CN109260368A

CN109260368A - 防治急性冠脉综合征的药物组合物及其制备方法

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Publication number: CN109260368A
Application number: CN201811122160.8A
Authority: CN
Inventors: 陈晓虎; 陈建东
Original assignee: Individual
Current assignee: Jiangsu Provincial Hospital of Chinese Medicine
Priority date: 2018-09-26
Filing date: 2018-09-26
Publication date: 2019-01-25
Anticipated expiration: 2038-09-26
Also published as: CN109260368B

Abstract

本申请公开了防治急性冠脉综合征的药物组合物及其制备方法，原料药按质量份数配比为：黄芪20‑40份、黄精5‑25份、苏木3‑17份、红花2‑18份、水蛭1‑5份称取，炮制后放入砂锅中，加入凉水浸泡20‑40min，再加凉水至没过原料药1‑4cm，放到炉火上煎煮，先用武火煮沸后文火煎煮30‑40min，能够有效降低ACS患者的中医症候积分；能够进一步升高ACS患者血清SOD水平；无明显肝肾功能损伤，不増加主要心血管不良事件的风险，安全性良好，可以被广泛使用。

Description

防治急性冠脉综合征的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及预防和治疗急性冠脉综合征的药物组合物技术领域，尤其涉及防治急性冠脉综合征的药物组合物及其制备方法。

背景技术

ACS可归属于中医“胸痹”、“心痛”、“真心痛”的范畴，胸痹的基本病机为心脉痹阻，病理变化主要为本虚标实、虚实夹杂，而真心痛一般多由胸痹逐步发作而来。既往中医对ACS的认识多从属于冠心病的认识，而对其特性认识不足。随着医疗实践中病证结合医学模式的广泛应用，关于ACS的中医药研究日益增多，中医对其发病特点的认识也逐渐深入。目前关于ACS本虚标实的病机特点基本达成一致，本虚者主要有气虚、阴虚、阳虚，又以气虚为主；标实以瘀血、痰浊、气滞居多，又以瘀血为基本病理变化。《灵枢·经脉篇》曰：“手少阴气绝则脉不通，脉不通则血不流”；《医门法律·中寒门》记载：“胸痹心痛，然总因阳虚，故阴得乘之”；汉代张仲景《金贵要略》提出胸痹心痛“阳微阴弦”的病机特点，根据历代医家对胸痹心痛的认识也证实了其本虚标实的病证特点。李雁等认为ACS病因病机虽复杂，归纳起来应属本虚标实之证，气血阴阳亏虚是其发病的主要因素，而瘀血是致病的重要因素之一，可贯穿ACS病变始终。赵志强等总结了大量临床研究后提出ACS多属本虚标实证，气虚血瘀是其共性，也是贯穿疾病始终的主要矛盾，并提出以益气活血为基础治疗，在此基础上辨证加减。中医对冠心病治法经历了上世纪70年代以活血化瘀为主要治法，到20世纪90年代益气活血为治疗大法的发展衍变，进一步证实气虚血瘀论在冠心病及ACS中的主导地位。

ACS在全球的发病率及死亡率均较高, 是导致人类死亡的重要原因之一。根据WHO统计资料：目前冠心病仍然是全球69岁以上人群的第1位死亡原因，而且冠心病在中青年人群中的发病率及死亡率也呈急剧上升的趋势。随着医疗环境的改善及医疗技术的提高，发达国家心血管疾病的死亡率在逐年下降，但仍是发达国家面临的重要公共卫生问题之一。据2016年的《中国心血管病报告》显示：随着社会经济的发展及人口老龄化问题的日益突出，我国心血管病的患病率及死亡率仍在逐年上升，目前我国冠心病人数约 1100 万，而心血管病死亡率居各种死亡原因的首位，尤其是农村。冠心病是目前严重危害我国人民身体健康的重大心血管疾病之一。根据2016 年中国卫生和计划生育统计结果，我国冠心病的死亡率较之前有所上升，每10万人里约有110人死于冠心病，且存在地区及性别的差异，农村略高于城市地区，男性高于女性，其中急性心肌梗死（AMI）的死亡率从2002~2015 年也在逐年上升。冠心病已成为人类健康的公敌，给世界各国经济带来了沉重的负担。据统计，我国心脑血管病住院总费用从2004年起也在快速增加，其年均增长速度远高于 GDP 增加的速度，其中AMI的次均住院费用在心脑血管疾病中占首位，年均增长速度高达 8.01％。据国家卫计委统计，从2010~2015 年经PCI治疗的病例数每年都在增加，2015年的PCI治疗总例数为567 583 例，比例约为426.82/1000000人次，而植入的支架数目平均在 1.5 枚左右。据此可以看出，我国心血管疾病的经济负担日渐加重，尤其是急性冠脉综合症，已成为全球主要的公共卫生问之一，有效的预防和治疗心血管病对人类的生命健康具有重大意义。

阿司匹林是环氧化酶抑制的典型代表，是目前临床上应用最为广泛的抗血小板药物，仍然是ACS防治的一线用药。阿司匹林通过抑制血小板上的环氧化酶的活性，进而阻断花生四烯酸经COX途径转变为前列腺素,进而减少血栓素A2的生成来发挥较强的抗血小板聚集作用。阿司匹林能够有效的减少心脑血管血栓栓塞性事件的发生，低剂量阿司匹林是一种长期有效的抗血小板治疗方案。但是临床上仍有部分患者在长期服用阿司匹林后依然会再发心肌梗死、脑卒中等缺血性事件。目前的主要观点是与阿司匹林抵抗相关。研究表明，冠心病患者中有５％～４５％存在AR现象，AR的机制尚不明确，与COX基因多态性、TXA2 受体基因的多态性、炎症、代谢综合征等因素都有关。

大量临床研究均显示了气虚、血瘀在ACS及ACS介入术后中的主导地位。益气活血为冠心病治疗大法，益气活血中药能够降低缺血再灌注损伤、促进AMI后血管新生及改善心肌梗死后心室重构。PCI术挽救了大量ACS患者的生命，但仍有部分患者在PCI术后存在胸闷胸痛症状或出现术后再狭窄等问题。

发明内容

解决的技术问题：

本发明提供一种防治急性冠脉综合征的药物组合物及其制备方法与应用，解决现有西药技术和PCI技术中的依然会再发心肌梗死、脑卒中等缺血性事件、存在AR现象，术后存在胸闷胸痛症状或出现术后再狭窄等技术问题。

技术方案：

本发明采用以下技术方案：防治急性冠脉综合征的药物组合物，其原料药按质量份数配比为：黄芪20-40份、黄精5-25份、苏木3-17份、红花2-18份、水蛭1-5份。

作为本发明的一种优选技术方案：所述防治急性冠脉综合征的药物组合物的原料药按质量份数配比为：黄芪25-35份、黄精10-20份、苏木4-16份、红花5-15份、水蛭2-4份。

作为本发明的一种优选技术方案：所述防治急性冠脉综合征的药物组合物的原料药按质量份数配比为：黄芪28-32份、黄精13-17份、苏木8-12份、红花9-11份、水蛭2.5-3.5份。

一种制备所述的防治急性冠脉综合征的药物组合物的方法，步骤为：

a：将净制、切制后的黄芪，投入炼蜜中，拌匀、闷润4—6小时后将黄芪片置炒锅中，用文火炒制，炒至颜色深黄均匀，取出后放凉备用；

b：将黄精除去须根后洗净，切制后置蒸笼内蒸至透心，取出后干燥备用；

c：将苏木去除白色边材，干燥后劈成片阴干备用，将红花除去杂质、花萼及花柄，筛去灰屑后阴干备用，将水蛭晒干备用；

d：将步骤a、b、c中的原料药放入砂锅中，加入凉水浸泡20-40min，再加凉水至没过原料药1-4cm，放到炉火上煎煮，先用武火煮沸后文火煎煮30-40min。

作为本发明的一种优选技术方案：所述步骤d中原料药的质量分数配比为黄芪30份、黄精15份、苏木10份、红花10份、水蛭3份。

有益效果：

本发明所述防治急性冠脉综合征的药物组合物及其制备方法采用以上技术方案与现有技术相比，具有以下技术效果：1、心绞痛疗效：治疗组总有效率为96%，对照组总有效率为88%，两组间比较具有显著性差异P<0.05；2、具有降脂、抗炎、抗氧化、保护内皮细胞、抑制血栓形成、保护心肌多种作用，对ACS具有整体调节、多靶点、多通道的治疗作用；3、中医症候疗效：治疗组总有效率为100%，对照组总有效率为82%，两组间比较具有显著性差异P<0.05；4、心电图疗效：治疗组总有效率为64%，对照组总有效率为56%，两组间比较无显著性差异P>0.05；5、治疗组治疗前后SOD值分别为65.22±2.890，66.71±2.306；对照组治疗前后SOD值分别为65.02±2.802，66.08±3.284，治疗前两组患者血清SOD值无显著性差异P>0.05，治疗后两组均较治疗前明显升高P<0.05，组间比较也具有显著性差异P<0.05；6、治疗组治疗前后NO值分别为75.04±2.794，76.55±3.121；对照组治疗治疗前后NO值分别为76.28±2.923，77.25±2.550。治疗前两组NO水平无显著性差异P>0.05，治疗后两组NO水平均较治疗前升高P<0.05，但组间比较无显著性差异P>0.05；7、治疗组、对照组均无明显肝肾功能损伤等不良反应，均无恶性心律失常、急性心力衰竭、支架术后再狭窄、非致死性再次心肌梗死及心源性猝死等主要心血管不良事件MACE发生；8、能够有效降低ACS患者的中医症候积分；能够进一步升高ACS患者血清SOD水平；无明显肝肾功能损伤，不增加主要心血管不良事件MACE的风险，安全性良好，会得到广泛使用，并不断替代现有材料。

黄芪性甘，微温，归脾、肺经，为补气圣药；黄精甘平，增加了滋阴的功效，两药共凑补虚之功；苏木、红花、水蛭共凑活血化瘀之功，诸药合用，益气与活血并行，切合ACS气虚血瘀的病机特点。

具体实施方式

以下结合实例对本发明作进一步的描述，实施例仅用于对本发明进行说明，并不构成对权利要求范围的限制，本领域技术人员可以想到的其他替代手段，均在本发明权利要求范围内。

现代药理研究证明，黄芪具有稳定斑块、抗动脉粥样硬化、抗内皮细胞损伤、抗心肌缺血、抗炎等作用。黄精具有降脂、防止动脉粥样硬化、抗氧化反应、保护缺血性心肌等作用。苏木含有多种化学成分，苏木乙酸乙酯提取物可激活内皮细胞 NO 合成酶，从而促进体内NO的生成，对心血管病中的内皮细胞功能障碍有一定的治疗作用。另外，苏木乙酸乙酯提取物具有较好的行血祛瘀作用，能够减轻炎症反应。红花具有抑制血小板聚集、抗凝、稳定内皮细胞、抗心肌损伤、抗氧化、增加冠脉血流等作用。水蛭的化学成分水蛭素除了发挥抗凝、抑血栓形成的作用，亦能降低载脂蛋白E基因敲除小鼠血中胆固醇水平，减少斑块内脂质，并能有效降低炎症因子TNF-α水平。此外，水蛭素可以减少过氧化脂质LPO对血管内皮的损伤，增加血管内皮舒张因子NO的生成，对内皮细胞具有保护作用。

动物实验及临床研究报道已经证实本申请产品方中多个成分具有抗氧化作用。通过动物实验研究发现，黄芪提取物能够使大鼠血中SOD水平升高，降低丙二(MDA含量，具有清楚氧自由基、提高小鼠抗氧化能力的作用。通过临床研究发现，黄芪能够提高冠心病心绞痛患者血清SOD活性，降低血中LPO的含量，黄芪确有清除氧自由基的作用。黄精的抗氧化作用与其减少脂质过氧化物MDA的生成、清除氧自由基、提高抗氧化物SOD的活性等作用有关。通过研究发现，红花黄色素能够显著提高冠心病心绞痛患者血清SOD水平,并减少血中过氧化脂质LPO含量,说明红花黄色素确有清除氧自由基、抗氧化反应的作用，且安全有效。研究发现水蛭粉可明显降低高脂血症模型大鼠的肝脏指数、脂肪指数和MDA水平,增加SOD活性,认为水蛭粉可通过减少体内脂质沉积、减轻氧化损伤等环节,干预AS的形成。

对比例：

对照组：

(1)一般处理措施：卧床休息、吸氧、心电监护、通便等对症支持治疗；

(2)抗血小板治疗：

①阿司匹林：负荷剂量300mg，以100mg/日维持治疗，至少12个月，合并消化道出血者停用；

②氯吡格雷：负荷剂量300mg～600mg，以75mg/日维持治疗，持续12个月；

③替格瑞洛：负荷剂量180mg，以90mg 2次/天维持，持续12个月；

④GPI：如盐酸替罗非班。

(3)β受体阻滞剂：倍他乐克、比索洛尔，根据患者心率、血压等调整药物种类。

(4)硝酸酯类药物：硝酸甘油、单硝酸异山梨酯。

(5)ACEI/ARB:卡托普利、贝那普利、奥美沙坦。

(6)抗凝治疗：包括普通肝素和低分子肝素。

(7)强化降脂：他汀类药物，包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。

(8)PCI及心导管检查:对于准备行心导管检查和择期PCI术者,按照诊疗常规处理。

(9)并发症的治疗：合并心力衰竭、高血压、心律失常，按照各自的诊疗规范给予相应治疗。

实施例1：

防治急性冠脉综合征的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

第一步：按质量份数配比称取：黄芪20-40份、黄精5-25份、苏木3-17份、红花2-18份、水蛭1-5份。

第二步：将净制、切制后的黄芪，投入炼蜜中，拌匀、闷润5小时后将黄芪片置炒锅中，用文火炒制，炒至颜色深黄均匀，取出后放凉备用。

第三步：将黄精除去须根后洗净，切制后置蒸笼内蒸至透心，取出后干燥备用。

第四步：将苏木去除白色边材，干燥后劈成片阴干备用，将红花除去杂质、花萼及花柄，筛去灰屑后阴干备用，将水蛭晒干备用。

第五步：将步骤a、b、c中的原料药按质量份数配比称取：黄芪30份、黄精15份、苏木10份、红花10份、水蛭3份，放入砂锅中，加入凉水浸泡30min，再加凉水至没过原料药3cm，放到炉火上煎煮，先用武火煮沸后文火煎煮35min。

选择2017年06月—2018年02月入住江苏省中医院心内科中医辨证为气虚血瘀证的ACS患者50例，年龄：40岁~80岁，按随机对照原则，分为治疗组：本申请产品+西医标准化治疗和对照组：西医标准化治疗,每组各25例。

根据表1所示，本项研究共纳入符合纳入条件患者50例,依据随机数字表随机分为治疗组和对照组,两组患者从年龄、身高、体重、CTnI、CK、CK-MB、TG、TC、LDL-C、HDL-C等方面比较，结果显示两组患者的基线资料无显著性差异P>0.05，则具有可比性。

表1

基线指标	对照组	治疗组	t	P
					年龄(岁)	64.80 ± 9.385	62.36 ± 9.995	0.890	0.378
身高（cm）	166.64 ± 7.653	165.72 ± 7.580	0.427	0.671
					体重(Kg)	66.80 ± 9.256	71.04 ± 8.063	-1.727	0.091
TC(mmol/L)	3.67 ± 0.883	3.95 ± 0.692	-1.259	0.214
					LDL-C(mmol/L)	2.06 ± 0.904	2.44 ± 0.649	-1.712	0.093
HDL-C(mmol/L)	1.22 ± 0.280	1.17 ± 0.263	0.650	0.519
					TG(mmol/L)	1.49 ± 1.086	1.99 ± 1.990	-1.118	0.269
CTnI(ug/L)	2.41 ± 7.391	9.06 ± 16.715	-	0.198α
					CK(U/L)	178.12 ± 214.935	426.16 ± 713.049	-	0.200α
CK-MB(U/L)	55.56 ± 65.992	45.88 ± 60.161	-	0.741α

注：α表示秩和检验

心绞痛疗效比较：

如表2所示，分析两组患者治疗4周后的心绞痛疗效,治疗结果分布，治疗组总有效率为96%，对照组总有效率为88%，两组间比较差异具有显著性P<0.05。

表2

组别	例数(n)	显效	有效	无效	总有效率
						对照组	25	2（8%）	20（80%）	3（12%）	88%
治疗组	25	8（36%）	16（60%）	1（4%）	96%
						Z			6.021
P			0.029α

注：P值后标α为Fisher精确概率法

如表3所示，按照中医症候疗效诊断标准，将治疗后中医症候积分改善效果分为显效、有效、无效三组，统计结果，治疗组总有效率为100%，对照组总有效率为82%，两组间比较差异具有统计学意义P<0.05，说明治疗组改善患者中医症候的疗效优于对照组。

表3

注：P值后标α为Fisher精确概率法

如表4所示，按照心电图疗效诊断标准，将治疗后心电图改善效果分为显效、有效、无效，统计结果，两组间比较无显著性差异P>0.05。

表4

注：P值后标α为Fisher精确概率法

血清SOD值比较：

如表5所示，两组在治疗前血清SOD水平差异无统计学意义P>0.05,则具有可比性。治疗后，两组患者血清SOD水平均较治疗前升高且具有显著性差异P<0.05，组间比较也具有显著性差异P<0.05。

表5

组别	例数（n）	治疗前（U/ml）	治疗后（U/ml）	t	P
						对照组	25	65.02 ± 2.802	66.08 ± 3.284	-2.167	0.040
治疗组	25	65.22 ± 2.890	66.71 ± 2.306	-4.716	0.000
						T		-0.258	-2.029
P		0.797	0.048

血清NO值比较：

如表6所示，两组在治疗前血清NO水平差异无统计学意义P>0.05,说明两组间具有可比性。治疗后，两组患者血清NO水平均较治疗前升高且差异均具有统计学意义P<0.05，但组间比较无显著性差异P>0.05。

表6

组别	例数(n)	治疗前（umol/L）	治疗后（umol/L）	t	P
						对照组	25	76.28 ± 2.923	77.25 ± 2.550	-2.139	0.043
治疗组	25	75.04 ± 2.794	76.55 ± 3.121	-2.376	0.026
						T		1.533	0.869
P		0.132	0.389

本申请产品能明显改善不稳定型心绞痛患者的临床症状，降低中医症候积分，从微观机制而言，本申请产品能降低P-选择素、D二聚、C反应蛋白水平，说明本申请产品具有拮抗血小板的活化作用、抗炎作用。而通过基础研究我们发现，本申请产品能够降低AS动物模型血清ox-LDL、PDGF、PECAM-1，可通过SIRT1/TLR4途径，降低NF-κB表达，降低血清中TC、TG、LDL水平，降低TNF-α, IL-1β,IL-6和IL-12水平，具有调节炎症反应作用。

根据现代药理研究及课题组前期研究结果，本申请产品具有降脂、抗炎、抗氧化、保护内皮细胞、抑制血栓形成、保护心肌多种作用，对ACS具有整体调节、多靶点、多通道的治疗作用。结合本实施例结果，治疗组患者心绞痛症状改善及中医症候疗效均优于对照组，说明对于气虚血瘀证ACS患者运用益气活血法进行中西医结合治疗较单纯的西医标准治疗能取得更显著的临床疗效。

本次临床研究结果显示，两组患者在治疗前血清SOD水平无显著性差异P>0.05,则具有可比性。经治疗后，两组患者血清SOD水平均较治疗前上升P<0.05，且组间比较差异具有统计学意义P<0.05。因此，本申请产品可能具有一定的抗氧化应激作用，这与上述研究结果一致，说明本申请产品治疗ACS的临床疗效可能与抗氧化应激相关。虽然方中多个单味药均具有抗氧化应激的作用，但混合后的中药方剂成分十分复杂，其具体的作用机制尚不十分明确。此外，本研究样本量较小，观察周期较短，尚需要大型的临床研究证据支持。今后应进行更深入的研究以探讨本申请产品在抗氧化应激方面的具体作用机制及开展更多的临床研究以促进本申请产品在临床上更加广泛的应用。

实施例2：

第一步：按质量份数配比称取：黄芪20份、黄精5份、苏木3份、红花2份、水蛭1份。

第二步：将净制、切制后的黄芪，投入炼蜜中，拌匀、闷润4小时后将黄芪片置炒锅中，用文火炒制，炒至颜色深黄均匀，取出后放凉备用。

第五步：将步骤a、b、c中的原料药放入砂锅中，加入凉水浸泡20min，再加凉水至没过原料药1cm，放到炉火上煎煮，先用武火煮沸后文火煎煮30min。

实施例3：

第一步：按质量份数配比称取：黄芪40份、黄精25份、苏木17份、红花18份、水蛭5份。

第二步：将净制、切制后的黄芪，投入炼蜜中，拌匀、闷润6小时后将黄芪片置炒锅中，用文火炒制，炒至颜色深黄均匀，取出后放凉备用。

第五步：将步骤a、b、c中的原料药放入砂锅中，加入凉水浸泡40min，再加凉水至没过原料药4cm，放到炉火上煎煮，先用武火煮沸后文火煎煮40min。。

实施例4：

第一步：按质量份数配比称取：黄芪25份、黄精10份、苏木4份、红花5份、水蛭2份。

第五步：将步骤a、b、c中的原料药放入砂锅中，加入凉水浸泡20min，再加凉水至没过原料药1cm，放到炉火上煎煮，先用武火煮沸后文火煎煮30min。。

实施例5：

第一步：按质量份数配比称取：黄芪35份、黄精20份、苏木16份、红花15份、水蛭4份。

实施例6：

第一步：按质量份数配比称取：黄芪28份、黄精13份、苏木8份、红花9份、水蛭2.5份。

实施例7：

第一步：按质量份数配比称取：黄芪32份、黄精17份、苏木12份、红花11份、水蛭3.5份。

实施例8：

第一步：按质量份数配比称取：黄芪30份、黄精15份、苏木10份、红花10份、水蛭3份。

第五步：将步骤a、b、c中的原料药放入砂锅中，加入凉水浸泡30min，再加凉水至没过原料药2cm，放到炉火上煎煮，先用武火煮沸后文火煎煮35min。

Claims

1.防治急性冠脉综合征的药物组合物，其特征在于：所述防治急性冠脉综合征的药物组合物的原料药按质量份数配比为：黄芪20-40份、黄精5-25份、苏木3-17份、红花2-18份、水蛭1-5份。

2.根据权利要求1所述的防治急性冠脉综合征的药物组合物，其特征在于：所述防治急性冠脉综合征的药物组合物的原料药按质量份数配比为：黄芪25-35份、黄精10-20份、苏木4-16份、红花5-15份、水蛭2-4份。

3.根据权利要求1所述的防治急性冠脉综合征的药物组合物，其特征在于：所述防治急性冠脉综合征的药物组合物的原料药按质量份数配比为：黄芪28-32份、黄精13-17份、苏木8-12份、红花9-11份、水蛭2.5-3.5份。

4.一种如权利要求1所述的防治急性冠脉综合征的药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

5.根据权利要求4所述的防治急性冠脉综合征的药物组合物的制备方法，其特征在于：所述步骤d中原料药的质量分数配比为黄芪30份、黄精15份、苏木10份、红花10份、水蛭3份。