BR112018004251B1

BR112018004251B1 - Dispositivo médico biodegradável implantável e método para produzir um dispositivo médico biodegradável implantável

Info

Publication number: BR112018004251B1
Application number: BR112018004251-0A
Authority: BR
Inventors: Irini Gerges; Federico Martello; Margherita TAMPLENIZZA; Alessandro Tocchio
Original assignee: Tensive Srl
Priority date: 2015-09-02
Filing date: 2016-09-01
Publication date: 2022-11-29
Also published as: EP3344186A1; CA2997384C; IL257787B; US20190336271A2; EP3344186C0; ES2954208T3; US20180250122A1; BR112018004251A2; US10743982B2; WO2017037649A1; EP3344186B1; CA2997384A1; ITUB20153348A1; IL257787A

Abstract

DISPOSITIVO MÉDICO BIODEGRADÁVEL IMPLANTÁVEL E MÉTODO PARA PRODUZIR UM DISPOSITIVO MÉDICO BIODEGRADÁVEL IMPLANTÁVEL. A presente invenção refere-se a um dispositivo médico biodegradável implantável, disposto para reconstrução e / ou aumento de mama, constituído por uma matriz polimérica estruturada porosa interconectada e pertencente à família de poli (ureia uretano) s. A matriz polimérica estruturada porosa do dispositivo médico compreende uma pluralidade de canais tridimensionais, perfurados por meio de ferramentas aquecidas, propagando tridimensionalmente através do anúncio da matriz polimérica interconectada com a estrutura porosa da matriz polimérica. A matriz polimérica compreende polióis de segmentos moles amorfos biodegradáveis hidrofóbicos de elevado a médio peso molecular, com peso molecular médio compreendido entre 20'000 e 60'000 Da, - polióis de polialcóxidos hidrofílicos, com peso molecular médio compreendido entre 2'000 e 15'000 Da, e poliisocianatos e polióis de baixo peso molecular, cujos pesos moleculares médios variam entre 15 e 200 Da.

Description

CAMPO TÉCNICO

[0001] A presente invenção refere-se, em geral, ao campo da medicina regenerativa para a reconstrução dos tecidos moles.

[0002] Mais especificamente, a invenção refere-se a um dispositivo médico biodegradável ou biorreabsorvível implantável para reconstrução e / ou aumento de mama.

ESTADO DA TÉCNICA

[0003] No campo da medicina regenerativa, a reconstrução dos tecidos moles é geralmente conhecida e, em particular, a reconstrução mamária é conhecida.

[0004] A reconstrução da mama visa restaurar uma mama para a forma, aparência e tamanho quase normais, após mastectomia, quadrantectomia ou lumpectomia, através de várias cirurgias plásticas.

[0005] A alta incidência de câncer de mama é um condutor proeminente para o mercado de reconstrução mamária. Atualmente, há mais de 10 milhões de sobreviventes de câncer de mama em todo o mundo.

[0006] Essas mulheres geralmente sofrem mastectomias (remoção total de mama), quadrantectomias ou lumpectomias (somente o tumor e parte do tecido circundante é removido) como parte de seu tratamento.

[0007] A perda de mama pode ter um impacto profundo na qualidade de vida das mulheres e a reconstrução mamária é rotineiramente oferecida (para 60 % das mulheres submetidas à mastectomia) para melhorar os resultados.

[0008] As opções reconstrutivas conhecidas são até agora limitadas a implantes não reabsorvíveis de solução salina ou de silicone totais da mama.

[0009] Devido ao fato de que é difícil tratar uma grande variedade de déficits de tecidos moles resultantes de procedimentos de quadrantectomia ou lumpectomia em pacientes, de acordo com a técnica conhecida há poucas opções reconstrutivas para esses pacientes.

[0010] Outra restrição dos implantes não reabsorvíveis conhecidos é a percepção de que o câncer não pode ser detectado se a área estiver coberta por implantes não reabsorvíveis, o que poderia esconder lesões suspeitas ou ruptura nos implantes durante a triagem.

[0011] Além da reconstrução / aumento baseado em implantes, o autotransplante de gordura representa o único procedimento alternativo viável conhecido atualmente disponível no campo.

[0012] De acordo com este procedimento, a gordura é removida por lipoaspiração de diferentes partes do corpo do paciente e depois injetada no peito.

[0013] O transplante de fração de tecido adiposo autólogo ("enxerto de gordura livre") raramente alcança um aumento de tecido suficiente devido à neovascularização tardia do tecido adiposo enxertado, com consequente necrose celular e encolhimento do volume do enxerto, perdendo até 60 % do volume após o transplante. Isso se deve ao fato de que as células de gordura precisam de uma nutrição imediata da corrente sanguínea para sobreviver.

[0014] As tentativas com o objetivo de obter substitutos de tecidos adiposos implantáveis, através da combinação de células, fatores de crescimento e matrizes de polímero tridimensionais, chamadas "andaime", também são conhecidas na técnica.

[0015] No entanto, os substitutos até agora obtidos são dimensionalmente limitados, devido à falta de vascularização e transporte eficiente de nutrientes e oxigênio ao núcleo interno do andaime.

[0016] Em relação às matrizes poliméricas porosas utilizadas na técnica para fazer o andaime, as mais investigadas para a regeneração do tecido adiposo são principalmente polímeros de origem natural.

[0017] As limitações do emprego de polímeros naturais no desenvolvimento de dispositivos médicos que visam regenerar o tecido adiposo estão principalmente relacionadas aos seus elevados custos, qualidade variável de lote a lote, processos de isolamento dispendioso e a possibilidade de causar resposta imune devido a endotoxinas pertencendo à sua origem alogênica ou xenogênica.

[0018] Devido às limitações dos polímeros naturais, os polímeros sintéticos estão se tornando uma alternativa mais válida em comparação com os polímeros naturais, graças ao baixo custo e à possibilidade de afinar suas propriedades físico-químicas, de modo a combinar o aplicativo alvo.

[0019] Atualmente, os limites mais comuns contra o emprego de polímeros sintéticos porosos na regeneração do tecido adiposo estão relacionados às suas propriedades físico- químicas, tais como propriedades mecânicas, caráter hidrofílico e cinética de degradação, que não correspondem exatamente a todos os requisitos de crescimento do tecido adiposo in vivo.

[0020] Entre os materiais poliméricos sintéticos utilizados no dispositivo médico implantável, são conhecidos polímeros à base de poliuretano.

[0021] De acordo com a técnica anterior, o emprego de espumas de poliuretano em dispositivo médico implantável para cirurgia de mama está até agora limitado ao aprimoramento da biocompatibilidade de próteses de mama à base de silício, através do revestimento superficial deste último por camadas finas de espuma de poliuretano. Por exemplo, de acordo com W09006094, um revestimento de poliuretano de uma prótese à base de silício é uniformemente misturado com colágeno.

[0022] As tentativas destinadas a empregar matrizes porosas à base de poliuretano na engenharia de tecidos e medicina regenerativa também são conhecidas na técnica.

[0023] Tal classe de biomateriais sintéticos são principalmente estudados e desenvolvidos para a regeneração do tecido ósseo, graças à sua alta rigidez e resistência ao arrasto, além da possibilidade de introduzir cargas minerais inorgânicas, semelhantes àquelas abundantemente presentes no tecido ósseo, a fim de aumentar sua osteocondutividade.

[0024] De acordo com US20050013793 e US20130295081, é possível obter espumas rígidas de poli (ésteres de uretano) biodegradáveis para engenharia de tecido ósseo, através de copolimerização de segmentos rígidos e moles biodegradáveis de baixo peso molecular (peso molecular médio de 200 a 900 Da) para a estrutura polimérica, aplicando uma estratégia de fundição de "pré-polímero".

[0025] De acordo com CA2574933_A1, são obtidos poliuretanos segmentados biodegradáveis e biocompatíveis de razão controlada de hidrofílica para hidrofóbica devido à copolimerização de polióis biodegradáveis (peso molecular médio de 100 a 20 000 Da) e poliisocianatos (peso molecular médio de 18 a 1000 Da), de acordo com uma estratégia de fundição de "quase pré-polímero".

[0026] As espumas de poliuretano segmentadas reticuladas, sintetizadas de acordo com CA2574933 A1, são caracterizadas por módulos elásticos compressivos compreendidos entre 7 e 72 MPa, resultando em espumas rígidas e mais adequadas para reparação óssea, mas não para regeneração de tecidos moles.

[0027] O requerente notou que as espumas de poliuretano reticuladas descritas nos documentos acima não possuem as propriedades mecânicas necessárias para a regeneração de tecidos moles; em particular, de acordo com os documentos acima da técnica anterior, não é possível obter espumas moles, com módulos compressivos compreendidos entre 5 a 700 kPa.

[0028] No que diz respeito ao andaime utilizado em substitutos do tecido adiposo, é conhecida a possibilidade de promover a angiogênese e aumentar a viabilidade celular, tanto in vivo como in vitro, através da canalização de matrizes porosas ("Tamplenizza et al. Mol Imaging. 2015 1 de maio; 14 : 11-21 "," Zhang et al., Biomaterials. July 2015; 68-77, Tocchio et al., Biomaterials. March 2015, 45; 124-131 "e WO20121645512).

[0029] De acordo com a técnica anterior, o desenvolvimento de andaimes porosos canalizados pode ocorrer por várias técnicas, como por exemplo: 1) modelo sacrificial, conforme descrito em "Tocchio et al. Biomateriais. Março 2015, 45; 124-131"e em WO20121645512 A1; 2) moldagem por injeção, conforme descrito em "Zhi-xiang, et al. Chinese Journal of Polymer Science. 2014, 32 (7); 864-870"; 3) separação de fases, conforme descrito na US2006069435 A1; 4) Sinterização seletiva a laser (SLS), conforme descrito em "Patri K. Venuvinod, Weiyin Ma. Selective Laser Sintering (SLS). Rapid Prototyping, 2004, pp. 245-277"; 5) técnicas de fabricação aditiva, conforme descrito em "Melchels FPW, Domingos MAN, Klein TJ, Malda J, Bartolo PJ and Hutmacher DW. Additive manufacturing of tissues and organs Prog. Polym. Sci. 37 (2012) 1079-1104"; e 6) perfuração, conforme descrito em US20080261306 A1.

[0030] No entanto, o Requerente descobriu que todas estas técnicas apresentam diferentes limitações quando utilizadas para a fabricação de andaimes porosos canalizados em escala industrial; essas limitações estão relacionadas à escalabilidade, custo, complexidade e compatibilidade com diferentes biomateriais.

[0031] Em particular, para métodos sacrificiais 1), as limitações estão relacionadas a: i) a necessidade de dissolver os modelos sacrificiais dos andaimes porosos após a solidificação (este processo ocorre principalmente por exposição extensa do polímero poroso a vários ciclos de lavagem, o que pode alterar as propriedades físico-químicas gerais do polímero, além do alto impacto desses ciclos de lavagem nos custos de produção); ii) dificuldades para obter poros homogêneos ao redor dos modelos sacrificiais, especialmente quando o andaime poroso é obtido por formação de espuma; iii) impossibilidade de obter redes de modelos sacrificiais tridimensionais complexas, quando as redes de modelos são produzidas por moldagem por injeção; iv) dificuldades para obter redes de modelos sacrificiais tridimensionais por impressão em 3D de polímeros termoplásticos, devido ao colapso dos filamentos durante a deposição de polímero (para isso, seria necessário montar vários modelos 2D, o que tornava o processo mais complicado e menos versátil).

[0032] No que diz respeito à moldagem por injeção 2), apesar de ser o processo mais adotado para a formação de polímeros em escala industrial, não é adequado para a produção de canais tridimensionais complexos dentro de espumas poliméricas moles, devido à inevitável alteração da estrutura porosa e da formação de películas finas não porosas nas proximidades das paredes do molde, o que geralmente são chamadas de "pele".

[0033] Para os métodos de separação de fases 3), as limitações estão relacionadas às passagens prolongadas para eliminar solventes / não solventes, o que pode alterar as propriedades físico-químicas dos andaimes além da falta de versatilidade do processo.

[0034] Para o método de sinterização seletiva a laser 4), as principais desvantagens consistem em: i) o alto consumo de energia e, consequentemente, o elevado custo do processo; ii) necessidade de controlar temperaturas dentro de 2 °C para os três estágios do método, isto é, pré-aquecimento, fusão e armazenamento.

[0035] Quanto às técnicas aditivas de fabricação 5), as principais desvantagens consistem em i) altos custos de fabricação ii) escolha limitada de materiais utilizáveis iii) escalabilidade limitada devido a lentidão geral do processo de produção em comparação com outras técnicas.

[0036] Quanto às técnicas comuns de perfuração 6), elas não podem ser aplicadas em matrizes poliméricas porosas moles e flexíveis, uma vez que o único uso de um mandril para perfurar a matriz porosa não é capaz de criar canais ou cavidades estáveis, devido à deformação e ao colapso da última, sob o efeito da força de compressão local exercida pelo mandril durante a perfuração.

[0037] No que diz respeito às técnicas comuns sacrificiais e de perfuração 6) e, em particular, ao documento da técnica anterior US20080261306_A1, é utilizada uma técnica de moldagem baseada em mandril para criar canais retilíneos dentro de um andaime, de modo a melhorar a perfusão para aplicações in vitro.

[0038] No entanto, esta técnica não pode ser aplicada na maioria dos biomateriais porosos, uma vez que as células são cultivadas diretamente no mandril antes da formação da matriz de gel sólido que constitui o andaime e os processos de síntese de biomateriais mais porosos não permitem a presença de células durante a fase de cura.

[0039] Em um exemplo alternativo descrito no mesmo documento, as células são cultivadas no canal após a remoção do mandril para formar um vaso parental.

[0040] Neste caso, a formação de um vaso primário precisa de um canal com uma parede contínua, sem poros ou furos, portanto, não seria possível em um canal altamente interligado com poros em um biomaterial poroso.

[0041] O Requerente também notou que as soluções atuais mais populares para a reconstrução mamária só podem preencher o déficit de volume após trauma ou ressecção tumoral e não são capazes de efetivamente: i) promover a vascularização rápida in vitro e in vivo, ii) permitir uma regeneração natural e permanente do grande volume de tecido, e iii) restaurar ambas a função e o volume do tecido adiposo.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[0042] O objetivo da presente invenção é assim satisfazer as necessidades descritas acima.

[0043] De acordo com a presente invenção, tal objetivo é conseguido por meio de um dispositivo médico biodegradável para reconstrução e aumento de mama, com as características apresentadas nas reivindicações que se seguem.

[0044] O seguinte sumário da invenção é provido de modo a prover uma compreensão básica de alguns aspectos e características da invenção. Este resumo não é uma visão geral abrangente da invenção e, como tal, não se destina a identificar particularmente elementos chave ou críticos da invenção, ou delinear o escopo da invenção. Seu único propósito é apresentar alguns conceitos da invenção de forma simplificada como um prelúdio para a descrição mais detalhada que é apresentada abaixo.

[0045] De acordo com uma característica de uma modalidade preferida de acordo com a presente invenção, o dispositivo médico biodegradável é constituído por uma matriz polimérica com uma morfologia interna particular caracterizada por uma estrutura de poros abertos.

[0046] De acordo com uma outra característica da presente invenção, a matriz polimérica que constitui o referido dispositivo médico é uma matriz polimérica porosa biorreabsorvível composta por uma espuma mole "PUUEE" de poli (ureia-uretano-éster-éter) feita sob medida, que é particularmente indicado para a aplicação clínica do dispositivo médico de acordo com a presente invenção.

[0047] De acordo com outra característica da presente invenção, a espuma mole PUUEE também pode conter polióis de polialcóxido hidrofílico de médio peso molecular, como por exemplo, polietileno glicol (PEG) e / ou óxido de polipropileno (PPO).

[0048] De acordo com uma característica adicional da presente invenção, o dispositivo médico compreende canais que se propagam tridimensionalmente, de acordo com padrões e geometrias bem definidos, através da matriz polimérica estruturada interligada de poros abertos.

[0049] Graças à sua estrutura particular de poros abertos e à presença de canais que se propagam na estrutura porosa, o dispositivo médico desta invenção possui uma arquitetura interconectada alta, obtida por um processo simples e escalonável. Esta arquitetura particular pode ser usada para promover a penetração celular rápida e eficiente e a formação de vasos sanguíneos através das partes internas do referido dispositivo médico.

[0050] De acordo com outra característica da presente invenção, a canalização da referida matriz polimérica porosa é conseguida de acordo com uma técnica inovadora, denominada "perfuração térmica". A técnica baseia-se na perfuração de matrizes porosas poliméricas por meio de ferramentas aquecidas que são dispostas para penetrar as matrizes porosas e realizar uma canalização permanente e predefinida, graças às suas altas temperaturas. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0051] Estas e outras características e vantagens da presente invenção aparecerão mais claramente a partir da seguinte descrição detalhada das modalidades preferidas, providas a título de exemplos não limitativos, com referência aos desenhos anexos, nos quais os componentes designados por números de referência idênticos ou semelhantes indicam componentes com a mesma funcionalidade e construção semelhante e em que: A figura 1 mostra uma esquematização de um dispositivo médico em forma de tampa esférica de acordo com a presente invenção, com 4 redes de canais em forma de grade posicionadas em diferentes níveis ao longo do eixo Z; vista frontal (figura 1a) e vista de cima (figura 1b); A figura 2 mostra uma micrografia SEM de uma matriz polimérica baseada em PUUEE, canalizada de acordo com a técnica de perfuração térmica; A figura 3 mostra uma esquematização de canais cilíndricos retilíneos incorporados em uma matriz sólida em forma de paralelepípedo e com diâmetros constantes; A figura 4 mostra uma esquematização de um canal de passagem em um andaime em forma de tampa esférica com um diâmetro variável; A figura 5 mostra uma esquematização de um andaime em forma de tampa esférica com canais de passagem paralelos ao eixo X; A figura 6 mostra uma esquematização de um andaime em forma de tampa esférica com canais de passagem paralelos ao eixo Z; A figura 7 mostra uma esquematização de um andaime em forma de tampa esférica com canais de passagem paralelos aos eixos Y, X e Z; A figura 8 mostra uma esquematização de um andaime em forma de cilindro com duas redes de canais em forma de grade diferentes em dois níveis diferentes ao longo do eixo Z; A figura 9 mostra uma esquematização de um andaime em forma de tampa esférica com canais de passagem concêntricos; A figura 10 mostra uma esquematização de um andaime em forma de tampa esférica com canais concêntricos sem saída; A figura 11 mostra uma esquematização de um andaime em forma de cilindro com um canal em forma de espiral; A figura 12 mostra uma esquematização do processo de perfuração térmica usando uma agulha retilínea quente que perfura um andaime em forma de tampa esférica; A figura 13 mostra a curva de tensão-deformação de compressão da prótese baseada em PUUEE, sintetizada de acordo com o exemplo 1 da presente invenção; A figura 14 mostra a cinética de absorção de água em peso da prótese baseada em PUUEE, sintetizada de acordo com o exemplo 1 da presente invenção.

Melhores modos de realização da invenção

[0052] Com referência às figuras 1 e 2, o dispositivo médico de acordo com uma primeira modalidade da presente invenção é, por exemplo, um andaime em forma de tampa esférica 10.

[0053] O andaime é de preferência feito de uma matriz polimérica mole com uma estrutura porosa 11 (isto é, uma espuma polimérica mole) e pertencente, de preferência, à família de poli (ureia uretano) s.

[0054] Mais preferencialmente, a matriz polimérica pertence ao poli (ureia-uretano-éter- éter), chamado "PUUEE".

[0055] A matriz polimérica baseada em PUUEE é composta por uma mistura reativa compreendendo: 1)pelo menos 30 % (p / p) de polióis de segmentos moles amorfos biodegradáveis hidrofóbicos de elevado a médio peso molecular, de peso molecular médio de 20'000 a 60'000 Da.

[0056] Em particular, os polióis de segmentos moles amorfos, biodegradáveis hidrofóbicos, que constituem pelo menos 30 % (p / p) de PUUEE, devem conter pelo menos 10 % (p / p) de 1,4-dioxano-2,5-diona (comumente designado glicolida) e pelo menos 40 % (p / p) de 2-oxepanona (vulgarmente denominada epsilon-caprolactona).

[0057] Além disso, o número de grupos hidróxidos terminais reativos dos referidos polióis de segmentos moles amorfos biodegradáveis hidrofóbicos é variado entre 6 a 2 por macromolécula, mais preferencialmente entre 4 a 2 por macromolécula. 2) polióis de polialcóxido hidrofílicos de médio peso molecular, de peso molecular médio de 2'000 a 15'000 Da, como por exemplo, polietilenoglicol (PEG), óxido de polipropileno (PPO), copolimeros aleatórios de etileno glicol e óxido de propileno (P (EG-co-PO).

[0058] Em particular, o número de grupos de hidróxidos terminais reativos dos referidos polióis de polialcóxido hidrofílicos está variando entre 4 e 2 por macromolécula. 3) pelo menos 40 % (p / p) de poliisocianatos e polióis de baixo peso molecular, cujos pesos moleculares médios variam entre 15 e 200 Da.

[0059] A proporção em peso entre os polióis de segmento moles biodegradáveis hidrofóbicos e os polióis de polialcóxidos hidrofílicos está compreendida entre 10: 1 a 1: 1, mais preferencialmente entre 5: 1 e 2: 1, e mais preferencialmente entre 4: 1 e 3: 1.

[0060] A porcentagem de grupos funcionais de isocianato envolvidos nas sínteses de espumas moles PUUEE e quimicamente conversíveis em grupos de ureia (segmentos rígidos) varia de preferência entre 50 e 65 % da quantidade total de grupos isocianato, mais preferencialmente entre 60 e 63 %.

[0061] Além disso, o teor de ureia na espuma PUUEE de preferência não deve exceder 65,5 % do total de grupos isocianato conversíveis.

[0062] A espuma PUUEE de acordo com a presente invenção é uma espuma flexível caracterizada por baixos graus de reticulação.

[0063] Isto é devido ao seu design estrutural macromolecular particular, principalmente com base em: i) a introdução e copolimerização de segmentos moles amorfos de alto a médio peso molecular, ii) baixo conteúdo de sólidos de poliureia, e iii) grau de reticulação o mais baixo possível, de modo a evitar a rigidez da espuma.

[0064] A copolimerização de segmentos moles amorfos de elevado a médio peso molecular (pelo menos 30 % (p / p)), cujos pesos moleculares médios são superiores a 20'000 Da, é tão possível para afinar as propriedades viscoelásticas da espuma e para obter espumas flexíveis, que são caracterizadas por baixos graus de reticulação.

[0065] De acordo com uma característica adicional da presente invenção, a matriz polimérica mole preferencialmente compreende uma pluralidade de canais de passagem (canais) 12, que se propagam na matriz polimérica e estão interconectados com a sua estrutura porosa. De preferência, os canais estão uniformemente espaçados dentro da matriz; por exemplo, eles são colocados a uma distância substancialmente regular entre si ao longo dos eixos X, Y e Z.

[0066] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os canais estão dispostos em redes em forma de grade 13 posicionadas em níveis diferentes ao longo de um eixo Z.

[0067] De acordo com essa modalidade da presente invenção, os canais 12 têm diâmetros constantes d ao longo do seu comprimento (figura 3). De acordo com outras modalidades, os canais 14 podem ter diâmetros variáveis, por exemplo, um diâmetro maior d1 na superfície do andaime e um diâmetro D2 menor dentro do andaime (figura 4).

[0068] As propriedades físico-químicas do dispositivo médico, em particular o grau de porosidade (definido como a relação entre o volume de poros e o volume total), o tamanho dos poros, os diâmetros dos canais, as propriedades mecânicas (Módulo Elástico Compressivo), a capacidade de absorção de água (conforme definido no exemplo 2) e cinética de degradação in vitro, estão listados na Tabela 1, provendo, para cada um desses parâmetros, uma gama de valores preferível, mais preferível e mais preferível.

[0069] De acordo com outras modalidades da presente invenção, o andaime pode ter diferentes tamanhos e formas, que dependem do déficit de volume da mama após a ressecção do tumor.

[0070] Além disso, são possíveis modalidades alternativas com diferentes arranjos dos canais dentro do andaime, desde que os canais sejam colocados a uma distância substancialmente regular ao longo dos eixos X, Y e Z. De fato, tal disposição é capaz de promover a penetração celular e perfusão homogênea de nutrientes e oxigênio dentro do andaime, vascularização e regeneração de tecidos.

[0071] De acordo com uma primeira destas modalidades alternativas, o dispositivo médico é um andaime esférico em forma de taça 110 com canais de passagem 12 paralelos à base 15 da taça esférica, por exemplo, paralelo ao eixo X, como na figura 5.

[0072] De acordo com uma segunda modalidade alternativa, o dispositivo médico é um andaime em forma de tampa esférica 210 com canais de passagem 12 perpendiculares à base 15 da taça esférica, isto é, paralelo ao eixo Z (figura 6).

[0073] De acordo com uma terceira modalidade alternativa, o dispositivo médico é um andaime esférico em forma de taça 310 com canais de passagem 12 paralelos aos eixos X, Y e Z (figura 7).

[0074] De acordo com uma quarta modalidade alternativa, o dispositivo médico é um andaime cilíndrico 410 com pelo menos uma rede de canal em forma de grade 13 paralela à base 16 do andaime cilíndrico, isto é, ao plano X-Y. Por exemplo, o andaime 410 tem duas redes de canais em forma de grade 13, como mostrado na figura 8.

[0075] De acordo com uma quinta modalidade alternativa, o dispositivo médico é um andaime esférico em forma de taça 510 com canais de transmissão radiais 12 que se cruzam em um ponto comum C (figura 9).

[0076] De acordo com uma sexta modalidade alternativa, o dispositivo médico é um andaime esférico em forma de taça 610 com canais de extremidade radial 12 (figura 10).

[0077] De acordo com uma sétima modalidade alternativa, o dispositivo médico é um andaime cilíndrico 710 com pelo menos um canal em forma de espiral 12 (figura 11).

[0078] A invenção é ilustrada adicionalmente por meio dos seguintes exemplos de um método para produzir e caracterizar o dispositivo médico como descrito acima.

EXEMPLOS: Exemplo 1: Síntese de espuma PUUEE.

[0079] A solução de poliol é preparada misturando os seguintes ingredientes como indicado nas tabelas 2a, 2b e 2c. A solução de endurecedor / catalisador é preparada como indicado na tabela 3a, 3b e 3c.

[0080] A solução de poliol e endurecedor é misturada, por meio de agitação mecânica a 400 a 600 rpm, de um a dois minutos e deixa expandir-se livremente por mais um minuto, antes da solidificação.

[0081] De acordo com este procedimento, o tamanho médio dos poros da espuma é inversamente proporcional ao tempo de agitação, antes da reticulação. Quanto maior o tempo de agitação mecânica, menor o tamanho dos poros. A temperatura pode acelerar a cinética da reação e pode ser aplicada para reduzir os intervalos de tempo de reticulação. No entanto, de acordo com esta estratégia de fundição, que é "um tiro", o processo exotérmico que caracteriza a reação de poli adição entre as moléculas de baixo peso molecular, envolvidas na formulação, é suficiente para empurrar o grau de conversão dos materiais de partida até 100 %.

[0082] As propriedades físico-químicas das espumas PUUEE obtidas de acordo com o Exemplo 1 (em particular o grau de porosidade, o tamanho dos poros, as propriedades mecânicas, a capacidade de absorção de água e a cinética de degradação in vitro} são conformes com os listados na Tabela 1, na coluna "Intervalo de valor mais preferível".

[0083] É possível ajustar ainda mais a maioria das propriedades físico-químicas mencionadas anteriormente, em particular, propriedades mecânicas, capacidade de absorção de água e cinética de degradação in vitro, alterando o peso molecular médio dos segmentos moles amorfos e a proporção em peso entre os segmentos biodegradáveis hidrofílicos e os hidrofóbicos, copolimerizados nas matrizes poliméricas.

[0084] Além disso, na solução de endurecedor / catalisador, o solvente de DMSO pode ser substituído por qualquer outro solvente orgânico com características equivalentes ao DMSO. Exemplo 2: Moldagem e canalização de espuma PUUEE.

[0085] Uma espuma PUUEE com forma cilíndrica é sintetizada de acordo com o exemplo 1.

[0086] Um fio quente é usado para cortar a parte externa do cilindro, a fim de obter umas tampas semiesféricas.

[0087] Uma vez que a espuma tenha sido moldada externamente, uma rede de canais é realizada dentro da espuma, perfurando a espuma com uma série de agulhas quentes. As agulhas são aquecidas, eletricamente, a temperaturas variando de 100 a 200 °C, de preferência entre 130 e 170 °C.

[0088] As agulhas são inseridas através da matriz da espuma e retraídas após um intervalo de tempo variando de 1 segundo e 20 segundos, de preferência entre 5 e 10 segundos.

[0089] O diâmetro da agulha varia de 0,1 mm a 5 mm, de preferência entre 0,5 e 2 mm. O diâmetro dos canais resultantes depende do diâmetro da ferramenta e do seu tempo de permanência dentro da espuma, onde tempos de permanência maiores produzem canais maiores.

[0090] A rede de canais é produzida perfurando a espuma em diferentes áreas da tampa esférica e em direções diferentes, de acordo com um padrão de 3 dimensões bem definido. Neste exemplo, a rede de canais é obtida por: (1) produzindo canais paralelos que se encontram no mesmo plano horizontal, dispostos a 5 mm um do outro (eixo X); (2) produzindo canais paralelos, dispostos a 5 mm um do outro, ortogonais e situados no mesmo plano daquele produzido na etapa 1 (eixo dos Y); (3) reproduzindo os mesmos canais produzidos nas etapas 1 e 2 em planos diferentes, a uma distância de 5 mm um do outro; (4) produzindo canais ortogonais àqueles produzidos nas etapas 1 e 2, dispostos a 5 mm um do outro (eixo Z).

[0091] No final do processo, é obtida uma espuma esférica em forma de tampa com uma rede de canais tridimensionais internos, a uma distância máxima de 5 mm um do outro. Exemplo 3: Caracterização química e física da prótese PUUEE. - Teste de compressão uniaxial: foram utilizados seis espécimes cilíndricos, de 1 cm de diâmetro e 1 cm de altura, para determinar o módulo elástico compressivo e a resistência à compressão da prótese.

[0092] Todas as medidas foram realizadas à temperatura ambiente (25 °C) em amostras inchadas em água destilada. As amostras foram comprimidas à velocidade de 1 mm / min.

[0093] O módulo de elasticidade compressiva foi calculado pela inclinação da curva de tensão - deformação na zona de deformação entre 5 e 10 %.

[0094] A resistência à compressão foi calculada como a tensão máxima em deformação acima de 95 %.

[0095] A curva de tensão - deformação da prótese obtida de acordo com o Exemplo 1 está ilustrada na figura 13.

[0096] As próteses são caracterizadas por um módulo elástico compressivo de 30 kPa e uma resistência à compressão (com uma deformação de 95 %) de 1 MPa. - Teste de absorção de água em peso: seis amostras cilíndricas purificadas e secas foram incubadas em solução salina tampão de fosfato (PBS 1X). Em cada ponto do tempo, as amostras inchadas foram removidas do PBS, transferidas suavemente para remover o excesso de PBS.

[0097] A curva de absorção de água em peso da prótese obtida de acordo com o exemplo 1 é mostrada na figura 14.

[0098] A absorção de água em peso foi calculada de acordo com a seguinte fórmula: Absorção de água em peso % = (Ws - W0) * 100 / W0 Onde W0, Ws e Wd na equação acima são o peso inicial e inchado, respectivamente.

[0099] Em geral, de acordo com os exemplos acima, o método para produzir o dispositivo médico de acordo com a presente invenção compreende as seguintes etapas: - sintetizar a matriz polimérica baseada em PUUEE, misturando uma solução que compreende - polióis de segmentos moles amorfos, biodegradáveis de peso molecular elevado a médio, de peso molecular médio de 20 000 a 60 000 Da; - polióis de polialcóxido hidrofílicos de médio peso molecular com peso molecular médio de 2 000 a 15 000 Da; - polióis e poliisocianatos de baixo peso molecular de peso molecular médio de 12 a 200 Da. de acordo com os itens 1-3, conforme descrito acima; - moldar a matriz polimérica baseada em PUUEE para obter uma matriz de forma desejada; - realizar uma pluralidade de canais dentro da matriz polimérica baseada em PUUEE.

[0100] A pluralidade de canais é obtida por meio de um método versátil e escalonável, que permite a canalização de matrizes porosas de acordo com padrões e geometrias tridimensionais bem definidos, como os descritos acima.

[0101] A técnica de canalização é baseada na perfuração térmica, ou seja, na perfuração da matriz polimérica porosa por meio de uma ferramenta aquecida 20 (figura 12), que é capaz de penetrar facilmente na matriz, causando modificação permanente da morfologia interna nas áreas das matrizes porosas poliméricas que entram em contato com a ferramenta.

[0102] Por exemplo, a ferramenta de perfuração é formada como uma série de agulhas, mandris ou varas metálicas, cuja seção transversal é, por exemplo, circular, quadrada ou com outro design e cuja geometria é retilínea ou curva.

[0103] A temperatura da ferramenta de perfuração é preferencialmente de 30 °C a 400 °C, mais preferencialmente entre 100 °C e 200 °C, e mais preferencialmente entre 130 °C e 170 °C.

[0104] Graças à alta temperatura da ferramenta de perfuração, as partes de matriz polimérica que entram em contato com a ferramenta aquecida são submetidas à decomposição térmica, o que consequentemente leva à modificação permanente da morfologia interna da matriz polimérica. Esta técnica também é aplicável a andaimes porosos à base de polímeros sintéticos tais como poliuretanos, poliacrilatos, poliésteres, poliamidas, polímeros vinílicos, polianidridos, poliolefinas, silicones, seus copolímeros e misturas, e polímeros de origem natural como colágeno, gelatina, ácido hialurônico, polilisina, laminina, fibronectina e seus copolímeros e misturas.

[0105] A técnica de canalização da presente invenção também é adequada para matrizes poliméricas porosas rígidas, uma vez que a ferramenta aquecida, feita de uma liga metálica, é capaz de penetrar e moldar polímeros rígidos, mesmo na presença de cargas inorgânicas tais como hidroxiapatita.

[0106] A morfologia interna particular do dispositivo médico de acordo com a presente invenção se assemelha, vantajosamente, à arquitetura dos tecidos biológicos naturais e é adequada para promover o recrutamento de vasos sanguíneos (vascularização) e restauração de tecidos moles (em vez de simplesmente substituir o tecido mole removido).

[0107] De fato, o polímero sintético feito sob medida do dispositivo médico de acordo com a presente invenção tem propriedades mecânicas adequadas (tal como boa elasticidade, dureza, memória de forma), caráter hidrofílico e cinética de degradação adequada para a regeneração do tecido adiposo in vivo.

[0108] Além disso, a arquitetura particular do dispositivo médico da presente invenção é obtida por meio de um processo simples e escalonável.

[0109] A estratégia de vazamento utilizada para a obtenção da espuma PUUEE mole é uma estratégia de vazamento de "um tiro" que, vantajosamente, leva a espumas de poliuretano moles reticuladas. Isto é conseguido graças ao processo altamente exotérmico característico, resultante da reação de poli adição de polióis e poliisocianatos de baixo peso molecular. O calor produzido durante a polimerização de monômeros de baixo peso molecular contribui, vantajosamente, para o aumento da miscibilidade e reatividade dos segmentos moles de peso molecular elevado a médio, que são necessários para obter espumas moles.

[0110] Além da estratégia de fundição, a suavidade característica da espuma PUUEE é obtida graças também a um conteúdo de ureia bem definido (segmentos rígidos) que, de acordo com a presente invenção, não exceda 65,5 % do total dos grupos isocianato conversíveis.

[0111] Além disso, a técnica de canalização de acordo com a presente invenção é capaz de remodelar a matriz porosa em torno das agulhas ou mandris aquecidos. Quando a técnica é utilizada com o poliuretano da presente invenção ou com outros polímeros sintéticos tais como os listados acima, este resultado é alcançado sem criar subprodutos tóxicos ou perigosos, tais como substâncias oxidadas ou resíduos de combustão, com concentração mensurável, como experimentalmente demonstrado pelo requerente por testes de citotoxicidade completos.

[0112] Finalmente, apesar do dispositivo médico da presente invenção particularmente adequado para reconstrução ou aumento de mama, ele pode ser usado, em geral, para reconstrução de tecido adiposo e, mais em geral, para reconstrução de tecidos moles.

[0113] Naturalmente, sem prejuízo aos princípios básicos da invenção, os detalhes e modalidades podem variar, também significativamente, em relação ao que foi aqui descrito apenas a título de exemplo, sem se afastar do escopo da invenção conforme definido pelas reivindicações que segue.

Claims

1. Dispositivo médico biodegradável e biorreabsorvível implantável disposto para reconstrução e/ou aumento de mama, o referido dispositivo sendo feito de uma matriz polimérica estruturada porosa interconectada e pertencente à família de poli(ureia-uretano), em que, a referida matriz polimérica compreende uma pluralidade de canais tridimensionais (12; 14) que se propagam tridimensionalmente através da matriz polimérica e estão interconectados com a estrutura porosa (11) da referida matriz polimérica; caracterizado por os referidos canais tridimensionais (12; 14) serem canais de passagem e/ou canais sem saída que estabelecem comunicação entre a matriz polimérica estruturada porosa e o ambiente biológico no local de implantação do dispositivo médico (10; 110; 210; 310; 410; 510; 610; 710); em que a referida matriz polimérica compreende: - polióis de segmentos moles amorfos biodegradáveis hidrofóbicos de elevado a médio peso molecular, com peso molecular médio compreendido entre 20000 e 60000 Da; - polióis de polialcóxidos hidrofílicos, de peso molecular médio compreendido entre 2000 e 15000 Da; - poliisocianatos e polióis de baixo peso molecular, cujos pesos moleculares médios variam entre 15 e 200 Da.

2. Dispositivo médico (10; 110; 210; 310; 410; 510; 610; 710), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os referidos canais (12; 14) estarem espaçados uniformemente dentro da matriz e terem uma distância mútua menor que 5 mm.

3. Dispositivo médico (10; 110; 210; 310; 410; 510; 610; 710), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por os referidos canais (12; 14) terem diâmetros (d; d1; d2) compreendidos entre 0,05 e 10 mm.

4. Dispositivo médico (10; 110; 210; 310; 410; 510; 610; 710), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os referidos polióis de segmentos moles amorfos biodegradáveis hidrofóbicos: - serem pelo menos 30% do peso total da matriz polimérica; - conterem pelo menos 10% (p/p) 1,4-Dioxano-2,5-diona (comumente designado glicolida) e pelo menos 40% (p/p) de 2-oxepanona (vulgarmente denominada epsilon- caprolactona); - compreenderem uma série de grupos de hidróxidos terminais reativos que variam entre 6 e 2 por macromolécula.

5. Dispositivo médico (10; 110; 210; 310; 410; 510; 610; 710), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os referidos polióis de polialcóxidos hidrofílicos compreenderem uma série de grupos de hidróxidos terminais reativos que variam entre 4 e 2 por macromolécula.

6. Dispositivo médico (10; 110; 210; 310; 410; 510; 610; 710), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por uma proporção em peso compreendida entre 10: 1 e 1: 1 ser provida entre os polióis de segmento moles hidrofóbicos e os polióis de polialcóxidos hidrofílicos.

7. Dispositivo médico (10; 110; 210; 310; 410; 510; 610; 710), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os referidos poliisocianatos e polióis de baixo peso molecular serem pelo menos 40% do peso total da matriz polimérica.

8. Dispositivo médico (10; 110; 210; 310; 410; 510; 610; 710), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a matriz polimérica compreender um certo conteúdo de grupos de ureia derivados de grupos isocianato convertíveis em grupos de ureia, o referido conteúdo sendo inferior a 65,5% dos referidos grupos de isocianato convertíveis em grupos de ureia.

9. Método para produzir um dispositivo médico biodegradável e biorreabsorvível implantável (10; 110; 210; 310; 410; 510; 610; 710) para reconstrução e/ou aumento de mama, conforme descrito na reivindicação 1, o referido método caracterizado por compreender as etapas de: - sintetizar uma matriz polimérica baseada em poli(uréia-uretano-éster-éter) (PUUEE) com uma estrutura porosa mole (11) misturando uma solução que compreende: polióis de segmentos moles amorfos biodegradáveis hidrofóbicos de elevado a médio peso molecular, de peso molecular médio de 20000 a 60000 Da, polióis de polialcóxidos hidrofílicos de médio peso molecular, de peso molecular médio de 2000 a 15000 Da, poliisocianatos e polióis de baixo peso molecular, de peso molecular médio de 15 a 200 Da, - moldar a matriz polimérica baseada em poli(uréia-uretano-éster-éter) (PUUEE) para obter uma matriz de forma desejada; - perfurar, por meio de ferramentas aquecidas (20), uma pluralidade de canais de passagem e/ou canais sem saída (12; 14) que se propagam tridimensionalmente através da matriz polimérica baseada em poli(uréia-uretano-éster-éter) (PUUEE) e interconectados com a estrutura porosa (11) da matriz polimérica baseada em poli(uréia-uretano-éster-éter) (PUUEE), os referidos canais (12; 14) estabelecendo comunicação entre a matriz polimérica baseada em poli(uréia-uretano-éster-éter) (PUUEE) e o ambiente biológico no local de implantação do dispositivo médico (10; 110; 210; 310; 410; 510; 610; 710).

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por os referidos polióis de segmentos moles amorfos biodegradáveis hidrofóbicos: - serem pelo menos 30% do peso total da matriz polimérica; - conterem pelo menos 10% (p/p) 1,4-Dioxano-2,5-diona (comumente designado glicolida) e pelo menos 40% (p/p) de 2-oxepanona (vulgarmente denominada epsilon- caprolactona); - compreenderem uma série de grupos de hidróxidos terminais reativos que variam entre 6 e 2 por macromolécula.

11. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por os referidos polióis de polialcóxido hidrofílicos compreenderem uma série de grupos de hidróxidos terminais reativos que variam entre 4 e 2 por macromolécula.

12. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por uma proporção em peso compreendida entre 10:1 e 1:1 ser provida entre os polióis de segmento moles hidrofóbicos e os polióis de polialcóxido hidrofílicos.

13. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por os referidos poliisocianatos e polióis de baixo peso molecular serem pelo menos 40% do peso total da matriz polimérica.

14. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a matriz polimérica compreender um certo teor de grupos de ureia derivados de grupos isocianatos convertíveis em grupos de ureia, o referido conteúdo sendo inferior a 65,5% dos referidos grupos isocianato convertíveis em grupos de ureia.

15. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a referida matriz possuir um módulo elástico compressivo compreendido entre 5 e 700 kPa e em que a referida estrutura porosa (11) compreende poros com tamanhos (Φ) compreendidos entre 5 e 2000 μm.