优选为0.001～100重量份，进一步优选为0.01～50重量份，更进一步优选为0.05～10重量份，最优选为0.1～5重量份。
[(F)多元醇]
作为本发明中使用的多元醇，只要为在医药品、准药品或者化妆品领域作为皮肤外用剂的成分使用的多元醇就没有特别限定。多元醇不被其限定，但也有为了保湿或者作为增溶剂添加的情况。具体而言，可举出甘油、二甘油、二丙二醇、1,3-丙二醇,1,3-丁二醇、1,2-丙二醇等。优选的是二甘油、二丙二醇、1,3-丙二醇。其中特别优选适当地含有二丙二醇、1,3-丙二醇。
在本发明的外用组合物中，相对于外用组合物的总量的(F)成分的总含量，可举出优选为0.1～25w/w％，更优选为0.5～20w/w％，进一步更优选为0.5～10w/w％。
在本发明的外用组合物中，相对于(A)成分的(F)成分的配合量的比率是相对于(A)成分的总含量1重量份，优选为0.0001～300重量份，更优选为0.001～300重量份，进一步优选为0.01～10重量份，更进一步优选为0.05～10重量份，最优选为0.05～3重量份。
[其它的成分]
在本发明的外用组合物中，除上述(A)、(B)和(C)成分以外，出于增强或补充抗坏血酸具有的各种作用或附加其它的有用作用的目的，可以进一步将美白成分、抗炎成分、抗菌成分、细胞活化成分、收敛成分、抗氧化成分、改善痤疮成分、抗衰老成分、胶原蛋白等生物成分合成促进成分、促进血液循环成分、保湿成分、抗衰老成分等各种成分的1种或2种以上进行组合配合。优选美白成分、抗炎成分、抗菌成分、细胞活化成分、收敛成分、抗氧化成分、抗衰老成分或者保湿成分中的1种或者2种以上的成分。作为这些成分的组合中的特别优选的组合，可举出与美白成分的组合、与美白成分和抗氧化成分的组合、与抗氧化成分的各组合、与抗衰老成分的组合、与美白成分和抗衰老成分的各组合。作为这些各成分，只要是在医药品、准药品或者化妆品领域作为皮肤外用剂的成分一直使用的或者将来要使用的成分，就没有特别限制，可以适当地选择使用任意的成分。
在此，例如，作为美白成分，可举出熊果苷；鞣花酸；植酸；4-n-丁基间苯二酚(Rucinol)；母菊提取物(カモミラET)；维生素A或其衍生物、维生素E或其衍生物、泛酸或其衍生物等维生素类、对苯二酚、传明酸、曲酸等。其中，作为优选的成分，可举出泛酸或其衍生物、鞣花酸、植酸、维生素A或其衍生物、维生素E或其衍生物。这些美白成分可以使用1种或者2种以上。
可以使用具有美白作用的植物成分作为美白成分，作为该植物成分，可举出来自鸢尾(iris)、杏仁、芦荟、银杏叶、乌龙茶、玫瑰果、黄芩、黄连、金丝桃、死荨麻、海藻、葛根、栀子、苦参、小球藻、五倍子、小麦、稻子、米糠、谷维素、麸皮、细辛、胡椒、紫苏、芍药、冬虫夏草、桑树皮、黄豆、纳豆、茶、当归、金盏花、大蒜、金缕梅、红花、牡丹皮、薏苡、当归、紫水晶鼠尾草、黑儿茶、蕨类植物、罗汉松、榎、柿子(Diospyros kaki)、梓树、黑豆、龙胆、玄参、墨西哥菝葜、青豆、升麻、棕榈、鼠尾草、前胡、萝卜、杜鹃花、胡枝子、淫羊藿、苦木、西芹、冬青、啤酒花、短梗胡枝子、丁香、甘草等植物的成分。优选来自鸢尾(iris)、芦荟、银杏叶、乌龙茶、玫瑰果、黄芩、黄连、金丝桃、死荨麻、海藻、葛根、栀子、苦参、五倍子、小麦、稻子、麸皮、细辛、胡椒、紫苏、芍药、冬虫夏草、桑树皮、茶、当归、金盏花、金缕梅、红花、牡丹皮、薏苡、紫水晶鼠尾草、黑儿茶、榎、柿子(Diospyros kaki)、梓树、黑豆、龙胆、墨西哥菝葜、青豆、棕榈、鼠尾草、前胡、萝卜、杜鹃花、胡枝子、银叶、苦木、西芹、冬青、啤酒花、丁香、甘草和当归的植物的成分、更优选来自鸢尾(iris)、芦荟、银杏叶、玫瑰果、黄芩、黄连、金丝桃、栀子、苦参、稻子、麸皮、细辛、芍药、冬虫夏草、桑树皮、茶、当归、金盏花、金缕梅、红花、牡丹皮、紫水晶鼠尾草、黑儿茶、榎、柿子(Diospyros kaki)、鼠尾草、萝卜、杜鹃花、西芹、啤酒花、甘草和薏苡的植物的成分。
将这些植物成分用于本发明的外用组合物时，植物成分的形态没有特别限制，通常可以以植物提取剂(植物提取物)、精油等的方式使用。此外，上述植物成分中记载的()内是该植物的种类、别名或者生药名。
使用上述美白成分时，在本发明的外用组合物中配合的比例优选为0.0003～10w/w％，更优选为0.01～5w/w％。另外，美白成分优选以相对于本发明的外用组合物中含有的(A)成分的总含量1重量份成为0.00001～10重量份、优选为0.00005～5重量份、更优选为0.0001～1重量份的比例的方式配合。
使用具有美白作用的植物成分作为美白成分时，根据目的，可以任意地使用1种或组合使用2种以上。使用上述植物成分作为美白成分时，在本发明的外用组合物中的配合比例以提取剂、精油等提取物换算，通常为0.00001～20w/w％，优选为0.0001～15w/w％，更优选为0.001～10w/w％。另外，植物成分优选以相对于(A)成分的总含量1重量份成为0.000001～1重量份、优选为0.00001～0.5重量份的比例的方式配合。
作为抗炎成分，可举出尿囊素、炉甘石、甘草酸或其衍生物、甘草次酸或其衍生物、氧化锌、愈创兰油烃、生育酚乙酸酯、盐酸吡哆醇、薄荷醇、樟脑、松节油、吲哚美辛、水杨酸或其衍生物等。优选为尿囊素、甘草酸或其衍生物、甘草次酸或其衍生物、愈创兰油烃、薄荷醇。
使用上述抗炎成分时，在本发明的外用组合物中配合的比例优选为0.0003～10w/w％，更优选为0.01～5w/w％。另外，抗炎成分优选以相对于本发明的外用组合物中含有的(A)成分的总含量1重量份成为0.00001～10重量份、优选为0.00005～5重量份、更优选为0.0001～1重量份的比例的方式配合。
作为抗菌成分，可举出氯己定、水杨酸、苯扎氯铵、利凡诺、乙醇、苄索氯铵、甲酚、葡萄糖酸及其衍生物、聚维酮碘、碘化钾、碘、异丙基甲基苯酚、三氯卡班、三氯生、感光素101号、感光素201号、对羟基苯甲酸酯、苯氧基乙醇、1,2-戊二醇、盐酸烷基二氨基甘氨酸等。优选举出苯扎氯铵、苄索氯铵、葡萄糖酸及其衍生物、异丙基甲基苯酚、三氯卡班、三氯生、感光素101号、感光素201号、对羟基苯甲酸酯、苯氧基乙醇、1,2-戊二醇、盐酸烷基二氨基甘氨酸等。进一步优选为苯扎氯铵、葡萄糖酸及其衍生物、苄索氯铵、异丙基甲基苯酚。
使用上述抗菌成分时，在本发明的外用组合物中配合的比例优选为0.0003～10w/w％，更优选为0.01～5w/w％。另外，抗菌成分优选以相对于本发明的外用组合物中含有的(A)成分的总含量1重量份成为0.00001～10重量份、优选为0.00005～5重量份、更优选为0.0001～1重量份的比例的方式配合。
作为细胞活化成分，可举出γ-氨基丁酸、ε-氨基己酸等氨基酸类；视黄醇、硫胺素、核黄素、盐酸吡哆醇、泛酸类等维生素类；乙醇酸、乳酸等α-羟基酸类；丹宁、类黄酮、皂素、尿囊素、感光素301号等。优选为γ-氨基丁酸、ε-氨基己酸等氨基酸类；视黄醇、硫胺素、核黄素、盐酸吡哆醇、泛酸类等维生素类。
使用上述细胞活化成分时，在本发明的外用组合物中配合的比例优选为0.0003～10w/w％，更优选为0.01～5w/w％。另外，激活细胞成分优选以相对于本发明的外用组合物中含有的(A)成分的总含量1重量份成为0.00001～10重量份、优选为0.00005～5重量份、更优选为0.0001～1重量份的比例的方式配合。
作为收敛成分，可举出明矾、羟基氯化铝、氯化铝、尿囊素铝盐、硫酸锌、硫酸铝钾等金属盐；丹宁酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸等有机酸。优选为明矾、羟基氯化铝、氯化铝、尿囊素铝盐、硫酸铝钾、丹宁酸。
使用收敛成分时，其在本发明的外用组合物中配合的比例通常为0.0003～10w/w％，优选为0.01～5w/w％。另外，收敛成分优选以相对于本发明的外用组合物中含有的(A)成分的总含量1重量份成为0.00001～10重量份、优选为0.00005～5重量份、更优选为0.0001～1重量份的比例的方式配合。
作为抗氧化成分，可举出生育酚及其衍生物、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、亚硫酸氢钠、异抗坏血酸及其盐、类黄酮、谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽-S-转移酶、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、硫氧还蛋白、牛磺酸、硫代牛磺酸、亚牛磺酸等。优选生育酚及其衍生物、硫代牛磺酸、亚牛磺酸、硫氧还蛋白、类黄酮。
使用抗氧化成分时，在本发明的外用组合物中配合的比例通常为0.00001～10w/w％，优选为0.0001～5w/w％，更优选为0.001～5w/w％。另外抗氧化成分优选以相对于本发明的外用组合物中含有的(A)成分的总含量1重量份成为0.00001～10重量份、优选为0.00005～5重量份、更优选为0.0001～1重量份的比例的方式配合。
作为抗衰老成分，可举出类视色素(视黄醇、视黄酸、视黄醛等)、潘氨酸、激动素、熊果酸、姜黄提取物、鞘氨醇衍生物、硅、硅酸、N-甲基-L-丝氨酸、甲羟戊酸内酯等。优选类视色素(视黄醇、视黄酸、视黄醛等)、激动素。
使用上述抗衰老成分时，在本发明的外用组合物中配合的比例优选为0.0003～10w/w％，更优选为0.01～5w/w％。另外，抗衰老成分优选以相对于本发明的外用组合物中含有的(A)成分的总含量1重量份成为0.00001～10重量份、优选为0.00005～5重量份、更优选为0.0001～1重量份的比例的方式配合。
作为保湿成分，可举出丙氨酸、丝氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、甘氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、葡萄糖胺、茶氨酸等氨基酸及其衍生物；胶原蛋白、胶原蛋白肽、明胶等肽；山梨糖醇等糖醇；卵磷脂、氢化卵磷脂等磷脂；透明质酸、肝素、软骨素等粘多糖；乳酸、吡咯烷酮羧酸钠、尿素等来自NMF的成分，积雪草、洋蓟、葡萄柚、覆盆子、迷迭香、海蓬子等植物提取物，酵母提取物，以及聚谷氨酸等。优选的是丙氨酸、丝氨酸、甘氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、葡萄糖胺、茶氨酸、胶原蛋白、胶原蛋白肽、氢化卵磷脂、透明质酸、肝素、软骨素、乳酸、吡咯烷酮羧酸钠、积雪草、洋蓟、葡萄柚、覆盆子、迷迭香、海蓬子等植物提取物，聚谷氨酸。其中特别优选适当地含有积雪草、洋蓟、葡萄柚的提取物。
使用保湿成分时，作为在本发明的外用组合物中配合的比例，通常为0.00001～10w/w％，优选为0.00001～5w/w％，更优选为0.0001～5w/w％。另外，保湿成分优选以相对于本发明的外用组合物中含有的(A)成分的总含量1重量份成为0.000001～1重量份、优选为0.00001～0.5重量份的比例的方式配合。
本发明的外用组合物在上述各成分的基础上，也可以进一步配合表面活性剂、增溶成分、油脂类、糖类或者经皮吸收促进成分。特别是通过配合表面活性剂、增溶成分或者油脂类，能够进一步提高水性溶剂中的抗坏血酸的稳定性、有效性、使用感。
作为在此使用的表面活性剂，可例示聚氧乙烯(以下称为POE)-辛基十二烷醇、POE-2-癸基十四烷醇等POE-支链烷基醚；POE-油醇醚、POE-十六醇醚等POE-烷基醚；失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单异硬脂酸酯和失水山梨糖醇单月桂酸酯等失水山梨糖醇酯；POE-失水山梨糖醇单油酸酯、POE-失水山梨糖醇单异硬脂酸酯、和POE-失水山梨糖醇单月桂酸酯等POE-失水山梨糖醇酯；单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、和单肉豆蔻酸甘油酯等脂肪酸甘油酯；POE-单油酸甘油酯、POE-单硬脂酸甘油酯、和POE-单肉豆蔻酸甘油酯等POE-脂肪酸甘油酯；POE-二氢胆固醇酯、POE-固化蓖麻油、和POE-固化蓖麻油异硬脂酸酯等POE-固化蓖麻油脂肪酸酯；POE-辛基苯基醚等POE-烷基芳基醚；单异硬脂基甘油醚、单肉豆蔻基甘油醚等甘油烷基醚；POE-单硬脂基甘油醚、POE-单肉豆蔻基甘油醚等POE-甘油烷基醚；二甘油单硬脂酸酯、十聚甘油十硬脂酸酯、十聚甘油十异硬脂酸酯、和二甘油二异硬脂酸酯等聚甘油脂肪酸酯等各种非离子表面活性剂：或卵磷脂、氢化卵磷脂、皂素、生物表面活性剂钠盐(Surfactin Sodium Salt)、胆固醇、胆汁酸等的天然的表面活性剂等。这些表面活性剂可以单独使用1种，也可以任意地组合使用2种以上。
使用表面活性剂时，作为在本发明的外用组合物中的配合比例，只要不对皮肤、粘膜造成影响且不损害本发明的效果，就没有特别限制，可以在以0.01～30w/w％的比例含于本发明的外用组合物中的范围内适当地选择使用。从本发明的外用组合物中的有效成分的稳定性、皮肤使用感等观点考虑，可举出优选0.1～20w/w％，更优选为0.5～10w/w％的范围。另外，作为相对于本发明的外用组合物中含有的(A)成分的总含量1重量份的表面活性剂的配合比例，可例示0.0001～1重量份，优选为0.0001～0.5重量份，更优选为0.001～0.4重量份的范围。并且，从稳定地增溶本发明的外用组合物中的抗坏血酸的观点考虑，作为相对于(A)成分的总含量1重量份的表面活性剂的配合比例，可例示优选为0.001～0.1重量份，更优选为0.001～0.05重量份，进一步更优选为0.001～0.04重量份的范围。
作为油脂类，只要是在医药品、准药品或者化妆品领域作为外用剂的成分使用的油脂类，就没有特别限定。例如，可举出中链脂肪酸甘油三酯等合成油脂；大豆油、米油、菜籽油、棉籽油、芝麻油、红花油、蓖麻油、橄榄油、可可油、山茶油、葵花籽油、棕榈油、亚麻籽油、紫苏油、乳木果油、娑罗树油、椰子油、木蜡、荷荷巴油、葡萄籽油和鳄梨油等植物油脂；水貂油、蛋黄油、牛脂、乳脂和猪油等动物油脂；蜂蜡、鲸蜡、羊毛脂、巴西棕榈蜡、小烛树蜡等蜡类；液体石蜡、角鲨烯、角鲨烷、微晶蜡、地蜡、石蜡、凡士林等烃类；月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、异硬脂酸、山萮酸等天然和合成脂肪酸；十六醇、硬脂醇、己基癸醇、辛基癸醇、月桂醇等天然和合成高级醇；肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛基十二醇肉豆蔻酸酯、辛基十二醇油酸酯、胆固醇油酸酯等酯、醚类；硅油等。这些油脂类可以单独使用1种，或者任意地组合使用2种以上。
使用这些油脂类时，作为在本发明的外用组合物中的配合比例，只要不对皮肤、粘膜造成影响且不损害本发明的效果，就没有特别限制，可以在以0.01～70w/w％的比例含于本发明的外用组合物中的范围内适当地选择使用，从本发明的外用组合物中的有效成分的稳定性、皮肤使用感等的观点考虑，可举出优选为0.1～60w/w％，更优选为0.1～50w/w％的范围。另外，作为相对于本发明的外用组合物中含有的(A)成分的总含量1重量份的油脂类的配合比例，可例示为0.0001～10重量份，优选为0.0001～8重量份，更优选为0.0005～5重量份的范围。并且，从提高抗坏血酸的稳定性的观点考虑，作为相对于(A)成分的总含量1重量份的油脂类的配合比例，可例示0.001～10重量份，优选为0.001～5重量份，更优选为0.001～1重量份的范围。
作为糖类，只要是在医药品、准药品或者化妆品领域作为外用剂的成分使用的糖类，就没有特别限定。例如，可举出单糖类(例如葡萄糖、半乳糖、甘露糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、脱氧核糖、果糖、核酮糖、来苏糖等)、二糖类(例如蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、纤维二糖等)、低聚糖类(例如乳果糖、棉子糖、支链淀粉等)、纤维素或其衍生物(例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、硝基纤维素等)、高分子糖类[例如硫酸软骨素、透明质酸、皮肤素、乙酰肝素、肝素、角质素或者它们的盐(例如硫酸软骨素钠、透明质酸钠、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、硫酸角质素等在药学上或生理上可接受的盐等)等]、和糖醇类(例如甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、季戊四醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖等)、以及木糖、肌醇、糊精及其衍生物、蜂蜜、黑砂糖提取物等。这些糖类可以单独使用1种或者任意地组合使用2种以上。
在本发明的外用组合物中，在不损害外观稳定性、粘度等品质以及不损害本发明的效果的定量和定性的范围内，根据需要可以配合在医药品、准药品或者化妆品领域作为外用剂通常使用的各种成分，例如，氨基酸、刺激减轻剂、增粘剂、防腐剂、防紫外线剂、着色剂、分散剂、pH调节剂、香料等。应予说明，这些成分可以单独使用1种或者任意地配合2种以上。
本发明的外用组合物通过配合混合(A)选自抗坏血酸和抗坏血酸的盐中的至少1种，(B)选自3-O-乙基抗坏血酸、3-O-乙基抗坏血酸的盐和羟基化卵磷脂中的至少1种和(C)聚乙二醇，以及根据需要使用的上述各任意成分，并且根据需要进一步配合其它的溶剂、通常使用的外用剂的基剂等，能够制成膏状、摩丝状、啫喱状、液态、乳液态、霜状、片状(担载基材)、气雾状、喷雾状等各种所希望的形态。它们可以利用本领域的通常方法制造。
本发明的外用组合物特别优选为增溶了抗坏血酸和/或其盐的透明或半透明的组合物。在此，“增溶”如下定义。即，例如，利用紫外可见吸光度测定法，使用分光光度计或者光电光度计UV-2450(岛津制作所制)，以波长700nm的透射率计，透射率为80～100％，优选为85～100％，更优选为90～100％的范围。在此将水的透射率设为100％。本发明的增溶组合物呈现透明或半透明的外观。更详细而言，透射率测定方法按照第16版修订日本药典[B]常规试验法2.物理试验法分光学测定法2.24紫外可见吸光度测定法中记载的方法进行。
虽不被其限定，但本发明的外用组合物优选为以0.01w/w％～60w/w％的比例含有水的液态，更优选为以0.01w/w％～50w/w％的比例含有水的液态，特别优选为以0.1w/w％～40w/w％的比例含有水的液态。
在本发明的一个方式中，在这样含有少量水的组合物中，也能够抑制抗坏血酸或其盐的析出。并且，能够抑制抗坏血酸的分解。
[粘度]
本发明的外用组合物可以制成具备尤其是用作适合皮肤的外用组合物时所需的适当粘性的组合物。本发明的外用组合物的粘度没有特别限定，例如，使用E型粘度计在25℃下测定时的粘度通常为1～300mPa·s左右，优选为1～200mPa·s左右，更优选为1～100mPa·s左右，最优选为1～50mPa·s左右。更详细而言，粘度测定方法是按照第16版修订日本药典[B]常规试验法2.物理试验法其它的物理试验法2.53粘度测定法2.第2法旋转粘度计法2.1.3圆锥-平板形旋转粘度计(锥板式粘度计)中记载的方法进行。
[pH]
本发明的外用组合物通常只要具备pH1～8的液性即可，但从抗坏血酸的稳定性、对皮肤、粘膜的低刺激性和皮肤使用感的良好程度的观点考虑，优选为pH2～7，更优选为pH2～6的酸性区间。
[用途]
本发明的外用组合物特别是作为美白剂、抗炎剂、抗衰老剂有效。例如，具有预防或治疗痤疮、抗氧化的作用。另外，通过应用于皮肤，有时可发挥提高皮肤的透明感、保持湿润、使皮肤肌理好、抑制粗糙的效果。此外，有时发挥使毛孔不明显，整肌保湿等效果，也可以用于皮肤色素异常的预防、治疗。
本发明的外用组合物例如可以为精华液、化妆水、防晒霜、乳液、面霜、洗剂、油和美容剂等基础化妆品；粉底、口红、唇膏、睫毛膏、眼影、眼线液、眉笔和美甲用品等彩妆品；洗面奶、清洗品、身体清洁剂等清洁剂；腋臭防止剂、脚癣治疗剂、止痒剂、创伤治疗剂、擦拭剂、清洁剂、消炎镇痛剂、痤疮治疗剂、痔疮剂、杀菌消毒剂、美白剂、防紫外线剂等属于化妆品、外用医药品或者外用准药品的领域的各种外用组合物。从对皮肤的作用效果来看，本发明优选用于皮肤外用剂(外皮用的制剂)等用于外皮的产品。
[稳定化方法]
另外，本发明还包含(A)选自抗坏血酸和抗坏血酸的盐中的至少1种的稳定化方法。本发明中，抗坏血酸的稳定化方法是通过并用(A)选自抗坏血酸和抗坏血酸的盐中的至少1种，(B)选自3-O-乙基抗坏血酸、3-O-乙基抗坏血酸的盐和羟基化卵磷脂中的至少1种，以及(C)聚乙二醇，从而能够实现含有高浓度(例如20％以上或25％以上等)抗坏血酸的制剂。即，本发明涉及一种对外用组合物赋予稳定性的方法，该外用组合物含有(A)选自抗坏血酸和抗坏血酸的盐中的至少1种，其中，通过并用(A)选自抗坏血酸和抗坏血酸的盐中的至少1种，(B)选自3-O-乙基抗坏血酸、3-O-乙基抗坏血酸的盐和羟基化卵磷脂中的至少1种，以及(C)聚乙二醇而赋予稳定性。在此，虽然不被其限定，但稳定化例如是指在高温下或低温下能够确保稳定性。具体而言，是指至少在将外用组合物于4℃保存1周的情况下也没有抑制抗坏血酸或其盐的析出，或者在50℃保存2周的情况下，抗坏血酸的残存率为85％以上等。
在本发明的方法中，关于(A)选自抗坏血酸和抗坏血酸的盐中的至少1种，(B)选自3-O-乙基抗坏血酸、3-O-乙基抗坏血酸的盐和羟基化卵磷脂中的至少1种，和(C)聚乙二醇，以及它们的含量等，与在上述外用组合物中的使用情况是同样的。此外，根据用途等可以1日1次～数次，按照公知或惯用的用法·用量使用通过本方法得到的物质。
实施例
(实施例1～36、比较例1～25)
接下来，通过实施例对本发明进行具体说明，但本发明不限于以下的实施例。应予说明，表中的各成分量的单位为w/w％。
按照常规方法制备表1～表12所示的组成的外用组合物(实施例1～36、比较例1～25)。表1～12所示的组成的外用组合物含有(A)选自抗坏血酸和抗坏血酸的盐中的至少1种，(B)选自3-O-乙基抗坏血酸和3-O-乙基抗坏血酸的盐中的至少1种，以及(C)聚乙二醇。
[抑制抗坏血酸析出的确认试验]
通过目视观察在低温下保管制剂时有无抗坏血酸析出而进行评价。具体而言，按照各种配方表记载的配方(w/w％)，在各种成分的混合溶液中添加抗坏血酸，在60℃下加温·混合10分钟使其溶解，制备制剂。将制备的制剂填充到透明玻璃瓶中，在遮光条件·4℃下静置，保管1周或者8周，通过目视观察各试验液，判定有无晶体析出。
＜评价基准＞
○：通过目视观察没有确认到析出物的状态
×：通过目视观察能够确认析出物的状态
[抗坏血酸稳定性试验]
将各实施例、比较例1和2的制剂在50℃下放置2周后，用HPLC测定抗坏血酸的残存率(％)。溶液样品中的抗坏血酸的含量通过如下方式测定：从溶液样品中分取2.0g，将其用纯化水和巯基乙醇水溶液(1000：1)稀释，以它为测定样品，放入具备反相柱(CAPCELL PAKC18SG120，资生堂株式会社制)的Agilent公司制HPLC(流动相：乙腈/0.02M磷酸溶液(pH3.0)(1：9)，吸光度的检测波长：270nm)，测定该溶液中含有的L-抗坏血酸量。
在测定时，将样品溶液置于作为还原剂的巯基乙醇存在的环境中，使脱氢抗坏血酸转变成L-抗坏血酸，测定两者的总量作为L-抗坏血酸量。应予说明，抗坏血酸残存率(％)表示为将在4℃下保管2周的溶液样品中的抗坏血酸含量设为100时的与其相对的在50℃下保存2周后的溶液样品中的抗坏血酸含量的比例(式1)。
抗坏血酸残存率(％)＝50℃·2W保管样品中的抗坏血酸定量值/4℃·2W保管样品中的抗坏血酸定量值×100···式(1)
将配合有抗坏血酸、3-O-乙基抗坏血酸和聚乙二醇(以下也称为PEG)的配方的结果示于表1和表2。表中W表示周。例如1W为1周，8W为8周。
[表1]
[表2]
可知通过组合抗坏血酸、3-O-乙基抗坏血酸和PEG，能够稳定地配合抗坏血酸。并且抗坏血酸的残存率也高。
[表3]
[表4]
如表3和表4所示，可知配合有抗坏血酸、3-O-乙基抗坏血酸、PEG和三甲基甘氨酸的配方的情况下，即便为25％抗坏血酸制剂，在4℃8W中也没有检测到析出。这表明了通过组合抗坏血酸、3-O-乙基抗坏血酸、PEG和三甲基甘氨酸，能够更稳定地，例如即便在4℃的条件下放置8周仍能够配合高浓度的抗坏血酸。
应予说明，实施例所示的组合物的测定波长700nm处的透射率均在90％～100％之间。
另外，配合有各种PEG和水的混合溶剂、抗坏血酸以及3-O-乙基抗坏血酸的含有抗坏血酸的组合物即便在高温状态下保存，L-抗坏血酸也没有分解，在各实施例中长时间显示优异的稳定性。具体而言，关于含有20％、25％的抗坏血酸的组合物，与仅由抗坏血酸和水构成的后述的比较例1、2相比，显示了高的稳定性。由以上的结果可知抗坏血酸稳定地保持在含有PEG的水性介质中。
此外，制备了配合有高浓度的抗坏血酸、3-O-乙基抗坏血酸、PEG和三甲基甘氨酸的配方。
[表5]
成分名 实施例24 实施例25 实施例26 实施例27
抗坏血酸 30 30 30 30
三甲基甘氨酸 5 5 5 5
3-O-乙基抗坏血酸 1 1 1 1
纯化水 20 20 20 20
二乙二醇单乙醚 10 10 - -
1，3-PG - 10 - 10
PEG200 34 24 44 34
合计 100 100 100 100
制备后的溶解性 ○ ○ ○ ○
4℃·1W(抗坏血酸析出) ○ ○ ○ ○
4℃·8W(抗坏血酸析出) ○ ○ ○ ○
其结果表明了即便为30％抗坏血酸制剂，通过组合抗坏血酸、3-O-乙基抗坏血酸、PEG和三甲基甘氨酸，也能够稳定地，例如即便在4℃的条件下放置8周仍能够配合高浓度的抗坏血酸。应予说明，表5的实施例所示的组合物的测定波长700nm处的透射率均在90％～100％之间。
另一方面，在含有较低浓度的抗坏血酸的配方中，没有发现抗坏血酸的析出等问题。在表6示出例如制备含有3％～10％的抗坏血酸、3-O-乙基抗坏血酸和PEG的配方并分析而得的结果。
[表6]
成分名 实施例28 实施例29 实施例30
抗坏血酸 3 5 10
3-O-乙基抗坏血酸 0.1 0.1 0.1
纯化水 1 1 1
PEG200 95.9 93.9 88.9
合计 100 100 100
制备后的溶解性 ○ ○ ○
4℃·1W(抗坏血酸析出) ○ ○ ○
4℃·8W(抗坏血酸析出) ○ ○ ○
抗坏血酸残存率 96 98 99
如此能够确认3％～10％的抗坏血酸制剂为含有抗坏血酸、3-O-乙基抗坏血酸和PEG的配方时，在4℃保存2周的情况下没有抗坏血酸的析出。应予说明，表6的实施例所示的组合物的测定波长700nm处的透射率均在90％～100％之间。另外，即便在高温状态下保存，L-抗坏血酸也没有分解，在各实施例中长时间显示优异的稳定性。具体而言，关于含有3％、5％、10％抗坏血酸的组合物，与仅由抗坏血酸和水构成的比较例23～25相比，显示了高的稳定性。
另外，在含有较低浓度的PEG的配方中，没有发现抗坏血酸的析出。表7示出例如制备含有抗坏血酸、3-O-乙基抗坏血酸和1～10％的PEG的配方并分析而得的结果。
[表7]
如此能够确认在使用较高浓度的抗坏血酸和各种浓度的聚乙二醇的配方中，在4℃保存8周的情况下没有抗坏血酸的析出。应予说明，表7的实施例所示的组合物的测定波长700nm处的透射率均在90％～100％之间。
接下来，将抑制抗坏血酸析出的确认试验的各种比较例示于表8～表11。
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
由以上的结果可知抗坏血酸稳定地保持在含有PEG的水性介质中。即，实施例中所示的组合物能够实现兼具抗坏血酸的析出抑制和分解抑制这两者的性状。
[参考试验例1.抗坏血酸经皮吸收试验]
对本发明的几个实施方式涉及的外用组合物的经皮吸收性进行了验证。通过提高经皮吸收性，抗坏血酸浸透到皮肤内部，从而可期待作为制剂的更高的抗衰老效果。即，根据情况，抗坏血酸的效果能够达到角层的深处。
在无限封闭系统中测定透过Franz扩散池的接受室(リザーバー)的抗坏血酸来确认实施例17、19和21中制备的外用组合物的抗坏血酸的经皮吸收性。
具体而言，在Franz扩散池(PermeGear公司，带夹套静置型-平面夹套-透明-9mm、5mL，透过面积0.64平方厘米)中，放入搅拌子，进一步注入5mL的0.1％巯基乙醇水溶液，在Franz扩散池与毛玻璃供给体(すり付きガラスドナー)之间夹持Strat-M膜(MerckMillipore公司制)，用夹具固定。为了形成无限封闭系统，在玻璃供给体上载置试验样品(外用组合物)各1mL，用铝箔防止样品的蒸发所带来的变化。
将恒温槽设定于37℃，用硅胶管将恒温槽与Franz扩散池彼此以串联的方式连接，使接受室溶液保持在一定温度。将各Franz扩散池设置于搅拌机，以400rpm开始搅拌，开始试验。在从搅拌开始时算的8小时后采集200uL的接受室溶液，用HPLC测定接受室溶液中的抗坏血酸含量。利用HPLC的抗坏血酸的检测是使用紫外吸光光度计在波长270nm处使用反相柱(CAPCELL PAK C18 SG120，资生堂株式会社制)进行的，根据检量线进行含量的计算。
将结果示于图1。如图1所示，辨明了这些实施例的外用组合物的经皮吸收性非常优异。
(实施例37～65、比较例26～32)
按照常规方法制备表13～表19所示的组成的外用组合物(实施例37～65、比较例26～32)。应予说明，表中的各成分量的单位为w/w％。表13～19所示的组成的外用组合物含有(A)选自抗坏血酸和抗坏血酸的盐中的至少1种、(B-2)羟基化卵磷脂和(C)聚乙二醇。并且，也制备了含有选自3-O-乙基抗坏血酸和3-O-乙基抗坏血酸的盐中的至少1种作为(B)成分的外用组合物。
[抑制抗坏血酸析出的确认试验]
与实施例1～36的评价同样地进行，实施抑制抗坏血酸析出的确认试验，判定有无晶体析出。
将配合有抗坏血酸、羟基化卵磷脂(日光化学公司制，NIKKOL Lecinol SH-50，NIKKOL Lecinol WS-50)和聚乙二醇(以下也称为PEG)的配方的结果示于表13。表中W的意思和聚乙二醇后的数字与表1～12相同。
[表13]
可知通过在抗坏血酸中组合羟基化卵磷脂和PEG，能够稳定地含有抗坏血酸。另外，其中，对实施例44的含有高浓度的抗坏血酸的组合物进一步进行试验直至8周，结果确认了抗坏血酸没有析出。
此外，制备含有更高浓度的抗坏血酸的组合物。
[表14]
显示出通过在抗坏血酸中配合羟基化卵磷脂、PEG和三甲基甘氨酸，能够更稳定地，例如即便在4℃的条件下放置8周仍含有高浓度的抗坏血酸。应予说明，实施例所示的组合物的测定波长700nm处的透射率均在90％～100％之间。
[表15]
成分名 实施例53 实施例54 实施例55 实施例56
抗坏血酸 20 25 20 25
NIKKOL Lecinol SH50 0.5 0.5 - -
NIKKOL Lecinol WS-50 - - 0.5 0.5
三甲基甘氨酸 5 5 5 5
二乙二醇单乙醚 30 30 30 30
纯化水 20 20 20 20
PEG200 24.5 19.5 24.5 19.5
合计 100 100 100 100
制造后 ○ ○ ○ ○
4℃·1W ○ ○ ○ ○
4℃·2W ○ ○ ○ ○
4℃·8W ○ ○ ○ ○
显示出通过在抗坏血酸中组合羟基化卵磷脂、PEG、三甲基甘氨酸和二乙二醇单乙醚，能够更稳定地，例如即便在4℃的条件下放置8周仍含有高浓度的抗坏血酸。
应予说明，在此，实施例所示的组合物的测定波长700nm处的透射率也均在90％～100％之间。
将抑制抗坏血酸析出的确认试验的各种比较例示于表16。
[表16]
表中，＊Lecinol S-10为日光化学公司制产品，表示氢化卵磷脂。＊＊VC葡糖苷表示抗坏血酸葡糖苷。
由比较例的结果可知，羟基化卵磷脂和PEG均是抑制抗坏血酸的析出所必要的成分。使用氢化卵磷脂代替羟基化卵磷脂时，无法制备组合物。同样地，使用同等程度量的1，3-丁二醇代替PEG时，也无法制备组合物。在能够制备的所有比较例中，均确认到了透射率在制造后的测定中小于85％。
接下来，加入抗坏血酸、羟基化卵磷脂和PEG作为追加的成分，制备含有3-O-乙基抗坏血酸的组合物，进行同样的保存试验。将其结果示于表17～19。
[表17]
成分名 实施例57 实施例58
抗坏血酸 20 20
NIKKOL Lecinol SH50 0.5 -
NIKKOL Lecinol WS-50 - 0.5
3-O-乙基抗坏血酸 0.5 0.5
纯化水 20 20
PEG200 59 59
合计 100 100
制造后 ○ ○
4℃·1W ○ ○
4℃·2W ○ ○
4℃·8W ○ ○
显示出含有抗坏血酸、羟基化卵磷脂、PEG和3-O-乙基抗坏血酸的组合物能够稳定地，例如即便在4℃的条件下放置8周仍含有20％的抗坏血酸。应予说明，实施例所示的组合物的测定波长700nm处的透射率均在90％～100％之间。
[表18]
成分名 实施例59 实施例60 实施例61 实施例62
抗坏血酸 30 30 30 30
NIKKOL Lecinol WS-50 0.5 0.5 0.5 0.5
3-O-乙基抗坏血酸 1.0 1.0 1.0 1.0
三甲基甘氨酸 5 5 5 5
二乙二醇单乙醚 10 10 10 -
1，3-丙二醇 - 10 20 -
纯化水 20 20 20 20
PEG200 33.5 23.5 13.5 43.5
合计 100 100 100 100
制造后 ○ ○ ○ ○
4℃·1W ○ ○ ○ ○
4℃·2W ○ ○ ○ ○
4℃·8W ○ ○ ○ ○
[表19]
成分名 实施例63 实施例64 实施例65
抗坏血酸 25 25 25
NIKKOL Lecinol WS-50 0.5 0.5 0.5
三甲基甘氨酸 5 5 5
二乙二醇单乙醚 48.5 44.5 39.5
纯化水 20 20 20
PEG400 1 5 10
合计 100 100 100
制造后 ○ ○ ○
4℃·1W ○ ○ ○
4℃·8W ○ ○ ○
显示出含有抗坏血酸、羟基化卵磷脂、PEG和3-O-乙基抗坏血酸的组合物能够稳定地，例如即便在4℃的条件下放置8周仍含有25％或30％的抗坏血酸。应予说明，实施例所示的组合物的测定波长700nm处的透射率均在90％～100％之间。
[配方例]
在下述表20～24中示出配方例。配方例均是在测定波长700nm处的透射率为90％～100％的液态的外用组合物，可适当地用于化妆水、精华液等。配方例中的含量均为w/w％。
[表20]
成分名 配方例1 配方例2 配方例3 配方例4
抗坏血酸 3 10 20 25
3-O-乙基抗坏血酸 0.1 0.2 0.5 1
PEG200 - - - 40
PEG300 - 20 - -
PEG400 - - 35 -
PEG600 10 - - -
三甲基甘氨酸 1 - 3 3
二乙二醇单乙醚 15 20 30 -
1，3-丙二醇 - - - -
纯化水 适量 适量 适量 适量
香料 0.5 0.3 - 0.1
柠檬提取物 0.1 - - 0.5
葡萄柚提取物 - 0.5 - -
针叶樱桃提取物 - - 0.1 -
合计 100 100 100 100
[表21]
成分名 配方例5 配方例6 配方例7 配方例8 配方例9
抗坏血酸 25 25 25 30 30
3-O-乙基抗坏血酸 0.5 1 1 1 1
PEG200 25 10 10 20 -
PEG300 - - 15 - 10
PEG400 - 15 - - -
PEG600 - - - 15 5
三甲基甘氨酸 5 10 10 5 5
二乙二醇单乙醚 30 10 10 - 35
1，3-丙二醇 - - 5 10 -
纯化水 适量 适量 适量 适量 适量
香料 0.3 0.1 0.4 0.1 0.5
柠檬提取物 - - - 0.1 -
葡萄柚提取物 0.5 - - - -
针叶樱桃提取物 - 0.5 0.2 0.3 0.3
合计 100 100 100 100 100
[表22]
成分名 配方例10 配方例11 配方例12 配方例13 配方例14
抗坏血酸 15 20 20 25 25
3-O-乙基抗坏血酸 0.1 0.5 1 1 2
PEG200 - 3 4
PEG300 - 5 4 5
PEG400 5 3 - 5 5
PEG600 - - 5 - 5
PEG1500 - 2 - - -
三甲基甘氨酸 3 4 5 5 7
二乙二醇单乙醚 45 40 35 25 25
1，3-丙二醇 5 - 3 2 -
二丙二醇 5 5 3 2 -
纯化水 适量 适量 适量 适量 适量
香料 0.3 0.3 0.4 0.5 0.5
柠檬提取物 - 0.2 0.3 0.2 -
葡萄柚提取物 2 - 0.2 0.2 -
针叶樱桃提取物 0.3 - 0.1 0.5
合计 100 100 100 100 100
[表24]
成分名 配方例24 配方例25 配方例26
抗坏血酸 30 30 40
NIKKOL Lecinol WS-50 - 1 -
NIKKOL Lecinol SH-50 - - 1
PEG200 0.5 - -
PEG300 - - -
PEG400 - 1 -
PEG600 - - 3
三甲基甘氨酸 1 1 1
1，3-丙二醇 20 5 5
二乙二醇单乙醚 10 10 20
聚氧乙烯聚氧丙二醇 0.2 0.2 0.2
3-O-乙基抗坏血酸 1 - 1
香料 0.1 0.1 0.3
柠檬提取物 - 0.1 -
葡萄柚提取物 - - 0.5
针叶樱桃提取物 0.1 - -
纯化水 适量 适量 适量
合计 100 100 100

Claims (8)

1.一种外用组合物，含有：
A：选自抗坏血酸和抗坏血酸的盐中的至少1种；
B：选自3-O-乙基抗坏血酸、3-O-乙基抗坏血酸的盐和羟基化卵磷脂中的至少1种；以及
C：聚乙二醇。
2.根据权利要求1所述的外用组合物，其中，进一步含有
D：低分子甜菜碱。
3.根据权利要求1或2所述的外用组合物，其中，进一步含有
E：二元醇醚。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的外用组合物，其中，进一步含有
F：多元醇。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的外用组合物，其中，所述B为选自3-O-乙基抗坏血酸和3-O-乙基抗坏血酸的盐中的至少1种以及羟基化卵磷脂。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的外用组合物，其中，所述抗坏血酸或其盐的浓度为3w/w％～40w/w％。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的外用组合物，其中，所述外用组合物是波长700nm的透射率为85～100％的增溶型外用组合物。
8.一种对外用组合物赋予稳定性的方法，所述外用组合物含有A：选自抗坏血酸和抗坏血酸的盐中的至少1种，
所述外用组合物通过并用A：选自抗坏血酸和抗坏血酸的盐中的至少1种，B：选自3-O-乙基抗坏血酸、3-O-乙基抗坏血酸的盐和羟基化卵磷脂中的至少1种，以及，C：聚乙二醇而被赋予稳定性。
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