CN109053656A - 一种3-n-boc-氨基四氢-2h-吡喃-4-甲酸的化学合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学合成领域，具体说涉及一种3‑N‑BOC‑氨基四氢‑2H‑吡喃‑4‑甲酸的化学合成方法。所述方法合成路线如下：

Description

一种3-N-BOC-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸的化学合成方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体说涉及一种3-N-BOC-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸及其化学合成方法。
背景技术
吡喃是一类非常重要的六元含氧杂环化合物,多取代吡喃化合物是天然产物中的重要结构单元，常常具有重要的生理和药理活性，已有抗过敏和抗癌等方面的报道。四氢吡喃是吡喃的饱和衍生物同时也是组成吡喃糖的基本结构。四氢吡喃衍生物在医学，农业和工业中作为药物，合成香精，杀虫剂，防腐剂剂和浮选剂都有广泛应用。对于四氢呋喃衍生物的合成与研究有着重要意义。
3-N-BOC-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸在四氢吡喃环上同时存在着反应活性较强的羧基和叔丁氧羰基保护的氨基，结构稳定，具有多样性的反应特征，是一种重要的医药中间体。因此，对该化合物的合成研究具有重要现实意义。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种3-N-BOC-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸的高效化学合成方法。
本发明的技术方案如下：
2、一种3-N-BOC-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸的化学合成方法，其特征在于，从3-丁烯醇为原料出发，经六步反应得到3-N-BOC-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸，其合成路线如下：
所述的化学合成方法为：
(A)将3-丁烯醇和溴乙缩醛二乙醇依次加入冰浴下含钠氢的四氢呋喃溶液，加热反应得到4-(2,2-二乙氧基-乙氧基)-丁-1-烯；
(B)将4-(2,2-二乙氧基-乙氧基)-丁-1-烯溶于乙醇，分批加入盐酸羟胺和水，加热反应得到2-(丁-3-烯氧基)乙醛肟；
(C)将2-(丁-3-烯氧基)乙醛肟和三乙胺加入二氯甲烷，降温至0℃，再加入次氯酸钠，反应制备3a,4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异恶唑；
(D)向四氢铝锂中滴加四氢呋喃，后滴加3a,4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异恶唑的四氢呋喃溶液，反应得到(3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇；
(E)将(3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇、三乙胺和碳酸氢钠加入反应瓶，再缓慢滴加二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液，反应得到4-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯；
(F)将4-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯加入乙腈/四氯化碳的混合溶液，冰浴0℃，缓慢加入高碘酸钠的水溶液和三氯化钌，反应得到3-N-BOC-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸。
进一步的，所述步骤A中，乙醇和水的用量比为4:1～1:1，反应温度为50～90℃。
进一步的，所述步骤B中，反应温度为40～80℃。
进一步的，所述步骤C中，反应温度为0～60℃。
进一步的，所述步骤D中，反应控制在回流状态。
进一步的，所述步骤E中，反应温度为10～60℃。
进一步的，所述步骤F中，反应温度为10～60℃。
本发明的有益效果在于：本发明的化学合成方法，以3-丁烯醇为原料，经六步反应合成了3-N-BOC-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸，为该化合物的合成提供了一种高效合成的方法。
具体实施方式
为了加深对本发明的了解，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，下列实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
实施例1
(2,2-二乙氧基-乙氧基)-丁-1-烯的合成：
将100g钠氢加入到反应瓶中，滴加2.5L四氢呋喃，开启搅拌，降温至0℃，再将180g3-丁烯醇滴入到体系中，滴完,反应1小时，然后将328g溴乙缩醛二乙醇滴加到反应体系中，滴完后加热至60℃反应48h。冷却至室温，滴加入1L冰水淬灭反应，用2L*2甲基叔丁基醚萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥后,旋干后拌样过柱子(PE:EA＝10：1)得到314g淡黄色油状物4-(2,2-二乙氧基-乙氧基)-丁-1-烯，收率＝95％。
(丁-3-烯氧基)乙醛肟的合成：
将314g 4-(2,2-二乙氧基-乙氧基)-丁-1-烯溶于3.8L乙醇加入到反应瓶中，分批加入151g盐酸羟胺，再加入830mL水，加完后升温至80℃，搅拌过夜。旋干乙醇，用2L*2乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥后,旋干后拌样过柱子(石油醚:乙酸乙酯＝10：1)得到134g白色固体2-(丁-3-烯氧基)乙醛肟，收率＝62％。
3a,4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异恶唑的合成：
将3.8L 2-(丁-3-烯氧基)乙醛肟加入到反应瓶中，加入2.7L二氯甲烷,再加入10.5g三乙胺，加完后搅拌，降温至0℃，再将1550g次氯酸钠(10％)缓慢滴加入反应体系中，滴加完毕后，自然升温至室温，反应过夜。静置分层，收取有机相，水相用二氯甲烷(1L*2)萃取2次，合并有机相，用柠檬酸(2L)洗1次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩纯化过柱石油醚:乙酸乙酯＝4:1得到58g无色油状物3a,4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异恶唑，产率＝44％。
氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇的合成：
将52g四氢铝锂加入到烘干的反应瓶中，滴加1L四氢呋喃，将58g 3a,4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异恶唑的1L四氢呋喃溶液缓慢滴加入反应体系中，滴加完，升温80℃，回流过夜。降温至-10℃，滴加15％的氢氧化钠溶液121g，淬灭反应，加入无水硫酸钠，回流30分钟，垫硅藻土过滤，滤液浓缩得到48g淡黄色油状物(3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。收率＝80.3％。
(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成：
将48g(3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇加入到反应瓶中，分别加入37g三乙胺、24mL碳酸氢钠，再将79.8g二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液缓慢滴加入反应体系中，滴加完，室温搅拌过夜。水相用二氯甲烷(1L*2)萃取2次，合并有机相，用柠檬酸(0.5L)洗1次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩纯化过柱石油醚:乙酸乙酯＝2:1得到65g白色固体3-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯，收率＝76.8％。
3-N-BOC-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸的合成：
将3-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯,加入到反应瓶中，分别加入乙腈/四氯化碳，冰浴0℃，缓慢加入高碘酸钠的水溶液，加完后，加入三氯化钌，自然升温至室温。硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯(1L*2)萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩纯化过柱石油醚:乙酸乙酯＝2:1得到40g低熔点白色固体3-N-BOC-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸，收率＝58.3％。
实施例2
(2,2-二乙氧基-乙氧基)-丁-1-烯的合成：
将100g钠氢加入到反应瓶中，滴加2.5L四氢呋喃，开启搅拌，降温至0℃，再将180g3-丁烯醇滴入到体系中，滴完,反应1小时，然后将328g溴乙缩醛二乙醇滴加到反应体系中，滴完后加热至70℃反应48h。冷却至室温，滴加入1L冰水淬灭反应，用2L*2甲基叔丁基醚萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥后,旋干后拌样过柱子(PE:EA＝10：1)得到314g淡黄色油状物4-(2,2-二乙氧基-乙氧基)-丁-1-烯，收率＝96.3％。
(丁-3-烯氧基)乙醛肟的合成：
将314g 4-(2,2-二乙氧基-乙氧基)-丁-1-烯溶于3.8L乙醇加入到反应瓶中，分批加入151g盐酸羟胺，再加入830mL水，加完后升温至70℃，搅拌过夜。旋干乙醇，用2L*2乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥后,旋干后,拌样过柱子(石油醚:乙酸乙酯＝10：1)得到134g白色固体2-(丁-3-烯氧基)乙醛肟，收率＝58％。
3a,4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异恶唑的合成：
将3.8L 2-(丁-3-烯氧基)乙醛肟加入到反应瓶中，加入2.7L二氯甲烷,再加入10.5g三乙胺，加完后搅拌，降温至10℃，再将1550g次氯酸钠(10％)缓慢滴加入反应体系中，滴加完毕后，自然升温至室温，反应过夜。静置分层，收取有机相，水相用二氯甲烷(1L*2)萃取2次，合并有机相，用柠檬酸(2L)洗1次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩纯化过柱石油醚:乙酸乙酯＝4:1得到58g无色油状物3a,4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异恶唑，产率＝38％。
氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇的合成：
将52g四氢铝锂加入到烘干的反应瓶中，滴加1L四氢呋喃，将58g 3a,4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异恶唑的1L四氢呋喃溶液缓慢滴加入反应体系中，滴加完全后，升温80℃，回流过夜。降温至-10℃，滴加15％的氢氧化钠溶液121g，淬灭反应，加入无水硫酸钠，回流90分钟，垫硅藻土过滤，滤液浓缩得到48g淡黄色油状物(3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。收率＝85.8％。
(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成：
将48g(3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇加入到反应瓶中，分别加入20g三乙胺、24mL碳酸氢钠，再将79.8g二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液缓慢滴加入反应体系中，滴加完全后，室温搅拌过夜。水相用二氯甲烷(1L*2)萃取2次，合并有机相，用柠檬酸(0.5L)洗1次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩纯化过柱石油醚:乙酸乙酯＝2:1得到65g白色固体3-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯，收率＝65.8％。
3-N-BOC-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸的合成：
将3-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯加入到反应瓶中，分别加入乙腈/四氯化碳，冰浴-10℃，缓慢加入高碘酸钠的水溶液，加完后，加入三氯化钌，自然升温至室温。硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯(1L*2)萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩纯化过柱石油醚:乙酸乙酯＝2:1得到40g低熔点白色固体3-N-BOC-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸，收率＝60.4％。
实施例3
(2,2-二乙氧基-乙氧基)-丁-1-烯的合成：
将100g钠氢加入到反应瓶中，滴加2.5L四氢呋喃，开启搅拌，降温至0℃，再将180g3-丁烯醇滴入到体系中，滴完反应1小时，然后将328g溴乙缩醛二乙醇滴加到反应体系中，滴完后加热至80℃反应48h。冷却至室温，滴加入1L冰水淬灭反应，用2L*2甲基叔丁基醚萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥后旋干后拌样过柱子(PE:EA＝10：1)得到314g淡黄色油状物4-(2,2-二乙氧基-乙氧基)-丁-1-烯，收率＝90％。
(丁-3-烯氧基)乙醛肟的合成：
将314g 4-(2,2-二乙氧基-乙氧基)-丁-1-烯溶于3.8L乙醇加入到反应瓶中，分批加入151g盐酸羟胺，再加入830mL水，加完后升温至90℃，搅拌过夜。旋干乙醇，用2L*2乙酸乙酯萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥后旋干后拌样过柱子(石油醚:乙酸乙酯＝10：1)得到134g白色固体2-(丁-3-烯氧基)乙醛肟，收率＝68％。
3a,4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异恶唑的合成：
将3.8L 2-(丁-3-烯氧基)乙醛肟加入到反应瓶中，加入2.7L二氯甲烷,再加入10.5g三乙胺，加完后搅拌，降温至-10℃，再将1550g次氯酸钠(10％)缓慢滴加入反应体系中，滴加完毕后，自然升温至室温，反应过夜。静置分层，收取有机相，水相用二氯甲烷(1L*2)萃取2次，合并有机相，用柠檬酸(2L)洗1次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩纯化过柱石油醚:乙酸乙酯＝4:1得到58g无色油状物3a,4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异恶唑，产率＝40％。
氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇的合成：
将52g四氢铝锂加入到烘干的反应瓶中，滴加1L四氢呋喃，将58g 3a,4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异恶唑的1L四氢呋喃溶液缓慢滴加入反应体系中，滴加完全后，升温80℃，回流过夜。降温至-10℃，滴加30％的氢氧化钠溶液121g，淬灭反应，加入无水硫酸钠，回流30分钟，垫硅藻土过滤，滤液浓缩得到48g淡黄色油状物(3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。收率＝85.9％。
(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯的合成：
将48g(3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇加入到反应瓶中，分别加入50g三乙胺、24mL碳酸氢钠，再将79.8g二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液缓慢滴加入反应体系中，滴加完全后，室温搅拌过夜。水相用二氯甲烷(1L*2)萃取2次，合并有机相，用柠檬酸(0.5L)洗1次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩纯化过柱石油醚:乙酸乙酯＝2:1得到65g白色固体3-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯，收率＝79.5％。
3-N-BOC-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸的合成：
将3-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯加入到反应瓶中，分别加入乙腈/四氯化碳，冰浴10℃，缓慢加入高碘酸钠的水溶液，加完后，加入三氯化钌，自然升温至室温。硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯(1L*2)萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩纯化过柱石油醚:乙酸乙酯＝2:1得到40g低熔点白色固体3-N-BOC-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸，收率＝51.6％。

Claims (7)

1.一种3-N-BOC-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸的化学合成方法，其特征在于，从3-丁烯醇为原料出发，经六步反应得到3-N-BOC-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸，其合成路线如下：
所述的化学合成方法为：
(A)将3-丁烯醇和溴乙缩醛二乙醇依次加入冰浴下含钠氢的四氢呋喃溶液，加热反应得到4-(2,2-二乙氧基-乙氧基)-丁-1-烯；
(B)将4-(2,2-二乙氧基-乙氧基)-丁-1-烯溶于乙醇，分批加入盐酸羟胺和水，加热反应得到2-(丁-3-烯氧基)乙醛肟；
(C)将2-(丁-3-烯氧基)乙醛肟和三乙胺加入二氯甲烷，降温至0℃，再加入次氯酸钠，反应制备3a,4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异恶唑；
(D)向四氢铝锂中滴加四氢呋喃，后滴加3a,4,5,7-四氢-3H-吡喃并[3,4-c]异恶唑的四氢呋喃溶液，反应得到(3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇；
(E)将(3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇、三乙胺和碳酸氢钠加入反应瓶，再缓慢滴加二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液，反应得到4-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯；
(F)将4-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯加入乙腈/四氯化碳的混合溶液，冰浴0℃，缓慢加入高碘酸钠的水溶液和三氯化钌，反应得到3-N-BOC-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸。
2.根据权利要求1所述的一种3-N-BOC-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸的化学合成方法，其特征在于：所述步骤A中，乙醇和水的用量比为4:1～1:1，反应温度为50～90℃。
3.根据权利要求1所述的一种3-N-BOC-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸的化学合成方法，其特征在于：所述步骤B中，反应温度为40～80℃。
4.根据权利要求1所述的一种3-N-BOC-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸的化学合成方法，其特征在于：所述步骤C中，反应温度为0～60℃。
5.根据权利要求1所述的一种3-N-BOC-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸的化学合成方法，其特征在于：所述步骤D中，反应控制在回流状态。
6.根据权利要求1所述的一种3-N-BOC-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸的化学合成方法，其特征在于：所述步骤E中，反应温度为10～60℃。
7.根据权利要求1所述的一种3-N-BOC-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酸的化学合成方法，其特征在于：所述步骤F中，反应温度为10～60℃。
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CN111961020A (zh) * 2020-08-31 2020-11-20 南通大学 一种四氢吡喃羧酸衍生物及其合成方法

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