CN108888384A - 一种具有双层结构的管状支架及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种具有双层结构的管状支架，所述双层结构包括外层和内层，其中所述外层为具有第一孔隙率的致密层，所述内层为具有第二孔隙率的疏松层；所述致密层和所述疏松层通过高分子之间形成的互穿聚合物网络结构连接成一体；并且所述第一孔隙率小于所述第二孔隙率。本发明还公开了通过一步法制备所述管状支架的方法。本发明的管状支架一体成型，其中内层可以促进组织长入、诱导组织再生，外层具有防粘连作用，且管状支架具有力学性能好、层间连接紧密、湿润后手感柔软等优点。另外，本发明的管状支架的制备方法具有工艺简单、容易操作等优点。

Description

一种具有双层结构的管状支架及其制备方法

技术领域

本发明属于医疗器械领域，具体涉及一种具有双层结构的管状支架及其制备方法。

背景技术

早前导管状组织或器官修复如神经，食道，肌腱，血管，输尿管等多采用自体组织移植或缝合，自体组织移植实际是拆东墙补西墙，会给病人带来二次的创伤和痛苦，而直接缝合会导致管状组织结构和力学不均匀，治疗效果也不尽人意。

随着新材料，新技术的开发，部分管状组织如人工血管逐渐替代了自体组织移植，但是其他人工管状组织存在各种的缺陷，很难满足临床的需求。

例如，CN1762505A曾用静电纺丝技术，开发一种导管支架。此方法操作复杂，需要经历不同的加工阶段，并由于纺丝自身的特点，不能提供合理的三维空间结构，难于实现三维支架支撑和提供合理空间的作用。鉴于该技术固有的缺点，所制得的导管支架薄，力学性能较差，很难跟人体管状组织匹配，虽然具有良好的生物相容性，可以促进组织长入，但是这样也容易造成和其他周边组织长在一起，导致粘连，影响管状组织的活动。

又例如，CN103169546A公开了一种采用聚乳酸和聚己内酯制备神经修复的导管支架，虽然有较高的力学强度，但是采用自然风干和冻干结合制得的导管支架手感硬，容易损伤组织。

另外，现有技术中虽有双层结构的管状支架或膜状修复产品，但是其都是采用逐层制备的方法，层与层之间容易出现结合不牢固、分层剥离的现象。

因此，本领域非常需要一种力学性能好，层间结合牢固，不易发生分层剥离，易于与生物体管状组织匹配，手感柔软因而不易损伤组织的管状支架及其制备方法。

发明内容

为了解决现有技术中的上述一个或多个技术问题，本发明提供一种新的管状支架及其制备方法。所述管状支架具有双层结构，管状内层为疏松层，接触创面，可以促进组织长入，诱导组织再生；管状外层为致密层，具有防粘连作用。管状支架的内层和外层是一体成型的，不会导致分层问题，且管状支架具有较好的力学性能，内层和外层厚度可根据不同组织进行设计，浸水后手感柔软，是一种有潜力的人工导管支架。

本发明在第一方面提供了一种具有双层结构的管状支架，其中，所述双层结构包括作为外层的致密层和位于该致密层内侧的作为内层的疏松层；所述致密层和所述疏松层一体成型，并且通过高分子之间形成的互穿聚合物网络结构连接成一体。

本发明在第二方面提供了一种具有双层结构的管状支架的制备方法，所述方法包括如下步骤：(1)乳化发泡：配制包含聚乙烯醇和天然高分子材料的复合溶液，然后在搅拌的同时加入乳化剂进行乳化发泡，得到发泡乳液；(2)交联：待发泡乳液稳定后，加入催化剂，待温度冷却至5～40℃后，加入交联剂进行交联反应，得到交联乳液；(3)旋转固化：将交联乳液倒入空心的圆柱形模具中，密封后以圆柱形模具的轴心线为中心进行旋转固化，形成圆柱形海绵体；(4)脱模、清洗并打孔：将圆柱形海绵体脱模并清洗至中性，然后沿着圆柱形海绵体的轴心线进行打孔，从而制得具有双层结构的管状支架。

本发明在第三方面还提供了由本发明第二方面所述方法制得的管状支架。

本发明的管状支架具有双层结构，该双层结构是通过聚乙烯醇和天然高分子材料形成的发泡乳液体系中因消泡速度差异自行分层而形成的。另外，本发明的双层管状支架为一体成型的，通过在机械搅拌和交联反应过程中，高分子之间形成互穿聚合物网络结构，使两层间连接紧密，层与层之间难以分开。

本发明方法首先制备包含聚乙烯醇和天然高分子材料的复合溶液，然后在搅拌的同时加入乳化剂进行乳化发泡，得到发泡乳液；然后随着时间的延长，部分乳液会破乳消泡，由于密度差异并且在重力的作用下，使得溶液中含泡较少的部分会沉淀在下层，含泡较多的部分浮在上层，并通过在圆柱形模具中旋转固化，形成外层为孔隙率较低的致密层，内层为孔隙率较高的疏松层的双层结构。

本发明的管状支架具有双层结构，其中内层为疏松层，接触创面，可以促进组织长入，诱导组织再生；外层为致密层，具有防粘连作用，而且内层和外层的厚度可根据不同组织修复需要进行设计，管状支架浸水后手感柔软，大大地提高了使用时的舒适度。另外，本发明的双层管状支架一体成型，高分子之间形成互穿聚合物网络结构，使两层间连接紧密，层与层之间难以分开，不会出现分层问题。且管状支架整体具有较好的力学性能，能很好地满足管状组织或器官的修复要求。

附图说明

图1为本发明的具有双层结构的管状支架的截面的结构示意图。

其中1表示致密层，2表示疏松层，3表示孔隙。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

如上所述，本发明在第一方面提供了一种具有双层结构的管状支架，其中，所述双层结构包括作为外层的致密层和位于该致密层的内侧的作为内层的疏松层；所述致密层和所述疏松层一体成型，并且通过高分子之间形成的互穿聚合物网络结构连接成一体。

参照图1。图1为本发明的具有双层结构的管状支架的结构示意图。所示管状支架包括致密层1和疏松层2。所述致密层1起到阻隔组织长入，防粘连的作用。所述疏松层2起到促进组织长入再生的作用。所述疏松层2中的孔隙3的平均孔径大于所述致密层中的孔隙3的平均孔径。

在一些实施方式中，所述致密层的孔隙率为0～20％(例如为1、2、5、8、10、15或20％)，所述致密层的平均孔径为0～20μm(例如为1、2、5、8、10、15或20μm)。

在一些优选的实施方式中，所述疏松层的孔隙率为30％～90％(例如为40％、50％、60％、70％或80％)，优选的是，所述疏松层的平均孔径为50μm～1500μm(例如为100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1000μm、1200μm、1300μm或1400μm)。所述致密层的厚度为0.2mm～5mm(例如为0.2mm、0.5mm、1.0mm、2.0mm、3.0mm或4.0mm)，所述疏松层的厚度为1mm～10mm(例如为2mm、5mm或8mm)。所述致密层起到阻隔组织长入，防粘连的作用，所述疏松层起到促进组织长入再生的作用。本发明的管状支架在吸水后变柔软，所述管状支架的长度可以为10mm～100mm(例如为20mm、50mm或80mm)。

本发明所述的管状支架具有良好的力学强度。在一些优选的实施方式中，所述管状支架的拉伸强度为0.5MPa～20Mpa(例如为1.0Mpa、2.0Mpa、5.0Mpa、10.0Mpa或15.0Mpa)。另外优选的是，所述管状支架的断裂伸长率为20％～100％(例如为30％、50％或80％)。

在一些优选的实施方式中，所述管状支架由聚乙烯醇和天然高分子材料制得，具有非常良好的生物相容性。优选的是，所述聚乙烯醇的聚合度为1500～3000(例如为1600、1800、2000、2200、2400、2600或2800)；和/或所述聚乙烯醇的醇解度为50％以上，例如为60％、70％、80％、90％或99％等。

另外优选的是，所述天然高分子材料选自胶原、明胶、壳聚糖、壳聚糖衍生物、丝素蛋白和海藻酸盐中的一种或两种以上的组合。在一些优选的实施方式中，所述壳聚糖衍生物选自羟乙基壳聚糖、聚乙二醇化壳聚糖、聚乙二醇化羟乙基壳聚糖、羧甲基壳聚糖、N-酰基化壳聚糖、N-羧基化壳聚糖、O-羟丙基化壳聚糖、二羟丙基化壳聚糖、N-季铵盐化壳聚糖、磷酸化壳聚糖和巯基化的壳聚糖中的一种或两种以上的组合。

在一些更具体的实施方式中，本发明所述管状支架具有的双层结构包括作为外层的致密层和位于该致密层的内侧的作为内层的疏松层；所述致密层和所述疏松层一体成型，并且通过高分子之间形成的互穿聚合物网络结构连接成一体；所述致密层的孔隙率为0～20％，所述致密层的平均孔径为0～20μm，所述疏松层的孔隙率为30％～90％，所述疏松层的平均孔径为50μm～1500μm；所述致密层的厚度为0.2mm～5mm，所述疏松层的厚度为1mm～10mm；所述管状支架的长度为10mm～100mm；所述管状支架的拉伸强度为0.5MPa～20Mpa；所述管状支架的断裂伸长率为20％～100％。

在一些优选的实施方式中，本发明第一方面所述的管状支架由本发明第二方面所述的方法制得，该方法将在下文进行详细描述。

本发明在第二方面提供了一种具有双层结构的管状支架的制备方法，所述方法包括如下步骤：(1)乳化发泡：配制包含聚乙烯醇和天然高分子材料的复合溶液，然后在搅拌的同时加入乳化剂进行乳化发泡，得到发泡乳液；(2)交联：待发泡乳液稳定后，加入催化剂，待温度冷却至5～40℃(例如10℃、15℃、20℃、25℃、30℃或35℃)后，加入交联剂进行交联反应，得到交联乳液；(3)旋转固化：将交联乳液倒入空心的圆柱形模具中，密封后以圆柱形模具的轴心线为中心进行旋转固化，形成圆柱形海绵体；(4)脱模、清洗并打孔：将圆柱形海绵体脱模并清洗至中性，然后沿着圆柱形海绵体的轴心线进行打孔，从而制得具有双层结构的管状支架。

在一些优选的实施方式中，所述聚乙烯醇的聚合度可以如上所述，为1500～3000(例如为1600、1800、2000、2200、2400、2600或2800)。另外优选的是，所述聚乙烯醇的醇解度可以如上所述，为45％～55％，更优选为50％。

在一些优选的实施方式中，所述天然高分子材料，可以如上所述，选自胶原、明胶、壳聚糖、壳聚糖衍生物、丝素蛋白和海藻酸盐中的一种或两种以上的组合。在一些优选的实施方式中，所述壳聚糖衍生物可以选自烷基化壳聚糖例如为羟乙基壳聚糖、聚乙二醇化壳聚糖、聚乙二醇化羟乙基壳聚糖、羧甲基壳聚糖、N-酰基化壳聚糖、N-羧基化壳聚糖、O-羟丙基化壳聚糖、二羟丙基化壳聚糖、N-季铵盐化壳聚糖、磷酸化壳聚糖和巯基化的壳聚糖中的一种或两种以上的组合。

在一些优选的实施方式中，所述乳化剂选自碳酸氢钠、十二烷基苯磺酸钠、烷基酚聚氧乙烯醚、水溶性吐温(例如吐温80)和水溶性硅氧烷(例如聚二甲基硅氧烷)中的一种或两种以上的组合。

在一些优选的实施方式中，所述催化剂选自盐酸、硫酸、磷酸和硝酸中的一种或两种以上的组合。

在另外一些优选的实施方式中，所述交联剂选自乙二醛、戊二醛和甲醛中的一种或两种以上的组合。

在一些优选的实施方式中，所述空心的圆柱形模具由带有极性基团的材料制作而成。于是，模具表面的极性基团和交联乳液形成氢键，从而防止所形成的管状支架致密层表面发生皱缩。更优选的是，所述带有极性基团的材料选自聚苯二甲酸乙二醇酯、有机玻璃、陶瓷和无机玻璃中的一种或两种以上的组合。

优选的是，在步骤(1)中，所述复合溶液包含5质量％～25质量％(例如为10％、15％或20％)的聚乙烯醇。另外优选的是，所述聚乙烯醇与天然高分子材料的质量比为1:(0.05～0.5)，例如为1:0.1、1:0.2、1:0.3或1:0.4。

优选的是，在步骤(2)中，所述复合溶液、催化剂、交联剂和乳化剂的比为100:(4～15):(5～20):(0.1～1.0)，例如为100:4:5:0.1或者100:15:20:1，其中，液体组分在存在的情况下以体积计，固体组分在存在的情况下以重量计。

优选的是，在步骤(3)中：交联反应的反应时间为10分钟～60分钟(例如20分钟、30分钟、40分钟或50分钟)。另外优选的是，旋转固化的温度为40℃～60℃例如50℃，旋转速度为5rpm～60rpm(例如10rpm、20rpm、30rpm、40rpm或50rpm)，旋转固化时间为1小时～12小时(例如为2小时、5小时、8小时或10小时)。

优选的是，在步骤(4)中，所述打孔采用线切割方式或通心管打孔方式进行。

在一些更具体的实施方式中，本发明所述方法包括如下步骤：(1)乳化发泡：配制包含聚乙烯醇和天然高分子材料的复合溶液，然后在搅拌的同时加入乳化剂进行乳化发泡，得到发泡乳液；(2)交联：待发泡乳液稳定后，加入催化剂，待温度冷却至5～40℃后，加入交联剂进行交联反应，反应时间为10分钟～60分钟，得到交联乳液；(3)旋转固化：将交联乳液倒入空心的圆柱形模具中，密封后以圆柱形模具的轴心线为中心进行旋转固化，温度控制在40～60℃，旋转速度控制在5～60rpm(转/分钟)，旋转固化时间控制在1～12小时，形成圆柱形海绵体；(4)脱模、清洗并打孔：旋转固化结束后，将圆柱形海绵体脱模并清洗至中性，然后沿着圆柱形海绵体的轴心线进行打孔，从而制得具有双层结构的管状支架。

本发明方法采用乳化-交联-旋转固化-打孔的过程制得管状支架。管状支架的内层和外层之间通过高分子之间形成互穿聚合物网络结构连接成一体，因此层与层之间连接非常紧密。

本发明在第三方面还提供了由本发明第二方面所述方法制得的管状支架。

实施例

为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现结合以下具体实施例及说明书附图对本发明的技术方案进行以下详细说明。然而，所公开的具体实施例仅用于说明以某些具体方法制作及使用本发明，并非用以局限本发明的范围。

平均孔径测试方法：采用电学显微镜观察组织修复支架，放大500倍，随机取3个视野拍照；利用Image Pro软件测量照片中孔径的长度，每张照片随机测量50个孔；共有150个数据，计算平均值。

孔隙率测试方法：GB/T21650。

实施例1

首先称取45g的聚乙烯醇(聚合度1700，醇解度88％)和10g的明胶溶于300ml的水，得到聚乙烯醇-明胶溶液。然后边搅拌，边加入1ml的烷基酚聚氧乙烯醚进行乳化发泡，待聚乙烯醇-明胶乳液稳定后，缓慢的加入30ml 30％的硫酸溶液，继续搅拌，降温至25℃后，缓慢的加入50ml 37％甲醛溶液进行交联反应，溶液加完后继续反应20min后，把乳液注入圆柱形模具(模具的材料为聚苯二甲酸乙二醇酯)中，密封后放于旋转装置上，沿着圆柱形模具的轴方向旋转，转速为15转/分钟，温度为50℃，旋转固化6小时后，取出脱膜，得到圆柱形海绵体，用水清洗至中性pH后，利用线切割机沿圆柱形海绵体的轴方向打孔，制得外层为致密层，内层为疏松层的管状支架(长度为100mm)。

实施例2

首先称取45g的聚乙烯醇(聚合度2000，醇解度70％)和15g的羧甲基壳聚糖溶于300ml的水，得到聚乙烯醇-羧甲基壳聚糖溶液。然后边搅拌，边加入1.2ml的烷基酚聚氧乙烯醚进行乳化发泡，待聚乙烯醇-羧甲基壳聚糖乳液稳定后，缓慢的加入30ml 30％的硫酸溶液，继续搅拌，降温至25℃后，缓慢的加入45ml 37％甲醛溶液进行交联反应，溶液加完后继续反应20min后，把乳液注入圆柱形模具(模具的材料为有机玻璃材料)中，密封后放于旋转装置上，沿着圆柱形模具的轴方向旋转，转速为10转/分钟，温度为50℃，旋转固化6小时后，取出脱膜，得到圆柱形海绵体，用水清洗至中性pH后，利用线切割机沿着圆柱形海绵体的轴方向打孔，制得外层为致密层，内层为疏松层的管状支架(长度为50mm)。

实施例3

首先称取30g的聚乙烯醇(聚合度1700，醇解度99％)和15g的明胶溶于300ml的水，得到聚乙烯醇-明胶溶液。然后边搅拌，边加入1ml的烷基酚聚氧乙烯醚进行乳化发泡，待聚乙烯醇-明胶乳液稳定后，缓慢的加入35ml 30％的硫酸溶液，继续搅拌，降温至25℃后，缓慢的加入60ml 37％甲醛溶液进行交联反应，溶液加完后继续反应250min后，把乳液注入圆柱形模具(模具的材料为无机玻璃材料)中，密封后放于旋转装置上，沿着圆柱形模具的轴方向旋转，转速为10转/分钟，温度为50℃，旋转固化6小时后，取出脱膜，得到圆柱形海绵体，用水清洗至中性pH后，利用空心管打孔机沿着圆柱形海绵体的轴方向打孔，制得外层为疏松层，内层为致密层的管状支架(长度为10mm)。

实施例4

采用与实施例1基本相同的方式进行，不同之处在于，采用丝素蛋白代替实施例1所采用的明胶，采用十二烷基苯磺酸钠代替烷基酚聚氧乙烯醚作为乳化剂，采用磷酸代替硫酸作为催化剂，采用戊二醛代替甲醛作为交联剂。

实施例5

采用与实施例1基本相同的方式进行，不同之处在于，采用海藻酸钠代替实施例1所采用的明胶，采用吐温80代替烷基酚聚氧乙烯醚作为乳化剂，采用硝酸代替硫酸作为催化剂，采用乙二醛代替甲醛作为交联剂。

实施例6

采用与实施例1基本相同的方式进行，不同之处在于，采用羟乙基壳聚糖代替实施例1所采用的明胶，采用聚二甲基硅氧烷代替烷基酚聚氧乙烯醚作为乳化剂，采用盐酸代替硫酸作为催化剂。

表1.各实施例的管状支架的性能参数测定结果如下：

最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种具有双层结构的管状支架，其特征在于：

所述双层结构包括作为外层的致密层和位于该致密层内侧的作为内层的疏松层；

所述致密层和所述疏松层一体成型，并且通过高分子之间形成的互穿聚合物网络结构连成一体。

2.根据权利要求1所述的管状支架，其特征在于：

所述致密层的孔隙率为0～20％，所述致密层的平均孔径为0～20μm；

所述疏松层的孔隙率为30％～90％，所述疏松层的平均孔径为50μm～1500μm。

3.根据权利要求1所述的管状支架，其特征在于：所述致密层的厚度为0.2mm～5mm，所述疏松层的厚度为1mm～10mm；和/或

所述管状支架的长度为10mm～100mm。

4.根据权利要求1所述的管状支架，其特征在于：

所述管状支架的拉伸强度为0.5MPa～20Mpa；和/或

所述管状支架的断裂伸长率为20％～100％。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的管状支架，其特征在于：

所述管状支架由聚乙烯醇和天然高分子材料制得；

优选的是，所述聚乙烯醇的聚合度为1500～3000；和/或所述聚乙烯醇的醇解度为50％以上；

另外优选的是，所述天然高分子材料选自胶原、明胶、壳聚糖、壳聚糖衍生物、丝素蛋白和海藻酸盐中的一种或两种以上的组合；优选的是，所述壳聚糖衍生物为选自羟乙基壳聚糖、聚乙二醇化壳聚糖、聚乙二醇化羟乙基壳聚糖、羧甲基壳聚糖、N-酰基化壳聚糖、N-羧基化壳聚糖、O-羟丙基化壳聚糖、二羟丙基化壳聚糖、N-季铵盐化壳聚糖、磷酸化壳聚糖和巯基化的壳聚糖中的一种或两种以上的组合。

6.一种具有双层结构的管状支架的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

(1)乳化发泡：配制包含聚乙烯醇和天然高分子材料的复合溶液，然后在搅拌的同时加入乳化剂进行乳化发泡，得到发泡乳液；

(2)交联：待发泡乳液稳定后，加入催化剂，待温度冷却至5℃～40℃后，加入交联剂进行交联反应，得到交联乳液；

(3)旋转固化：将交联乳液倒入空心的圆柱形模具中，密封后以圆柱形模具的轴心线为中心进行旋转固化，形成圆柱形海绵体；

(4)脱模、清洗并打孔：将圆柱形海绵体脱模并清洗至中性，然后沿着圆柱形海绵体的轴心线进行打孔，从而制得具有双层结构的管状支架。

7.根据权利要6所述的方法，其特征在于：

所述聚乙烯醇的聚合度为1500～3000；和/或所述聚乙烯醇的醇解度为50％以上；

所述天然高分子材料选自胶原、明胶、壳聚糖、壳聚糖衍生物、丝素蛋白和海藻酸盐中的一种或者两种以上的组合，其中所述壳聚糖衍生物优选为选自羟乙基壳聚糖、聚乙二醇化壳聚糖、聚乙二醇化羟乙基壳聚糖、羧甲基壳聚糖、N-酰基化壳聚糖、N-羧基化壳聚糖、O-羟丙基化壳聚糖、二羟丙基化壳聚糖、N-季铵盐化壳聚糖、磷酸化壳聚糖和巯基化的壳聚糖中的一种或两种以上的组合。

8.根据权利要6所述的方法，其特征在于：所述乳化剂选自碳酸氢钠、十二烷基苯磺酸钠、烷基酚聚氧乙烯醚、水溶性吐温和水溶性硅氧烷中的一种或者两种以上的组合；

所述催化剂选自盐酸、硫酸、磷酸和硝酸中的一种或者两种以上的组合；和/或

所述交联剂选自乙二醛、戊二醛和甲醛中的一种或两种以上的组合。

9.根据权利要6所述的方法，其特征在于：

在步骤(1)中，所述复合溶液包含5质量％～25质量％的聚乙烯醇；和/或所述聚乙烯醇与天然高分子材料的质量比为1:(0.05～0.5)；

优选的是，在步骤(2)中，所述复合溶液、催化剂、交联剂和乳化剂的比为100:(4～15):(5～20):(0.1～1)，其中液体组分在存在的情况下以体积计，固体组分在存在的情况下以重量计，交联反应的反应时间为10分钟～60分钟；

优选的是，在步骤(3)中，旋转固化的温度为40℃～60℃，旋转速度为5rpm～60rpm，旋转固化时间为1小时～12小时；和/或

优选的是，在步骤(4)中，所述打孔采用线切割方式或通心管打孔方式进行。

10.根据权利要求6至9中任一项所述的方法，其特征在于，所述空心的圆柱形模具由带有极性基团的材料制作而成；更优选的是，所述带有极性基团的材料选自聚苯二甲酸乙二醇酯、有机玻璃、陶瓷和无机玻璃中的一种或两种以上的组合。