CN114246827A - 一种鱼油微乳制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种鱼油微乳制剂及其制备方法，涉及口服制剂领域。微乳制剂包括小分子物质：3.5wt％‑8.5wt％；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯：5wt％‑18.69wt％；鱼油：余量，小分子物质为小分子药物、多肽药物、蛋白质药物、营养品、护肤品或饮品。制备方法为：将鱼油与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合后制得初混液；将多肽溶液逐滴滴加到初混液中，搅拌后制得微乳制剂。本申请组分天然安全，形成的乳滴结构可以作为载体将多肽等小分子物质包裹在内部，便于口服、局部或肠外给药，增加给药途径，增强人体对药物的吸收，且具有缓释效果，提高多肽类药物的口服生物利用度，药物体系稳定性好，可以长期维持药物质量。
Description
技术领域
本发明涉及微乳制剂领域，尤其涉及一种鱼油微乳制剂及其制备方法。
背景技术
随着生物技术和多肽合成技术的发展，越来越多的多肽药物获批上市应用于临床治疗。由于多肽药物具有因适应症广、安全性高且疗效显著等特点，多肽药物目前已广泛应用于肿瘤、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的预防、诊断和治疗，具有广阔的开发前景。多肽类药物往往与化学药物在理化性质、生物性质和工艺性质等方面有很大区别，此类药物在常温下稳定性差、在体内易降解、半衰期很短，因此目前在临床上常用的剂型为注射用水针剂和冻干粉针剂。
多肽具有成药性强、活性高、高度特异性以及低免疫原性等特点，与传统的小分子药物和蛋白质药物相比，多肽药物比小分子活性高、无药物相互作用，比大分子生产成本低、研发简单、无免疫原性。但因为此类药物在常温下稳定性差、体内易降解、半衰期短，必须频繁给药，给患者造成诸多不便，多肽药物难以保存的特性也不能满足日益增长的此类药物的临床需求。
发明内容
本发明提供了一种鱼油微乳制剂及其制备方法，以解决多肽药物需频繁给药且难以保存的技术问题。
为了解决上述技术问题，本发明目的之一提供了一种鱼油微乳制剂，包括以下原料组分：
小分子物质：3.5wt％-6.54wt％；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯：5wt％-18.69wt％；
鱼油：余量；
所述小分子物质为小分子药物、多肽药物、蛋白质药物、营养品、护肤品或饮品。
通过采用上述方案，本申请组分天然安全，采用三相制备乳液体系，便于控制制剂质量，鱼油与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯形成乳滴结构，作为载体将小分子物质包裹在内部，便于口服、局部或肠外给药，可以缩短小分子物质与外界物质接触的时间，降低小分子物质被破坏的概率，其中针对多肽药物可以替代目前的注射给药途径，给药方式多样；同时以鱼油为脂质基础可增强人体对小分子物质的吸收，还能抑制P-糖蛋白介导的药物外流和吸收代谢、促进淋巴转运，鱼油易与细胞膜中主要成分磷脂结合，易于人体吸收；并且具有缓释效果，能持续给药，同时该药物微乳体系稳定性好，可以长期维持药物质量。
作为优选方案，所述小分子物质为多肽溶液，所述多肽溶液的多肽浓度为0.1mg/mL-100mg/mL。
作为优选方案，所述多肽为胰岛素、PD-1多肽和PD-L1多肽中的一种或多种。
作为优选方案，所述多肽为PD-L1多肽。
作为优选方案，所述微乳制剂为口服、局部或肠外给药。
作为优选方案，所述微乳制剂为口服制剂，所述口服制剂的粒径<200nm。
通过采用上述方案，鱼油与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯形成乳滴结构，作为载体将多肽药物包裹在内部，可以缩短多肽药物与蛋白酶接触的时间，降低多肽药物被破坏的概率，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯可能与打开细胞间紧密连接有关，可以用于提高多肽药物的口服生物利用度，作为口服制剂时可增强胃肠道通透性，从而增强药物的吸收。较小的粒径更易于在口服时生物体对药物的高效吸收，提高药物的生物利用效率，同时增加微乳粒的比表面积，有利于维持乳液粒径的平衡稳定性。
作为优选方案，所述鱼油与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的质量比为4：1。
通过采用上述方案，限定鱼油和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯两者的添加质量比例，鱼油与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯形成的乳滴结构，可以更加稳定包裹多肽药物，从而可以获得稳定性良好的微乳口服制剂，微乳口服制剂在长时间内粒径变化幅度较低，乳液体系稳定性较优异。
作为优选方案，所述多肽溶液的含量为6.54wt％。
作为优选方案，包括以下原料组分：
多肽溶液：6.54wt％；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯：18.69wt％；
鱼油：74.77wt％；
其中，多肽溶液的多肽浓度为6mg/mL。
为了解决上述技术问题，本发明目的之二提供了一种鱼油微乳制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、将鱼油与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合后制得初混液；
步骤2、将多肽溶液逐滴滴加到初混液中，搅拌均匀后制得微乳制剂。
相比于现有技术，本发明实施例具有如下有益效果：
1、本申请组分天然安全，采用三相制备乳液体系，便于控制制剂质量，鱼油与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯形成乳滴体系，作为载体将小分子物质包裹在内部，便于口服、注射或局部递送，可以降低小分子物质被破坏的概率，并且具有药物缓释效果，能持续给药，提高生物利用效率，微乳体系稳定，长期保证小分子物质质量。
2、鱼油可以抑制P-糖蛋白介导的药物外流和吸收代谢、促进淋巴转运，鱼油易于与细胞膜中主要成分磷脂结合，易于人体吸收，从而促进生物体对药物的吸收效率；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯可能打开细胞间紧密连接，增强胃肠道通透性，增强药物的吸收。
3、较小的粒径更易于在口服时生物体对药物的高效吸收，提高药物的生物利用效率，同时增加微乳粒的比表面积，有利于维持乳液粒径的平衡稳定性。
附图说明
图1-为本发明实施例中一种鱼油微乳制剂的三元相图；
图2-为本发明实施例三中一种鱼油微乳制剂的粒径分布图；
图3-为本发明实施例三中一种鱼油微乳制剂在4℃和25℃温度条件下的30天内稳定性研究结果；
图4-为本发明实施例三中一种鱼油微乳制剂在大鼠灌胃给药后体内血药浓度随时间变化的统计结果图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本申请提供一种鱼油微乳制剂，包括3.5wt％-8.5wt％小分子物质、5wt％-18.69wt％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和余量的鱼油，小分子物质可以为小分子药物、多肽药物、蛋白质药物、营养品、护肤品和饮品等小分子物质。
本申请中微乳制剂的成分也可以制作成脂质体、凝胶、乳膏剂、滴丸或胶囊，本申请优选为微乳剂。
在其中一个实施方式中，小分子物质为多肽溶液。
具体地，多肽溶液的多肽浓度为0.1g/mL-100mg/mL。
在其中一个实施方式中，多肽溶液中的多肽可以但不限于选自胰岛素、PD-1多肽和PD-L1多肽。
在其中一个实施方式中，鱼油与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的质量比控制为为4：1。
在其中一个实施方式中，微乳制剂可以为口服、局部和肠外给药等。
在其中一个实施方式中，微乳制剂为口服制剂，微乳制剂的粒径<200nm，较小的粒径更易于在口服时生物体对药物的高效吸收，提高药物的生物利用效率，同时增加微乳粒的比表面积，有利于维持乳液粒径的平衡稳定性。
在其中一个实施方式中，一种含多肽药物的口服制剂，包括以下制备步骤：
步骤1、将鱼油与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合后制得初混液；
步骤2、将多肽溶液逐滴滴加到初混液中，搅拌均匀后制得口服制剂。
本申请组分天然安全，采用三相制备乳液体系，便于控制制剂质量，鱼油与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯形成乳滴结构，作为载体将小分子物质包裹在内部，便于口服、局部或注射给药，可以缩短小分子物质与外界物质接触的时间，降低小分子物质被破坏的概率，同时以鱼油为脂质基础可增强人体对小分子物质的吸收，还能抑制P-糖蛋白介导的药物外流和吸收代谢、促进淋巴转运，鱼油易与细胞膜中主要成分磷脂结合，易于人体吸收；同时辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯可能与打开细胞间紧密连接有关，可以用于提高药物的口服生物利用度，作为口服制剂时可增强胃肠道通透性，从而增强药物的吸收；并且具有缓释效果，能持续给药，同时该药物微乳体系稳定性好，可以长期维持药物质量。以下结合具体实施例进行阐述，以说明本申请方案的实际用途和功效。
实施例一
一种鱼油微乳制剂，属于口服制剂，包括8.5wt％多肽溶液、18.3wt％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和73.2wt％鱼油，鱼油与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的质量比为4：1具体制备步骤如下：
步骤1、将多肽药物与纯水溶液混合，制得浓度为1mg/mL的多肽溶液，多肽药物为PD-1多肽；
步骤2、将鱼油与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合搅拌均匀，制得初混液；
步骤3、将多肽溶液逐滴滴加到初混液中，搅拌均匀后制得口服微乳制剂。
实施例二
一种鱼油微乳制剂，属于口服制剂，包括3.5wt％多肽溶液、13.65wt％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和82.85wt％鱼油，鱼油与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的质量比为6：1，具体制备步骤如下：
步骤1、将多肽药物与纯水溶液混合，制得浓度为8mg/mL的多肽溶液，多肽药物为胰岛素；
步骤2、将鱼油与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合搅拌均匀，制得初混液；
步骤3、将多肽溶液逐滴滴加到初混液中，搅拌均匀后制得口服微乳制剂。
实施例三
一种鱼油微乳制剂，属于口服制剂，包括6.54wt％多肽溶液、18.69wt％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和74.77wt％鱼油，鱼油与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的质量比为4：1，具体制备步骤如下：
步骤1、将多肽药物与纯水溶液混合，制得浓度为6mg/mL的多肽溶液，多肽药物为PD-L1多肽；
步骤2、将鱼油与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合搅拌均匀，制得初混液；
步骤3、将多肽溶液逐滴滴加到初混液中，搅拌均匀后制得口服微乳制剂。
对比例一
一种鱼油微乳制剂，各步骤及各步骤中使用的试剂和工艺参数均与实施例三相同，不同的地方在于，多肽溶液的添加量为13wt％，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的添加量为17.5wt％，鱼油的添加量为69.5wt％，鱼油与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的质量比为4：1。
对比例二
一种鱼油微乳制剂，各步骤及各步骤中使用的试剂和工艺参数均与实施例三相同，不同的地方在于，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯采用聚氧乙烯蓖麻油替代。
对比例三
一种鱼油微乳制剂，各步骤及各步骤中使用的试剂和工艺参数均与实施例三相同，不同的地方在于，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯采用帕洛沙姆188替代。
对比例四
一种鱼油微乳制剂，各步骤及各步骤中使用的试剂和工艺参数均与实施例三相同，不同的地方在于，鱼油采用大豆油替代。
对比例五
一种鱼油微乳制剂，各步骤及各步骤中使用的试剂和工艺参数均与实施例三相同，不同的地方在于，鱼油采用单硬脂酸甘油替代。
对比例六
一种鱼油微乳制剂，各步骤及各步骤中使用的试剂和工艺参数均与实施例三相同，不同的地方在于，在步骤3中，将初混液直接加入多肽溶液中混合均匀。
性能检测结果
1、微乳内稳定性检测：将实施例1-3和对比例1-6获得的微乳制剂在25℃常温常压条件下放置，分别检测在第0天、3天、5天、7天、15天、20天、25天和30天时候的微乳粒径大小，统计结果如表1所示。
表1-实施例1-3和对比例1-5的30天内稳定性粒径变化的检测结果
2、微乳冷热内稳定性检测：将实施例3获得的微乳制剂分别在25℃常温常压、4℃常压条件下放置，分别检测在第0天、3天、5天、7天、15天、20天、25天和30天时候的微乳粒径大小，统计结果如图3所示。
3、药物缓释测试：分别采用实施例3获得的微乳制剂和实施3中的多肽溶液对小鼠进行灌胃给药，给药浓度为30mg/kg，微乳制剂组记录为OPBP-1@MEp。o组，多肽溶液组记录为OPBP-1p.o组；同时采用实施例3的多肽溶液对小鼠进行静脉注射给药，给药浓度为8mg/kg，记录为OPBP-1i.v组，均在给药后80h时间内观察小鼠体内血药浓度随时间变化的情况，统计结果如图4所示。
结合图2中实施例三的粒径分布图结果可知，采用鱼油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和多肽溶液形成三相微乳体系，采用鱼油与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯形成乳滴体系，作为药物的运送载体，将多肽药物包裹在乳滴壳的内部，用于口服递送，粒径在150nm左右，较小的粒径更易于在口服时生物体对药物的高效吸收，提高药物的生物利用效率，同时增加微乳粒的比表面积，有利于维持乳液粒径的平衡稳定性。
结合图4中实施例三的药物缓释测试结果可知，将多肽药物包裹在乳滴壳内部，可以缩短多肽药物与蛋白酶接触的时间，降低多肽药物被破坏的概率，同时以鱼油为基础的自乳化微乳给药系统可增强药物的吸收，还能抑制P-糖蛋白介导的药物外流和吸收代谢、促进淋巴转运，细胞膜的主要成分为磷脂，鱼油中的长链w-3多不饱和脂肪酸，如二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，因为能与磷脂结合，因此更容易被人体吸收；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯可以作为吸收促进剂，其机理可能与打开细胞间紧密连接有关，可以用于提高多肽类药物的口服生物利用度；因此以脂质鱼油为基础、吸收促进剂辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯为表面活性剂的自乳化微乳可增强胃肠道通透性，从而增强药物的吸收，并且能持续给药，本实施例三得到的口服微乳在小鼠体内吸收研究表明，多肽微乳口服制剂的生物利用度相比于注射多肽溶液药剂提高了4-5倍。
结合表1中实施例3和对比例1的内稳定性测试结果可知，本申请将多肽溶液的添加量限定在一定的范围内，可以保证微乳液制剂的稳定性，避免微乳体系由于多肽溶液的过量添加而在短时间内发生较大程度的粒径变化。
结合表1中实施例3和对比例2-3的内稳定性测试结果可知，本申请采用鱼油作为脂质基础，鱼油与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯形成乳滴壳体系，可以包裹多肽药物，该体系中的乳滴粒径较小，且体系稳定，30天内粒径变化程度较低，可以长时间控制药物制剂的质量。
结合表1中实施例3和对比例4-5的内稳定性测试结果可知，本申请采用辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯与鱼油搭配形成乳滴壳体系，可以提高微乳体系的稳定性，粒径较小，延长药物制剂质量控制的时间。
结合图3和表1中实施例1-3的内稳定性测试结果可知，本申请通过限定鱼油和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯两者的添加质量比例，从而获得稳定性良好的微乳口服制剂，微乳口服制剂在30天内粒径变化幅度较低，乳液体系稳定性较优异。
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步的详细说明，应当理解，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限定本发明的保护范围。特别指出，对于本领域技术人员来说，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种鱼油微乳制剂，其特征在于，包括以下原料组分：
小分子物质：3.5wt％-8.5wt％；
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯：5wt％-18.69wt％；
鱼油：余量；
所述小分子物质为小分子药物、多肽药物、蛋白质药物、营养品、护肤品或饮品。
2.如权利要求1所述的一种鱼油微乳制剂，其特征在于，所述小分子物质为多肽溶液。
3.如权利要求2所述的一种鱼油微乳制剂，其特征在于，所述多肽溶液的多肽浓度为0.1mg/mL-100mg/mL。
4.如权利要求2所述的一种鱼油微乳制剂，其特征在于，所述多肽为胰岛素、PD-1多肽和PD-L1多肽中的一种或多种。
5.如权利要求2所述的一种鱼油微乳制剂，其特征在于，所述微乳制剂的给药方式为口服、局部或肠外给药。
6.如权利要求2所述的一种鱼油微乳制剂，其特征在于，所述微乳制剂为口服制剂。
7.如权利要求6所述的一种鱼油微乳制剂，其特征在于，所述口服制剂的粒径<200nm。
8.如权利要求6所述的一种鱼油微乳制剂，其特征在于，所述鱼油与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的质量比为4：1。
9.如权利要求2所述的一种鱼油微乳制剂，其特征在于，所述多肽溶液的含量为6.54wt％。
10.一种鱼油微乳制剂的制备方法，其特征在于，用于制备如权利要求2-9任一所述的一种鱼油微乳制剂，包括以下步骤：
步骤1、将鱼油与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯混合后制得初混液；
步骤2、将多肽溶液逐滴滴加到初混液中，搅拌均匀后制得微乳制剂。
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