CN101703811B

CN101703811B - 医用可降解聚酯非对称膜及其制备方法

Info

Publication number: CN101703811B
Application number: CN200910216177.4A
Authority: CN
Inventors: 李媛; 罗祥云
Original assignee: CHENGDU MAIDIMEI SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: CHENGDU MAIDIMEI SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2009-11-10
Filing date: 2009-11-10
Publication date: 2014-06-25
Anticipated expiration: 2029-11-10
Also published as: CN101703811A

Abstract

本发明公开了一种医用可降解聚酯非对称膜及其制备方法，非对称膜以可降解聚酯为膜材料，其一面为致密层，另一面为多孔层，致密层与多孔层为整体一次成型，致密层中的微孔孔径为0.5～5μm，多孔层中的孔径为50～600μm，且孔间相互连通。其制备方法主要包括，将PLA等聚合物溶入二氯甲烷等溶剂中配制成溶液，将粉末状成孔剂加入到聚合物溶液，搅拌充分混合后经脱泡倒入模具，再将模具沉没入4～100℃的中性或酸性蒸馏水中进行膜成型，在水中脱除模具后取出成膜，用流水冲洗或/和浸泡除去残余的无机盐，经干燥即为所要制取的医用可降解聚酯非对称膜。本发明提供的非对称膜具有可生物降解，其降解速率、厚度、孔径、孔连通性、抗张强度等性能可调的特点。

Description

医用可降解聚酯非对称膜及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种在骨组织缺损治疗、口腔种植中使用的阻止非成骨性细胞向缺损内长入，允许成骨性细胞优先迁移、生长的可降解聚酯非对称膜及其制备方法。

背景技术

骨组织引导再生术为骨组织缺损治疗、口腔种植等领域提供了理想的解决方案。它的基本原理是将膜材料放置在骨缺损区，利用膜的屏障作用阻止非成骨性细胞向缺损区内长入，同时在膜下形成一个空间，允许成骨性细胞优先迁移、生长，达到骨再生、修复的目的。其中，膜的材料是此项技术的关键，它的基本结构特点是非对称性，即一面致密一面多孔，致密面可阻止纤维组织长入，多孔面可引导组织再生。

目前常用的屏障膜，根据在人体内是否降解可分为不可降解性膜和可降解性膜。不可降解性膜如膨体聚四氟乙烯、硅胶、钛膜等，具有良好的力学强度和化学稳定性，生物相容性好，但需二次手术取出，造成二次伤害。而可降解性屏障膜在体内可生物降解，为人体吸收或排出体外，因此受到越来越多的关注。可降解性屏障膜有天然来源的胶原膜或壳聚糖膜，以及人工合成的聚酯膜。聚酯膜中以聚乳酸(PLA)膜、聚乙醇酸(PGA)、聚β-羟基丁酸酯(PHB)以及聚ε-己内酯(PCL)及其共聚物制备的膜应用最为广泛。该类聚合物具有良好的力学强度和生物相容性，易于加工成型，在体内可完全水解，最终产物为乳酸和乙醇酸，可为人体代谢吸收。该类屏障膜通常的制备方法有电纺丝法和浸渍-沉淀相分离法两类。电纺丝法首先制备致密无孔的薄膜，再用该膜接受电纺丝得到的聚酯纤维，由层叠交错的纤维构织出三维多孔的结构，孔与孔之间相互连通，孔径尺寸可调，可满足成骨相关细胞的生长。该膜的缺点是，致密层与多孔层分别成型，而非一次成型，工艺相对复杂，费时、费力；层间相对独立，容易相互剥离；制备过程中要得到适当孔径的高连通性多孔结构，必须用到特制的电纺丝机，价格昂贵，使生产成本大幅增加。浸渍/沉淀法无需特殊设备，直接将聚合物溶液浇铸于模具，再将模具放入水中，所形成的膜，与水接触的一面因沉淀形成多孔结构层，与模具接触的一面则形成致密层。不难看出，该膜多孔层与致密层同时形成，工艺相对简单，制作周期短，成本低廉。然而，所得膜的孔径小，孔间连通率低是它的致命弱点。研究表明，支持成骨细胞生长和骨组织形成的理想孔径是50～500μm，孔与孔要相互连通，有利于营养物质的输送和细胞间通信。而现有技术的浸渍/沉淀法制备的屏障膜，其孔径仅为40μm左右，只能为一个细胞提供生长空间，而且形成的孔为指状孔，孔与孔之间相互连通很少。

发明内容

针对现有技术的医用可降解聚酯非对称膜存在的不足，本发明的目的旨在提供一种新的可降解聚酯非对称膜及其制备方法，以解决现有技术电纺丝法制备的屏障膜所存在的致密层与多孔层间相对独立，强度不高，容易相互剥离，生产成本高等不足，又可同时解决现有技术浸渍/沉淀法制备的可降解聚酯非对称膜存在的孔径小，孔间连通率低等问题。

本发明所要解决的上述技术问题，可通过由下述技术方案构成的医用可降解聚酯非对称屏障膜得以实现。

本发明公开的医用可降解聚酯非对称膜，以可降解聚酯为膜材料，其结构一面为致密层，另一面为多孔层，致密层与多孔层为整体一次成型，致密层中的微孔孔径为0.5～5μm，多孔层中的孔径为50～600μm，且孔与孔之间间相互连通。

制备上述医用可降解聚酯非对称膜的方法，主要包括以下工艺步骤：

(1)聚合物溶液配制：将选自PLA、含磷脂酰胆碱的PLA、PGA、PHB、PCL和聚三亚甲基碳酸酯中的一种聚合物或它们中的共混物或共聚物，溶解于选自二氯甲烷、三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜和四氢呋喃中的溶剂，配制成质量浓度为1～25％的聚合物溶液；

(2)成膜：将粉末状的碳酸钠、碳酸铵和碳酸氢铵等中的至少一种加入到步骤(1)配制的聚合物溶液中配制成质量浓度为5％的混合液，充分混合后脱泡倒入模具，将模具沉没入4～100℃的中性或酸性蒸馏水中进行膜成型，在水中脱除模具后取出成膜，用流水冲洗或/和浸泡除去残余的无机盐，经干燥即为所要制取的医用可降解聚酯非对称膜成品。

在上述制备方法中，粉末状的碳酸钠、碳酸铵和碳酸氢铵等加入到聚合物溶液配制成的混合液，在倒入模具之前需要对混合液进行脱泡处理，脱泡处理的方法有静置法、超声波法等，其中采用静置法脱泡所用时间较长，采用超声波法脱泡所用时间较短，因此最好是采用超声波法进行脱泡，脱泡所用超声波，其频率一般为500～2000Hz。

在上述制备方法中，所述粉末状的碳酸钠、碳酸铵和碳酸氢铵等，其粉末粒径控制在50～600μm范围。

在上述制备方法中，在水中脱除模具取出的成膜，优先采用先流水冲洗，然后再置于蒸馏水中浸泡，浸泡至用硝酸银检测水中无沉淀时为止。

在上述制备方法中，用流水冲洗或/和浸泡除去残余无机盐的成膜，优先采用冷冻干燥的方式或真空干燥的方式进行干燥，将成膜干燥至成品医用可降解聚酯非对称膜。

本发明还采取了其他一些技术措施。

本发明公开的医用可降解聚酯非对称膜，其致密层中有微孔，孔径一般在0.5～5μm范围，可阻止成骨纤维细胞的穿透，同时能允许营养成分的渗透；其多孔层中的孔洞，孔径一般在50～600μm范围，且孔与孔之间相互连通，可支持成骨细胞的生长分化以及骨组织再生。制备成的膜柔软可卷曲，其抗张强度可达20Mpa，断裂伸长率可达20％，且降解速率可调，可隔离纤维组织并能引导骨组织再生。

本发明公开的医用可降解聚酯非对称膜，其致密层和多孔层在制备过程中同时形成，因此为整体连续结构，不会剥离，且工艺简便易行，制作周期短，无需特殊设备，生产成本低廉。

本发明提供的医用可降解聚酯非对称膜具有可生物降解，且其降解速率、厚度、孔径、孔连通性、抗张强度等性能可调的特点。

附图说明

图1是实施例2所得的医用可降解聚酯非对称膜在扫描电镜下观察到的致密层结构图。

图2是实施例2所得的医用可降解聚酯非对称膜在扫描电镜下观察到的多孔层结构图。

图3是实施例2所得的医用可降解聚酯非对称膜接种成骨细胞培养7天在荧光显微镜下观察到的多孔层图，其中红色荧光为肌动蛋白细胞骨架，蓝色荧光为细胞核。

实施方式

下面给出本发明的实施例，并通过实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

将0.1g数均分子量为50万的L-型聚乳酸PLLA溶解于10ml二氯甲烷中配成聚合物溶液。称取0.5g碳酸钠(50～300μm)与配制成的聚合物溶液混合，搅拌均匀后，超声波脱泡处理(1000Hz，5min)，将溶液倒入聚四氟乙烯模具(4cm×8cm×0.5cm)中，再将模具沉没入装有0.1N盐酸溶液的容器中，4℃左右下保持约1h，在水中脱除模具取出成膜，用流水冲洗后蒸馏水浸泡膜至硝酸银检测水中无沉淀，冷冻干燥，得到PLLA非对称屏障膜。

扫描电镜观察该膜平均厚度为0.45mm，致密层有微孔，孔径0.5～5μm；多孔层孔径50～300μm，孔与孔相互连通；膜可卷曲成管状，抗张强度为15～20Mpa，断裂伸长率为5～10％，20周内保持形状不变，之后逐渐降解。

实施例2

将2.5g数均分子量为5万的D，L-型聚乳酸PDLLA溶解于10ml三氯甲烷中配成聚合物溶液。称取10g碳酸氢铵(50～600μm)与配制成的聚合物溶液混合，搅拌均匀后，超声波脱泡处理(500Hz，10min)，将溶液倒入聚四氟乙烯模具(4cm×8cm×0.5cm)中，再将模具没入装有蒸馏水的容器，100℃左右保持约12min，在水中脱除模具取出成膜，流水冲洗后蒸馏水浸泡膜至中性，冷冻干燥，得到PDLLA非对称屏障膜。

扫描电镜观察该膜平均厚度为0.6mm，致密层有微孔，孔径0.5～5μm；多孔层孔径50～600μm，孔与孔相互连通；膜柔软可卷曲成管状，抗张强度为1～ 3Mpa，断裂伸长率为8～12％，8周内保持形状不变，之后逐渐降解。

实施例3

将1.0g数均分子量为10万的PGA溶解于10ml N，N-二甲基甲酰胺中配成聚合物溶液。称取5g碳酸铵(50～600μm)与配制成的聚合物溶液混合，搅拌均匀后，超声波脱泡处理(1000Hz，3min)，将溶液倒入聚四氟乙烯模具(4cm×8cm×0.5cm)中，再将模具没入装有蒸馏水的容器，75℃左右保持约15min，在水中脱除模具取出成膜，用流水冲洗后再用蒸馏水浸泡膜至中性，冷冻干燥，得到PGA非对称屏障膜。

扫描电镜观察该膜平均厚度为0.5mm，致密层有微孔，孔径0.5～5μm；多孔层孔径50～600μm，孔与孔相互连通；膜可卷曲成管状，抗张强度为1～3Mpa，断裂伸长率为5～8％，8周内保持形状不变，之后逐渐降解。

实施例4

将0.5g数均分子量为40万的PHB溶解于10ml N，N-二甲基乙酰胺中配成聚合物溶液。称取2.5g碳酸铵(50～600μm)与配制成的聚合物溶液混合，搅拌均匀后，超声波脱泡处理(1000Hz，3min)，将溶液倒入聚四氟乙烯模具(4cm×8cm×0.5cm)中，再将模具没入装有蒸馏水的容器，65℃左右保持约20min，在水中脱除模具取出成膜，用流水冲洗后再用蒸馏水浸泡膜至中性，冷冻干燥，得到PHB非对称屏障膜。

扫描电镜观察该膜平均厚度为0.4mm，致密层有微孔，孔径0.5～5μm；多孔层孔径50～600μm，孔与孔相互连通；膜可卷曲成管状，抗张强度为1～3Mpa，断裂伸长率为3～6％，8周内保持形状不变，之后逐渐降解。

实施例5

将1.0g数均分子量为20万的PCL溶解于10ml N，N-二甲基甲酰胺中配成聚合物溶液。称取5g碳酸铵(50～600μm)与配制成的聚合物溶液混合，搅拌均匀后，超声波脱泡处理(1000Hz，5min)，将溶液倒入聚四氟乙烯模具(4cm×8cm×0.5cm)中，再将模具没入装有蒸馏水的容器，50℃左右保持约25min，在水中脱除模具取出成膜，用流水冲洗后再用蒸馏水浸泡膜至中性，冷冻干燥，得到PCL非对称屏障膜。

扫描电镜观察该膜平均厚度为0.5mm，致密层有微孔，孔径0.5～5μm；多孔层孔径50～600μm，孔与孔相互连通；膜可卷曲成管状，抗张强度为10～ 15Mpa，断裂伸长率为12～16％，24周内保持形状不变，之后逐渐降解。

实施例6

将1.0g数均分子量为10万的PLA和0.5g数均分子量为5万的PGA溶解于10ml二甲亚砜中配成聚合物溶液。称取3g碳酸铵(50～600μm)与配制成的聚合物溶液混合，搅拌均匀后，超声波脱泡处理(1000Hz，4min)，将溶液倒入聚四氟乙烯模具(4cm×8cm×0.5cm)中，再将模具没入装有蒸馏水的容器，25℃保持40min，在水中脱除模具取出成膜，用流水冲洗后再用蒸馏水浸泡膜至中性，冷冻干燥，得到PLA和PGA共混物的非对称屏障膜。

扫描电镜观察该膜平均厚度为0.55mm，致密层有微孔，孔径0.5～5μm；多孔层孔径50～600μm，孔与孔相互连通；膜柔软可卷曲成管状，抗张强度为8～10Mpa，断裂伸长率为8～11％，8周内保持形状不变，之后逐渐降解。

实施例7

将1.0g数均分子量为10万的PLA和PGA的共聚物(PLGA，PLA/PGA＝90/10)溶解于10ml四氢呋喃中配成聚合物溶液。称取2g碳酸铵(50～600μm)与配制成的聚合物溶液混合，搅拌均匀后，超声波脱泡处理(2000Hz，3min)，将溶液倒入聚四氟乙烯模具(4cm×8cm×0.5cm)中，再将模具没入装有蒸馏水的容器，40℃左右保持约20min，在水脱除模具取出成膜，用流水冲洗后再用蒸馏水浸泡膜至中性，冷冻干燥，得到PLGA共聚物非对称屏障膜。

扫描电镜观察该膜平均厚度为0.4mm，致密层有微孔，孔径0.5～5μm；多孔层孔径50～600μm，孔与孔相互连通；膜可卷曲成管状，抗张强度为7～10Mpa，断裂伸长率为15～18％，8周内保持形状不变，之后逐渐降解。

实施例8

按实施例2，溶剂改为二氯甲烷和三氯甲烷混合溶剂(体积比1∶2)，所得非对称屏障膜理化指标与实施例2基本一致。

Claims

1.一种医用可降解聚酯非对称膜的制备方法，其特征在于主要包括以下工艺步骤：

(2)成膜：将粉末状的碳酸钠、碳酸铵和碳酸氢铵中的至少一种成孔剂加入到由步骤(1)配制的聚合物溶液，配制成质量浓度5％的混合液，经脱泡后倒入模具，将模具沉没入4～100℃的中性或酸性蒸馏水中进行膜成型，在水中脱除模具取出成膜，用流水冲洗或/和浸泡除去残余的无机盐，经干燥即制得一面为致密层，另一面为多孔层，致密层与多孔层为整体一次成型，致密层中的微孔孔径为0.5～5μm，多孔层中的孔径为50～600μm，且孔与孔之间相互连通的医用可降解聚酯非对称膜。

2.根据权利要求1所述的医用可降解聚酯非对称膜的制备方法，其特征在于碳酸钠、碳酸铵或碳酸氢铵与聚合物溶液搅拌充分混合后，采用超声波脱泡。

3.根据权利要求2所述的医用可降解聚酯非对称膜的制备方法，其特征在于超声波的频率为500～2000Hz。

4.根据权利要求1或2或3所述的医用可降解聚酯非对称膜的制备方法，其特征在于碳酸钠、碳酸铵和碳酸氢铵的粉末粒径在50～600μm范围。

5.根据权利要求1或2或3所述的医用可降解聚酯非对称膜的制备方法，其特征在于脱模取出的成膜先用流水冲洗，然后再置于蒸馏水中浸泡至硝酸银检测水中无沉淀。

6.根据权利要求4所述的医用可降解聚酯非对称膜的制备方法，其特征在于脱模取出的成膜先用流水冲洗，然后再置于蒸馏水中浸泡至硝酸银检测水中无沉淀。

7.根据权利要求1或2或3所述的医用可降解聚酯非对称膜的制备方法，其特征在于用流水冲洗或/和浸泡除去残余的无机盐的成膜采用冷冻干燥或真空干燥的方式干燥至成品。