CN109381439A - 一种新型的鱼油软胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种新型的鱼油软胶囊及其制备方法，该软胶囊具有制备工艺简单、鱼油种类选择范围广、并能提高药物的生物利用度。本发明涉及的这种新型的鱼油软胶囊由胶囊壳和内容物组成，胶囊壳可由明胶和非明胶材料制成，内容物是由鱼油制备而成的不同粒径的自微乳构成的，可以增加药物的稳定性和溶解性，提高溶出率，从而提高的药物的疗效。本软胶囊具有易贮藏和保管，制备工艺简单，生物利用度高的特点。

Description

一种新型的鱼油软胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种药物制剂的制备方法，具体涉及鱼油自微乳制剂以及通过调整处方比例制备不同粒径自微乳的方法。

背景技术

鱼油是鱼体内的全部油类物质的统称，它包括体油、肝油和脑油，主鱼油是一种从多脂鱼类提取的油脂，富含ω-3系多不饱和脂肪酸(DHA和EPA)，具有抗炎、调节血脂等健康益处。鱼油主要功能性成分是其中的ω-3系多不饱和脂肪酸。ω-6脂肪酸与ω-3脂肪酸最好是1∶1或者最多4∶1，这样比例可促进大脑正常运行，现在生活中ω-6脂肪酸：ω-3脂肪酸15-20∶1，会使脑功能失常。而鱼油含有丰富的ω-3脂肪酸十八碳三烯酸、十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十一碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸。尤其二十二碳五烯酸(DHA)对人脑的形成、生长、智力和机能有决定作用，在一定程度上可以提高脑的柔软性，抑制脑的老化，益智健脑。DHA是视网膜光受体(感受光的部位)中最丰富的多不饱和脂肪酸，是维持正常视力所必需的物质，能提高视网膜反射功能，防止视力减弱。所以现在DHA是婴幼儿、少年儿童非常重要的健脑和保持视力的补充剂。同时，鱼油对于改善情绪、缓解炎症、抵抗肿瘤、防治癌症等具有良好的改善效果。

自微乳(SMEDDS)作为一种纳米给药系统，是由油、表面活性剂和助表面活性剂或少量水组成的均一透明的溶液，能够较大程度地提高难溶性药物的溶解度和稳定性；同时自微乳粒径是评价自微乳给药系统的重要指标，是影响胃肠道吸收的重要因素，不同粒径的自微乳给药系统在胃肠道存在不同的吸收。本研究研制不同粒径(20-200nm)的自微乳软胶囊以改善鱼油中功效成分(DHA和EPA)在胃肠道的吸收，提高其作用效果。

对于软胶囊，国内已有(1)新的软胶囊(200680007180.X)，(2)软胶囊剂(02813031.6)，(3)一种植物性软胶囊(201410258075.X)，(4)一种海狗油软胶囊(201410049436.X)，(5)一种咀嚼型软胶囊皮和咀嚼型软胶囊(201110154687.0)，(6)一种软胶囊及其制备方法(200910088216.7)，(7)软胶囊用成膜组合物(201080069480.7)，(8)一种咀嚼型鱼油复合软胶囊及其制备方法(201610104201.5)。但研究仅限于将普通软胶囊材置换成植物性囊材，对鱼油软胶囊的研究仅限于咀嚼型软胶囊的研究。为了更好地保证鱼油中二十二碳五烯酸(DHA)被人体吸收和利用，本发明研制了鱼油的自微乳软胶囊，对更好地发挥鱼油益智健脑和保护视力的功效具有重要的意义和应用价值。

因此本发明将鱼油制备成不同粒径(20-200nm)自微乳，利用自微乳作为药物的中间载体，不仅能够增加药物的稳定性，还能增加药物的溶解性，提高溶出率，从而提高药物的吸收提高了药物的生物利用度，可使药物快速分布于整个胃肠道中，提高了药物的疗效，并且有助于药物的贮藏和保管；且制备工艺简单。根据需要可再将其灌封于软胶囊或固化成颗粒填充硬胶囊中，使其给药剂量更加准确且服用方便，患者依从性好。

发明内容

为提高鱼油的生物利用度，本发明提供了一种不同粒径鱼油自微乳制剂及其制备方法。本发明制备一种新型的鱼油自微乳软胶囊，包括胶囊内容物和胶囊皮，该胶囊内容物为药物(鱼油)、油相、乳化剂、助乳化剂组成的自微乳，该胶囊皮为明胶和非明胶的囊材所组成；其特征在于：所述内容物按重量份数计的配比为：鱼油为0.25g、油相为8～38份、乳化剂为25～65份、助乳化剂为7～27份、稳定剂1～3份；形成的自微乳粒径在20～200nm之间。

一种新型的鱼油自微乳软胶囊，明胶胶囊胶液由明胶：增塑剂：水所组成。非明胶胶囊胶液分为A、B两型，A型由醋酸纤维素、致孔剂、增塑剂与溶剂所组成。B型由白芨胶、葡萄糖酸钙、增塑剂、稳定剂与溶剂组成。

一种新型的鱼油自微乳软胶囊，明胶胶囊胶液配比为：明胶∶增塑剂∶水＝1∶0.5∶1。

非明胶胶囊胶液，A型配比为：0.5％～15％醋酸纤维素、0.1％～5％邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、0.5％～10％聚乙二醇类，余量为丙酮；B型配比为：0.1％～12％的白芨胶、5％～15％的增塑剂，0.5％～5％稳定剂，余量为水。

一种新型的鱼油自微乳软胶囊，其特征在于，非明胶胶囊所述的外壳材料，其一种组成如下：醋酸纤维素8％、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素2％、聚乙二醇类5％、丙酮85％。

一种新型的鱼油自微乳软胶囊，其特征在于，非明胶胶囊所述的外壳材料，其一种组成如下：白芨胶10％、葡萄糖酸钙2％、增塑剂8％、稳定剂2％、蒸馏水78％。

一种新型的鱼油自微乳软胶囊，其特征在于：内容物选用油相为玉米油、油酸乙酯、亚油酸乙酯、蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯、油酸丁酯、辛酸或癸酸三酰甘油、油酸或亚油酸或亚麻酸甘油酯的一种或几种。选用的乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油、亚油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯、聚氧乙烯(20)山梨醇单油酸酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯、泊洛沙姆188、聚乙二醇月桂酸甘油酯中的一种或几种。所用的助乳化剂为乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇400、二乙二醇单乙基醚的一种或几种。所用的稳定剂为没食子酸丙酯和维生素E。

一种新型的鱼油自微乳软胶囊，其特征在于：内容物中含有的稳定剂组成为：没食子酸丙酯1～3份；维生素E 0.05～0.25份

一种新型的鱼油自微乳软胶囊，其中非明胶胶囊外壳是用权利要求2所述的软胶囊外壳材料制备的，其制备方法如下：首先将白芨胶溶解，然后，将增塑剂，稳定剂加入上述溶液中制成外壳材料。所述增塑剂为甘露醇、山梨醇、甘油与丙二醇或聚乙二醇200的混合物。

一种新型的鱼油软胶囊的制备方法，具体步骤如下：

(1)内容物制备：按比例称取稳定剂和鱼油，混合均匀备用；

(2)化胶：将纯化水和增塑剂放入化胶罐内；搅拌均匀后，加入比例的明胶，加热至70～80℃进行保温40-70分钟，让明胶吸水膨胀并完全溶化并不停搅拌30-60分钟；开启真空泵(真空度为-0.05Pa至-0.1Pa之间)，去除胶液的气泡，保温(50-55℃)备用。

(3)软胶囊压制成型：开启成型机后，调整囊壳厚度，设定明胶盒温度为55-60℃，调整模具的装填量，胶液展布在转动的胶皮轮上自动制成胶皮，然后将胶皮装入机头上的一对滚模之间，采用石蜡油对胶皮进行润滑，在供料系统将称量好的鱼油自微乳溶液通过喷体完成注料的同时，滚模旋压完成胶囊的封囊，压制出一定装量及形状的胶囊。

(4)定型：压制成型的胶丸进入滚筒干燥设备进行吹风干燥，使胶丸硬化成型，环境温度18-25℃，湿度20％-40％，干燥时间10-20h；

(5)干燥：使用65-75％食用级的酒精对胶丸进行杀菌处理，再用75-90％食用级的酒精进行擦洗，干燥20-30h至囊皮表而干燥光洁、稍有弹性，干燥完成制得本发明所述的自微乳软胶囊。

本发明的技术特点及优良效果：是将鱼油制成自微乳，该制剂可作为疏水性、难吸收药物的载体，特点是药物存在于细小的油滴中，口服后与胃肠液接触形成载药小乳滴，能快速分布于整个胃肠道，减少了由于药物与胃肠壁直接接触而引起的刺激；药物在油/水两相之间分配，依靠细小油滴的巨大表面积提高了难溶性药物的溶出，提高了药物的生物利用度；同时自微乳也可经淋巴管吸收克服首过效应，一定程度上可避免药物在胃肠道内被酶水解，有助于提高生物利用度。并且可设计各种SMEDDS以达到速释、缓释或靶向释药等不同用药目的。在处方中加入固体吸收剂或采用喷雾干燥、冷冻干燥等除去水分可制得固体自微乳，适于亲脂性、溶解度低或需避光、易氧化的药物，制成微丸、微片后具有更好的稳定性和便携性，口服给药开辟了新途径。

附图说明

图1是实施例1内容物自微乳的粒径测定图；

图2是实施例2内容物自微乳的粒径测定图；

图3是实施例3内容物自微乳的粒径测定图；

图4是实施例4内容物自微乳的粒径测定图；

图5是实施中不同粒径(20-200nm)自微乳的粒径测定图；

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，具体实施例不限制本发明

实施例1

内容物(自微乳)处方：

胶囊壳处方：

明胶∶增塑剂∶水＝1∶0.5∶1

制备工艺：

(1)自微乳制备：

A、将鱼油加入到处方量的蓖麻油中，使其完全溶解

B、然后依次将处方量的RH40、1，2-丙二醇、没食子酸丙酯、维生素E加入到上述A溶液中，搅拌至澄清透明，制得鱼油自微乳制剂

C、取适量B制得的鱼油自微乳溶液，用100倍的水稀释，乳化

D、取C微乳适量用粒径电位测定仪测定其粒径分布平均粒径为20nm。

(2)软胶囊制备：

A、内容物制备：按比例称取稳定剂和鱼油，混合均匀备用；

B、化胶：将纯化水和增塑剂放入化胶罐内；搅拌均匀后，加入比例的明胶，加热至70～80℃进行保温40-70分钟，让明胶吸水膨胀并完全溶化并不停搅拌30-60分钟；开启真空泵(真空度为-0.05Pa至-0.1Pa之间)，去除胶液的气泡，保温(50-55℃)备用。

C、软胶囊压制成型：开启成型机后，调整囊壳厚度，设定明胶盒温度为55-60℃，调整模具的装填量，胶液展布在转动的胶皮轮上自动制成胶皮，然后将胶皮装入机头上的一对滚模之间，采用石蜡油对胶皮进行润滑，在供料系统将称量好的鱼油自微乳溶液通过喷体完成注料的同时，滚模旋压完成胶囊的封囊，压制出一定装量及形状的胶囊。

D、定型：压制成型的胶丸进入滚筒干燥设备进行吹风干燥，使胶丸硬化成型，环境温度18-25℃，湿度20％-40％，干燥时间10-20h；

E、干燥：使用65-75％食用级的酒精对胶丸进行杀菌处理，再用75-90％食用级的酒精进行擦洗，干燥20-30h至囊皮表而干燥光洁、稍有弹性，干燥完成制得本发明所述的自微乳软胶囊。

实施例2

内容物(自微乳)处方：

胶囊壳处方：

醋酸纤维素8％、柠檬酸三乙酯2％聚乙二醇6000 5％、丙酮85％。

制备工艺：

(1)自微乳的制备：同实施例1，用粒径电位测定仪测定其粒径的分布，平均粒径为50nm。

(2)软胶囊制备：首先将醋酸纤维素溶解，然后，将柠檬酸三乙酯、聚乙二醇加入丙酮溶液中制成外壳材料，经压丸、定型、干燥即得。

实施例3

内容物(自微乳)处方：

胶囊壳处方：

白芨胶10％、葡萄糖酸钙2％、甘露醇2％、甘油6％、稳定剂2％、蒸馏水78％。

制备工艺：

(1)自微乳制备：同实施例1，用粒径电位测定仪测定其粒径的分布，平均粒径为100nm。

(2)软胶囊制备：首先将白芨胶溶解，然后，将增塑剂，稳定剂加入上述溶液中制成胶囊壳材料，经压丸、定型、干燥即得。

实施例4

内容物(自微乳)处方：

胶囊壳处方：

明胶∶增塑剂∶水＝1∶0.5∶1

制备工艺：

(1)自微乳制备：同实施例1，用粒径电位测定仪测定其粒径的分布，平均粒径为200nm。

(2)软胶囊制备：同实施例1。

实施例5

内容物(自微乳)处方：

胶囊壳处方：

明胶∶增塑剂∶水＝1∶0.5∶1

制备工艺：

(1)自微乳制备：同实施例1，用粒径电位测定仪测定其粒径的分布，平均粒径为200nm。

(2)软胶囊制备：同实施例1。

实施例6

内容物(自微乳)处方：

胶囊壳处方：

明胶∶增塑剂∶水＝1∶0.5∶1

制备工艺：

(1)自微乳制备：同实施例1，用粒径电位测定仪测定其粒径的分布，平均粒径为200nm。

(2)软胶囊制备：同实施例1。

实施例7

内容物(自微乳)处方：

胶囊壳处方：

明胶∶增塑剂∶水＝1∶0.5∶1

制备工艺：

(1)自微乳制备：同实施例1，用粒径电位测定仪测定其粒径的分布，平均粒径为200nm。

(2)软胶囊制备：同实施例1。

实施例8

内容物(自微乳)处方：

胶囊壳处方：

白芨胶10％、葡萄糖酸钙2％、甘露醇2％、甘油6％、稳定剂2％、蒸馏水78％。

制备工艺：

(1)自微乳制备：同实施例1，用粒径电位测定仪测定其粒径的分布，平均粒径为100nm。

(2)软胶囊制备：首先将白芨胶溶解，然后，将增塑剂，稳定剂加入上述溶液中制成胶囊壳材料，经压丸、定型、干燥即得。

实施例9

内容物(自微乳)处方：

胶囊壳处方：

明胶∶增塑剂∶水＝1∶0.5∶1

制备工艺：

(1)自微乳制备：同实施例1，用粒径电位测定仪测定其粒径的分布，平均粒径为200nm。

(2)软胶囊制备：同实施例1。

Claims (9)

1.一种新型的鱼油自微乳软胶囊，包括胶囊内容物和胶囊皮，该胶囊内容物为药物(鱼油)、油相、乳化剂、助乳化剂组成的自微乳，该胶囊皮为明胶和非明胶的囊材所组成；其特征在于：所述内容物按重量份数计的配比为：鱼油为0.25-0.5g、油相为8～38份、乳化剂为25～65份、助乳化剂为7～27份、稳定剂1～3份。形成的自微乳粒径在20～200nm之间。

2.根据权利要求1所述一种新型的鱼油自微乳软胶囊，明胶胶囊胶液由明胶：增塑剂水所组成。非明胶胶囊胶液分为A、B两型。A型由醋酸纤维素、致孔剂、增塑剂与溶剂所组成。B型由白芨胶、葡萄糖酸钙、增塑剂、稳定剂与溶剂组成。

3.根据权利要求1所述一种新型的鱼油自微乳软胶囊，明胶胶囊胶液配比为：明胶∶增塑剂∶水＝1∶0.5∶1。非明胶胶囊胶液，A型配比为：0.5％～15％醋酸纤维素、0.1％～5％邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、0.5％～10％聚乙二醇类，余量为丙酮；B型配比为：0.1％～12％的白芨胶、5％～15％的增塑剂，0.5％～5％稳定剂，余量为水。

4.如权利要求1所述的一种新型的鱼油自微乳软胶囊，其特征在于，所述的外壳材料，其一种组成如下：醋酸纤维素8％、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素2％、聚乙二醇类5％、丙酮85％。

5.如权利要求1所述的一种新型的鱼油自微乳软胶囊，其特征在于，所述的外壳材料，其一种组成如下：白芨胶10％、葡萄糖酸钙2％、增塑剂8％、稳定剂2％、蒸馏水78％。

6.根据权利要求1所述一种新型的鱼油自微乳软胶囊，其特征在于：内容物选用油相为玉米油、油酸乙酯、亚油酸乙酯、蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯、油酸丁酯、辛酸或癸酸三酰甘油、油酸或亚油酸或亚麻酸甘油酯的一种或几种。选用的乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油、亚油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯、聚氧乙烯(20)山梨醇单油酸酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯、泊洛沙姆188、聚乙二醇月桂酸甘油酯中的一种或几种。所用的助乳化剂为乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇400、二乙二醇单乙基醚的一种或几种。所用的稳定剂为没食子酸丙酯和生育酚。

7.根据权利要求1所述一种新型的鱼油自微乳软胶囊，其特征在于：内容物中含有的稳定剂组成为：没食子酸丙酯1～3份；生育酚0.05～0.25份。

8.根据权利要求1所述一种新型的鱼油自微乳软胶囊，其中非明胶胶囊外壳是用权利要求2所述的软胶囊外壳材料制备的，其制备方法如下：首先将白芨胶溶解，然后，将增塑剂，稳定剂加入上述溶液中制成外壳材料。所述增塑剂为甘露醇、山梨醇、甘油与丙二醇或聚乙二醇200的混合物。

9.根据权利要求1所述一种新型的鱼油软胶囊的制备方法，具体步骤如下：

(1)内容物的制备：按比例称取稳定剂和鱼油，混合均匀备用；

(2)化胶：将纯化水和增塑剂放入化胶罐内；搅拌均匀后，加入比例的明胶，加热至70～80℃进行保温40-70分钟，让明胶吸水膨胀并完全溶化并不停搅拌30-60分钟；开启真空泵(真空度为-0.05Pa至-0.1Pa之间)，去除胶液的气泡，保温(50-55℃)备用。

(3)胶囊压制成型：开启成型机后，调整囊壳厚度，设定明胶盒温度为55-60℃，调整模具的装填量，胶液展布在转动的胶皮轮上自动制成胶皮，然后将胶皮装入机头上的一对滚模之间，采用石蜡油对胶皮进行润滑，在供料系统将称量好的鱼油自微乳溶液通过喷体完成注料的同时，滚模旋压完成胶囊的封囊，压制出一定装量及形状的胶囊。

(4)定型：压制成型的胶丸进入滚筒干燥设备进行吹风干燥，使胶丸硬化成型，环境温度18-25℃，湿度20％-40％，干燥时间10-20h；

(5)干燥：使用65-75％食用级的酒精对胶丸进行杀菌处理，再用75-90％食用级的酒精进行擦洗，干燥20-30h至囊皮表而干燥光洁、稍有弹性，干燥完成制得本发明所述的自微乳软胶囊。