TWI652076B - 多孔性薄膜之製造方法與多孔性薄膜及其用途 - Google Patents
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Abstract
本揭露提供一種製備多孔性薄膜的方法，包括：配製一高分子混合溶液，其中該高分子混合物包括：聚己內酯(polycaprolactone,PCL)；以及至少一親油性高分子；將一固體顆粒作為分散劑加入該高分子混合溶液中並與該高分子混合溶液混合，其中該固體顆粒之添加量為足以使該高分子混合溶液轉變為一固態混合物，其中該固體顆粒之顆粒大小為約50-250μm；將該固態混合物進行乾燥以形成一薄膜；以及以一清洗液來清洗該薄膜以將該固體顆粒自該薄膜去除，而形成該多孔性薄膜，其中該聚己內酯與該至少一親油性高分子之重量比為約1：0.1-10，且該聚己內酯加上該至少一親油性高分子比該固體顆粒之重量比為約1：0.01-250。
Description
本發明係關於多孔性薄膜之製造方法與多孔性薄膜及其用途。
目前沾粘術之手術方式，主要利用物理傷害或化學硬化藥劑(sclerosing agents)，造成組織強烈發炎進而造成沾黏。例如，藉由肋膜沾粘術。可促使得肋膜(parietal pleura)與臟層肋膜(visceral pleura)相連，以消除肋膜腔(pleural space)，而避免肋膜積液或氣胸形成。
然上述方式病患需較長之修復時間，且易造成患者疼痛。
又，目前市售外科網片，多以強化或銜接創傷/手術傷口皆為做為臟器與臟器之間的阻隔為主要用途，並無應用組織沾粘手術。而若以市售外科網片來進行沾黏術，則由於其為軟性網片，且多由單一材料之高密度及高硬度纖維編織而成，表面也不具粗糙度，而造成組織不易於生長其中，與不易進行貼附的情況。
因此目前亟需一種薄膜之製造方法，其得以均勻混和不同之高分子並保持不同高分子物化特性產生適合用於沾黏術 之薄膜，並可於製程中放入藥物來做為促進沾黏或組織修復及治療之用途。
本揭露提供一種製備多孔性薄膜的方法，包括：配製一高分子混合溶液，其中該高分子混合溶液包括：聚己內酯(polycaprolactone,PCL)；以及至少一親油性高分子，其係擇自由聚乳酸(polylactic acid,PLA)、聚乳酸-甘醇酸(poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA)、聚乙醇酸(poly(glycolic acid),PGA)、聚羥基丁酸酯(polyhydroxybutyrate,PHB)、聚對二氧環己酮(polydioxanone,PDS)、聚富馬酸二羟丙酯(poly(propylene fumarate),PPF)、聚酸酐(polyanhydrides)、聚縮醛(polyacetals)、聚原酸酯(poly(ortho esters))、聚碳酸酯(polycarbonates)、聚氨酯(polyurethanes)、聚磷腈(polyphosphazenes)與聚磷酸酯(polyphosphoester)所構成之群組，其中該至少一親油性高分子之分子量為約10K-800K；將一固體顆粒作為分散劑加入該高分子混合溶液中並與該高分子混合溶液混合，其中該固體顆粒之添加量為足以使該高分子混合溶液轉變為一固態混合物，其中該固體顆粒之顆粒大小為約50-250μm；將該固態混合物進行乾燥以形成一薄膜；以及以一清洗液來清洗該薄膜以將該固體顆粒自該薄膜去除，而形成該多孔性薄膜，其中該多孔性薄膜之粗糙度為10-500μm，又其中該聚己內酯與該至少一親油性高分子之重量比為約1：0.1-10，且該聚己內酯加上該至少一親油性高分子比該固體顆粒之重量比為約1：0.01-250。
本揭露也提供一種多孔性薄膜，其係由上述製備多 孔性薄膜的方法所製備。
本揭露另提供一種多孔性薄膜，係由一高分子混合物所構成，其中該高分子混合物包括：聚己內酯；以及至少一親油性高分子，其係擇自由聚乳酸、聚乳酸-甘醇酸、聚乙醇酸、聚羥基丁酸酯、聚對二氧環己酮、聚富馬酸二羟丙酯、聚酸酐、聚縮醛、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚氨酯、聚磷腈與聚磷酸酯所構成之群組，其中該至少一親油性高分子之分子量為約10K-800K，其中該聚己內酯與該至少一親油性高分子之重量比為約1：0.1-10，且其中該多孔性薄膜之孔隙度為80-99%，且該多孔性薄膜之粗糙度為10-500μm。
本揭露還提供一種上述之任一薄膜用於製備用於組織沾黏術之薄膜的用途。
為了讓本發明之上述和其他目的、特徵、和優點能更明顯易懂，下文特舉較佳實施例，並配合所附圖示，作詳細說明如下：
第1A圖顯示，於製程中聚乳-甘醇酸分子量為240K，聚己內酯比聚乳-甘醇酸之重量比為0.25：1的薄膜於不同位置之熱重分析結果。
第1B圖顯示，於製程中聚乳-甘醇酸分子量為8K，聚己內酯比聚乳-甘醇酸之重量比為4：1的薄膜於不同位置之熱重分析結果。
第1C圖顯示，於製程中聚乳-甘醇酸分子量為240K，聚己內酯比聚乳-甘醇酸之重量比為4：1的薄膜於不同位置之熱重分析結果。
第2A圖顯示，於其中聚乳-甘醇酸分子量為240K、聚己內酯比聚乳-甘醇酸之重量比為4：1，聚已內酯加上聚乳-甘醇酸比鹽類顆粒之重量比為1：0.1之本揭露製備方法形成的聚己內酯/聚乳-甘醇酸薄膜於不同位置之熱重分析結果。
第2B圖顯示，於其中聚乳-甘醇酸分子量為240K、聚己內酯比聚乳-甘醇酸之重量比為4：1，聚已內酯加上聚乳-甘醇酸比鹽類顆粒之重量比為1：2之本揭露製備方法形成的聚己內酯/聚乳-甘醇酸薄膜於不同位置之熱重分析結果。
第2C圖顯示，於其中聚乳-甘醇酸分子量為240K、聚己內酯比聚乳-甘醇酸之重量比為4：1，聚已內酯加上聚乳-甘醇酸比鹽類顆粒之重量比為1：200之本揭露製備方法形成的聚己內酯/聚乳-甘醇酸薄膜於不同位置之熱重分析結果。
第2D圖顯示，於其中聚乳-甘醇酸分子量為240K、聚己內酯比聚乳-甘醇酸之重量比為4：1，聚已內酯加上聚乳-甘醇酸比鹽類顆粒之重量比為1：100之本揭露製備方法形成的聚己內酯/聚乳-甘醇酸薄膜於不同位置之熱重分析結果。
第3A圖顯示，純聚已內酯薄膜、純聚乳-甘醇酸薄膜、在薄膜製備過程中加入鹽類固體之聚已內酯/聚乳-甘醇酸薄膜(聚己內酯比240K聚乳-甘醇酸之重量比為4：1，聚已內酯與聚乳-甘醇 酸比鹽類顆粒之重量比為2：0.05)之熱重分析結果。
第3B圖顯示，純聚已內酯薄膜、純聚乳-甘醇酸薄膜、聚己內酯比聚乳-甘醇酸之重量比為4：1之聚乳-甘醇酸薄膜之熱重分析結果。
第4圖顯示，製程中使用鹽類顆粒之各聚己內酯/聚乳-甘醇酸/藥物薄膜進行熱重分析結果。
第5圖顯示，純聚已內酯薄膜與本揭露製程所製備之薄膜(聚已內酯比240K聚乳-甘醇酸之重量比為4：1，聚已內酯加上聚乳-甘醇酸比鹽類顆粒之重量比為1：100)的拉伸特性的標準測試結果。
第6A圖顯示，本揭露製程所製備之薄膜(聚已內酯比240K聚乳-甘醇酸之重量比為4：1，聚已內酯加上聚乳-甘醇酸比鹽類顆粒之重量比為1：2.5)的上表面的環境掃描式電子顯微鏡照片。
第6B圖顯示，本揭露製程所製備之薄膜(聚已內酯比240K聚乳-甘醇酸之重量比為4：1，聚已內酯加上聚乳-甘醇酸比鹽類顆粒之重量比為1：2.5)之側面的環境掃描式電子顯微鏡照片。
第6C圖顯示，本揭露製程所製備之薄膜(聚已內酯比240K聚乳-甘醇酸之重量比為4：1，聚已內酯與聚乳-甘醇酸比鹽類顆粒之重量比為1：2.5)之下表面的環境掃描式電子顯微鏡照片。
第7A圖顯示，豬隻肋膜沾黏術動物試驗中，於實驗組中，本揭露薄膜植入之操作與薄膜於植入第0天時的照片。
第7B圖顯示，豬隻肋膜沾黏術動物試驗中，於實驗組中，植 入本揭露薄膜3個月後的照片。
第7C圖顯示，豬隻肋膜沾黏術動物試驗中，於對照組中，植入紗布3個月後的照片。
第8圖顯示，豬隻肋膜沾黏術動物試驗中，實驗組(植入揭露薄膜)與對照組(植入紗布)於3個月後之肋膜與肺葉的剝離強度。
在本揭露一態樣中，提供一種製備多孔性薄膜的方法。而由此製備多孔性薄膜的方法所製備出之多孔性薄膜具備可均勻混和兩種以上親水性高分子物化特性。
於本揭露之方法中，藉由調控混摻高分子比例，可使形成之薄膜於體內分解時間可被調控，且具有高孔隙度、高粗糙度等特性。又，藉由本揭露之方法，可使所產生之薄膜的實際密度，大幅低於其理論密度，而可獲得低密度、輕薄、可平坦服貼於其貼附處之薄膜。而由於藉由本揭露之方法形成薄膜是輕薄的，因此易於被折疊而易於操作並置入體內。又由於藉由本揭露之方法所形成之薄膜具低密度與輕薄之特性，因此可漂浮於組織或器官表面之組織液上而平坦貼附於組織或器官之表面。
藉由本揭露之方法所產生之薄膜能夠應用於外科之組織沾黏術以促進組織沾黏，而在組織修復及沾黏過程中，由於本揭露之方法所產生之薄膜之孔隙互相通透、且其厚度薄，因此利於不同組織細胞穿透生長，而幫助快速組織修復及沾黏，並可增加組織修復或沾黏間之機械強度。
此外，藉由本揭露之方法所形成之薄膜還可具有可 包覆及釋放藥物的特性，而薄膜所包覆的藥物可降低發炎或感染機率並達到加速治療患部。
上述製備多孔性薄膜的方法，可包括下列步驟，但不限於此。
首先配製一高分子混合溶液，而高分子混合溶液可包括，但不限於，聚己內酯與至少一親油性高分子。而於高分子混合溶液中，聚己內酯與至少一親油性高分子之重量比可為約1：0.1-10，但不限於此。
上述至少一親油性高分子的分子量可為約10K-800K。在一實施例中，上述至少一親油性高分子的分子量可為約8K-240K。
又，上述至少一親油性高分子的例子，可包括聚乳酸(polylactic acid,PLA)、聚乳酸-甘醇酸(poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA)、聚乙醇酸(poly(glycolic acid),PGA)、聚羥基丁酸酯(polyhydroxybutyrate,PHB)、聚對二氧環己酮(polydioxanone,PDS)、聚富馬酸二羟丙酯(poly(propylene fumarate),PPF)、聚酸酐(polyanhydrides)、聚縮醛(polyacetals)、聚原酸酯(poly(ortho esters))、聚碳酸酯(polycarbonates)、聚氨酯(polyurethanes)、聚磷腈(polyphosphazenes)、聚磷酸酯(polyphosphoester)、上述之組合等，但不限於此。在一實施例中，上述至少一親油性高分子可為聚乳酸-甘醇酸，而其分子量可為約10K-800K。
上述高分子混合溶液可藉由一方法來配製，此方法可包括，將聚己內酯溶解於一第一溶劑以形成一第一溶液，並將至少一親油性高分子溶於一第二溶劑以形成一第二溶液，然後將 第一溶液與第二溶液混合，以形成所述高分子混合溶液。而上述第一溶劑與第二溶劑可為相同或不同。
第一溶劑與第二溶劑的例子可包括，鏈烷烴、烯烴、醇、醛、胺、酯、醚、酮、芳香烴、氫化烴、萜烯烴、滷代烴、雜環化物、含氮化合物、含硫化合物等，但不限於此。在一實施例中，上述第一溶劑可包括二氯甲烷、氯仿或丙酮，但不限於此，而上述第二溶劑則可包括，但不限於，二氯甲烷、氯仿或丙酮。
或者，上述高分子混合溶液可藉由另一方法來配製，而此方法可包括將聚己內酯與上述至少一親油性高分子溶於一溶劑以形成上述高分子混合溶液。此處所述溶劑的例子可包括，鏈烷烴、烯烴、醇、醛、胺、酯、醚、酮、芳香烴、氫化烴、萜烯烴、滷代烴、雜環化物、含氮化合物、含硫化合物等，但不限於此。在一實施例中，所述溶劑可包括二氯甲烷、氯仿或丙酮。
接著，將一固體顆粒作為分散劑加入上述高分子混合溶液中並與上述高分子混合溶液混合，其中該固體顆粒之添加量為足以使高分子混合溶液轉變為一固態混合物，並使聚己內酯與至少一親油性高分子均勻分散於其中。而於固態混合物中，聚己內酯加上該至少一親油性高分子比固體顆粒之重量比為約1：0.01-250而上述固體顆粒之顆粒大小為約50-250μm。在一實施例中，上述固體顆粒之顆粒大小可為約90-150μm。
上述固體顆粒可包括，氯化物顆粒、氧化物顆粒、氫氧化物顆粒、氟化物顆粒、硝酸鹽顆粒、硫酸鹽顆粒、亞硝酸鹽顆粒、銨鹽、磷酸鹽顆粒、矽酸鹽顆粒、碳酸鹽顆粒、草酸鹽顆粒、上述之組合等，但不限於此。在一實施例中，上述固體顆 粒為氯化鈉顆粒。又，於此實施例中，氯化鈉顆粒之顆粒大小可為約90-150μm。
於本發製備薄膜的方法中，在一實施例中，上述至少一親油性高分子可為聚乳酸-甘醇酸，而上述固體顆粒可為氯化鈉顆粒。而於此實施例中，聚乳酸-甘醇酸之分子量可為約8K-240K。又，於此實施例中，氯化鈉顆粒之顆粒大小可為約90-150μm。再者。於此實施例中，聚己內酯與聚乳酸-甘醇酸之重量比可為約1：0.1-10，而聚己內酯加上聚乳酸-甘醇酸與該氯化鈉之重量比可為約1：0.01-250。
此外，於此實施例中，上述高分子混合溶液可藉由一方法來配製，此方法可包括，將聚己內酯溶解於一第一溶劑以形成一第一溶液，並將聚乳酸-甘醇酸溶於一第二溶劑以形成一第二溶液，然後將第一溶液與第二溶液混合，以形成所述高分子混合溶液。
而於此實施中所述之第一溶劑與第二溶劑可為相同或不同。第一溶劑的例子可包括二氯甲烷、氯仿、丙酮等，但不限於此。而上述第二溶劑則可包括，但不限於，二氯甲烷、氯仿或丙酮。在一特定實施例中，第一溶劑與第二溶劑為相同，例如，第一溶劑與第二溶劑可皆為二氯甲烷。
在一實施例中，高分子混合溶液除了聚己內酯與至少一親油性高分子，還可更包括至少一親油性藥物。於此實施例中，聚己內酯、至少一親油性高分子加上至少一親油性藥物比固體顆粒之重量比為約1：0.5-10。
又，上述至少一親油性藥物之分子量可為約 50K-100K，但不限於此。上述至少一親油性藥物的例子，可包括檸檬醛(Citral)、甲氮芥(Nitrogen mustard)、順鉑(Cisplatin)、紫杉醇(Paclitaxel)、上述之組合等，但不限於此。
而於高分子混合溶液除了聚己內酯與至少一親油性高分子，還可更包括至少一親油性藥物之實施例中，配製上高分子混合溶液的一方法可包括下列步驟，但不限於此。
將聚己內酯溶解於一第一溶劑以形成一第一溶液，並將至少一親油性高分子與至少一親油性藥物溶於一第二溶劑以形成一第二溶液，其中第一溶劑與第二溶劑為相同或不同。
接著，將第一溶液與第二溶液混合，以形成高分子混合溶液。
第一溶劑或第二溶劑的例子可包括，鏈烷烴、烯烴、醇、醛、胺、酯、醚、酮、芳香烴、氫化烴、萜烯烴、滷代烴、雜環化物、含氮化合物、含硫化合物等，但不限於此。在一實施例中，第一溶劑或第二溶劑，溶劑可包括二氯甲烷、氯仿或丙酮。在一特定實施例中，第一溶劑與第二溶劑為相同，例如，第一溶劑與第二溶劑皆可為二氯甲烷。
又，在一特定實施例中，高分子混合溶液可包括除了聚己內酯、聚乳酸-甘醇酸與檸檬醛。再者，於此特定實施例中，上述固體顆粒可為氯化鈉顆粒。
然後，將上述固態混合物進行乾燥以形成一薄膜。
於本揭露製備薄膜的方法中，將上述固態混合物進行乾燥以形成一薄膜之方式並無特別限制，只要高分子混合物得一形成一薄膜形態即可。在一實施例中，可將高分子混合物倒於 一平板上，再利用刮刀進行刮膜，之後乾燥以形成薄膜。刮膜的速度可以是約1-1000mm/秒，但不限此。又，刮刀的厚度可為約1-3000μm，但也不限此。
於薄膜形成之後，以一清洗液來清洗該薄膜以將該固體顆粒自該薄膜去除，而形成多孔性薄膜。
上述清潔液的例子，可包括，但不限於，水、鹽酸、醋酸、磷酸、過氧酸等。在一實施例中，上述清潔液可為水。
而由上述任一本揭露製備薄膜的方法所形成之多孔性薄膜的粗糙度可為約10-500μm，例如90-200μm。由上述任一本揭露製備薄膜的方法所形成之多孔性薄膜之孔隙度可為80-99%，例如80-90%。
由上述任一本揭露製備薄膜的方法可產生其實際密度低於理論密度的一低密度薄膜。由上述任一本揭露製備薄膜的方法所形成之多孔性薄膜的密度(實際密度)可為1.5-5.0x10-3g/cm2，例如，2.5-3.3x10-3g/cm2，但不限於此。在一實施例中，由上述任一本揭露製備薄膜的方法所形成之多孔性薄膜的密度(實際密度)可為2.5-3.3x10-3g/cm2。
由上述任一本揭露製備薄膜的方法可產生一輕薄之薄膜。由上述任一本揭露製備薄膜的方法所形成之多孔性薄膜的厚度可為約10-1000μm，例如，50-500μm、100-200μm等，但不限於此。在一實施例中，由上述任一本揭露製備薄膜的方法所形成之多孔性薄膜的厚度可為約120-190μm。由於上述任一本揭露製備薄膜的方法所形成之薄膜具輕薄之特性，因此易於操作與折疊。
在本揭露另一態樣中，提供上述任一本揭露製備薄膜的方法所形成之多孔性薄膜。
上述多孔性薄膜之孔隙度可為80-99%。在一實施例中，上述多孔性薄膜之孔隙度可為80-90%。上述多孔性薄膜之粗糙度可為10-500μm，例如90-200μm。
又，上述多孔性薄膜的密度可為約1.5-5.0x10-3g/cm2，例如，2.5-3.3x10-3g/cm2，但不限於此。在一實施例中，上述多孔性薄膜度的密度(實際密度)可為2.5-3.3x10-3g/cm2。
上述多孔性薄膜的厚度可為約10-1000μm，例如，50-500μm、100-200μm等，但不限於此。在一實施例中，由上述多孔性薄膜的厚度可為約120-190μm。
在本揭露又另一態樣中，提供一種多孔性薄膜，其具備高孔隙度、高粗糙度、低密度、輕薄等特性，並可平坦服貼於其貼附處。而由於此薄膜是輕薄的，因此易於被折疊而易於操作並置入體內。又，由於此薄膜具低密度與輕薄之特性，因此可漂浮於組織或器官表面之組織液上而平坦貼附於組織或器官之表面。
此薄膜能夠應用於外科之組織沾黏術以促進組織沾黏。由於本揭露之薄膜的孔隙可互相通透、且其厚度薄，因此在組織修復及沾黏過程中利於不同組織細胞穿透生長，而幫助快速組織修復及沾黏，並可增加組織修復或沾黏間之機械強度。
又，此多孔性薄膜之孔隙度可為80-99%，但不限於此。在一實施例中，此多孔性薄膜之孔隙度可為80-90%。又，此多孔性薄膜之粗糙度可為10-500μm，例如90-200μm。
此外，此多孔性薄膜之密度可為約1.5-5.0x10-3g/cm2，例如，2.5-3.3x10-3g/cm2，但不限於此。在一實施例中，上述多孔性薄膜度的密度(實際密度)可為2.0x10-3g/cm2。
再者，此多孔性薄膜的厚度可為約10-1000μm，例如，50-500μm、100-200μm等，但不限於此。在一實施例中，此多孔性薄膜的厚度可為約120-190μm。
上述多孔性薄膜可由一高分子混合物所構成，而所述高分子混合物可包括聚己內酯與至少一親油性高分子，但不限於此。
於上述高分子混合物中，聚己內酯與至少一親油性高分子之重量比可為約1：0.1-10，但不限於此。
而上述至少一親油性高分子的分子量可為約10K-800K。在一實施例中，上述至少一親油性高分子的分子量可為約8K-240K。
上述至少一親油性高分子的例子，可包括聚乳酸、聚乳酸-甘醇酸、聚乙醇酸、聚羥基丁酸酯、聚對二氧環己酮、聚富馬酸二羟丙酯、聚酸酐、聚縮醛、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚氨酯、聚磷腈、聚磷酸酯、上述之組合等，但不限於此。
在一實施例中，上述至少一親油性高分子可為聚乳酸-甘醇酸。而於此實施例中，聚乳酸-甘醇酸之分子量可為約8K-240K。又，於此實施例中，聚己內酯與聚乳酸-甘醇酸之重量比可為約1：0.1-10。
而於此實施例中，多孔性薄膜之孔隙度可為80-99%，例如80-90%。而粗糙度可為10-500μm，例如90-200μm。 且，此多孔性薄膜之密度可為1.5-5.0x10-3g/cm2，例如，2.5-3.3x10-3g/cm2。此多孔性薄膜的厚度可為約10-1000μm，例如，50-500μm、100-200μm等，但不限於此。在一特定實施例中，此多孔性薄膜的厚度可為約120-190μm。
在另一實施例中，構成多孔性薄膜之高分子混合物除了聚己內酯與至少一親油性高分子外，還可更包括至少一親油性藥物。聚己內酯比至少一親油性藥物之重量比可為約1：0.05-5，但不限於此。例如，聚己內酯比至少一親油性藥物之重量比可為1：0.1-1。
上述至少一親油性藥物之分子量可為約50K-100K，但不限於此。上述至少一親油性藥物的例子，可包括檸檬醛、甲氮芥、順鉑、紫杉醇、上述之組合等，但不限於此。
又，於而構成多孔性薄膜之高分子混合物除了聚己內酯與至少一親油性高分子外，還可更包括至少一親油性藥物之實施例中，多孔性薄膜之孔隙度可為80-99%，例如80-90%。而粗糙度可為10-500μm，例如90-200μm。且，此多孔性薄膜之密度可為1.5-5.0x10-3g/cm2，例如，2.5-3.3x10-3g/cm2。此外，此多孔性薄膜的厚度可為約10-1000μm，例如，50-500μm、100-200μm等，但不限於此。在一特定實施例中，此多孔性薄膜的厚度可為約120-190μm。
上述本揭露之任一多孔性薄膜可融合兩種親油性高分子具備生物可分解性，且由於輕薄與密度低，而可漂浮於組織或器官表面之組織液上，而平坦服貼於其上，並因此可於微創手術操作中簡單操作，且其內部因高孔隙率，可幫助組織代謝及傳 送養分，且可使細胞長進膜中而促進沾黏。故，上述本揭露之任一多孔性薄膜可於外科之組織沾黏術中使用，以促進組織沾黏。更進一步而言，上述本揭露之任一多孔性薄膜之孔洞具有提升生物相容性的物理功效，而巨觀之孔洞能提供修復部位高度的透氧性，並有能達到吸收多餘滲出液功能的膨潤空間，進而提供適當的濕潤度，將有助於修復部位的快速癒合，使得組織修補過程中與該孔洞達到互穿而增加修復效果。又，本揭露多孔性薄膜本身可融和兩種以上親油性高分子的特性具有彈性及柔韌性，於微創手術中可曲折後放入內視鏡中的套管並置於手術目標位置而平坦攤開，而可服貼於不規則狀的臟器或肌肉表面之部位，因此是相當適合應用於微創植入。
此外，除了組織沾粘術外，上述之任一多孔性薄膜尚可擴及於用於植入軟組織之一般手術中，以加強軟組織較脆弱之處，例如，疝氣(Hernia)之修補、縫線/縫合釘縫合處之加強、肌肉組織補片強化(muscle flap reinforcement)、胃帶(gastric banding)手術等。
再者，於本揭露又另一態樣中，還提供任一前述態樣之多孔性薄膜用於製備用於組織沾黏術之薄膜的用途。
實施例
A.薄膜之製備
1.純聚己內酯(PCL)薄膜之製備
(1)將4g之聚已內酯(PCL)(Mw.120K)加入10ml的二氯甲烷(DCM)，再以轉速50rpm進行混合3小時，以形成完成聚己內酯溶液配製。
(2)將上述聚己內酯溶液倒於一鐵氟龍板上，並將利用450μm之刮刀對其進行刮膜程序，然後於抽氣櫃中隔夜靜置，以形成一薄膜。
(3)由鐵氟龍板上取下薄膜。
2.純聚乳-甘醇酸(PLGA)薄膜之製備
(1)將4g之聚乳-甘醇酸(PLGA)(Mw.240K)加入10ml的二氯甲烷(DCM)，再以轉速50rpm進行混合3小時，以形成完成聚乳-甘醇酸溶液配製。
(2)將上述聚乳-甘醇酸溶液倒於一鐵氟龍板上，並將利用450μm之刮刀對其進行刮膜程序，然後於抽氣櫃中隔夜靜置，以形成一薄膜。
(3)由鐵氟龍板上取下薄膜。
3.製程中未使用鹽類顆粒之聚己內酯/聚乳-甘醇酸(聚已內酯比240K聚乳-甘醇酸重量比為4：1)薄膜的製備
(1)將3.2±0.05g之聚已內酯(PCL,Mw.120K)加入10ml的二氯甲烷(DCM)，再以轉速50rpm進行混合3小時，以形成完成聚己內酯溶液配製。
(2)將0.8±0.05g聚乳-甘醇酸(PLGA)(高分子量Mw.240K)加入10ml的二氯甲烷(DCM)，再以轉速50rpm進行混合3小時，以形成完成聚乳-甘醇酸溶液配製。
(3)將聚己內酯溶液與聚乳-甘醇酸溶液以等體積均勻混合以形成一混合溶液。
(4)將上述混合溶液倒於一鐵氟龍板上，並將利用450μm之刮刀對其進行刮膜程序，然後於抽氣櫃中隔夜靜置，以 形成一薄膜(聚已內酯與聚乳-甘醇酸溶液重量比為4：1)。
(5)由鐵氟龍板上取下薄膜。
4.製程中使用鹽類顆粒之聚己內酯/聚乳-甘醇酸(聚已內酯比240K聚乳-甘醇酸重量比為0.25：1)薄膜的製備
(1)將0.2±0.05g之聚已內酯(PCL,Mw.120K)加入10ml的二氯甲烷(DCM)，再以轉速50rpm進行混合3小時，以形成完成聚己內酯溶液配製。
(2)將0.8±0.05g聚乳-甘醇酸(PLGA)(高分子量Mw.240K)加入10ml的二氯甲烷(DCM)，再以轉速50rpm進行混合3小時，以形成完成聚乳-甘醇酸溶液配製。
(3)將聚己內酯溶液與聚乳-甘醇酸溶液以等體積均勻混合以形成一混合溶液。
(4)10±0.05g之NaCl顆粒(100-137mesh(100-140μm))加入將聚己內酯溶液與聚乳-甘醇酸溶液混合溶液，以順時針方向持續攪拌至均勻為止以與高分子混摻，並靜置1-2分鐘以形成一固態混合物。
(5)將上述固態混合物倒於一鐵氟龍板上，並將利用450μm之刮刀對其進行刮膜程序，然後於抽氣櫃中隔夜靜置，以形成一薄膜(聚已內酯與聚乳-甘醇酸溶液重量比為0.25：1)。
(6)將鐵氟龍板浸入水槽內，撥動鐵氟龍板以使鹽類從薄膜洗出並使薄膜形成孔隙後，將薄膜與鐵氟龍板分離並小心平整地將其取出。
4.製程中使用鹽類顆粒之聚己內酯/聚乳-甘醇酸(聚已內酯比8K聚乳-甘醇酸之重量比為4：1)薄膜的製備
(1)將3.2±0.05g之聚已內酯(PCL,Mw.120K)加入10ml的二氯甲烷(DCM)，再以轉速50rpm進行混合3小時，以形成完成聚己內酯溶液配製。
(2)將0.8±0.05g聚乳-甘醇酸(PLGA)(分子量Mw.8K)加入10ml的二氯甲烷(DCM)，再以轉速50rpm進行混合3小時，以形成完成聚乳-甘醇酸溶液配製。
(3)將聚己內酯溶液與聚乳-甘醇酸溶液以等體積均勻混合以形成一混合溶液。
(4)10±0.05g之NaCl顆粒(100-137mesh(100-140μm))加入將聚己內酯溶液與聚乳-甘醇酸溶液混合溶液，以順時針方向持續攪拌至均勻為止以與高分子混摻，並靜置1-2分鐘以形成一固態混合物。
(5)將上述固態混合物倒於一鐵氟龍板上，並將利用450μm之刮刀對其進行刮膜程序，然後於抽氣櫃中隔夜靜置，以形成一薄膜(聚已內酯與聚乳-甘醇酸溶液重量比為4：1)。
(6)將鐵氟龍板浸入水槽內，撥動鐵氟龍板以使鹽類從薄膜洗出並使薄膜形成孔隙後，將薄膜與鐵氟龍板分離並小心平整地將其取出。
5.製程中使用鹽類顆粒之聚己內酯/聚乳-甘醇酸(聚已內酯240K聚乳-甘醇酸之重量比為4：1)薄膜的製備
(1)將3.2±0.05g之聚已內酯(PCL,Mw.120K)加入10ml的二氯甲烷(DCM)，再以轉速50rpm進行混合3小時，以形成完成聚己內酯溶液配製。
(2)將0.8±0.05g聚乳-甘醇酸(PLGA)(高分子量Mw. 240K)加入10ml的二氯甲烷(DCM)，再以轉速50rpm進行混合3小時，以形成完成聚乳-甘醇酸溶液配製。
(3)將聚己內酯溶液與聚乳-甘醇酸溶液以等體積均勻混合以形成一混合溶液。
(4)10±0.05g之NaCl顆粒(100-137mesh(100-140μm))加入將聚己內酯溶液與聚乳-甘醇酸溶液混合溶液，以順時針方向持續攪拌至均勻為止以與高分子混摻，並靜置1-2分鐘以形成一固態混合物。
(5)將上述固態混合物倒於一鐵氟龍板上，並將利用450μm之刮刀對其進行刮膜程序，然後於抽氣櫃中隔夜靜置，以形成一薄膜(聚已內酯與聚乳-甘醇酸溶液重量比為4：1)。
(6)將鐵氟龍板浸入水槽內，撥動鐵氟龍板以使鹽類從薄膜洗出並使薄膜形成孔隙後，將薄膜與鐵氟龍板分離並小心平整地將其取出。
6.製程中使用鹽類顆粒之聚己內酯/聚乳-甘醇酸(各製程中聚已內酯比240K聚乳-甘醇酸重量比皆為4：1，而聚已內酯加上240K聚乳-甘醇酸比鹽類顆粒之重量比分別為1：0.1、1：2、1：4、1：25、1：100與1：200)薄膜的製備
(1)將3.2±0.05g之聚已內酯(PCL,Mw.120K)加入10ml的二氯甲烷(DCM)，再以轉速50rpm進行混合3小時，以形成完成聚己內酯溶液配製。
(2)將0.8±0.05g聚乳-甘醇酸(PLGA)(高分子量Mw.240K)加入10ml的二氯甲烷(DCM)，再以轉速50rpm進行混合3小時，以形成完成聚乳-甘醇酸溶液配製。
(3)將聚己內酯溶液與聚乳-甘醇酸溶液以等體積均勻混合以形成一混合溶液。
(4)將0.4±0.05g、8±0.05g、16±0.05g、100±0.05g、400±0.05g、800±0.05g之NaCl顆粒(100-137mesh(100-140μm))加入上述混合溶液，以順時針方向持續攪拌至均勻為止以與高分子混摻，並靜置1-2分鐘以形成一固態混合物。
(5)將上述固態混合物倒於一刮板上，並將利用450μm之刮刀以等速度由上而下刮動，使固態混合物能均勻的塗附於刮板上。
(6)將已塗附有固態混合物的刮板，放置在揮發層板架上並靜置以使其中溶劑揮發成膜，而且揮發時間不可低於16小時。
(7)將刮板浸入水槽內，撥動刮板以使鹽類從薄膜洗出並使薄膜形成孔隙後，將薄膜與刮板分離並小心平整地將其取出。
7.製程中使用鹽類顆粒之聚己內酯/聚乳-甘醇酸/藥物薄膜製作程序。
(1)將3.2±0.05g之聚已內酯(PCL,Mw.120K)加入10ml的二氯甲烷(DCM)，再以轉速50rpm進行混合3小時，以形成完成聚己內酯溶液配製。
(2)將0.8±0.05g聚乳-甘醇酸(PLGA)(高分子量Mw.240K)及3.2±0.05g、1.2±0.05g、0.8±0.05g、0.4±0.05g親油性藥物檸檬醛(Citral,Mw.153)加入10ml的二氯甲烷(DCM)，再以轉速50rpm進行混合3小時，以形成完成聚乳-甘醇酸混合藥物之溶 液的配製。
(3)將聚己內酯溶液與聚乳-甘醇酸混合藥物之溶液以等體積均勻混合以形成一混合溶液。可配製出聚己內酯比藥物之重量比為1：1、1：0.375、1：0.25或1：0.125之混合溶液，其中聚己內酯比聚乳-甘醇酸之重量比為4：1。
(4)將16±0.05g之NaCl顆粒(100~137mesh(100-140μm))加入上述混合溶液，以順時針方向持續攪拌至均勻為止以與高分子混摻，並靜置1-2分鐘以形成一固態混合物。可配製出聚己內酯、聚乳-甘醇酸加上藥物比NaCl顆粒之重量比為1：2.2、1：3.0、1：3.3或1：3.6之固態混合物。
(5)將上述固態混合物倒於一刮板上，並將利用(100-1000μm)之刮刀以等速度由上而下刮動，使固態混合物能均勻的塗附於刮板上。
(6)將已塗附有固態混合物的刮板，放置在揮發層板架上並靜置以使其中溶劑揮發成膜，而且揮發時間不可低於16小時。
(7)將刮板浸入水槽內，撥動刮板以使鹽類從薄膜洗出並使薄膜形成孔隙後，將薄膜與刮板分離並小心平整地將其取出。
B.薄膜性質分析
1.薄膜均勻度分析
熱重分析(thermogravimetric analysis,TGA)
熱重分析透過分解、氧化，或揮發(如水分)而造成質量的減少或增加，常被用來確定一物質之特性。熱重分析可 用來準確預測出物質結構或直接當作一種化學分析，且可做為用於觀察混摻均勻度一種技術。
於本實驗中所採用之熱重分析儀為Pyris 1 TGA。而操作分析流程如下所述：
開啟機台與電腦，並確認機台與電腦連接。氣體使用為高純度氮氣，並確認氮氣充足並有通向儀器。點選Pyris Manager，開啟熱重分析儀軟體。設定測量參數條件：起始溫度為25℃。以每分鐘20℃的速度升溫至700℃。維持在700℃ 15分鐘。填寫檔案相關資料，如儲存位置、檔案名稱及備註資料等。依據設備操作將所需之白金盤掛上機台天秤上，點選平衡按鍵，歸零白金盤重量。降下控溫屏蔽，並取下白金盤放上待測樣品，樣品重量控制在3-30毫克之間。點選秤重按鍵，秤量樣品重量，確認重量後開始測量。將測量完成的結果存成ASC檔案後進行分析。
首先確認聚已內酯之含量以及聚乳-甘醇酸之分子量對於聚己內酯/聚乳-甘醇酸薄膜之均勻度的影響，以獲得混摻均勻的比例條件。
將藉由混雜不同重量之聚已內酯並控制固定重量但不同分子量聚己內酯/聚乳-甘醇酸所形成的薄膜((A)聚乳-甘醇酸分子量為240K，而聚己內酯比聚乳-甘醇酸之重量比為0.25：1；(B)聚乳-甘醇酸分子量為8K，而聚己內酯比聚乳-甘醇酸之重量比為4：1；(C)聚乳-甘醇酸分子量為240K，而聚己內酯比聚乳-甘醇酸之重量比為4：1)以熱重分析儀觀察其不同位置(將薄膜橫切為三個區域，分別為上段、中段與下段)的組成均勻度。結果分別如第1A-1C圖所示。
第1A-1C圖所示，在聚乳-甘醇酸為特定分子量，且聚已內酯與聚乳-甘醇酸在特定比例(聚乳-甘醇酸分子量為240K，而聚己內酯比聚乳-甘醇酸之重量比為4：1)時，能夠達成均勻混摻，裂解曲線能夠重疊在一起，而不會出現分相的情況(參見第1C圖)。
接著，確認在薄膜製備過程中加入不同比例的鹽類固體顆粒與聚已內酯及聚乳-甘醇酸摻混對於聚己內酯/聚乳-甘醇酸薄膜之均勻度的影響。
將藉由於薄膜製程中混雜不同重量之鹽類顆粒所形成的薄膜以熱重分析儀觀察其不同位置(將薄膜橫切為三個區域，分別為上段、中段與下段)的組成均勻度。結果分別如第2A-2D圖所示。
第2A-2D圖所示，鹽類固體顆粒在聚已內酯加上聚乳-甘醇酸比鹽類顆粒之比例為1：100時成膜最均勻。
然後，確認在薄膜製備過程中有無加入鹽類固體顆粒來摻混聚已內酯及聚乳-甘醇酸對於聚己內酯/聚乳-甘醇酸薄膜之均勻度的影響。
將純聚已內酯薄膜、純聚乳-甘醇酸薄膜、在薄膜製備過程中加入鹽類固體之聚已內酯/聚乳-甘醇酸薄膜(聚已內酯比240K聚乳-甘醇酸之重量比為4：1，聚已內酯加上聚乳-甘醇酸比鹽類顆粒之重量比為1：100)，以及在薄膜製備過程中並未加入鹽類固體之聚已內酯/聚乳-甘醇酸薄膜(聚已內酯比240K聚乳-甘醇酸之重量比為4：1)，以熱重分析儀觀察其組成均勻度(將在薄膜製備過程中加入鹽類固體之聚已內酯/聚乳-甘醇酸薄膜與在 薄膜製備過程中並未加入鹽類固體之聚已內酯/聚乳-甘醇酸薄膜各橫切為三個區域，分別為上段、中段與下段)。結果如第3A圖與第3B圖所示。
第3A圖顯示純聚已內酯薄膜、純聚乳-甘醇酸薄膜、在薄膜製備過程中加入鹽類固體之聚已內酯/聚乳-甘醇酸薄膜(聚已內酯比240K PLGA之重量比為4：1，聚已內酯與聚乳-甘醇酸比鹽類顆粒之重量比為1：100之熱重分析結果。第3B圖顯示純聚已內酯薄膜、純聚乳-甘醇酸薄膜、在薄膜製備過程中未加入鹽類固體之聚已內酯/聚乳-甘醇酸薄膜(聚已內酯比240K PLGA之重量比為4：1)之熱重分析結果。
依據第3A圖與第3B圖可知，在薄膜製備過程中加入特定比例之固體顆粒的聚已內酯/聚乳-甘醇酸薄膜(本發明製程)，於其中之聚己內酯能夠與聚乳-甘醇酸混摻均勻，而不會出現分相的情況，而未使用本製程所做出來的薄膜(在薄膜製備過程中未加入鹽類固體之聚已內酯/聚乳-甘醇酸薄膜)極不均勻。
然後，將製程中使用鹽類顆粒之各聚己內酯/聚乳-甘醇酸/藥物薄膜進行熱重分析。
將在薄膜製備過程中加入鹽類固體之聚已內酯/聚乳-甘醇酸薄膜(聚已內酯比240K PLGA之重量比為4：1，聚已內酯與聚乳-甘醇酸比鹽類顆粒之重量比為1：2.5)A與製程中使用鹽類顆粒之各聚己內酯/聚乳-甘醇酸/藥物薄膜B-E(聚已內酯與聚乳-甘醇酸比鹽類顆粒之重量比皆為1：2.5，而聚已內酯比240K PLGA比藥物之重量比分別為4：1：0.5、4：1：1、4：1：1.5與4：1：4)進行熱重分析，結果如第4圖所示。
依據第4圖可知，聚己內酯、聚乳-甘醇酸加上藥物與固體顆粒比例落在1：2-100均可成膜。
又，根據熱重分析所獲得之各薄膜分別於低於檸檬醛之沸點229℃之溫度210℃與高於檸檬醛之沸點之溫度於240℃的重量，而計算出各薄膜重量損失，而此重量損失，係起因於檸檬醛蒸發於其沸點蒸發，故藉此可得知各薄膜對檸檬醛之包覆效率(各薄膜之實際檸檬醛含量)。結果如表1所示。
依據表1可知，本揭露之實施例所製備之聚己內酯/聚乳-甘醇酸/藥物薄膜對於檸檬醛之包覆效率約為2~10%。
2.拉力測試
將純聚已內酯薄膜以及在薄膜製備過程中加入鹽類 固體之聚已內酯/聚乳-甘醇酸薄膜(聚已內酯比240K聚乳-甘醇酸之重量比為4：1，聚已內酯加上聚乳-甘醇酸比鹽類顆粒之重量比為1：100)，依據ASTM D882-12規範塑膠薄片之拉伸特性的標準測試方法(Standard Test Method for Tensile Properties of Thin Plastic Sheeting)，來進行拉伸測試。
ASTM D882-12規範用以量測拉力強度性質，特別適用於厚度在1mm以下之可塑性薄膜。依據此規範，使用鋒利的裁切刀將測試試片裁切成100*25.4mm2之成長條形狀，並將上下氣壓夾具之初始距離調整成100mm，且將拉伸速度設定為50mm/分鐘。測試結果顯示於第5圖。
結果如下第5圖所示，在薄膜製備過程中加入鹽類固體之聚已內酯/聚乳-甘醇酸的薄膜，結合聚已內酯以及聚乳-甘醇酸兩者之物化特性。在未摻合聚乳-甘醇酸之醇聚已內酯薄膜之拉伸強度僅有約4-5N，但在以本揭露製程混摻聚乳-甘醇酸後，拉伸強度可增加至約10.2-15N。
3.薄膜表面結構及粗糙度
(1)表面結構觀察
利用環境掃描式電子顯微鏡(Environmental scanning electron microscopy,ESEM)來分析本揭露薄膜之表面微結構。環境掃描式電子顯微鏡型號為JEOL JSM-5610LV。將薄膜裁切成大小為約0.5x0.5公分之樣本，將樣本利用碳膠帶貼附於環境掃描式電子顯微鏡所配製之載台上。之後將載台連同樣品一同進行表面鍍金處理，鍍金時間約90秒。完成鍍金後則將載台進行ESEM上機。上機後進行真空抽氣(Vent)，開啟軟體設定分析所需之各條 件，真空模式為HV mode，電子束景深(WD)為10mm，電子束電壓設定為5kV，放大倍率則由35X-1000X之間進行調整與分析，可觀察到樣品表面混摻後之微結構粗糙度。完成所需之倍率畫面擷取並存檔後進行電子束關閉，在進行ESEM洩真空後將樣品取出即完成表面微結構分析。
將在薄膜製備過程中加入鹽類固體之聚已內酯/聚乳-甘醇酸薄膜(聚已內酯比240K聚乳-甘醇酸之重量比分別4：1，聚已內酯與聚乳-甘醇酸比鹽類顆粒之重量比為1：2.5)(本發明製程所製備之一薄膜)以上述環境掃描式電子顯微鏡進行表面結構觀察。第6A圖顯示本揭露製程所製備之薄膜的上表面的環境掃描式電子顯微鏡照片，第6B圖顯示本揭露製程所製備之薄膜之側面的環境掃描式電子顯微鏡照片，而第6C圖顯示本揭露製程所製備之薄膜之下表面的環境掃描式電子顯微鏡照片。
結果顯示，本揭露製程所製備之薄膜，膜厚約100μm、孔隙度>80%，孔徑大小約為72±16.9μm，且其兩面為不同結構。
本揭露製程所製備之薄膜，其上表面具高粗糙度，而下表面為平滑結構。具高粗糙度之上表面，對於受傷組織或臟器會產生較大磨擦力，而較易固定於其上。相對於此，為平滑結構之下表面，則易與黏膜或筋膜貼附。本揭露製程所製備之薄膜，由於兩面結構不同，而可加速不同組織產生沾黏。
又，雙面具不同粗糙度之由本揭露製程所製備的薄膜，厚度僅約100μm，非常便於微創手術操作，且其內部因高孔隙率，可幫助組織代謝及傳送養分，且可使細胞長進膜中而促進 沾黏。
(2)粗糙度
將於薄膜製備過程中加入不同大小鹽類固體之聚已內酯/聚乳-甘醇酸薄膜與於薄膜製備過程中加入不同比例之鹽類固體之聚已內酯/聚乳-甘醇酸薄膜，依據ASTM D7127-13所規範之表面粗糙度標準測試方法，來進行表面粗糙度測定。
依據ASTM D7127-13規範進行測量。使用測量儀器為Surfcorder SE1700，測量原理為以光反測及散射傳動方式，藉探針掃描試片表面之高低差異，將探針上下光源的反射訊號，經轉換與運算放大而繪製剖面圖，進而得知膜厚變化與表面粗糙度。之後進行全粗糙度Rz之計算。
全粗糙度Rz之計算概述如下：
將一評估長度平分成5個等分樣品長度，並計算於每個等分樣品長度中的最高點與最低點差距，再將每個等分樣品長度中的最高點與最低點差距進行總合後平均，即獲得全粗糙度。
全粗糙度之公式如下所示：
其中R y1 、R y2、R y3 、R y4 與Ry5分別代表在第1至第5個等分樣品長度中之最高點與最低點差距。
結果如表2與表3所示。表2顯示於薄膜製備過程中加入不同大小鹽類固體之聚已內酯/聚乳-甘醇酸薄膜的全粗糙度如，而表3顯示於薄膜製備過程中加入不同比例之鹽類固體之聚已內酯/聚乳-甘醇酸薄膜的全粗糙度。
結果顯示，鹽類顆粒之粒徑大小並不會對薄膜表面之粗糙度造成影響(表1)，然而，高分子與鹽顆粒的重量比則會影響薄膜表面的粗糙度(表2)。因此，於本揭露薄膜製程中，可藉由控制高分子與鹽的重量比來控制薄膜表面之粗糙度。
4.密度及孔隙率測試
將在薄膜製備過程中加入鹽類固體之聚已內酯/聚乳-甘醇酸薄膜(聚已內酯加上聚乳-甘醇酸比鹽類顆粒之重量比為 1：2.5，而聚已內酯比240K聚乳-甘醇酸之重量比分別4：1)A與製程中使用鹽類顆粒之各聚己內酯/聚乳-甘醇酸/藥物薄膜B-E(聚已內酯與聚乳-甘醇酸比鹽類顆粒之重量比皆為1：2.5，而聚已內酯比240K PLGA比藥物之重量比分別為4：1：0.5、4：1：1、4：1：1.5與4：1：4)依據ASTM F2150-02(Standard Guide for Characterization and Testing of Biomaterial Scaffolds Used in Tissue-Engineered Medical Products)所規範之用於組織工程之醫藥產品之生物材料支架的特性描述與測試以及ASTM D1622-08所規範之硬質多孔塑料之表觀密度的標準測試方法(Standard Test Method of Apparent Density of Rigid Cellular Plastics)規範根據重量與體積基本關係，進行薄膜重量及厚度的測試。
取出一片薄膜(15cm×15cm)，並取薄膜中間12cm×12cm的部分，將其分為四片6cm×6cm大小的薄膜。藉由測量的薄膜厚度可得知各膜片的體積，由體積及重量可推得膜片的實際密度。再代入下方公式，即可求得薄膜的孔隙度。
孔隙度公式：孔隙度(P)%=1-ρ/ρth，其中ρ為實際密度；ρth為理論密度
PCL原料之理論密度為1.145g/cm3；PLGA原料之理論密度為1.25g/cm3；檸檬醛原料之理論密度為0.893g/cm3；而各薄膜之理論密度之計算公式如下：[(PCL之重量*1.145+PLGA之重量*1.25+檸檬醛之重量*0.893)/PCL+PLGA+檸檬醛之重量]x膜厚(cm)(表4中所示的平均膜厚)
各薄膜之實際密度之計算公式如下：(重量/體積)x膜厚(cm)(表4中所示的平均膜厚)
各薄膜之孔隙度如表5所示。
在密度方面，本揭露實施例之製程所製備之薄膜的密度約為2.0-5.0x10-3g/cm2(薄膜厚度平均為0.12-0.19cm)，遠小於目前大多數市售之外科網片(Vicryl Woven Mesh)之最高密度(>25g/cm2)。在孔隙率方面，本發明製程所製備之薄膜之平均孔隙率介於81%與85%之間，且同一膜片中不同位置測量之結果的標準差均小於0.5%(附表於後)，而此表示本揭露製程所製備之薄膜空隙率高且孔洞的結構分佈均勻。文獻指出，較輕且孔隙率高之生物降解網片對組織順應性及修復都有較好的效果，也較不容易引起組織嚴重發炎。
5.動物實驗
(1)大型動物之豬隻肋膜沾黏術動物試驗
(a)對照組(物理性磨擦)之手術流程：
在動物飼養術前適應至少1週。過夜禁食後。
將實驗豬隻麻醉(頸部注射)。之後，於豬隻耳朵上放置引流針管，以因應手術過程豬隻的麻醉狀況追加注射Citosol。
清洗手術區域(左側胸腔)，接著剃毛以及噴碘酒。
用手術刀於左側肩頰骨附近處劃刀(先注射局部麻藥)，製作出一長與深的傷口，隨後採用止血鉗和手術刀擴孔，向下挖至胸壁處並於胸壁創作出一缺口。
先將傷口處的血水吸取掉以增加手術的可視性，接下來在插入內視鏡至胸腔內，此時可觀察到肺臟與其下方跳動的心臟。
透過內視鏡確認位置後，將紗布捲曲夾好並放置到肺臟上緣處，磨擦上緣處的壁層肋膜(磨擦面積約為10 X 10cm大小)。
磨擦完後將肋膜腔內的空氣吸取掉，接著將相關器械取出並將傷口縫合。
(b)實驗組(本揭露薄膜植入)之手術流程
在動物飼養術前適應至少1週。過夜禁食後。
將實驗豬隻麻醉(頸部注射)。之後，於豬隻耳朵上放置引流針管，以因應手術過程豬隻的麻醉狀況追加注射Citosol。
清洗手術區域(左側胸腔)，接著剃毛以及噴碘酒。
用手術刀於左側肩頰骨附近處劃刀(先注射局部麻藥)，製作出一長與深的傷口，隨後採用止血鉗和手術刀擴孔，向下挖至胸壁處並於胸壁創作出一缺口。
先將傷口處的血水吸取掉以增加手術的可視性，接 下來在插入內視鏡至胸腔內，此時可觀察到肺臟與其下方跳動的心臟。
透過內視鏡確認位置後，將本揭露薄膜(製備過程中，聚已內酯比240K與聚乳-甘醇酸之重量比為4：1，而聚已內酯與聚乳-甘醇酸比鹽類顆粒之重量比為1：100)捲曲夾好並放置到肺臟上緣處鋪平。
放置完後將肋膜腔內的空氣吸取掉，接著將相關器械取出並將傷口縫合。
表6顯示實驗組與對照組之操作方式。
(2)豬隻肺葉表面植入薄膜貼附測試動物試驗
由於本揭露製程所製備之薄膜柔軟易於操作，因此在薄膜植入胸腔時薄膜，其可服貼於臟器表面(第6A圖)。
於90天後分析實驗組與對照組之沾黏程度。從第6B圖與第6C圖可以得知，聚已內酯/聚乳-甘醇酸薄膜(第6B圖)非常易於操作其沾黏程度比及控制組(第6C圖)來的好。
3個月後將豬隻犧牲，以觀察實驗組與對照組之肋膜與肺葉的剝離強度。結果如第7圖所示。依據第7圖可知，實驗組之剝離力為8.2N，大於對照組之5.8N。
雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
Claims (42)
- 一種製備多孔性薄膜的方法，包括：配製一高分子混合溶液，其中該高分子混合溶液包括：聚己內酯(polycaprolactone,PCL)；以及至少一親油性高分子，其係擇自由聚乳酸(polylactic acid,PLA)、聚乳酸-甘醇酸(poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA)、聚乙醇酸(poly(glycolic acid),PGA)、聚羥基丁酸酯(polyhydroxybutyrate,PHB)、聚對二氧環己酮(polydioxanone,PDS)、聚富馬酸二羟丙酯(poly(propylene fumarate),PPF)、聚酸酐(polyanhydrides)、聚縮醛(polyacetals)、聚原酸酯(poly(ortho esters))、聚碳酸酯(polycarbonates)、聚氨酯(polyurethanes)、聚磷腈(polyphosphazenes)與聚磷酸酯(polyphosphoester)所構成之群組，其中該至少一親油性高分子之分子量為約10K-800K；將一固體顆粒作為分散劑加入該高分子混合溶液中並與該高分子混合溶液混合，其中該固體顆粒之添加量為足以使該高分子混合溶液轉變為一固態混合物，其中該固體顆粒之顆粒大小為約50-250μm；將該固態混合物進行乾燥以形成一薄膜；以及以一清洗液來清洗該薄膜以將該固體顆粒自該薄膜去除， 其中該聚己內酯與該至少一親油性高分子之重量比為約1：0.1-10，且該聚己內酯加上該至少一親油性高分子比該固體顆粒之重量比為約1：0.01-250，且其中該多孔性薄膜之密度為1.5-5.0x10-3g/cm2。
- 如申請專利範圍第1項所述之製備多孔性薄膜的方法，其中，該多孔性薄膜之孔隙度為80-99%，且該多孔性薄膜之粗糙度為10-500μm。
- 如申請專利範圍第1項所述之製備多孔性薄膜的方法，其中該多孔性薄膜之厚度為10-1000μm。
- 如申請專利範圍第1項所述之製備多孔性薄膜的方法，其中配製該高分子混合溶液的一方法包括：將該聚己內酯溶解於一第一溶劑以形成一第一溶液，並將該至少一親油性高分子溶於一第二溶劑以形成一第二溶液，其中該第一溶劑與第二溶劑為相同或不同；以及將第一溶液與第二溶液混合，以形成該高分子混合溶液。
- 如申請專利範圍第4項所述之製備多孔性薄膜的方法，其中該第一溶劑包括二氯甲烷、氯仿或丙酮，而第二溶劑包括二氯甲烷、氯仿或丙酮。
- 如申請專利範圍第1項所述之製備多孔性薄膜的方法，其中配製該高分子混合溶液的一方法包括：將該聚己內酯與該至少一親油性高分子溶解於一溶劑以形成該高分子混合溶液。
- 如申請專利範圍第6項所述之製備多孔性薄膜的方法，其中該溶劑包括二氯甲烷、氯仿或丙酮。
- 如申請專利範圍第1項所述之製備多孔性薄膜的方法，其中該固體顆粒包括氯化物顆粒、氧化物顆粒、氫氧化物顆粒、氟化物顆粒、硝酸鹽顆粒、硫酸鹽顆粒、亞硝酸鹽顆粒、銨鹽、磷酸鹽顆粒、矽酸鹽顆粒、碳酸鹽顆粒或草酸鹽顆粒。
- 如申請專利範圍第1項所述之製備多孔性薄膜的方法，其中該固體顆粒為氯化鈉顆粒。
- 如申請專利範圍第1項所述之製備多孔性薄膜的方法，其中該至少一親油性高分子為聚乳酸-甘醇酸。
- 如申請專利範圍第1項所述之製備多孔性薄膜的方法，其中該聚乳酸-甘醇酸的分子量為約10K-800K。
- 如申請專利範圍第1項所述之製備多孔性薄膜的方法，其中該至少一親油性高分子為聚乳酸-甘醇酸，而該固體顆粒為氯化鈉顆粒。
- 如申請專利範圍第12項所述之製備多孔性薄膜的方法，其中該聚乳酸-甘醇酸的分子量為約10K-800K，而該氯化鈉顆粒之顆粒大小為約50-250μm。
- 如申請專利範圍第12項所述之製備多孔性薄膜的方法，其中配製該高分子混合溶液的一方法包括： 將該聚己內酯溶解於一第一溶劑以形成一第一溶液，並將該聚乳酸-甘醇酸溶於一第二溶劑以形成一第二溶液，其中該第一溶劑與第二溶劑為相同；以及將第一溶液與第二溶液混合，以形成該高分子混合溶液。
- 如申請專利範圍第14項所述之製備多孔性薄膜的方法，其中該聚己內酯與該聚乳酸-甘醇酸之重量比為約1：0.1-10，且該聚己內酯加上該聚乳酸-甘醇酸比該氯化鈉顆粒之重量比為約1：0.01-250。
- 如申請專利範圍第1項所述之製備多孔性薄膜的方法，其中該清洗液包括水、鹽酸、醋酸、磷酸或過氧酸。
- 如申請專利範圍第1項所述之製備多孔性薄膜的方法，其中該高分子混合溶液更包括至少一親油性藥物，其中該聚己內酯、該至少一親油性高分子加上該至少一親油性藥物比該固體顆粒之重量比為約1：0.5-10，且其中該至少一親油性藥物包括檸檬醛(citral)、甲氮芥(nitrogen mustard)、順鉑(cisplatin)、紫杉醇(paclitaxel)或上述之組合。
- 如申請專利範圍第17項所述之製備多孔性薄膜的方法，其中該聚己內酯比該至少一親油性藥物之重量比為約1：0.05-5。
- 如申請專利範圍第17項所述之製備多孔性薄膜的方法，其中該至少一親油性藥物之分子量為約50K-100K。
- 如申請專利範圍第17項所述之製備多孔性薄膜的方法， 其中配製該高分子混合溶液的一方法包括：將該聚己內酯溶解於一第一溶劑以形成一第一溶液，並將該至少一親油性高分子與該至少一親油性藥物溶於一第二溶劑以形成一第二溶液，其中該第一溶劑與第二溶劑為相同或不同；以及將第一溶液與第二溶液混合，以形成該高分子混合溶液。
- 如申請專利範圍第20項所述之製備多孔性薄膜的方法，其中該第一溶劑包括二氯甲烷、氯仿或丙酮，而第二溶劑包括二氯甲烷、氯仿或丙酮。
- 如申請專利範圍第17項所述之製備多孔性薄膜的方法，其中該至少一親油性高分子為聚乳酸-甘醇酸、該至少一親油性藥物為檸檬醛，而該固體顆粒為氯化鈉顆粒。
- 一種多孔性薄膜，其係由如申請專利範圍第1項所述之製備多孔性薄膜的方法所製成。
- 如申請專利範圍第23項所述之多孔性薄膜，其中該多孔性薄膜之孔隙度為80-99%。
- 如申請專利範圍第23項所述之多孔性薄膜，其中該多孔性薄膜之厚度為10-1000μm。
- 如申請專利範圍第23項所述之多孔性薄膜，其中該至少一親油性高分子為聚乳酸-甘醇酸，而該固體顆粒為氯化鈉顆粒。
- 如申請專利範圍第26項所述之多孔性薄膜，其中該聚己 內酯與該聚乳酸-甘醇酸之重量比為約1：0.1-10，且該聚己內酯加上該聚乳酸-甘醇酸比該氯化鈉顆粒之重量比為約1：0.01-250。
- 如申請專利範圍第23項所述之多孔性薄膜，其中該高分子混合溶液更包括至少一親油性藥物，其中該聚己內酯、該至少一親油性高分子加上該至少一親油性藥物比該固體顆粒之重量比為約1：0.5-10，且其中該至少一親油性藥物包括檸檬醛、甲氮芥、順鉑、紫杉醇或上述之組合。
- 如申請專利範圍第28項所述之多孔性薄膜，其中該聚己內酯比該至少一親油性藥物之重量比為約1：0.05-5。
- 如申請專利範圍第28項所述之多孔性薄膜，其中該至少一親油性高分子為聚乳酸-甘醇酸、該至少一親油性藥物為檸檬醛，而該固體顆粒為氯化鈉顆粒。
- 一種多孔性薄膜，係由一高分子混合物所構成，其中該高分子混合物包括：聚己內酯；以及至少一親油性高分子，其係擇自由聚乳酸、聚乳酸-甘醇酸、聚乙醇酸、聚羥基丁酸酯、聚對二氧環己酮、聚富馬酸二羟丙酯、聚酸酐、聚縮醛、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚氨酯、聚磷腈與聚磷酸酯所構成之群組，其中該至少一親油性高分子之分子量為約10K-800K， 其中該聚己內酯與該至少一親油性高分子之重量比為約1：0.1-10，且其中該多孔性薄膜之孔隙度為80-99%，且該多孔性薄膜之粗糙度為10-500μm，又其中該多孔性薄膜之密度為1.5-5.0x10-3g/cm2。
- 如申請專利範圍第31項所述之多孔性薄膜，其中該多孔性薄膜之厚度為10-1000μm。
- 如申請專利範圍第31所述之多孔性薄膜，其中該至少一親油性高分子為聚乳酸-甘醇酸。
- 如申請專利範圍第33項所述之多孔性薄膜，其中該聚己內酯與該聚乳酸-甘醇酸之重量比為約1：0.1-10。
- 如申請專利範圍第31項所述之多孔性薄膜，其中該高分子混合物更包括至少一親油性藥物，其中該聚己內酯、該至少一親油性高分子加上該至少一親油性藥物比該固體顆粒之重量比為約1：0.5-10，且其中該至少一親油性藥物包括檸檬醛、甲氮芥、順鉑、紫杉醇或上述之組合。
- 如申請專利範圍第35項所述之多孔性薄膜，其中該聚己內酯比該至少一親油性藥物之重量比為約1：0.05-5。
- 如申請專利範圍第35項所述之多孔性薄膜，其中該至少一親油性高分子為聚乳酸-甘醇酸、該至少一親油性藥物為檸檬醛，而該固體顆粒為氯化鈉顆粒。
- 一種如申請專利範圍第23或31項所述之多孔性薄膜用於製備用於組織沾黏術之薄膜的用途。
- 如申請專利範圍第38項所述之用途，其中該多孔性薄膜之厚度為10-1000μm。
- 如申請專利範圍第38項所述之用途，其中該至少一親油性高分子為聚乳酸-甘醇酸。
- 如申請專利範圍第38項所述之用途，其中該高分子混合溶液或高分子混合物更包括至少一親油性藥物，其中該聚己內酯比該至少一親油性藥物之重量比為約1：0.05-5，且其中該至少一親油性藥物包括檸檬醛、甲氮芥、順鉑、紫杉醇或上述之組合。
- 如申請專利範圍第41項所述之用途，其中該至少一親油性高分子為聚乳酸-甘醇酸，而該至少一親油性藥物為檸檬醛。
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