CN107892697A - 一种[1,3]噻嗪‑2‑胺类化合物及应用，药物组合物 - Google Patents

一种[1,3]噻嗪‑2‑胺类化合物及应用，药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种[1,3]噻嗪‑2‑胺类化合物及应用，药物组合物，属于BACE抑制剂领域。[1,3]噻嗪‑2‑胺类化合物为式(Ⅰ)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药；式(Ⅰ)为

Description

一种[1,3]噻嗪-2-胺类化合物及应用，药物组合物
技术领域
本发明属于BACE抑制剂领域，具体涉及一种[1,3]噻嗪-2-胺类化合物及应用，药物组合物。
背景技术
阿兹海默症(AD)是一种进行性的神经变性类疾病，是导致老年痴呆的主要原因。根据世界卫生组织(WHO)的研究，目前全球大约有4750万的老年痴呆症患者，每年的医疗费用已达到2000亿美元，鉴于当前AD治疗仅限于疗效欠佳的对症治疗药物，AD患者总数预计将在2030年达到7500万，在2050年达到1.35亿，治疗费用更将达到12000亿美元，成为威胁人类健康的一个主要疾病(Neurology 2013,80,1778-1783；Dementia,Fact Sheet 362,World Health Organization:Geneva,2015)。目前，市面上仅有5种药物获批用于阿尔茨海默氏症的对症症状，但是疗效甚微，尚无一种药物能够逆转疾病进程，所以，开发能有效抑制或逆转阿兹海默症的药物亟待解决。
随着研究的深入，科学家们发现产生阿兹海默症的主要原因是β-淀粉样蛋白在神经元细胞外异常沉积和Tau蛋白的异常磷酸化所形成的NFTs(神经元纤维缠结)，进而导致神经变性失去功能(Acta Neuropathol.1991,82,239-259)。在临床上主要以失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。研究发现，Aβ-淀粉样蛋白的沉积是由β淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)经过一系列的蛋白酶水解产生的。APP是一种跨膜蛋白，属于Ⅰ型膜整合糖蛋白，其基因由19个外显子组成。APP基因的转录产物因不同的剪接方式形成至少8种异构体，其中APP695、APP751和APP770是主要的表达形式(Prog Clin Biol Res.,1989,317，971-984)。APP在分泌酶的作用下以两种不同的途径裂解：产生Aβ的淀粉源(amyloidogenic)途径和不产生Aβ的非淀粉源(nonamyloidogenic)途径。当这两个途径的平衡被破坏，或清除淀粉样蛋白受损，都会导致β-淀粉样蛋白沉积和斑块的形成。(J.Biol.Chem.2008,283,29615-29619；Science2010,330,1774.)其中，βAPP在其胞外区更靠近膜的位置(Aβ的17位置)可以被α-分泌酶水解生成可溶性分子sAPPα和跨膜片段αCTF(Biochem Biophys Res Commun,2002,299，373–376)。αCTF进一步被γ-分泌酶水解生成p83片段。这是APP水解的nonamyloidogenic途径。而βAPP的胞外区可以首先被β-分泌酶(β-secretase)在Aβ的1或11位置水解，所产生的跨膜片段βCTF再进一步被γ-分泌酶(γ-secretase)在膜双分子层内水解，从而生成Aβ40或Aβ42(Nature nueroscience,2001,4(3)，233-234；Structure 2010,18,1244-1260)，这一途径被称为amyloidogenic途径。Aβ40或42分泌到细胞外经过一系列的纤维化过程，最终形成淀粉样蛋白沉淀。在淀粉样蛋白沉淀中，Aβ42具有神经毒性且疏水作用更强，更容易发生聚集(Neuron,2005,47191–199)，因此被认为是形成淀粉样蛋白沉淀的主要原因。淀粉样蛋白沉淀后，能够迅速和表达表面抗原(如CD45，HLA-DR)的小胶质细胞结合，并被激活的星形细胞包围形成老年斑(小胶质细胞通常处于老年斑的淀粉样蛋白核心区，而星形细胞环绕在其周围(Physio.Rev.,2001,81(2)，742-760))。因为，BACE(β-site amyloid precursorprotein cleaving enzyme)包括β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme-1(BACE1)和同族的BACE2，其是与β淀粉样蛋白形成相关的蛋白酶，到目前为止，已经确定了BACE1在β淀粉样蛋白形成中的作用，但是BACE2的作用还不确定(science,1999,286,735-741)，所以，抑制BACE1，有望阻止淀粉样蛋白斑块的形成，并最终减缓或逆转疾病的进展。所以以抑制BACE来降低β-淀粉样蛋白的沉积进行的药物开发，到目前为止已经取得的很大的进展。到目前为止，已有多个临床药物和大量的专利文献报道，专利如下：WO2005058311、WO2005097767、WO2006041404、WO2008133273、WO2010038686、US2011/0207723、US2013/0053373、WO2013164730、WO2014045162、WO2014091325、WO2012020848、WO2014204730、WO2014059185、WO2012156284、WO2011071109、WO2012087237、WO2016024010、WO2016043996等。
发明内容
本发明的目的是提供一种对BACE具有抑制作用的[1,3]噻嗪-2-胺类化合物。
本发明的第二个目的是提供上述[1,3]噻嗪-2-胺类化合物的应用。
本发明的第三个目的是提供一种药物组合物。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：
一种[1,3]噻嗪-2-胺类化合物，为式(Ⅰ)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药；
式(Ⅰ)中，A为C6-14的芳基，或为被1～4个取代基取代的C6-14的芳基，或5～6元的杂芳基，或为被1～4个取代基取代的5～6元的杂芳基，或为9～10元的苯并稠合杂芳基，或为被1～4个取代基取代的9～10元的苯并稠合杂芳基，所述取代基任选自Group1；
L为单键，氧原子，硫原子，—NR5—，—NR5CO—，—NR5COR6—，—NR5CONR5—，—NR5COO—，—NR5SO2—，—NR5SO—，或为C1-6的亚烷基，或为被1～3个取代基取代的C1-6的亚烷基，或为C2-6的亚烯基，或为被1～3个取代基取代的C2-6的亚烯基，或为C2-6的亚炔基，或为被1～3个取代基取代的C2-6的亚炔基；其中，R5为氢原子，或为C1-6的烷基，或为被1～3个取代基取代的C1-6的烷基；R6为C1-6的烷基，或为被1～3个取代基取代的C1-6的烷基；所述取代基任选自Group 1；
B为C1-6的烷基，或为被1～3个取代基取代的C1-6的烷基，或C3-8的环烷基，或为被1～3个取代基取代的C3-8的环烷基，或为C6-14的芳基，或为被1～4个取代基取代的C6-14的芳基，或为5～10元的杂芳基，或为被1～4个取代基取代的5～10元的杂芳基；所述取代基任选自Group 1；
R1、R2和R4各自独立的为氢原子，卤原子，羟基，氨基，烷氨基，或C1-6的烷基，或被1～3个取代基取代的C1-6的烷基，或C1-6的烷氧基，或被1～3个取代基取代的C1-6的烷氧基，或3～10元的碳环基团，或被1～3个取代基取代的3～10元的碳环基团，或C6-14的芳基，或被1～4个取代基取代的C6-14的芳基，或5～10元的杂芳基，或被1～4个取代基取代的5～10元的杂芳基；所述取代基任选自Group 1；
R3为氢原子，卤原子，羟基，氨基，烷氨基，或C1-6的烷基，或被1～3个取代基取代的C1-6的烷基，或C1-6的烷氧基，或1～3个取代基取代的C1-6的烷氧基，或3～10元的碳环基团，或被1～3个取代基取代的3～10元的碳环基团，或C6-14的芳基，或被1～4个取代基取代的C6-14的芳基，或5～10元的杂芳基，或被1～4个取代基取代的5～10元的杂芳基；所述取代基任选自Group 1；
Z为O，S，亚砜，砜，或—NR7—，或C3-8的环烷基，或被1～3个取代基取代的C3-8的环烷基，或C1-6的烷氧羰基，或被1～3个取代基取代的C1-6的烷氧羰基，或C6-14的芳氧羰基，或被1～4个取代基取代的C6-14的芳氧羰基，或C1-6的烷氧磺酰基，或被1～3个取代基取代的C1-6的烷氧磺酰基，或C6-14的芳氧磺酰基，或被1～3个取代基取代的C6-14的芳氧磺酰基，或C6-14的芳基，或被1～4个取代基取代的C6-14的芳基，或5～10元的杂芳基，或被1～4个取代基取代的5～10元的杂芳基；其中，R7为氢原子，或C1-6的烷基，或被1～3个取代基取代的C1-6的烷基，或C6-14的芳基，或被1～4个取代基取代的C6-14的芳基，或5～10元的杂芳基，或被1～4个取代基取代的5～10元的杂芳基；所述取代基任选自Group 1；
Group 1为氢原子，卤原子，羟基，氨基，氰基，酰胺基，磺胺基，二氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-6的烷硫基，C1-6的烷氧基，C6-14的芳基，C6-14的芳氧基，C6-14的芳氧羰基，C6-14的芳羰基，C3-8的环氧羰基，C3-8的环烷基，C3-8的环烷硫基，C1-6的烷基，C1-6的烷胺基，C1-6的烷羰基，C2-6的烯基，C2-6的炔基，5～10元的杂芳基，或5～10元的杂芳羰基；
X为F、Cl、Br或I，或C1-4的烷基，或被1～4个取代基取代的C1-4的烷基；所述取代基任选自Group 1；
式(Ⅰ)的结构含有L和B，或者不含有L和B。
优选的，[1,3]噻嗪-2-胺类化合物，为式(Ⅱ)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药；
式(Ⅱ)中，A为C6-14的芳基，或为被1～4个取代基取代的C6-14的芳基，或5～6元的杂芳基，或为被1～4个取代基取代的5～6元的杂芳基，或为9～10元的苯并稠合杂芳基，或为被1～4个取代基取代的9～10元的苯并稠合杂芳基，所述取代基任选自Group1；
L为单键，氧原子，硫原子，—NR5—，—NR5CO—，—NR5COR6—，—NR5CONR5—，—NR5COO—，—NR5SO2—，—NR5SO—，或为C1-6的亚烷基，或为被1～3个取代基取代的C1-6的亚烷基，或为C2-6的亚烯基，或为被1～3个取代基取代的C2-6的亚烯基，或为C2-6的亚炔基，或为被1～3个取代基取代的C2-6的亚炔基；其中，R5为氢原子，或为C1-6的烷基，或为被1～3个取代基取代的C1-6的烷基；R6为C1-6的烷基，或为被1～3个取代基取代的C1-6的烷基；所述取代基任选自Group 1；
B为C1-6的烷基，或为被1～3个取代基取代的C1-6的烷基，或C3-8的环烷基，或为被1～3个取代基取代的C3-8的环烷基，或为C6-14的芳基，或为被1～4个取代基取代的C6-14的芳基，或为5～10元的杂芳基，或为被1～4个取代基取代的5～10元的杂芳基；所述取代基任选自Group 1；
Group 1为氢原子，卤原子，羟基，氨基，氰基，酰胺基，磺胺基，二氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-6的烷硫基，C1-6的烷氧基，C6-14的芳基，C6-14的芳氧基，C6-14的芳氧羰基，C6-14的芳羰基，C3-8的环氧羰基，C3-8的环烷基，C3-8的环烷硫基，C1-6的烷基，C1-6的烷胺基，C1-6的烷羰基，C2-6的烯基，C2-6的炔基，5～10元的杂芳基，或5～10元的杂芳羰基；
式(Ⅱ)的结构含有L和B，或者不含有L和B。
优选的，A为苯基，或为被1～4个取代基取代的苯基，或5～6元的杂芳基，或为被1～4个取代基取代的5～6元的杂芳基，所述取代基任选自卤原子，氨基，氰基，二氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-6的烷氧基，C1-6的烷基，C2-6的炔基，或C1-6的烷胺基。当含有L和B时，L为单键，或氧原子，或—NH—，或—NHCO—，或—NR5SO2—；B为5～6元的杂芳基，或为被1～4个取代基取代的5～6元的杂芳基，其中，R5为氢原子，或为C1-6的烷基，或为被1～3个取代基取代的C1-6的烷基；所述取代基任选自卤原子，氨基，氰基，二氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-6的烷氧基，C1-6的烷基，C2-6的炔基，或C1-6的烷胺基。
所述取代基任选自卤原子，氨基，氰基，二氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-6的烷氧基，C1-6的烷基，C2-6的炔基，或C1-6的烷胺基。
进一步优选的，[1,3]噻嗪-2-胺类化合物为下列化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药；
本发明提供的[1,3]噻嗪-2-胺类化合物，对BACE1具有良好抑制作用，可用于制备治疗与BACE相关疾病的药物，尤其用于阿兹海默症等神经退行性疾病的药物。
本发明提供三种上述[1,3]噻嗪-2-胺类化合物的制备方法，具体如下：
(1)一种[1,3]噻嗪-2-胺类化合物的制备方法，合成路线如下：
上述制备方法包括以下步骤：
1)将S-环氧丙烷加入乙醚中，在保护气氛下加入催化剂和乙烯基溴化镁进行开环反应，得化合物1；
2)将化合物1加入四氢呋喃中，加入NaH反应，再加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷反应，得化合物2；
3)将化合物2溶于溶剂中，加入盐酸水溶液进行反应，得化合物3；
4)将化合物3溶于溶剂中，加入盐酸羟胺和乙醇钠进行反应，得化合物4；
5)将化合物4溶于溶剂中，在三乙胺和次氯酸钠水溶液存在条件下进行分子内关环反应，得化合物5；
6)将化合物5溶于溶剂中，加入三氟化硼乙醚、被卤素取代的A、正丁基锂进行取代反应，得化合物6；
7)将化合物6溶于溶剂中，加入锌粉进行开环反应，得化合物7；
8)将化合物7溶于溶剂中，加入(Boc)2O和三乙胺进行氨基保护反应，得化合物8；
9)将化合物8溶于溶剂中，加入IBX进行回流反应，得化合物9；
10)将化合物9溶于溶剂中，加入D-脯氨酸和氟试剂进行单氟取代反应，得化合物10；
11)将化合物10溶于溶剂中，加入硼氢化钠进行还原反应，得化合物11；
12)将化合物11溶于溶剂中，加入CF3COOH进行氨基脱保护反应，得化合物12；
13)将化合物12溶于溶剂中，加入苯甲酰基异硫氰酸酯进行取代反应，得化合物13；
14)将化合物13溶于溶剂中，加入吡啶和脱水缩合剂进行环化反应，得化合物14；
15)将化合物14溶于溶剂中，加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯进行回流反应，得化合物15；
16)将化合物15溶于溶剂中，加入(Boc)2O和三乙胺进行氨基保护反应，然后与进行偶联反应，再进行氨基脱保护反应，即得式(Ⅰ)所示的化合物。
步骤1)中，所述催化剂为CuI；优选的，CuI与S-环氧丙烷的摩尔比为(0.05～0.07):1，乙烯基溴化镁相对于S-环氧丙烷过量，如可选择乙烯基溴化镁与S-环氧丙烷的摩尔比为(1.1～1.2):1。
进一步优选的，在-78℃～-75℃滴加乙烯基溴化镁，保持温度反应30min后，升温至室温反应16～20h。
步骤2)中，在氩气保护下降温到0℃，分批加入NaH并保温反应1h，然后升温至室温反应1h，再降温到0℃，滴加2-溴-1,1-二乙氧基乙烷，升温回流反应10h，再次降温到0℃，滴加2-溴-1,1-二乙氧基乙烷，再次升温回流反应10h。反应后，降温到0℃，滴加氯化铵水溶液淬灭反应。NaH与化合物1的摩尔比为(0.4～0.5)：1；第一次加入的2-溴-1,1-二乙氧基乙烷与化合物1的摩尔比为(1.2～1.6)：1，第二次加入的2-溴-1,1-二乙氧基乙烷与化合物1的摩尔比为(1.2～1.6)：1。
步骤3)中，所述溶剂为THF或其他能够溶解化合物2且对反应无不良影响的物质。
优选的，在室温下加入盐酸水溶液，然后升温到75℃反应1h。盐酸水溶液的浓度为1～4mol/L；化合物2与氯化氢的摩尔比为1：(1.1～1.3)。
步骤4)中，所述溶剂为乙醇和水的混合物，乙醇与水的体积比为200：(60～80)；反应的温度为60～65℃，反应的时间为16～20h。
步骤5)中，所述溶剂为二氯甲烷；加入三乙胺和次氯酸钠水溶液后，室温搅拌过夜。化合物4与三乙胺的摩尔比为(10～15)：1；次氯酸钠水溶液的质量浓度为10％～15％，化合物4与次氯酸钠的摩尔比为(5～10)：1。
步骤6)中，所述溶剂为体积比为1:1的甲苯与乙醚的混合溶剂。所述反应是在-72℃～-78℃下反应3h。其中，三氟化硼乙醚与化合物5的摩尔比为(2.2～2.6)：1；以卤素的摩尔数计，被卤素取代的A与化合物5的摩尔比为(1.0～1.2):1；正丁基锂与化合物5的摩尔比为(1.0～1.2):1。
步骤7)中，所述溶剂为乙酸；所述反应是在是室温下搅拌反应16～20h。
步骤8)中，所述溶剂为四氢呋喃；(Boc)2O与化合物7的摩尔比为(1.2～1.6):1，三乙胺与化合物7的摩尔比为(3.0～3.3):1。反应的温度为50～60℃，反应的时间为14～17h。
步骤9)中，所述溶剂为乙酸乙酯；IBX(2-碘酰基苯甲酸，氧化剂)与化合物8的摩尔比为(1.8～2.4)：1；回流反应的时间为10～12h。
步骤10)中，所述溶剂为三氟乙醇；所述氟试剂为selectfluor，以氟的摩尔量计，氟试剂与化合物9的摩尔比为(1.2～1.4):1；单氟取代反应的时间为24～48h。
步骤11)中，所述溶剂为乙醇；所述反应为室温搅拌反应2h以上。
步骤12)中，所述溶剂为二氯甲烷；反应的时间为2h以上。
步骤13)中，所述溶剂为二氯甲烷；苯甲酰基异硫氰酸酯与化合物12的摩尔比为(1.0～1.6):1；所述反应为室温搅拌过夜。
步骤14)中，所述溶剂为二氯甲烷；所述反应为-50℃～-60℃反应2～5h，然后室温搅拌过夜；其中，吡啶与化合物13的摩尔比为(4.0～8.0):1；脱水缩合剂与化合物13的摩尔比为(2～4):1。所述脱水缩合剂可选择三氟甲磺酸酐或三氟乙酸酐。
步骤15)中，所述溶剂为甲醇；使用TLC监测反应完全。
步骤16)中，L′具有与L相应的结构，其可以与L相同，或部分相同，可依据基团拼合原理进行确认。
(2)本发明同时提供另外一种制备[1,3]噻嗪-2-胺类化合物的方法，制备路线如下：
第二种制备方法包括以下步骤：
a)将S-环氧丙烷加入乙醚中，在保护气氛下加入催化剂和乙烯基溴化镁进行开环反应，得化合物1；
b)将化合物1加入四氢呋喃中，加入NaH反应，再加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷反应，得化合物2；
c)将化合物2溶于溶剂中，加入盐酸水溶液进行反应，得化合物3；
d)将化合物3溶于溶剂中，加入盐酸羟胺和乙醇钠进行反应，得化合物4；
e)将化合物4溶于溶剂中，在三乙胺和次氯酸钠水溶液存在条件下进行分子内关环反应，得化合物5；
f)将化合物5溶于溶剂中，加入三氟化硼乙醚、被卤素取代的A、正丁基锂进行取代反应，得化合物6；
g)将化合物6溶于溶剂中，加入锌粉进行开环反应，得化合物7；
h)将化合物7溶于溶剂中，加入1H-咪唑和TBSCl进行伯醇保护反应，得化合物B1；
i)将化合物B1溶于溶剂中，加入4-二甲氨基吡啶、三乙胺、乙酸酐进行酰化反应，得化合物B2；
j)将化合物B2溶于溶剂中，加入四丁基氟化铵进行伯醇脱保护反应，得化合物B3；
k)将化合物B3溶于溶剂中，加入IBX进行氧化反应，得化合物B4；
l)将化合物B4溶于溶剂中，加入D-脯氨酸和氟试剂进行单氟取代反应，得化合物B5；
m)将化合物B5溶于溶剂中，加入硼氢化钠进行还原反应，得化合物B6；
n)向化合物B6中加入盐酸水溶液进行脱酰基反应，得化合物12；
o)将化合物12溶于溶剂中，加入苯甲酰基异硫氰酸酯进行取代反应，得化合物13；
p)将化合物13溶于溶剂中，加入吡啶和脱水缩合剂进行环化反应，得化合物14；
q)将化合物14溶于溶剂中，加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯进行回流反应，得化合物15；
r)将化合物15溶于溶剂中，加入(Boc)2O和三乙胺进行氨基保护反应，然后与进行偶联反应，再进行氨基脱保护反应，即得式(Ⅰ)所示的化合物。
步骤a)～步骤g)与步骤1)～步骤7)相同。
步骤h)中，所述溶剂为二氯甲烷；1H-咪唑与化合物7的摩尔比为(3～4)：1，TBSCl与化合物7的摩尔比为(1.1～1.4):1。所述反应为室温搅拌过夜。
步骤i)中，所述溶剂为四氢呋喃；所述反应是在65～75℃下反应16h～18h；其中，4-二甲氨基吡啶与化合物B1的摩尔比为(0.1～0.2):1，三乙胺与化合物B1的摩尔比为(1.4～1.6):1，乙酸酐与化合物B1的摩尔比为(1.4～1.6):1。
步骤j)中，所述溶剂为四氢呋喃；所述反应是在25℃下反应1～2h；四丁基氟化铵与化合物B2的摩尔比为(1.8～2.2):1。
步骤k)中，所述溶剂为二甲基亚砜；所述反应的时间为16h～18h；IBX与化合物B3的摩尔比为(1.4～1.6):1。
步骤l)中，所述溶剂为三氟乙醇；所述反应的时间为16h～18h；其中，D脯氨酸与化合物B4的摩尔比为(2～3):1，氟试剂与化合物B4的摩尔比为(2～3):1。
步骤m)中，所述溶剂为乙醇；所述反应的时间为2～3h；其中，硼氢化钠与化合物B5的摩尔比为(2～3):1。
步骤n)中，所述盐酸水溶液的浓度为4～8mol/L；所述脱酰基反应是在100～110℃下反应14～18h。
步骤o)～步骤r)与步骤13)～步骤16)相同。
(3)本发明提供的第三种制备[1,3]噻嗪-2-胺类化合物的方法，制备路线如下：
第三种制备方法包括以下步骤：
1)将S-环氧丙烷加入乙醚中，在保护气氛下加入催化剂和异丙烯基溴化镁进行开环反应，得化合物C1；
2)将化合物C1加入四氢呋喃中，加入NaH反应，再加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷反应，得化合物C2；
3)将化合物C2溶于溶剂中，加入盐酸水溶液进行反应，得化合物C3；
4)将化合物C3溶于溶剂中，加入盐酸羟胺和乙醇钠进行反应，得化合物C4；
5)将化合物C4溶于溶剂中，在三乙胺和次氯酸钠水溶液存在条件下进行分子内关环反应，得化合物C5；
6)将化合物C5溶于溶剂中，加入三氟化硼乙醚、被卤素取代的A、正丁基锂进行取代反应，得化合物C6；
7)将化合物C6溶于溶剂中，加入锌粉进行开环反应，得化合物C7；
8)将化合物C7溶于溶剂中，加入苯甲酰基异硫氰酸酯进行取代反应，得化合物C8；
9)将化合物C8溶于溶剂中，加入吡啶和脱水缩合剂进行环化反应，得化合物C9；
10)将化合物C9溶于溶剂中，通过硝化还原反应或偶联反应，得化合物C10；
11)将化合物C10溶于溶剂中，然后与被羧基取代的B进行缩合反应，得化合物C11，再进行氨基脱保护反应，即得式(Ⅰ)所示的化合物。
上述[1,3]噻嗪-2-胺类化合物的可药用盐为其无机酸盐或有机酸盐，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐。
一种药物组合物，包括式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示的化合物，或其可药用盐、立体异构体、溶剂化物或前药，还包括药学可接受的载体。
本发明的[1,3]噻嗪-2-胺类化合物可以与一种或多种药用载体形成适合的剂型施用。这些剂型适用于口服、直肠给药、局部给药、口内给药以及其他非胃肠道施用(例如，皮下、肌肉、静脉等)。
本发明的药物组合物以符合医学实践规范的方式配制，定量和给药。给予化合物的“有效量”由要治疗的具体病症、治疗的个体、病症的起因、药物的靶点以及给药方式等因素决定。
本发明的[1,3]噻嗪-2-胺类化合物在制备BACE抑制剂方面的应用。尤其是在制备BACE1抑制剂方面的应用。所述疾病选自神经退行性疾病、神经类疾病、糖尿病和肥胖症。
本发明的[1,3]噻嗪-2-胺类化合物在制备用于治疗神经退行性疾病的药物中的应用，尤其是在制备用于治疗阿兹海默症(AD)的药物中的应用。
本发明所提供的式(Ⅰ)所示的化合物或其可药用盐立体异构体、溶剂化物或其前药等在神经退行性疾病治疗中可以作为单独治疗应用，或者除了本发明化合物以外还可以与其他的药物或单抗药物等联合应用。这些疗法与本发明化合物可以并列地、同时地、序贯地、或分别地给药。
具体实施方式
除非特别说明，以下术语具有下面所给出的定义。
“烷基”指的是仅由碳和氢原子组成的含有1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基团。“烷基”优选为1至6个碳原子的烷基基团，即C1-C6烷基，更优选为C1-C4烷基。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“烷氧基”指的是式-ORa基团，其中Ra是本文所定义的烷基基团。烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
“卤素(卤代)”是指氟、氯、溴或碘取代基。
“卤代烷基”指的是其中一个或多个氢被相同或不同的卤素代替的本文所定义的烷基。卤代烷基的实例包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如，-CF3)等。
“卤代烷氧基”指的是式-ORb基团，其中Rb是本文所定义的卤代烷基基团。卤代烷氧基基团的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基等。
“环烷基”指的是由单-或二环组成的单价饱和碳环基团，其具有3-12个、优选3-10个、更优选3-6个环原子。环烷基可以任选地被一个或多个取代基所取代，其中各取代基独立地为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
“环烷氧基”指的是式-ORc基团，其中Rc为如本文所定义的环烷基。示例性的环烷基氧基包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。
“酰基”指的是式-C(O)Ra基团，其中Ra为如本文所定义的烷基。示例性的酰基包括乙酰基、正丙酰基、异丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基等。
“酯基”是指式-C(O)ORa的基团，其中Ra为如本文所定义的烷基。示例性的酯基包括-C(O)OMe、-C(O)OEt等。
“烷硫基”指的是式-SRd基团，其中Rd为H或如本文所定义的烷基。
“烷氨基”指的是式-NRdRa基团，其中Rd为H或如本文所定义的烷基，Ra为如本文所定义的烷基。
“环烷氨基”指的是式-NReRc基团，其中Re为H、如本文所定义的烷基或如本文所定义的环烷基，Rc为如本文所定义的环烷基。
“杂芳基”指的是5至12个环原子的单环、二环或三环基团，其含有至少一个包含一、二或三个选自N、O或S的环杂原子、剩余的环原子是C的芳环，应当清楚地是，杂芳基的连接点应当位于芳环上。杂芳基优选具体5-8个环原子，更优选具有5-6个环原子。杂芳基基团的实例包括但不限于：咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、恶二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并恶二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、吖啶基等。
实施例1
本实施例的[1,3]噻嗪-2-胺类化合物为(4aS,6S,8aS)-4a-氟-8a-(2-氟苯基)-6-甲基-4,4a,5,6,8,8a-六氢吡喃[3,4-d][1,3]噻嗪-2-胺，其结构式为：
合成路线如下：
本实施例的化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)化合物F-2的合成：将S-环氧丙烷(5.81g,0.10mol)加入到无水乙醚中，通入氩气进行置换，然后降温到-78℃，氩气下加入CuI(1.08g,0.006mol)，搅拌30min，然后在-78℃下滴加乙烯基溴化镁(54.5mL,0.11mol)，保持体系的温度在-78℃到-75℃之间，滴加完毕，在此温度下搅拌30min，然后自动升温到室温，继续搅拌18小时；将反应液降温到0℃，然后加入50mL的氯化铵水溶液淬灭反应，然后用乙醚萃取(100mL X 3)，合并有机相，干燥旋干，直接用于下一步；
2)化合物F-3的合成：将上步的粗品加入到250mL的THF中，氩气下降温到0℃，然后分批加入NaH(17.6g,0.44mol)，加完后，0℃反应1个小时，然后升温到室温，反应一个小时，再次降温到0℃，滴加溴乙缩醛(28.6g,0.145mol)，加完后自动升温到室温，然后再加热到回流，反应15个小时，然后再降温到0℃，滴加(28.6g,0.145mol)溴乙缩醛，再次升温回流10小时，反应完全，降温到0℃，滴加氯化铵水溶液淬灭反应，有机相用乙酸乙酯(200mL X 3)萃取；合并有机相，干燥旋干粗过一次柱子，然后蒸馏，得产物12.6g，两步总收率为62％；
化合物F-3的核磁共振信息为：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝5.87-5.76(m,1H),5.09-5.02(m,2H),4.59(t,J＝5.29Hz,1H),3.74-3.67(m,7H),2.36-2.29(m,1H),2.21-2.14(m,1H),1.24(t,J＝7.04Hz,6H),1.15(d,J＝6.27Hz,3H)；
3)化合物F-4的合成：将化合物F-3(12.6g,0.0623mol)溶解在150mL的THF中，然后室温下滴加37.4mL的2mol/L的盐酸水溶液，加完后，将反应液升温到75℃，搅拌反应1个小时，反应完全，然后降温到室温，将反应液旋蒸到一半体积，然后加入体积比为1:1的乙酸乙酯和水，分液，水相再用乙酸乙酯萃取(50mL X 3)萃取；合并有机相干燥，旋干，直接用于下一步；
4)化合物F-5的合成：将上步的粗品F-4溶解到EtOH/H2O(200mL/70mL)中，然后分批加入盐酸羟胺(14.7g,21.1mmol)和乙酸钠(28.8g,351.5mmol)，加完后，升温到60℃反应18小时，GC检测，反应完全；加入500mL乙酸乙酯和100mL水，分液，有机相干燥，旋干，过柱(PE～PE:EA＝100～5:1)得产物6.0g，两步总收率67％；
化合物F-5的核磁共振信息为：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝7.49(t,J＝5.6Hz,0.5H),6.90(t,J＝3.6Hz,0.5H),5.85-5.76(m,1H),5.11-5.06(m,2H),4.38-4.36(m,1H),4.13-4.09(m,1H),3.55-3.51(m,1H),2.34-2.20(m,2H),1.16(d,J＝6.20Hz,3H)；
5)化合物F-6的合成：将化合物F-5(6.0g,42.0mol)溶解到160mL的二氯甲烷中，然后放入室温的水浴中，加入三乙胺(0.3g,3.0mol)，然后滴加次氯酸钠水溶液(70mL)，滴加过程中保持体系内的温度不超过25℃，加完后室温搅拌过夜，反应完全，将反应液静置分液，有机相用饱和食盐水洗涤，有机相干燥，旋干过柱(PE～PE:EA＝100～5:1)得3.6g产物，收率61％；
化合物F-6的核磁共振信息为：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝4.69(d,J＝13.2Hz,1H),4.60(dd,J＝8.0Hz,10.4Hz,1H),4.19(dd,J＝1.2Hz,13.2Hz,1H),3.77(dd,J＝8.0Hz,11.6Hz,1H),3.65-3.60(m,1H),3.47-3.42(m,1H),2.19-2.14(m,1H),1.46(q,J＝11.2Hz,2H),1.26(d,J＝6.00Hz,3H).GC-MS:140.99；
6)化合物F-7的合成：将化合物F-6(3.0g,21.2mmol)溶解在甲苯/乙醚(50mL/50mL)中，然后氩气下降温到-78℃，滴加三氟化硼乙醚(7.2g,51.0mmol)，加完后在-78℃搅拌30分钟，然后再滴加原料邻氟溴苯(4.1g,23.3mmol)，然后再滴加正丁基锂(9.4mL,22.5mmol)，保持体系内的温度在-72℃以下，加完后在-78℃下反应3小时，然后加入氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取，合并有机相，干燥，旋干过柱(PE～PE:EA＝100～3:1)得产物1.52g，收率30％；
化合物F-7的核磁共振信息为：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝7.96-7.92(m,1H),7.28-7.24(m,1H),7.18(t,J＝1.2Hz,1H),7.14-7.00(m,1H),6.31(s,1H),4.16(dd,J＝2.0Hz,12.8Hz,1H),3.83-3.69(m,3H),3.54(q,J＝4.8Hz,1H),3.13-3.10(m,1H),1.88-1.82(m,1H),1.47(q,J＝1.6Hz,1H),1.26(d,J＝6.00Hz,3H).LC-MS(M+1):238.01；
7)化合物F-8的合成：将化合物F-7(1.5g,6.4mmol)溶于20mL的乙酸中，然后放置在水浴中，分批加入锌粉(6.2g,96.2mmol)，控制体系的温度低于40℃，加完后室温搅拌反应18小时；过滤，将滤饼用乙酸洗涤，然后将所有滤液旋干，然后加入乙酸乙酯50mL，再加入50mL的饱和碳酸钠水溶液搅拌反应1小时，将此混合液用乙酸乙酯(50mL X 3)萃取，合并有机相，干燥旋干得产物1.3g，收率86％；
化合物F-8的核磁共振信息为：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝7.65-7.61(m,1H),7.31-28(m,1H),7.22-7.18(m,1H),7.08-7.03(m,1H),4.24(dd,J＝2.0Hz,11.2Hz,1H),3.74-3.72(m,1H),3.55(dd,J＝2.4Hz,11.2Hz,1H),3.37-3.30(m,2H),2.29(m,1H),1.95-1.92(m,1H),1.70-1.66(m,1H),1.32(d,J＝6.4Hz,3H)；质谱信息为：LC-MS(M+1):240.01；
8)化合物F-9的合成：将化合物F-8(1.3g,5.4mmol)溶解在30mL的四氢呋喃中，然后加入(Boc)2O(1.8g,8.1mmol)和三乙胺(1.6g,16.3mmol)，加热到55℃反应15小时；降温，然后加入氯化铵水溶液淬灭反应，用EA(50mL X 3)萃取，合并有机相，干燥，旋干过柱(PE～PE:EA＝100～5:1)得产物0.8g，收率44％；
化合物F-9的核磁共振信息为：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝7.58-7.54(m,1H),7.36-7.30(m,1H),7.24-7.20(m,1H),7.09-7.03(m,1H),4.32(like d,J＝12.9Hz,1H),4.04-3.99(m,2H),3.92(like d,J＝12.9Hz,1H),3.80-3.77(m,1H),2.95-2.90(m,1H),1.95-1.84(m,1H),1.70-1.64(m,1H),1.55(s,9H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H)；
9)化合物F-10的合成：将化合物F-9(0.8g,2.35mmol)溶解在20mL的乙酸乙酯中，然后加入IBX(1.3g,4.70mmol)，升温到回流，反应10小时；将反应液过滤，旋干过柱(PE～PE:EA＝100～5:1)得产物0.2g，收率为25％；
化合物F-10的核磁共振信息为：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝9.63(s,1H),7.52-7.46(m,1H),7.36-7.28(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.11-7.05(m,1H),5.40(br,1H),3.88-3.64(m,3H),3.56-3.50(m,1H),2.01-1.97(m,1H),1.70-1.61(m,1H),1.41(s,9H),1.3.2(d,J＝6.4Hz,3H)；
10)化合物F-11、F-12的合成：室温下，将D-脯氨酸加入到F-10(1.2g,3.6mmol)的三氟乙醇(16mL)溶液中，然后加入4A分子筛(500mg)，搅拌4个小时，再加入selectfluor(1.63g,4.6mmol)继续搅拌36小时，将反应液过滤旋干，然后将饱和碳酸钠水溶液(20mL)和乙酸乙酯(20mL)的混合液加入到旋干后得到的剩余物中，调节pH到8，然后分出有机相，水相用乙酸乙酯(20ML X 3)萃取。合并有机相，干燥，旋干得到F-11的粗品；将此粗品溶于20mL的乙醇中，加入0.3g的硼氢化钠，室温搅拌反应2小时，然后用饱和氯化胺水溶液淬灭，用乙酸乙酯(50mL X 3)萃取；合并有机相，干燥旋干过柱(PE～PE:EA＝100～5:1)得0.3g产物，产率25％；
化合物F-12的核磁共振信息为：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝8.07(br,1H),7.26-7.21(m,2H),7.12-7.07(m,1H),6.98-6.93(m,1H),5.65(br,1H),4.00-3.71(m,5H),1.94-1.72(m,2H),1.39(s,9H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H).MS(M+1):358.1；
11)化合物F-13的合成：将F-12(0.3g,0.8mmol)溶于DCM(20mL)中，然后，冰浴下，滴加CF3COOH(4mL)，自动升温到室温后，再搅拌2小时，TLC显示原料反应完全，直接将反应液旋干，用EA(50mL)溶解剩余物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗有机相2次；有机相干燥旋干，得到粗品，质谱信息为：MS(M+1):258.2；
12)化合物F-14的合成：将上步粗品F-13溶于DCM(15mL)中，室温下滴加苯甲酰基异硫氰酸酯(0.2g,1.2mmol)，加毕，室温搅拌过夜，TLC显示原料反应完全；直接加入硅胶旋干过柱得产物0.4g F-14；
化合物F-14的核磁共振信息为：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝8.97(br,1H),7.88-7.86(m,2H),7.65-7.50(m,3H),7.36-7.28(m,1H),7.18-7.14(m,2H),7.01-6.95(m,1H),4.05-3.90(m,5H),1.99-1.88(m,2H),1.34(d,J＝6.4Hz,3H)；质谱信息为：LC-MS(M+1):421.1；
13)化合物F-15的合成：将F-14(0.4g,0.95mmol)溶于DCM(10mL)中，然后加入吡啶(0.3g,3.62mmol)，降温到-50～-60℃，滴加三氟甲磺酸酐(0.5g,1.90mmol)的DCM溶液(10mL)，滴加完毕，-50℃搅拌反应3小时，然后室温过夜，TLC显示原料反应完全，加入氯化铵水溶液淬灭反应，用DCM萃取，合并有机相，干燥旋干过柱得0.3g F-15；
化合物F-15的核磁共振信息为：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝8.13(br,1H),7.56-7.34(m,6H),7.21-7.00(m,3H),4.89(d,J＝12.0Hz,1H),4.12-4.01(m,1H),3.86(d,J＝12.0Hz,1H),3.13-2.90(m,1H),2.61-2.53(m,1H),2.45-2.28(m,1H),1.98-1.91(m,1H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H).LC-MS(M+1):403.2；
14)(4aS,6S,8aS)-4a-氟-8a-(2-氟苯基)-6-甲基-4,4a,5,6,8,8a-六氢吡喃[3,4-d][1,3]噻嗪-2-胺的合成：将F-15(0.3g)溶于甲醇(10mL)中，然后加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(0.15g)，升温回流反应，直到TLC监测反应完全，降温，加入硅胶旋干过柱得产物0.2g，LC-MS(M+1):299.2。
实施例2
本实施例的[1,3]噻嗪-2-胺类化合物为(4aS,6S,8aS)-8a-(5-溴-2-氟苯基)-4a-氟-6-甲基-4,4a,5,6,8,8a-六氢吡喃[3,4-d][1,3]噻嗪-2-胺，其结构式为：
合成路线如下：
本实施例的化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)化合物B-2的合成：使用化合物F-6和4-溴-1-氟-2-碘苯为原料，实验操作和后处理参照实施例1中化合物F-7的合成，合成化合物B-2；
化合物B-2的核磁共振信息为：HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝8.09(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.40-7.36(m,1H),6.92(dd,J1＝8.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),6.27(s,1H),4.11-4.07(m,1H),3.81-3.69(m,3H),3.57-3.54(m,1H),3.11-3.05(m,1H),1.88-1.82(m,1H),1.49-1.39(m,1H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H)；
2)化合物B-3的合成：将化合物B-2(3.63g,11.48mmol)溶于80ml冰乙酸中，然后分批加入锌粉(11.2g,172mmol)，室温搅拌16h；TLC检测反应完全，将反应液通过硅藻土过滤后，滤液真空下浓缩除去乙酸，然后加入饱和碳酸钠水溶液至pH 8，然后用乙酸乙酯(100mlX 3)萃取三次，有机相用100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到3.62g的黄色油状粗品，无需纯化直接用于下一步反应；
3)化合物B-4的合成：将化合物B-3粗品(3.62g,11.38mmol)和1H-咪唑(2.32g,34.14mmol)溶于100ml二氯甲烷中，然后冰水浴冷却下分批加入TBSCl(2.06g,13.66mmol)，然后自然升至室温搅拌过夜；TLC检测反应完全，反应液浓缩得粗品，经柱层析纯化得到4.2g的B-4；
4)化合物B-5的合成：将化合物B-4(4.2g,9.75mmol)溶于重蒸的65ml四氢呋喃中，然后依次加入DMAP(119mg,0.975mmol)，三乙胺(2ml,14.62mmol)，乙酸酐(1.4ml,14.62mmol)，该溶液于70℃下搅拌16h；TLC检测反应完全，反应液冷却至室温，浓缩得粗品，经柱层析纯化得到3.3g的B-5；
化合物B-5的核磁共振信息为：HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝78.38-7.35(dd,J1＝2.51Hz,J2＝2.33Hz,1H),7.28-7.32(m,2H),6.87-6.81(q,1H),4.97-4.94(d,J＝11.85Hz,1H),3.83-3.80(d,J＝11.85Hz,1H),3.68-3.62(m,1H),3.47-3.38(m,2H),2.22-2.18(m,1H),2.04(s,3H),1.88-1.79(q,1H),1.52-1.48(m,1H),1.24-1.23(d,J＝6.18Hz,3H),8.07(s,9H),0.03(s,6H)；
5)化合物B-6的合成：将化合物B-5(3.3g,6.95mmol)溶于100ml的四氢呋喃中，然后加入四丁基氟化铵(4.4g,13.89mmol)，反应液25℃搅拌1h，TLC检测反应完全，反应液浓缩得粗品，经柱层析纯化得到1.8g的B-6；
化合物B-6的核磁共振信息为：HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝7.71(br,1H),7.36-7.32(m,1H),6.89-6.84(m,1H),6.49(br,1H),4.08(br,1H),4.13-3.52(m,2H),3.48-3.42(m,2H),2.80(br,1H),2.12(s,3H),1.55-1.53(q,1H),1.36(br,1H),1.27-1.26(d,J＝6.39,3H)；
6)化合物B-7的合成：将化合物B-6(1.8g,5mmol)溶于50ml的DMSO溶液，加入IBX(2.1g,7.5mmol)，然后室温下搅拌16h；TLC检测反应完全，保持温度低于25℃的情况下，向溶液中缓慢加入50ml得饱和碳酸氢钠溶液，然后加入50ml的乙酸乙酯，室温搅拌15min，通过硅藻土过滤；滤液用乙酸乙酯(100ml x 3)萃取三次，有机相用100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，柱层析纯化得到1.2g的B-7；
化合物B-7的核磁共振信息为：HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝9.64(s,1H),7.52-7.49(dd,J1＝2.54Hz,J2＝2.37Hz,1H),7.43-7.40(m,1H),6.99-6.95(q,1H),6.16(s,1H),3.82-3.79(d,J＝12.04Hz,1H),3.70-3.63(m,2H),3.47-3.439(dd,J1＝J2＝3.53Hz,1H),2.09(s,3H),2.038-1.987(m,1H),1.65-1.61(m,1H),1.33-1.32(d,J＝6.18Hz,3H)；
7)化合物B-8的合成：化合物B-7(1.2g,3.35mmol)溶于20ml三氟乙醇中，然后依次加入D-脯氨酸(0.85g,7.37mmol)，4A分子筛(1.2g)，冰乙酸(20mg)；反应液室温下搅拌16h后加入选择氟试剂(2.96g,8.38mmol)，再次室温搅拌16h后，减压浓缩蒸去三氟乙醇，反应液用饱和碳酸氢钠溶液调至pH 8，用乙酸乙酯(100ml x 3)萃取三次；有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，无需纯化，直接用于下一步反应；
8)化合物B-9的合成：将上一步反应所得粗品直接溶于40ml乙醇中，室温下分批加入硼氢化钠(255mg,6.7mmol)，然后室温搅拌2h；减压浓缩蒸除乙醇，加入60ml的饱和氯化铵溶液，二氯甲烷(50ml x 3)萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，经柱层析简单分离后拿到稍杂的产品0.7g，直接进行下一步反应；
9)化合物B-10的合成：向盛有上步反应所得粗品化合物B-9(0.7g,1.85mmol)的100ml反应瓶中加入6N HCl(32ml)，然后105℃搅拌16h；反应液减压浓缩蒸去盐酸，然后用15％的NaOH溶液调至pH 8，用乙酸乙酯(50ml x 3)萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色油状液体0.6g，直接用于下一步反应；
10)化合物B-11的合成：将上步反应所得粗品10(0.6g,1.79mmol)溶于25ml二氯甲烷中，然后加入苯甲酰基异硫氰酸酯(0.26ml,1.96mmol)，室温搅拌过夜，浓缩得到粗品，经柱层析纯化后得到258mg的B-11；
化合物B-11的核磁共振信息为：HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝11.96-11.56(2br,1H),8.89(S,1H),7.89-7.87(d,J＝8.08Hz,2H),7.66-7.63(t,1H),7.55-7.51(t,2H),7.41(br,1H),6.87(br,1H),4.08-355(m,4H),1.88(br,1H),1.34-1.33(d,J＝6.06Hz,3H),1.28-1.24(m,3H)；
11)化合物B-12的合成：将化合物B-11(258mg,0.517mmol)溶于30ml的二氯甲烷中，然后加入吡啶(310mg,3.93mmol)，然后冷却至-78℃，然后此温度下滴加三氟乙酸酐(584mg,2.068mmol)，滴加完毕后自然升至室温然后搅拌过夜；然后滴加10ml的饱和氯化铵溶液以淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到87mg B-12；
化合物B-12的核磁共振信息为：HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝8.07-8.05(d,J＝7.13Hz,1H),7.56-7.45(m,5H),7.02-6.97(q,1H),4.79-4.76(dd,J1＝J2＝1.21Hz,1H),4.05-4.02(m,1H),3.87-3.84(d,J＝12.31Hz,1H),3.07-3.01(q,1H),2.61-2.56(m,1H),2.42-2.28(m,1H),1.97-1.90(m,1H),1.29-1.24(m,3H)；
12)(4aS,6S,8aS)-8a-(5-溴-2-氟苯基)-4a-氟-6-甲基-4,4a,5,6,8,8a-六氢吡喃[3,4-d][1,3]噻嗪-2-胺的合成：将化合物B-12(56mg)溶于甲醇(10ml)中，然后加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(40μL)；升温回流反应，直到TLC监测反应完全；降温，加入硅胶旋干过柱得35mg产物；该化合物的核磁共振信息为：HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝7.47-7.45(dd,J1＝2.70Hz,J2＝6.59Hz,1H),7.43-7.39(m,1H),6.97-6.92(q,1H),4.80-4.77(dd,J1＝1.45Hz,J2＝11.18Hz,1H),4.03-4.00(m,1H),3.78-3.75(d,J＝11.64Hz,1H),2.98-2.93(q,1H),2.50-2.46(dd,J1＝4.92,J2＝11.90Hz,1H),2.39-2.22(m,1H),1.87-1.80(m,1H),1.30-1.28(m,5H)。
实施例3～6
实施例3～6的[1,3]噻嗪-2-胺类化合物，参照实施例2的操作，步骤1)分别使用 代替实施例2中的4-溴-1-氟-碘苯，可分别合成表1的化合物。
表1实施例3～6的[1,3]噻嗪-2-胺类化合物
实施例7
本实施例的[1,3]噻嗪-2-胺类化合物为(4aS,6S,8aS)-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-4a-氟-6-甲基-4,4a,5,6,8,8a-六氢吡喃[3,4-d][1,3]噻嗪-2-胺，其结构式为：
本实施例的化合物的合成路线为：
本实施例的化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)化合物F-16的合成：将F-15(0.3g,0.7mmol)在冰浴下加入到浓硫酸(10mL)中，然后在此温度下滴加发烟硝酸(0.2mL)，保持体系的温度低于5℃，滴加完，再在冰浴下反应30分钟，然后升温到室温反应2小时；LC-MS监测反应完全；将反应液直接倒入到冰水混合液中，加入乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥旋干过柱得产品0.4g F-16；
化合物F-16的核磁共振信息为：HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝11.31(br,1H),9.04(t,J＝4.0Hz,1H),8.50(dt,J1＝1.2Hz,J2＝8.0Hz,1H),8.46(dd,J1＝2.8Hz,J2＝8.0Hz,1H),8.39-8.36(m,1H),8.33-8.29(m,1H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),4.72-4.68(m,1H),3.95(d,J＝12.0Hz,1H),3.17-3.12(m,1H),2.80-2.76(m,1H),2.47-2.31(m,1H),2.02-1.98(m,1H),1.32(d,J＝6.4Hz,3H).MS(M+1):493.1；
2)化合物F-17的合成：将F-16(0.3g,0.6mmol)溶于10mL的甲醇中，然后加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)(0.1g,0.66mmol)，回流过夜，TLC显示原料反应完全，直接加入硅胶旋干过柱得96mg的F-17；
化合物F-17的核磁共振信息为：HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝8.37-8.34(m,1H),8.22-8.18(m,1H),7.22-7.17(m,1H),4.79(dt,J1＝4.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),4.08-4.00(m,1H),3.79(d,J＝8.0Hz,1H),2.90-2.84(m,1H),2.55-2.50(m,1H),2.41-2.24(m,1H),1.89-1.82(m,1H),1.30(d,J＝6.4Hz,3H).MS(M+1):344.0；
3)(4aS,6S,8aS)-8a-(5-氨基-2-氟苯基)-4a-氟-6-甲基-4,4a,5,6,8,8a-六氢吡喃[3,4-d][1,3]噻嗪-2-胺的合成：将F-17(100mg,0.3mmol)溶于10mL甲醇中，然后加入30mg湿钯碳，氢气下，室温反应1.5小时，LC-MS监测反应完全，抽滤，将甲醇相旋干即为产物，MS(M+1):314.0。
实施例8
本实施例的[1,3]噻嗪-2-胺类化合物为(4aS,6S,8aS)-4a-氟-8a-(2-氟-5-(5-(丙炔-1-基)吡啶-3-基)苯基)-6-甲基-4,4a,5,6,8,8a-六氢吡喃[3,4-d][1,3]噻嗪-2-胺，其结构式为：
本实施例的化合物的合成路线为：
本实施例的化合物的制备方法，是将(4aS,6S,8aS)-8a-(5-溴-2-氟苯基)-4a-氟-6-甲基-4,4a,5,6,8,8a-六氢吡喃[3,4-d][1,3]噻嗪-2-胺(44mg,0.117mmol)、[5-(丙炔-1-基)吡啶-3-基]硼酸(28.2mg,0.175mmol)、醋酸钯(1.35mg,0.006mmol)、1,1'-双二苯基膦二茂铁(6.65mg,0.012mmol)和碳酸钾(65mg,0.468mmol)加入到二氧六环/水(2ml/0.5ml)的混合液中，氮气保护下，105℃下反应过夜，冷却到室温，浓缩，加水(10mL)，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，旋干过柱得11mg产物；该化合物的核磁共振信息为：HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝8.69-8.68(d,J＝2.11Hz,1H),8.59-8.58(d,J＝1.88Hz,1H),7.81-7.80(t,1H),7.64-7.54(m,1H),7.52-7.45(m,1H),7.44-7.36(m,1H),7.19-7.14(q,1H),4.90-4.87(dd,J1＝1.45Hz,J2＝11.25Hz,1H),4.15-4.05(m,2H),3.85-3.82(d,J＝11.25Hz,1H),3.01-2.96(q,1H),2.53-2.49(dd,J1＝4.97Hz,J2＝11.53Hz),2.41-2.24(m,1H),2.11(s,1H),1.90-1.86(m,1H),1.62-1.59(dd,J1＝2.41Hz,J2＝6.75Hz,1H),1.32-1.30(d,J＝6.28Hz,3H)。
实施例9～10
实施例9-10分别以为原料代替实施例8中的参考实施例8的操作可合成如下化合物：
实施例9：
实施例10：
实施例11
本实施例的[1,3]噻嗪-2-胺类化合物为N-(3-((4aS,6S,8aS)-2-氨基-4a-氟-6-甲基-4,4a,5,6,8,8a-六氢吡喃[3,4-d][1,3]噻嗪-8a-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶酰胺，其结构式为：
本实施例的化合物的合成路线如下：
本实施例的化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)参照实施例1、实施例7合成F-15、F-16和F-17；
2)化合物F-18的合成：将F-17(90mg,0.26mmol)溶于THF(10mL)中，然后加入三乙胺(216μL,1.56mmol)，冰水浴下，滴加二碳酸二叔丁酯(119μL，0.52mmol)，自然升温到室温过夜；TLC显示原料反应完全，加入硅胶直接旋干过柱得产物100mg；
化合物F-18的核磁共振信息为：HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝8.25-8.21(m,2H),7.52(br,1H),7.24-7.21(m,1H),4.76(d,J＝12.0Hz,1H),4.07-3.98(m,1H),3.82-3.79(m,1H),2.85-2.79(m,1H),2.52-2.24(m,2H),1.94-1.86(m,1H),1.52(s,9H),1.30(d,J＝6.4Hz,3H)；
3)化合物F-19的合成：将化合物F-18(56mg,0.12mmol)溶解在EtOH(8mL)中，然后加入氯化铵饱和水溶液(0.8mL)，再加入铁粉(0.5g)回流反应3小时；TLC显示原料反应完全，浓缩，用二氯甲烷萃取，合并有机相干燥旋干过柱得产物35mg；
化合物F-19的核磁共振信息为：HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝6.89-6.84(m,1H),6.62-6.52(m,2H),4.84-4.81(m,1H),4.04-3.99(m,1H),3.75(d,J＝12.0Hz,1H),3.63(br,2H),3.04-2.99(m,1H),2.49-2.20(m,2H),1.90-1.83(m,1H),1.51(s,9H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H)；
4)化合物F-20的合成：将化合物F-19(18mg,0.04mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，加入1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)(57mg,0.1mmol)，二异丙基乙胺(21.6μL,0.13mmol)，5-氯吡啶-2-甲酸(15mg,0.09mmol)，室温反应过夜；TLC显示原料反应完全，加入二氯甲烷(5mL)，然后饱和食盐水洗有机相，有机相干燥旋干过柱得产物26mg；
化合物F-20的核磁共振信息为：HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝9.73(br,1H),8.53-8.45(m,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.96-7.68(m,2H),7.30-7.28(m,1H),7.07-7.02(m,1H),4.77-4.74(m,1H),4.00-3.95(m,1H),3.76-3.59(m,3H),2.98-2.93(m,1H),2.46-2.17(m,2H),1.88-1.84(m,1H),1.46(s,9H),1.22(d,J＝6.4Hz,3H)；
5)N-(3-((4aS,6S,8aS)-2-氨基-4a-氟-6-甲基-4,4a,5,6,8,8a-六氢吡喃[3,4-d][1,3]噻嗪-8a-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶酰胺的合成：将F-20(26mg,0.04mmol)溶解在5mL的二氯甲烷中，然后加入0.5mL的三氟乙酸，室温反应4小时，TLC显示原料反应完全，然后将反应液旋干，加入饱和碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥旋干过柱得13mg产物；核磁共振信息为HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝9.73(br,1H),8.50(dd,J1＝0.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),8.18(dd,J1＝0.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.81(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.72-7.68(m,1H),7.63-7.60(m,1H),7.03-6.98(m,1H),4.79(dd,J1＝1.6Hz,J2＝12.0Hz,1H),4.01-3.96(m,1H),3.75(d,J＝12.0Hz,1H),3.02-2.96(m,1H),2.44-2.18(m,2H),1.81-1.74(m,1H),1.23(d,J＝6.4Hz,3H),LC-MS(M+1):453.1,455.1。
实施例12
本实施例参照实施例11的操作合成以下化合物：
本实施例的化合物是将化合物F-19(50mg,0.12mmol)溶于3mL二氯甲烷中，加入5-甲氧基吡嗪-2-甲酸(25mg，0.16mmol)，在按照实施例11步骤4)中的条件下进行缩合反应，经过处理得到产物；然后再按照实施例11中最后一步脱Boc的方法制备得到。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.46(s,1H),9.02(d,J＝1.3Hz,1H),8.16(d,J＝1.4Hz,1H),7.81–7.73(m,1H),7.64(dd,J＝6.5,2.7Hz,1H),7.05(dd,J＝12.0,8.8Hz,1H),4.84(dd,J＝11.3,1.7Hz,1H),4.09–3.99(m,4H),3.83(d,J＝11.3Hz,1H),3.06(dd,J＝11.7,9.1Hz,2H),2.49(dd,J＝11.8,5.1Hz,1H),2.42–2.24(m,1H),1.89–1.80(m,1H),1.30(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例13
本实施例的[1,3]噻嗪-2-胺类化合物为N-(3-((4aS,6S,8aS)-2-氨基-4a-氟-6-甲基-4,4a,5,6,8,8a-六氢吡喃[3,4-d][1,3]噻嗪-8a-基)苯基)-5-氯吡啶甲酰胺，其结构式为：
本实施例的化合物的合成路线为：
本实施例的化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)化合物A-2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12的合成参考实施例2的方法；
2)化合物A-13的合成：将A-12(50mg,0.11mmol)溶于甲苯(1.5ml)中，将A-12(50mg,0.11mmol)溶于甲苯(1.5ml)中，然后向其中加入Pd2(dba)3(5.0mg,0.0055mmol)，2-(二环己基膦基)联苯(4.0mg,0.011mmol)，在室温、氩气保护下向上述体系中滴加双三甲基硅基胺基锂(0.32ml,0.32mmol)，滴完后升温到80℃反应16个小时；TLC监测反应完全后，自然冷却至室温，然后再降温到0℃，加入乙醚(2.0ml)和1M HCl(1.0ml)，搅拌20分钟；随后用饱和碳酸钠溶液调至碱性，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥；过滤，滤液旋干后用石油醚和乙酸乙酯过柱纯化，得到17mg A-13；
化合物A-13的核磁结构信息为：HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.54-7.42(m,3H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),6.81-6.79(m,1H),6.72-6.65(m,2H),4.30(dd,J1＝2.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),4.14-4.05(m,1H),3.76-3.73(m,3H),3.11-3.05(m,1H),2.59-2.55(m,1H),2.43-2.26(m,1H),1.93-1.86(m,1H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H)；
3)化合物A-14的合成：将A-13(50mg,0.125mmol)溶于DCM(5ml)中，室温下依次向其中加入二异丙基乙胺(62ul,0.375mmol)，1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)(163mg,0.313mmol)，5-氯吡啶-2-甲酸(30mg,0.188mmol)，加毕，室温反应过夜；TLC监测反应完全后旋去溶剂，用石油醚和乙酸乙酯过柱纯化，得到80mg A-14；
化合物A-14的核磁共振信息为：HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝9.86(br,1H),8.56-8.53(m,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),8.16-8.14(m,2H),7.92-7.84(m,2H),7.77-7.71(m,1H),7.55-7.40(m,4H),7.25-7.23(m,1H),4.40(dd,J1＝2.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),4.14-4.05(m,1H),3.81-3.66(m,3H),3.08-3.02(m,1H),2.63-2.58(m,1H),2.45-2.28(m,1H),1.95-19.1(m,1H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H)；
4)N-(3-((4aS,6S,8aS)-2-氨基-4a-氟-6-甲基-4,4a,5,6,8,8a-六氢吡喃[3,4-d][1,3]噻嗪-8a-基)苯基)-5-氯吡啶甲酰胺的合成：将A-14(73mg,0.135mmol)溶于乙醇(8ml)中，依次加入甲氧基胺盐酸盐(113mg,1.35mmol)和吡啶(110ul,1.36mmol)，升温至50℃反应过夜；TLC监测反应完全后，旋去溶剂，加入饱和碳酸钠溶液使体系呈碱性，搅拌10分钟；然后用DCM萃取，旋干，用DCM和甲醇过柱纯化，得到46mg最终产物；核磁共振信息为：HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝9.76(br,1H),8.50(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.82-7.76(m,2H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(s,1H),4.25(dd,J1＝1.6Hz,J2＝12.0Hz,1H),4.04-3.99(m,1H),3.68(d,J＝12.0Hz,1H),2.97-2.92(m,1H),2.44-2.16(m,2H),1.78-1.71(m,1H),1.24(d,J＝6.4Hz,3H).LC-MS(M+1):435.1,437.1。
实施例14
本实施例的[1,3]噻嗪-2-胺类化合物为N-(3-((4aS,6S,8aS)-2-氨基-4a-氟-6-甲基-4,4a,5,6,8,8a-六氢吡喃[3,4-d][1,3]噻嗪-8a-基)苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，其结构式为：
本实施例的合成路线如下：
1)化合物A-15的合成：将A-13(50mg,0.125mmol)溶于DCM(5ml)中，室温下依次向其中加入二异丙基乙胺(62ul,0.375mmol)，1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)(163mg,0.313mmol)，5-甲氧基吡嗪-2-甲酸(30mg,0.188mmol)，加毕，室温反应过夜；TLC监测反应完全后旋去溶剂，用石油醚和乙酸乙酯过柱纯化，得到70mg A-15；
2)N-(3-((4aS,6S,8aS)-2-氨基-4a-氟-6-甲基-4,4a,5,6,8,8a-六氢吡喃[3,4-d][1,3]噻嗪-8a-基)苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺的合成：将A-15(70mg,0.135mmol)溶于乙醇(8ml)中，依次加入甲氧基胺盐酸盐(113mg,1.35mmol)和吡啶(110ul,1.36mmol)，升温至50℃反应过夜；TLC监测反应完全后，旋去溶剂，加入饱和碳酸钠溶液使体系呈碱性，搅拌10分钟；然后用DCM萃取，旋干，用DCM和甲醇过柱纯化，得到46mg产物；核磁共振信息为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.51(s,1H),9.04(d,J＝1.3Hz,1H),8.17(d,J＝1.3Hz,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.69(d,J＝1.7Hz,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H),4.32(dd,J＝11.3,2.4Hz,1H),4.14–4.01(m,4H),3.74(d,J＝11.2Hz,1H),3.02(dd,J＝11.4,9.9Hz,1H),2.49(dd,J＝11.5,4.6Hz,1H),2.31(ddd,J＝42.4,14.2,11.4Hz,1H),1.86–1.76(m,1H),1.31(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例15
本实施例的[1,3]噻嗪-2-胺类化合物为N-(3-((4aS,6S,8aS)-2-氨基-4a-氟-6-甲基-4,4a,5,6,8,8a-六氢吡喃[3,4-d][1,3]噻嗪-8a-基)苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺，其结构式为：
本实施例的合成路线为：
1)化合物A-16的合成：将A-13(50mg,0.125mmol)溶于DCM(5ml)中，室温下依次向其中加入二异丙基乙胺(62ul,0.375mmol)，1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)(163mg,0.313mmol)，5-甲基吡嗪-2-甲酸(26mg,0.188mmol)，加毕，室温反应过夜；TLC监测反应完全后旋去溶剂，用石油醚和乙酸乙酯过柱纯化，得到64mg A-16；
2)N-(3-((4aS,6S,8aS)-2-氨基-4a-氟-6-甲基-4,4a,5,6,8,8a-六氢吡喃[3,4-d][1,3]噻嗪-8a-基)苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺的合成：将A-16(64mg,0.135mmol)溶于乙醇(8ml)中，依次加入甲氧基胺盐酸盐(113mg,1.35mmol)和吡啶(110ul,1.36mmol)，升温至50℃反应过夜；TLC监测反应完全后，旋去溶剂，加入饱和碳酸钠溶液使体系呈碱性，搅拌10分钟；然后用DCM萃取，旋干，用DCM和甲醇过柱纯化，得到36mg产物；核磁共振信息为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.63(s,1H),9.39(d,J＝1.3Hz,1H),8.45(d,J＝1.0Hz,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.73(d,J＝1.7Hz,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.25–7.20(m,1H),4.32(dd,J＝11.3,2.5Hz,1H),4.14–4.01(m,1H),3.75(d,J＝11.4Hz,1H),3.02(dd,J＝11.4,9.9Hz,1H),2.70(s,3H),2.50(dd,J＝11.5,4.6Hz,1H),2.32(ddd,J＝42.2,14.2,11.4Hz,1H),1.86–1.77(m,1H),1.31(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例16
本实施例的[1,3]噻嗪-2-胺类化合物为N-(3-((4aS,6S,8aS)-2-氨基-4a-氟-6-甲基-4,4a,5,6,8,8a-六氢吡喃[3,4-d][1,3]噻嗪-8a-基)苯基)-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺，其结构式为：
本实施例的合成路线为：
1)化合物A-17的合成：将A-13(50mg,0.125mmol)溶于DCM(5ml)中，室温下依次向其中加入二异丙基乙胺(62ul,0.375mmol)，1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)(163mg,0.313mmol)，5-二氟甲基吡嗪-2-甲酸(33mg,0.188mmol)，加毕，室温反应过夜；TLC监测反应完全后旋去溶剂，用石油醚和乙酸乙酯过柱纯化，得到68mg A-17；
2)N-(3-((4aS,6S,8aS)-2-氨基-4a-氟-6-甲基-4,4a,5,6,8,8a-六氢吡喃[3,4-d][1,3]噻嗪-8a-基)苯基)-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺的合成：将A-17(68mg,0.122mmol)溶于乙醇(8ml)中，依次加入甲氧基胺盐酸盐(113mg,1.35mmol)和吡啶(110ul,1.36mmol)，升温至50℃反应过夜；TLC监测反应完全后，旋去溶剂，加入饱和碳酸钠溶液使体系呈碱性，搅拌10分钟；然后用DCM萃取，旋干，用DCM和甲醇过柱纯化，得到36mg产物；核磁共振信息为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.64(s,1H),9.53(s,1H),8.92(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝7.4Hz,1H),6.79(t,J＝54.5Hz,1H),4.31(dd,J＝11.4,2.3Hz,1H),4.16–4.01(m,1H),3.75(d,J＝11.3Hz,1H),3.01(dd,J＝11.3,10.1Hz,1H),2.51(dd,J＝11.5,4.5Hz,1H),2.31(ddd,J＝42.3,14.2,11.4Hz,1H),1.88–1.76(m,1H),1.31(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例17
本实施例的[1,3]噻嗪-2-胺类化合物为N-(3-((4aS,6S,8aS)-2-氨基-4a-氟-6-甲基-4,4a,5,6,8,8a-六氢吡喃[3,4-d][1,3]噻嗪-8a-基)-4-氟苯基)-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺，其结构式为：
本实施例的合成路线如下：
1)化合物F-21的合成：将化合物F-19(18mg,0.04mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，加入1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)(57mg,0.1mmol)，二异丙基乙胺(21.6μL,0.13mmol)，5-二氟甲基吡嗪-2-甲酸(16mg,0.09mmol)，室温反应过夜；TLC显示原料反应完全，加入二氯甲烷(5mL)，然后饱和食盐水洗有机相，有机相干燥旋干过柱得产物23mg；
2)N-(3-((4aS,6S,8aS)-2-氨基-4a-氟-6-甲基-4,4a,5,6,8,8a-六氢吡喃[3,4-d][1,3]噻嗪-8a-基)-4-氟苯基)-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺的合成：将F-21(23mg,0.03mmol)溶解在5mL的二氯甲烷中，然后加入0.5mL的三氟乙酸，室温反应4小时，TLC显示原料反应完全，然后将反应液旋干，加入饱和碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥旋干过柱得13mg产物；核磁共振信息为1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.62(s,1H),9.53(s,1H),8.93(s,1H),7.82–7.64(m,2H),7.09(dd,J＝11.8,8.8Hz,1H),6.79(t,J＝54.4Hz,1H),4.85(d,J＝11.8Hz,1H),4.14–3.98(m,1H),3.84(d,J＝11.3Hz,1H),3.14–2.99(m,1H),2.51(dd,J＝11.8,5.2Hz,1H),2.43–2.23(m,1H),1.93–1.78(m,1H),1.31(d,J＝6.2Hz,3H),LC-MS(M+1):470.3。
实施例18
本实施例的[1,3]噻嗪-2-胺类化合物为N-(3-((4aS,6S,8aS)-2-氨基-4a-氟-6-甲基-4,4a,5,6,8,8a-六氢吡喃[3,4-d][1,3]噻嗪-8a-基)-5-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺，其每步反应操作和后处理参照实施例13的合成方法，具体合成路线如下：
N-(3-((4aS,6S,8aS)-2-氨基-4a-氟-6-甲基-4,4a,5,6,8,8a-六氢吡喃[3,4-d][1,3]噻嗪-8a-基)-5-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺的核磁数据如下：HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝9.56(s,1H),9.02-9.02(d,J＝1.17Hz,1H),8.16-8.16(d,J＝1.17Hz,1H),7.81-7.79(m,1H),7.34(s,1H),6.98-6.95(m,1H),4.25-4.21(dd,J1＝2.35Hz,J2＝11.45Hz,1H),4.11-4.05(m,5H),3.78-3.75(d,J＝11.40Hz),3.06-3.01(t,1H),2.57-2.53(dd,J1＝4.30Hz,J2＝11.45Hz,1H),2.38-2.03(m,1H),1.86-1.80(m,1H),1.44-1.42(d,J＝6.49Hz,2H),1.32-1.31(d,J＝6.19Hz,3H)。
实施例19
本实施例的[1,3]噻嗪-2-胺类化合物为N-(3-((4aS,6S,8aS)-2-氨基-4a-氟-6-甲基-4,4a,5,6,8,8a-六氢吡喃[3,4-d][1,3]噻嗪-8a-基)-4-氟苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺，其结构式为：
本实施例的化合物的合成路线如下：
其中，F-19的合成参照实施例11，化合物F-22的合成参照实施例17，将与F-19缩合的羧酸替换为5-甲基吡嗪-2-甲酸，脱Boc的实验操作和后处理同实施例17步骤2)，得到产物N-(3-((4aS,6S,8aS)-2-氨基-4a-氟-6-甲基-4,4a,5,6,8,8a-六氢吡喃[3,4-d][1,3]噻嗪-8a-基)-4-氟苯基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺；其核磁共振信息为：HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝9.51(s,1H),9.32-9.31(d,1.18Hz),8.40(s,1H),7.73-7.63(m,2H),6.97-6.91(q,1H),4.84-4.81(dd,J1＝1.19Hz,J2＝11.20Hz,1H),4.06-4.02(m,1H),3.85-3.82(d,J＝11.26Hz,1H),3.03-2.97(m,1H),2.67(s,3H),2.49-2.45(m,1H),2.40-2.23(m,1H),1.86-1.79(m,1H),1.29-1.27(d,J＝6.06Hz,3H).MS[M+H]434.1。
实施例20～22
参照实施例17的实验操作和后处理，将与F-19缩合的羧酸分别替换为
合成了如下表2所示化合物：
表2实施例20～22的化合物信息
实施例23～27
参照实施例14的合成方法，将与F-6加成的卤素取代的A换成
合成实施例23～27的化合物，如下表3所示：
表3实施例23～27的[1,3]噻嗪-2-胺类化合物
实施例28
本实施例的[1,3]噻嗪-2-胺类化合物的结构式为：
合成路线如下：
本实施例的化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)化合物M-2的合成：将S-环氧丙烷(5.81g,0.10mol)加入到无水乙醚中，通入氩气进行置换，然后降温到-78℃，氩气下加入CuI(1.08g,0.006mol)，搅拌30min，然后在-78℃下滴加异丙烯基溴化镁(54.5mL,0.11mol)，保持体系的温度在-78℃到-75℃之间，滴加完毕，在此温度下搅拌30min，然后自动升温到室温，继续搅拌18小时；将反应液降温到0℃，然后加入50mL的氯化铵水溶液淬灭反应，然后用乙醚萃取(100mL X 3)，合并有机相，干燥旋干，直接用于下一步；
2)化合物M-3的合成：将上步的粗品加入到250mL的THF中，氩气下降温到0℃，然后分批加入NaH(17.6g,0.44mol)，加完后，0℃反应1个小时，然后升温到室温，反应一个小时，再次降温到0℃，滴加溴乙缩醛(28.6g,0.145mol)，加完后自动升温到室温，然后再加热到回流，反应15个小时，然后再降温到0℃，滴加(28.6g,0.145mol)溴乙缩醛，再次升温回流10小时，反应完全，降温到0℃，滴加氯化铵水溶液淬灭反应，有机相用乙酸乙酯(200mL X 3)萃取；合并有机相，干燥旋干粗过一次柱子，然后蒸馏，得产物13.6g，两步总收率为60％；
化合物M-3的核磁共振信息为：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝4.78-4.70(m,2H),4.59(t,J＝5.29Hz,1H),3.74-3.42(m,7H),2.36-2.31(m,1H),2.09-2.04(m,1H),1.26-1.20(m,9H),1.15(d,J＝6.27Hz,3H),GC-MS:216.2；
3)化合物M-4的合成：将化合物M-3(13.6g,0.0629mol)溶解在150mL的THF中，然后室温下滴加37.4mL的2mol/L的盐酸水溶液，加完后，将反应液升温到55℃，搅拌反应1个小时，反应完全，然后降温到室温，将反应液旋蒸到一半体积(旋蒸水浴温度低于35℃)，然后加入体积比为1:1的乙酸乙酯和水，分液，水相再用乙酸乙酯萃取(50mL X 3)萃取；合并有机相干燥，旋干，直接用于下一步；
4)化合物M-5的合成：将上步的粗品M-4溶解到EtOH/H2O(200mL/70mL)中，然后分批加入盐酸羟胺(14.7g,21.1mmol)和乙酸钠(28.8g,351.5mmol)，加完后，升温到60℃反应10小时，GC检测，反应完全；加入500mL乙酸乙酯和100mL水，分液，有机相干燥，旋干，过柱(PE～PE:EA＝100～5:1)得产物2.0g，两步总收率20％；
化合物M-5的核磁共振信息为：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝7.50-7.47(m,0.5H),6.91-6.87(m,0.5H),4.81-4.73(m,2H),4.44-4.30(m,1H),4.21-4.04(m,1H),3.67-3.59(m,1H),2.38-2.30(m,1H),2.11-2.04(m,1H),1.74(s,3H),1.16(d,J＝6.20Hz,3H),MS(M+1)＝158.2；
5)化合物M-6的合成：将化合物M-5(2.0g,12.7mmol)溶解到60mL的二氯甲烷中，然后放入室温的水浴中，加入三乙胺(0.3g,3.0mmol)，然后滴加次氯酸钠水溶液(70mL)，滴加过程中保持体系内的温度不超过25℃，加完后室温搅拌过夜，反应完全，将反应液静置分液，有机相用饱和食盐水洗涤，有机相干燥，旋干过柱(PE～PE:EA＝100～5:1)得0.2g产物，收率10％；
化合物M-6的核磁共振信息为：1HNMR(CDCl3,400MHz)δ＝4.56(d,J＝13.2Hz,1H),4.24(dd,J＝2.96Hz,10.8Hz,2H),3.85-3.73(m,2H),1.98.1.88(m,1H),1.75-1.62(m,1H),1.34(s,3H),1.24(d,J＝6.00Hz,3H).GC-MS:155.2；
6)化合物M-7和M-8的合成参照实施例1中步骤7)和步骤8)中化合物F-7和F-8的操作步骤和实验方法合成；
7)化合物M-9和M-10的合成参照实施例1中步骤13)和步骤14)中化合物F-14和F-15的操作步骤和实验方法合成；
8)化合物M-11、M-12和最终产物的合成参照实施例14的操作步骤和实验方法合成。
试验例
本试验例对各实施例的化合物进行活性测试，具体测试方法如下：
1、将测试化合物配制成10μmol/L的二甲基亚砜溶液；
2、从10μmol/L开始，通过3倍连续稀释单线态测试化合物在10个剂量下对酶的抑制活性；
3、最终得到测试化合物的IC50值。测试结果如表4所示。
表4本发明的[1,3]噻嗪-2-胺类化合物的活性测试结果
编号 BACE1(IC50/nM)
实施例7 5870
实施例11 172
实施例12 150
实施例13 213
实施例14 130
实施例15 225
对照样B-Secretase inhibitor IV 266
由表4的试验结果可知，我们合成的化合物对BACE1有很好的抑制效果，且大部分比对照样B-Secretase inhibitor IV的活性要高，最好的在两倍左右。由此表明，本发明的化合物的是很好的BACE抑制剂，有很好的成药前景，从而解决目前在治疗阿兹海默症领域严重缺少有效药物的现状。

Claims (11)

1.一种[1,3]噻嗪-2-胺类化合物，其特征在于，为式(Ⅰ)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药；
式(Ⅰ)中，A为C6-14的芳基，或为被1～4个取代基取代的C6-14的芳基，或5～6元的杂芳基，或为被1～4个取代基取代的5～6元的杂芳基，或为9～10元的苯并稠合杂芳基，或为被1～4个取代基取代的9～10元的苯并稠合杂芳基，所述取代基任选自Group1；
L为单键，氧原子，硫原子，—NR5—，—NR5CO—，—NR5COR6—，—NR5CONR5—，—NR5COO—，—NR5SO2—，—NR5SO—，或为C1-6的亚烷基，或为被1～3个取代基取代的C1-6的亚烷基，或为C2-6的亚烯基，或为被1～3个取代基取代的C2-6的亚烯基，或为C2-6的亚炔基，或为被1～3个取代基取代的C2-6的亚炔基；其中，R5为氢原子，或为C1-6的烷基，或为被1～3个取代基取代的C1-6的烷基；R6为C1-6的烷基，或为被1～3个取代基取代的C1-6的烷基；所述取代基任选自Group 1；
B为C1-6的烷基，或为被1～3个取代基取代的C1-6的烷基，或C3-8的环烷基，或为被1～3个取代基取代的C3-8的环烷基，或为C6-14的芳基，或为被1～4个取代基取代的C6-14的芳基，或为5～10元的杂芳基，或为被1～4个取代基取代的5～10元的杂芳基；所述取代基任选自Group1；
R1、R2和R4各自独立的为氢原子，卤原子，羟基，氨基，烷氨基，或C1-6的烷基，或被1～3个取代基取代的C1-6的烷基，或C1-6的烷氧基，或被1～3个取代基取代的C1-6的烷氧基，或3～10元的碳环基团，或被1～3个取代基取代的3～10元的碳环基团，或C6-14的芳基，或被1～4个取代基取代的C6-14的芳基，或5～10元的杂芳基，或被1～4个取代基取代的5～10元的杂芳基；所述取代基任选自Group 1；
R3为氢原子，卤原子，羟基，氨基，烷氨基，或C1-6的烷基，或被1～3个取代基取代的C1-6的烷基，或C1-6的烷氧基，或1～3个取代基取代的C1-6的烷氧基，或3～10元的碳环基团，或被1～3个取代基取代的3～10元的碳环基团，或C6-14的芳基，或被1～4个取代基取代的C6-14的芳基，或5～10元的杂芳基，或被1～4个取代基取代的5～10元的杂芳基；所述取代基任选自Group 1；
Z为O，S，亚砜，砜，或—NR7—，或C3-8的环烷基，或被1～3个取代基取代的C3-8的环烷基，或C1-6的烷氧羰基，或被1～3个取代基取代的C1-6的烷氧羰基，或C6-14的芳氧羰基，或被1～4个取代基取代的C6-14的芳氧羰基，或C1-6的烷氧磺酰基，或被1～3个取代基取代的C1-6的烷氧磺酰基，或C6-14的芳氧磺酰基，或被1～3个取代基取代的C6-14的芳氧磺酰基，或C6-14的芳基，或被1～4个取代基取代的C6-14的芳基，或5～10元的杂芳基，或被1～4个取代基取代的5～10元的杂芳基；其中，R7为氢原子，或C1-6的烷基，或被1～3个取代基取代的C1-6的烷基，或C6-14的芳基，或被1～4个取代基取代的C6-14的芳基，或5～10元的杂芳基，或被1～4个取代基取代的5～10元的杂芳基；所述取代基任选自Group 1；
Group 1为氢原子，卤原子，羟基，氨基，氰基，酰胺基，磺胺基，二氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-6的烷硫基，C1-6的烷氧基，C6-14的芳基，C6-14的芳氧基，C6-14的芳氧羰基，C6-14的芳羰基，C3-8的环氧羰基，C3-8的环烷基，C3-8的环烷硫基，C1-6的烷基，C1-6的烷胺基，C1-6的烷羰基，C2-6的烯基，C2-6的炔基，5～10元的杂芳基，或5～10元的杂芳羰基；
X为F、Cl、Br或I，或C1-4的烷基，或被1～4个取代基取代的C1-4的烷基；所述取代基任选自Group 1；
式(Ⅰ)的结构含有L和B，或者不含有L和B。
2.如权利要求1所述的[1,3]噻嗪-2-胺类化合物，其特征在于，为式(Ⅱ)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药；
式(Ⅱ)中，A为C6-14的芳基，或为被1～4个取代基取代的C6-14的芳基，或5～6元的杂芳基，或为被1～4个取代基取代的5～6元的杂芳基，或为9～10元的苯并稠合杂芳基，或为被1～4个取代基取代的9～10元的苯并稠合杂芳基，所述取代基任选自Group1；
L为单键，氧原子，硫原子，—NR5—，—NR5CO—，—NR5COR6—，—NR5CONR5—，—NR5COO—，—NR5SO2—，—NR5SO—，或为C1-6的亚烷基，或为被1～3个取代基取代的C1-6的亚烷基，或为C2-6的亚烯基，或为被1～3个取代基取代的C2-6的亚烯基，或为C2-6的亚炔基，或为被1～3个取代基取代的C2-6的亚炔基；其中，R5为氢原子，或为C1-6的烷基，或为被1～3个取代基取代的C1-6的烷基；R6为C1-6的烷基，或为被1～3个取代基取代的C1-6的烷基；所述取代基任选自Group 1；
B为C1-6的烷基，或为被1～3个取代基取代的C1-6的烷基，或C3-8的环烷基，或为被1～3个取代基取代的C3-8的环烷基，或为C6-14的芳基，或为被1～4个取代基取代的C6-14的芳基，或为5～10元的杂芳基，或为被1～4个取代基取代的5～10元的杂芳基；所述取代基任选自Group1；
Group 1为氢原子，卤原子，羟基，氨基，氰基，酰胺基，磺胺基，二氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-6的烷硫基，C1-6的烷氧基，C6-14的芳基，C6-14的芳氧基，C6-14的芳氧羰基，C6-14的芳羰基，C3-8的环氧羰基，C3-8的环烷基，C3-8的环烷硫基，C1-6的烷基，C1-6的烷胺基，C1-6的烷羰基，C2-6的烯基，C2-6的炔基，5～10元的杂芳基，或5～10元的杂芳羰基；
式(Ⅱ)的结构含有L和B，或者不含有L和B。
3.如权利要求1或2所述的[1,3]噻嗪-2-胺类化合物，其特征在于，A为苯基，或为被1～4个取代基取代的苯基，或5～6元的杂芳基，或为被1～4个取代基取代的5～6元的杂芳基，所述取代基任选自卤原子，氨基，氰基，二氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-6的烷氧基，C1-6的烷基，或C1-6的烷胺基。
4.如权利要求1或2所述的[1,3]噻嗪-2-胺类化合物，其特征在于，当含有L和B时，L为单键，或氧原子，或—NH—，或—NHCO—，或—NR5SO2—；B为5～6元的杂芳基，或为被1～4个取代基取代的5～6元的杂芳基；其中，R5为氢原子，或为C1-6的烷基，或为被1～3个取代基取代的C1-6的烷基；所述取代基任选自卤原子，氨基，氰基，二氟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-6的烷氧基，C1-6的烷基，C2-6的炔基，或C1-6的烷胺基。
5.如权利要求1或2所述的[1,3]噻嗪-2-胺类化合物，其特征在于，为下列化合物：
6.如权利要求1或2所述的[1,3]噻嗪-2-胺类化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为化合物的无机酸盐或有机酸盐，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐。
7.一种如权利要求1或2所述的[1,3]噻嗪-2-胺类化合物在制备BACE抑制剂和/或治疗BACE相关疾病的药物方面的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，[1,3]噻嗪-2-胺类化合物在制备BACE1抑制剂方面的应用。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述疾病选自神经退行性疾病、神经类疾病、糖尿病和肥胖症。
10.一种如权利要求1或2所述的[1,3]噻嗪-2-胺类化合物在制备用于治疗阿兹海默症的药物中的应用。
11.药物组合物，其特征在于，包括权利要求1或2所述的[1,3]噻嗪-2-胺类化合物以及可药用载体。
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