CN1092963C - 解酸组合物和药物组合物 - Google Patents

Abstract

一种解酸组合物，其含有作为解酸成分的水滑石和氨基乙酸二氢氧化铝，前/后者之比为30/20到90/10(重量)。其还可含有10-50%(重量)的快速作用解酸成分如氢氧化镁。此组合物改进了解酸性能和快速作用性能，可用于含解酸组合物、载体、添加剂、外加药物活性成分等的药物组合物中。药物组合物中解酸成分总量为10%(重量)或更多。药物组合物可形成细粒、颗粒或片剂。

Description

解酸组合物和药物组合物

本发明涉及一种解酸组合物，特别是对胃酸过少或酸缺乏的病人无作用，而对胃酸过多或胃液过多的病人有快速或即时作用的解酸组合物，还涉及含有此解酸组合物的药物组合物。

胃灼热(pyrosis)、饭后的sysphoria、气胀感被认为主要由胃酸过多或胃液过多引起。但是据最近报导，在胃酸过少或酸缺乏病例中也出现相似症状。胃酸过少或酸缺乏病人只因上述症状可能经常服用一般肠胃药或解酸剂。但是，在这种情况下症状反而会恶化。所以，最好对胃酸过少或酸缺乏的病人无效，而只对胃酸过多或胃液过多的病人起作用。对于适合此目的的解酸剂，例如日本专利申请公开No.101520/1975(JP-A-50-101520)公开了一种用在PH5-6或更低时溶解的包衣组合物包衣解酸成分的方法，及日本专利申请公开No.210012/1984(JP-A-59-210012)公开了一种用只在酸性范围内溶解的包衣组合物包衣的解酸剂。

但在这些解酸剂中，用作包衣组合物的聚合物昂贵，如聚乙烯醇缩醛二乙氨基乙酸酯〔AEA(商品名)，由日本Sankyo，Co.，Ltd.生产〕和甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯-甲基丙烯酸酯共聚物〔Eudragit E(商品名)，由德国Rhm Pharma GmbH生产〕。另外，用包衣组合物包衣时使用的有机溶剂(如醇、丙酮、二氯甲烷等)引起一些问题如安全性和有机溶剂的残留。

因此，本发明的目的是提供一种解酸组合物和药物组合物，它可以在酸性区溶解以中和胃酸，并且在中性区可以抑制PH升高，不需要包衣聚合物和有机溶剂。

本发明的另一目的是提供一种解酸组合物和药物组合物，它可以通过简单的组成迅速或即时地调节PH至中性区。

本发明的另一目的是提供一种解酸组合物和药物组合物，通过它可以迅速或即时地中和胃酸。

本发明进一步的目的是提供一种解酸组合物和药物组合物，其可以迅速或即时地中和胃酸，并且无论起始酸性或PH如何都可以保持PH在中性区。

为了达到上述目的，本发明人经大量研究后发现，尽管单独使用时水滑石和氨基乙酸二氢氧化铝不显示解酸性能，但当结合使用时，它们显示高度解酸性能和作用迅速的性能，上述特征或性能可通过加入迅速作用的解酸成分如氢氧化镁进一步被改进。基于这些发现完成了本发明。

这样，本发明的解酸组合物和药物组合物包括水滑石和氨基乙酸二氢氧化铝作为解酸成分。

图1是说明实施例1中酸性溶液试验结果的曲线；

图2是说明实施例1中纯化水试验结果的曲线；

图3是说明实施例2中酸性溶液试验结果的曲线；

图4是说明实施例2中纯化水试验结果的曲线；

图5是说明实施例4中酸性溶液试验结果的曲线；

图6是说明实施例4中纯化水试验结果的曲线；

整个说明书中所用述语“解酸组合物”指仅由解酸成分形成的组合物。述语“药物组合物”指除解酸组合物外，组合物中还含有非解酸成分的活性成分和其他成分如添加剂。

作为一种解酸成分，水滑石属于碱性碳酸镁，其特征是解酸性能方面的长效作用。水滑石可以是天然水滑石或合成水滑石。优选的水滑石包括合成水滑石。这样水滑石可以在市场上得到，如Al-camac(商品名，日本，Kyowa Chemical Co.，Ltd.)

典型水滑石的例子可由组成式Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃代表，并且至少部分铝(Al)可用其它金属如铁(Fe)取代。组成式中含Al水滑石和含其它金属如Fe的水滑石的混合物也可以用作水滑石。

作为解酸剂的氨基乙酸二氢氧化铝的特征在于其延长解酸作用。氨基乙酸二氢氧化铝可在市场上得到，如Glycinal(商品名，日本Kyowa Chemical Co.Ltd.)。

虽然分别使用水滑石和氨基乙酸二氢氧化铝不能取得解酸性能的一致性和长效作用性能，但两种组分结合使用能使解酸组合物具有更高的解酸性能和快速或即刻作用的性能。

水滑石相对氨基乙酸二氢氧化铝的比例可在适当范围内选择，只要不对解酸性能和即时作用或快速作用性能产生不利影响，例如，水滑石/氨基乙酸二氢氧化铝之比等于约30/70到90/10(重量)，优选约40/60到80/20(重量)，更优选约45/55到70/30(重量)。

优选的解酸组合物进一步还可含有迅速作用解酸组分。例如可提及氢氧化镁、氧化镁、碳酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠等等。这些迅速作用解酸组分可单个使用或结合使用。

即时作用或快速作用的解酸成分的典型例子包括氢氧化镁。这种氢氧化镁可在市场上得到，如Kyowasuimagu(商品名，日本Cyowa Chemical Co.，Ltd.).

当快速作用的解酸成分与上述解酸成分联合使用时，解酸性能和快速作用性能可以进一步提高，尽管单独使用快速作用解酸成分不能达到预期的功能。快速作用解酸成分的量可在适当范围内选择，只要快速作用性能不受损害，按解酸成分总重量计其约为10-50％(重量)，优选约15-45％(重量)，更优选约20-40％(重量)。

如有必要，本发明的解酸组合物进一步还可含有其它解酸成分。其它解酸成分的例子包括含铝解酸剂如氢氧化铝胶、氢氧化铝、硅酸铝、偏硅酸铝酸镁、硅酸铝酸镁和硫酸铝；含钙解酸剂如氢氧化钙；含镁解酸剂如硅酸镁；氨基乙酸盐等。

解酸成分如水滑石、氨基乙酸二氢氧化铝和快速作用解酸成分经常以特定形式使用，如粉状或粒状，特别是粉状。

本发明的解酸组合物在酸性区有可溶解并中和胃酸的作用，在中性区有抑制或减小PH增长的作用，并有这样的特点：当被胃酸过少或酸缺乏病人服用时，解酸剂在胃中难以溶解，相反，当被胃酸过多或胃病过多的病人服用后，解酸剂迅速溶解并中和过量的酸，这样就有效地显示了解酸性能。

如上所示，本发明的解酸组合物具有较高解酸性能及即时或快速作用的特点，可用于药物组合物。药物组合物除此解酸组合物以外还可含有如添加剂，可含有非解酸成分的活性成分(以下成为另外的药物活性成分)如消化药、止痛药及其它的药物或药物制剂。

添加剂可用传统添加剂。这些添加剂包括赋形剂如乳糖、玉米淀粉、滑石、结晶纤维素〔如Avicel(商品名)等〕、糖粉、硬脂酸镁、甘露糖醇、轻二氧化硅、碳酸钙、L-半胱氨酸等；粘合剂如淀粉、α-淀粉、蔗糖、明胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、粘稠性多糖、葡萄糖等；崩解剂如羧甲基纤维素钙〔例如ECG505(商品名)等〕、低取代的羟丙基纤维素和交联的羧甲基纤维素钠〔如Acdisol(商品名)等〕；表面活性剂包括阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂〔如Pullronic F68(商品名)等〕；粘膜保护药如胃溃宁等；脂质(如高级脂肪酸如硬脂酸；高级醇如硬脂基醇；脂肪和油如脂肪酸甘油酯、硬化绵籽油、硬化蓖麻油、硬化大豆油；蜡如巴西棕榈蜡、微晶蜡等)；着色剂；矫味剂和香料；吸附剂；防腐剂；润湿剂；对抗剂；崩解延迟剂；及其它。

赋性剂和粘合剂实际上可用作制剂的载体，崩解剂还可被用在许多场合中。添加剂的比例，特别是载体比例按组合物总重计为约10-70％(重量)，优选约15-65％(重量)，更优选约20-60％(重量)。

对药物组合物中另外的药物活性成分的种类没有特别限制，不但包括人用药物或药物制剂还包括兽用药。这些另外的药物活性成分的例子包括消化系统药物如消化药、健胃药、抗消化性溃疡药和控制肠功能的药。这些活性成分可为粗药品或中药。解酸组合物经常与如胃肠药如消化药、健胃药和抗消化性溃疡药一起使用。这些消化系统的药物可单个使用或联合使用。

消化药的例子包括淀粉消化酶(淀粉分解酶)如淀粉酶dias-tase、延淀粉酶和淀粉酶amylase、蛋白质消化酶(如蛋白水解酶)如胃蛋白酶、胰蛋白酶纳和木瓜蛋白酶、脂肪消化酶(如脂酶)、胰酶、盐酸柠檬水、熊去氧胆酸、胆汁粉等等。

健胃药包括如盐酸甜菜碱、盐酸谷氨酸、l-薄荷醇、氯化肉碱、干酵母等等。

抗消化性溃疡药的例子可提及薁磺酸纳、尿囊素羟铝、L-谷氨酰胺、叶绿酸铜钾、甲基蛋氨酸氯磺酸盐、二甲基聚硅氧烷及其它。肠功能控制药，包括如控制肠功能的活细胞(如细菌、酵母等)成分。

粗药品或中药的例子包括莨菪提取物、樟树皮(Cinnamomicortex)、赛莨菪树皮(magnoliae cortex)、姜(Zingiberisrhizoma)、芧术(atractylodis lanceae rhizoma)、大黄(rheirhizoma)、丁香(caryophylli flos)、柑皮(aurantii nobilis peri-carpium)、人参(ginseng radix)、野梧桐、黄柏树皮(phelloden-dri cortex)、獐牙菜根(swertia japonica)、紫堇杆(corydalis tuber)、干草根(glycyrrhizae radix)、芍药根(paeonia lactifilora，paeo-niae radix)、龙胆(Gentianae radix)、日本龙胆(gentiancescabrae radix)、黄连(coptidis rhizoma)、陈皮(aurantii pericarpi-um)、茴香(foeniculi fructus)、花椒果实(zanthoxyli fructus)等等。

另外药物活性成分的含量可根据活性成分的品种不同在适当范围内选择，如以药物组合物总重量计算，其约为0.001-50％(重量)，优选约0.01-40％(重量)，更优选的约0.1-35％(重量)。

药物组合物中每种解酸成分的含量及解酸组合物的总量变化范围宽，只要保持有效量。由水滑石和氨基乙酸二氢氧化铝形成的解酸组合物的总量例如按药物组合物总重计为约5-80％(重量)，优选约10-60％(重量)，更优选约20-50％(重量)。快速作用的解酸成分的量例如按药物组合物总重计为约2-30％(重量)，优选为约5-25％(重量)。作为优选的快速作用解酸成分，氢氧化镁的比例例如为药物组合物总重的约5-30％(重量)，优选约7-25％(重量)。

按药物组合物总重量计，由水滑石、氨基乙酸二氢氧化铝及快速作用解酸成分组成的解酸组合物总量例如为约10％(重量)或更多，优选约20-70％(重量)，更优选约25-60％(重量)。

药物组合物的形式并不重要，可为含解酸组合物和添加剂及必要时还有另外的药物活性成分的粉状混合物。优选药物组合物混合形成药物制剂。药物制剂的例子包括固体药物制剂如粒状制剂(如细粒、粉、丸等)、片剂，经压模如粉状制剂的组合物而得到；胶囊，用粒状制剂等填充胶囊而得；药物制剂一般为细粒、颗粒、片剂等等。

细粒的平均粒度(直径)例如为约10-500μm，优选约100-500μm，颗粒的平均粒度(直径)例如为约300-1,500μm，优选约500-1,500μm。

含解酸组合物的药物制剂可根据制剂的形式用传统方法制备。举例说明，使用如解酸组合物、添加剂及必要时的外加药物活性成分按通用方法如挤压成粒、流化成粒、喷雾成粒和转鼓成粒方法制备药物制剂。可用干法成粒或湿法成粒。湿法成粒中，许多情况下使用高安全性的溶剂(如醇如乙醇、水等)或粘合剂在上述溶剂中的溶液。

下列实施例只用于更详细地说明本发明，不应作为对本发明范围的限制。

实施例1

将550g合成水滑石、550g氨基乙酸二氢氧化铝、550g氢氧化镁、1000g乳糖、585g玉米淀粉、40g结晶纤维素和20g羧甲基纤维素钙(ECG505)的混合物用900ml 5g Pullronic F68的水溶液进行湿捏制。

捏制物通过压出成粒机(日本Kikusui Seisakusho Co.，Ltd.制造；RG-C 125)的0.8mm的筛。形成的产品用Marumeriger(日本Fuji Paudal Co.，Ltd.；QJ-230)致圆，并干燥得到球形颗粒。

用下列改良Fuchs试验测定所得颗粒的解酸活性，此方法经常被用作颗粒的解酸活性试验方法。

(1)酸性溶液试验

37℃搅拌下，向50ml的0.1N盐酸中加入1g样品。加样10分钟后，以每分钟2ml的速度向此混合物中加入0.1N盐酸。试验过程中混合物温度保持37℃，连续测定PH值。

(2)纯化水试验

37℃搅拌下，向50ml纯化水中加入1g样品，连续测定PH值。

结果示于图1和2中。从图1和2中可明显看出，在酸性溶液试验中，10分钟内达到中和，保持PH值在3-6范围的时间约为52分钟；在纯化水试验中，PH保持在7.8。因此，该颗粒在酸性区可以即时或迅速中和，在中性区可抑制或阻止PH值升高。

实施例2

按实施例1中相同方法测定合成水滑石(250mg)和氨基乙酸二氢氧化铝的混合粉末的解酸活性，结果示于表1、图3和4中。

每种解酸成分的量相当于酸消耗能力或滴定度为120ml，即可以中和120ml酸。酸性溶液试验中的结果是从试验开始后10分钟的测量值，纯化水试验中的结果是试验开始后30分钟的测量值。

图3和4清楚表明，在酸性溶液试验中，在约10分钟内可达到中和，保持PH3-6范围的时间为40分钟，在纯化水试验中，PH保持在7.8。因此，样品在酸性区可以即时或迅速中和，在中性区可抑制或阻止PH升高。

对比实施例1-3

按照实施例1的步骤测定解酸活性，只是分别单独使用合成水滑石(对比例1)、氨基乙酸二氢氧化铝(对比例2)或氢氧化镁(对比例3)。结果与实施例1和2的结果一起列于表1中。

对比例中每种解酸成分的用量相当于酸消耗能力或滴定度为140ml的量。表1中的结果是酸性溶液试验开始10分钟后及纯化水试验开始后30分钟的测定值。

                表1

               0.1N盐酸             纯化水

             (10分钟-值)          (30分钟-值)

实施例1        pH＝5.2              pH＝7.8

实施例2        pH＝4.0              pH＝7.8

对比例1        pH＝4.2              pH＝8.2

对比例2        pH＝4.0              pH＝7.2

对比例3        pH＝8.9              pH＝10.1

表1明显表明，当合成水滑石(对比例1)或氢氧化镁(对比例3)分开使用时，纯化水试验中PH明显升高，难于保持PH在中性区。氨基乙酸二氢氧化铝(对比例2)对PH稳定性提供了较好的结果，但它缺乏即时作用或快速作用的特性。

实施例3

一立式制粒机(日本Powrex Corporation制造，VG-10)用660g合成水滑石、495g氨基乙酸二氢氧化铝、495g氢氧化镁、700g乳糖、170g低取代羟丙基纤维素、300g玉米淀粉和90gAcdisol(交联的羧甲基纤维素纳)装料。用90g羟丙基纤维素在700ml水中的溶液将物料湿成粒，再用粉碎机Power Mill(日本Showa Ka-gakukikai Co.，Ltd.制造；P-3)粉碎，干燥得颗粒。

用一转鼓混合机Tumble Mixer(日本Showa KagakukikaiCo.，Ltd.的产品；TM-15)将制得的颗粒、150g羧甲基纤维素钙(ECG 505)和9g硬脂酸镁混合5分钟。形成的混合物用一旋转制片机(日本Kikusui Seisakusho，Co.，Ltd产品；19k)进行压模或成片，得到片剂(直径：10mm；重：500mg/片)。

用相当于140ml酸消耗能力的片剂，按实施例1中的步骤测定解酸活性。酸性溶液试验(1)开始10分钟后PH为6.0，纯化水试验(2)开始后30分钟时PH为7.9，这样无论其起始PH如何，PH值都保持在中性区。

实施例4

一立式制粒机用732g合成水滑石、294g氨基乙酸二氢氧化铝、441g氢氧化镁、150g柑皮(aurantii nobilis pericarpium)干燥提取物、20g芧术(atractylodis lanceae rhizoma)粉状提取物、17g赛莨菪皮(magnoliae cortex)粉状提取物、100g姜(Zingiberis rhi-zoma)粉状提取物、30g丁香(caryophylli flos)粉状提取物、300gdl-氯化肉碱、150g干草亘(glyzyrrhizae radix)粉状提取物、1，600g D-山梨醇、80g轻二氧化硅(Syloid 266)、50g乳糖和40g羟丙基纤维素装料。物料经加入含16g l-薄荷醇的醇溶液制粒，用真空干燥机(日本Kusunoki Seisakusho制造)干燥。干燥颗粒产品用粉碎机Power Mill(Showa Kagakukikai Co.，Ltd.日本；P-3)粉碎，得到细粒。每3批细颗粒含有732mg合成水滑石294mg氨基乙酸二氢氧化铝和441mg氢氧化镁，相当于420ml的酸消耗能力。

用实例1中相同方法测定细颗粒的解酸活性，结果示于图5和6中。从图5和6可明显看出，酸性溶液试验中，约10分钟内可达到中和，保持PH3-6区的时间为40分钟，在纯化水试验中，PH保持在7.9。因此，样品可以即时或迅速地在酸性区中和，并能在中性区抑制或阻止PH升高。

Claims (21)

1.一种解酸组合物，其包括作为解酸成分的水滑石、氨基乙酸二氢氧化铝和快速作用解酸成分，

其中水滑石与氨基乙酸二氢氧化铝的比例为30/70到90/10(重量)，快速作用解酸成分的量为解酸成分总重量的10-50重量％，并且其中所述抗酸成分是未用油包衣的成分。

2.权利要求1的解酸组合物，其中水滑石与氨基乙酸二氢氧化铝的比例为40/60到80/20(重量)。

3.权利要求1的解酸组合物，其中水滑石为组成式Mg₆Al₂(OH)₁₆CO₃表示的碱性碳酸镁。

4.权利要求1的解酸组合物，其中有快速作用解酸成分为至少一种选自氢氧化镁、氧化镁、碳酸镁、碳酸钠和碳酸氢钠的物质。

5.权利要求1的解酸组合物，其中有快速作用解酸成分为氢氧化镁。

6.权利要求1的解酸组合物，其包括按解酸组合物总重量计55％到85重量％的水滑石和氨基乙酸二氢氧化铝(总重)，和15-45重量％的至少一种快速作用解酸成分，后者选自氢氧化镁、氧化镁、碳酸镁、碳酸钠和碳酸氢钠，其中水滑石与氨基乙酸二氢氧化铝的比是40/60到80/20重量％。

7.权利要求6的解酸组合物，它由按解酸组合物总重量计60-80重量％的水滑石和氨基乙酸二氢氧化铝(总重)，及20-40重量％的氢氧化镁组成。

8.一种药物组合物，其包括权利要求1的解酸组合物。

9.权利要求8的药物组合物，其中水滑石和氨基乙酸二氢氧化铝的总重量是药物组合物总重量的5-80重量％。

10.权利要求8的药物组合物，其中水滑石、氨基乙酸二氢氧化铝和快速作用解酸成分的总量是药物组合物总重量的10重量％或更多。

11.权利要求10的药物组合物，其中按药物组合物总重量计，快速作用解酸成分的含量为2-30重量％。

12.权利要求10的药物组合物，其中作为快速作用解酸成分的氢氧化镁的含量为药物组合物总重量的5-30重量％。

13.权利要求8的药物组合物，其含有水滑石、氨基乙酸二氢氧化铝、快速作用解酸成分和添加剂。

14.权利要求13的药物组合物，其包括按药物组合物总重量计，10-60重量％的水滑石和氨基乙酸二氢氧化铝(总重)、5-25重量％的快速作用解酸成分和15-65重量％的添加剂，其中水滑石与氨基乙酸二氢氧化铝的比例为40/60到80/20重量％。

15.权利要求13的药物组合物，其中水滑石、氨基乙酸二氢氧化铝和快速作用解酸成分的总量为药物组合物重量的20-70重量％。

16.权利要求13的药物组合物，其中作为快速作用解酸成分的氢氧化镁的含量为药物组合物总重量的7-25重量％。

17.权利要求13的药物组合物，其还含有另外的药物活性成分。

18.权利要求17的药物组合物，其中另外的药物活性成分是消化系统药物。

19.权利要求17的药物组合物，其中另外的药物活性成分为选自消化药、健胃药、抗消化性溃疡药、控制肠功能药的至少一种。

20.权利要求17的药物组合物，其含有0.001-50重量％的外加药物活性成分和20-60重量％的至少一种选自赋形剂、粘合剂和崩解剂的添加剂。

21.权利要求8的药物组合物，其为细颗粒、颗粒或片剂。

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