TW201722409A - 用於保護眼內組織的薄膜及其保護方法 - Google Patents

用於保護眼內組織的薄膜及其保護方法 Download PDF

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Abstract

本發明提供一種具有保護眼內組織之平面或弧形曲面的薄膜。該薄膜可用於覆蓋眼角膜內皮細胞層，或鋪蓋於虹膜前後表面，或水晶體後囊袋前，以達到保護角膜內皮細胞，或區隔眼內組織之目的。該薄膜為一膠原蛋白及一親水性生物高分子或有機高分子材料所構成的層狀結構，且在吸水濕潤的狀態下，具有高透明度及高保水度之特性。

Description

用於保護眼內組織的薄膜及其保護方法
本發明有關於一種保護眼內組織之平面或弧形曲面的薄膜，特別是在吸水濕潤狀態下具有高保水度、高透明度的薄膜，用以保護角膜內皮細胞及隔離眼內組織。
在各種眼內手術中，保護角膜內皮細胞不因手術過程受到損害，是影響手術成功與否的關鍵因素。尤其，某些眼內手術需要阻擋虹膜前後房之空氣在術中的不當移位，以避免術中空氣在前後房產生不當相通，而影響手術的成功率。以及，在手術過程中尚需阻擋玻璃體的不當移位，以避免術後玻璃體殘留前房，而造成永久性前房組織傷害。另外，白內障手術中阻擋水晶體及其碎片的不當移位，可避免術中水晶體及其碎片掉落至後房，而被迫接受二次手術。
目前市面上所用於手術過程中保護角膜內皮細胞不受損，以及避免虹膜前後房之空氣、玻璃體或水晶體及其碎片不當移位的方法，是使用可注射式的膠狀醫材-黏彈劑(ocular viscoelastic devices，OVDs)於手術中注入眼內，術後再清洗吸出。OVD又稱「人工玻璃體」，是仿造正常玻璃體的膠狀結構，具有透明、容易沾附在角膜內皮層表面、可區 隔眼內組織、及方便注射與吸除的特點。然而，以白內障手術為例，市售OVD在手術過程中仍存在如下操作上的風險：(1)保護性及區隔性不足；(2)術中與術後不易判定其所在位置，以及是否仍殘留在眼內；(3)術中易從傷口流失或被引流器械帶走；且(4)無法形成一個完整的屏障平面。
因此，現階段所設計用以保護角膜內皮細胞的薄膜，應符合以下特性：(1)一體成型，方便置入及移除；(2)邊界清楚，可掌握術中的保護狀況；(3)清澈透明，完全不影響手術的進行；(4)柔軟可折疊；(5)優於傳統OVD之韌性。
基於上述理由，發展出一種可保護角膜內皮細胞與可隔離眼內組織的透明薄膜以解決上述問題，係為目前生醫技術的重要課題。
根據本發明之實施例，本發明提供一種保護眼內組織的薄膜，包含由一膠原蛋白及一親水性高分子所構成的一層狀結構，其中該膠原蛋白係為纖維狀，纖維長度係介於1.5mm至50mm之間，其中該薄膜具有一直徑介於6mm至16mm之間，且該薄膜於乾燥狀態下具有一第一厚度係介於5μm至100μm之間。
根據本發明另一實施例，本發明所述之角膜內皮細胞的保護方法，包括以下步驟：提供一如同上述之保護眼內組織的薄膜，其中該薄膜具有一弧形曲面，該弧形曲面具有一曲率半徑介於6mm至8mm之間；使該薄膜吸水膨脹成一 透明薄膜，該透明薄膜具有一厚度係介於50μm至300μm之間；將該透明薄膜置於眼前房以覆蓋一角膜內皮細胞層。
根據本發明再一實施例，本發明所述之區隔眼內組織的保護方法，包括以下步驟：提供一如同上述之保護眼內組織的薄膜；使該薄膜吸水膨脹成一透明薄膜，該透明薄膜具有一厚度係介於50μm至300μm之間；將該透明薄膜置於一水晶體後囊之前方。
20、30‧‧‧眼球
21、31‧‧‧水晶體
22、34‧‧‧薄膜
23、33‧‧‧前房
25、35‧‧‧角膜層
27、37‧‧‧水晶體後囊
29、39‧‧‧虹膜
202、204、206、208、210‧‧‧步驟
302、304、306、308、310‧‧‧步驟
402、404、406、408、410、412、414‧‧‧步驟
第1A圖顯示，根據本發明之一實施例所製備獲得之薄膜的SEM光譜圖。
第1B圖顯示，根據本發明之另一實施例所製備獲得之薄膜的SEM光譜圖。
第2A圖為根據本發明之一實施例所示之角膜內皮細胞的保護方法流程圖。
第2B圖為根據第2A圖所示保護方法中步驟206所繪示之薄膜置入位置示意圖。
第2C圖顯示，根據本發明之一實施例所製備的薄膜於動物實驗模型的驗證結果。
第2D圖顯示，市售OVD於動物實驗模型的驗證結果。
第3A圖為根據本發明之一實施例所示之隔離眼內組織的保護方法流程圖。
第3B圖為根據第3A圖所示保護方法中步驟306所繪示之薄膜植入位置示意圖。
第4圖為根據本發明之一實施例所示之薄膜的製造方法流程圖。
本發明係揭露一種保護眼內組織的薄膜，用以保護眼角膜內皮細胞或區隔虹膜虹膜前後組織，此薄膜具有高透明度及高含水率，在眼內手術過程中，可用以覆蓋於眼角膜內皮之下方，或鋪蓋於虹膜前後，以達到保護內皮細胞，或區隔虹膜前後組織的功效。本發明所述之薄膜，係由一膠原蛋白及一親水性生物可分解高分子或有機高分子經由一混摻製程所得。由於膠原蛋白具有較長的纖維長度，因此可使該薄膜具有一層狀結構，導致該薄膜具有高吸水度及提高抗縫強度。此外，藉由以膠原蛋白混摻其他親水性高分子材料，使本發明所述之薄膜於吸水溼潤狀態下(即濕膜狀態)，除具有高光穿透度之外，也具有高含水率及高拉伸強度。其中，提高薄膜的含水率，不僅可增進薄膜材料與角膜之間的貼合度，且可提高材料的彈性與饒曲度。再者，本發明所述之薄膜，可進一步應用在眼科用途、手術用途或是組織工程方面。
本發明所述之薄膜，包含由一膠原蛋白及一親水性生物可分解高分子或有機高分子所構成的一層狀結構，其中該膠原蛋白係為纖維狀，纖維長度係介於1.5mm至50mm之間，或例如約15mm至30mm之間。膠原蛋白纖維於酸性溶液中係呈現為極微小的纖維或分子型態，且因存在分子間之 電荷斥力以及膠原蛋白與水的氫鍵作用力的影響下，使其呈現伸展之結構並能完全的分散於溶液中，此時藉由使用的纖維長度大於1.5mm的膠原蛋白(非綿絮狀)，可使得膠原蛋白纖維於生成乾燥過程中析出及進行規則堆疊而逐漸結合成長鏈狀態，確保所得之薄膜具有一層狀結構。
另外，層次的形成亦透過控制膠原蛋白與高分子材料間的氫鍵(hydrogen bonding)，使膠原蛋白與高分子材料在規律的狀況下堆疊。包覆在這些層狀結構內的膠原蛋白，也因為有高分子材料的存在，特別是高分子量的高分子能控制膠原蛋白在自組裝的過程中形成長鏈的纖維狀，而長鏈纖維狀的膠原蛋白有助於加強此層狀薄膜的機械強度。意即，透過膠原蛋白之自組裝機制及纖維長度的調整，再結合吸水性高分子材料，可使薄膜在有纖維的加強下達到調整薄膜所需強度範圍的目的。因此，藉由膠原蛋白混摻親水性高分子材料可形成一纖維強化複合薄膜(fiber reinforced composite film)，其中膠原蛋白不僅在此複合薄膜中擔任了非紡織纖維網(non-woven fiber mesh)的角色，並增強了薄膜之多方位(anisotropic)的強度，使該薄膜不但具有拉伸強度且具有彈性及饒曲度。
根據本發明實施例，除膠原蛋白之外，可使用之具親水性且透明的生物可分解高分子材料種類還包括：幾丁聚醣或殼聚醣(chitosan)、明膠(gelatin)、透明質酸或玻尿酸(hyaluronic acid)、聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG/polyethylene oxide,PEO)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol, PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)等、或上述之組合，且該親水性高分子基團的分子量可為300至400,000。藉由調整該親水性高分子的分子量，可調整該薄膜的降解速度，其中該親水性高分子之分子量可從小分子量(300至10,000)、中小分子量(30,000至80,000)、及高分子量(100,000至400,000)之中做選擇，可因應需求進行調整。舉例來說，選擇分子量較小的親水性高分子基團，所得之薄膜的降解速度較快；另一方面，選擇分子量較大的親水性高分子基團，所得之薄膜的降解速度則較慢。另外，可藉由改變交聯方式來延長薄膜材料的降解速度，像是以調整交聯時間的長短來影響薄膜的降解速度，交聯時間一般介於數十分鐘(短時間)至3小時(長時間)。舉例來說，選擇短時間所交聯的薄膜其交聯程度較低，延長降解速度的效果較有限；而選擇長時間所交聯的薄膜其交聯程度較高，延長降解速度的效果也較佳。此外，薄膜的透明度、含水率及曲率也可由交聯度進行調控。舉例來說，為能符合角膜的曲率，本發明於薄膜交聯時已先進行曲面塑形製作出與角膜相似之弧型曲面的薄膜。
根據本發明實施例，該膠原蛋白與親水性高分子的重量比(w/w)係1：3至9：1，例如是1：5至5：1、或1：3至3：1。若膠原蛋白與親水性高分子的重量比過低，則分子間缺乏纖維結構，將造成薄膜具有脆性，且吸水後將溶化不成膜；若膠原蛋白與親水性生物可分解高分子的重量比過高，則降低調整薄膜光穿透率及吸水率之功能。
根據本發明之實施例，本發明所述之保護眼內組織的薄膜，其製備方法可包含以下步驟，可同時參考第4圖之薄膜的製備流程：首先執行步驟402，將一親水性生物可分解高分子溶於一溶劑中，得到一第一溶液。接著執行步驟404，調整該第一溶液之pH值使其小於或等於5，例如小於或等於3。調整該第一溶液之pH值的目的在於使膠原蛋白完全分散，若pH值大於5，則膠原蛋白將析出無法分散。接著執行步驟406，將一膠原蛋白加入該第一溶液中，得到一第二溶液，其中該膠原蛋白係為纖維狀，纖維長度係介於1.5mm至50mm之間。執行步驟408，對該第二溶液進行一混摻製程，得到一第一薄膜。由於該膠原蛋白與該親水性生物可分解高分子具有較佳的混溶性(miscibility)，因此該混摻製程可由膠原蛋白與一個或多個水溶性生物可分解高分子或有機高分子於水中均勻混合後以雙軸延伸製程或溶劑鑄製(solvent casting)方式形成薄膜。
接著可一方面直接執行步驟410，即對該第一薄膜進行交聯與裁切，得到一眼內組織隔離膜，其中可將該第一薄膜裁切為直徑6mm至16mm的圓形。另方面可由步驟408接著執行步驟412，對該第一薄膜進行塑形，其中將該第一薄膜吸水後覆蓋於一具有弧形曲面的模具上，使其乾燥後成型為一具有弧形曲面的第二薄膜，且其弧形曲面的曲率半徑為6mm至8mm。再接著執行步驟414，對該第二薄膜進行交聯及裁切處理，得到一固化的眼角膜保護膜。
根據本發明之實施例，在薄膜成型後，可包含對該薄膜進行一交聯處理，使得該親水性高分子以及該膠原蛋白至少一者進行交聯反應。進行該交聯反應的目的在於延長薄膜材料的降解速度。交聯處理可為化學性交聯製程係包含使用一交聯劑對該上述該第一薄膜或第二薄膜進行一交聯製程。其中，該交聯劑可為甲醛(formaldehyde)、戊二醛(glutaraldehyde)、乙二醛(glyoxal)、丙二醛(malondialdehyde)、琥珀醛(succinyl dialdehyde)、苯二甲醛(phthalaldehyde)、雙醛澱粉(dialdehyde starch)、聚丙烯醛(polyacrolein)、聚甲基丙烯醛(polymethacrolein)、或其組合。使用上述醛類交聯劑之化學性交聯製程，可使得薄膜中的膠原蛋白進一步交聯，而獲得一個固化的保護膜。
根據本發明另一實施例，該交聯處理可為一物理性交聯製程，包含對該薄膜施以一能量以進行一交聯反應，而該能量係為紫外光(UV)、伽馬射線(γ-ray)、或熱源，亦即對上述該薄膜施以紫外光照射、伽馬射線照射或加熱脫水(thermal dehydration)。當使用紫外光照射該複合材料時，可使得複合材料中的膠原蛋白以及親水性生物可分解高分子各別進一步交聯。該交聯反應時間可約為10分鐘至數小時，時間愈長，交聯程度愈高，所得複合材料之降解速度之愈慢。
根據本發明之實施例，本發明所述之角膜內皮細胞的保護方法可包含以下步驟，可同時參考第2A圖之操作流程及第2B圖之薄膜置入位置的示意圖：首先進行步驟202，提供一具有弧形曲面的保護眼內組織的薄膜22，此薄膜22包含 由一膠原蛋白及一親水性高分子所構成的層狀結構，其中該膠原蛋白係為纖維狀，纖維長度係介於1.5mm至50mm之間，且此薄膜22具有一直徑介於6mm至16mm之間，並於乾燥狀態下具有一第一厚度係介於5μm至100μm之間，以及具有一曲率半徑介於6mm至8mm之間；接著進行步驟204，將此薄膜22吸水膨脹使呈現透明狀態，成為一透明薄膜，此時該透明薄膜具有一第二厚度係介於50μm至300μm之間，並具有一含水率大於或等於80%以及一光穿透度大於或等於90%；之後，進行步驟206，將此濕潤且透明的薄膜22置入一眼部前房23以覆蓋角膜內皮細胞層25。舉例來說，本發明所述之薄膜可應用於人工水晶體的植入製程中，例如在置入透明的薄膜22於眼部前房23以覆蓋角膜內皮細胞層25後，進行步驟208，以超音波震碎水晶體21且吸出其碎片，並植入新的人工水晶體；最後進行步驟210，移除該薄膜22，完成角膜內皮細胞的保護流程。
根據本發明之另一實施例，本發明所述之區隔眼內組織的保護方法可包含以下步驟，可同時參考第3A圖之操作流程及第3B圖之薄膜置入位置的示意圖：首先進行步驟302，提供一平面的保護眼內組織的薄膜34，此薄膜34包含由一膠原蛋白及一親水性高分子所構成的層狀結構，其中該膠原蛋白係為纖維狀，纖維長度係介於1.5mm至50mm之間，且此薄膜34具有一直徑介於6mm至16mm之間，並於乾燥狀態下具有一第一厚度係介於5μm至100μm之間；接著進行步驟 304，將此薄膜22吸水膨脹使呈現透明狀態，成為一透明薄膜，此時該透明薄膜具有一第二厚度係介於50μm至300μm之間，並具有一含水率大於或等於80%以及一光穿透度大於或等於90%；之後，進行步驟306，將該濕潤且透明的薄膜34置入虹膜前後，或水晶體後囊袋37之前，接著進行步驟308，將水晶體震碎並吸出碎片。舉例來說，可應用於超音波水晶體乳化過程，例如在以超音波乳化水晶體31之前，可將上述用以區隔眼內組織的平面透明薄膜34置於虹膜前後或水晶體後囊袋37的前方，以區隔經超音波震碎所產生之水晶體碎片與水晶體後囊袋37，避免水晶體後囊袋37發生缺損而導致水晶體碎片經缺損處掉落至玻璃體中(未顯示符號)。待水晶體碎片全數吸出之後，進行步驟310，移除此薄膜34並植入新的人工水晶體，完成隔離眼內組織的保護流程。
在另一實施例中，可在執行水晶體乳化的過程中置入該用以區隔眼內組織的平面透明薄膜34。舉例來說，在以超音波乳化水晶體31過程中，如發現水晶體後囊袋37發生缺損，可將上述平面的透明薄膜34置於水晶體後囊袋37前之缺損的前方，以區隔經超音波震碎所產生之水晶體碎片與水晶體後囊袋37後之玻璃體，而避免水晶體碎片經水晶體後囊袋37之缺損處掉落至玻璃體中，進而防止衍生碎片掉落至玻璃體之相關後遺症。
又一實施例中，該用以區隔眼內組織的平面薄膜34可與上述用以保護角膜內皮細胞的曲面薄膜22或市售的OVD產品搭配使用。舉例來說，可同時參考第2A、3A圖之操 作流程及第2B、3B圖之薄膜置入位置的示意圖，首先可由上述之具有弧形曲面的保護眼內組織的薄膜22或者市售OVD產品中擇一來執行保護角膜內皮細胞的流程，並可於執行水晶體乳化過程之前或者過程中置入上述平面的保護眼內組織的薄膜34，用以區隔眼內組織及防止水晶體碎片掉落至玻璃體中，待水晶體碎片全數吸出後，先移除該用以區隔眼內組織的平面透明薄膜34並植入新的人工水晶體，再移除該用以保護角膜內皮細胞之曲面透明薄膜22或市售OVD產品，而完成保護角膜內皮細胞及隔離眼內組織的流程。
根據本發明實施例，本發明所述之透明薄膜，無論是用以保護角膜內皮細胞的曲面透明薄膜22或是用以區隔眼內組織的平面透明薄膜34，皆具有一吸水率介於2倍至15倍之間、一含水率大於或等於80%、一光穿透度大於或等於90%、以及一抗縫強度介於3Mpa至50Mpa之間，且在乾燥狀態下具有一第一厚度約5μm至100μm，而在吸水膨脹後之濕潤狀態下具有一第二厚度約50μm至300μm。
為了讓本發明之上述和其他目的、特徵、和優點能更明顯易懂，下文特舉數實施例，來說明本發明所述之保護眼內組織的薄膜。
保護眼內組織的薄膜之製備 實施例1
首先，取0.5g膠原蛋白(呈纖維狀，維狀長度約為15mm)加入反應瓶中，並加入100mL pH小於5之水溶液於反應瓶中以分散膠原蛋白。接著，攪拌至膠原蛋白完全分散 於水後，將所得溶液倒入一模具中，放置於室溫下進行風乾。接著，一則可將所得薄膜直接進行交聯及裁切為直徑6-16mm之圓形，得到薄膜(I)；另則可將該薄膜吸水後覆蓋於一模具上，使其乾燥後具有一弧形曲面，即曲率半徑為6-8mm之弧形曲面，之後，將該具有弧形曲面的薄膜進行交聯並裁切為直徑6-16mm之圓形，得到薄膜(I’)；上述交聯方式係將薄膜置於一腔體中放置一小時以進行交聯反應，其中該腔體具有飽和蒸氣之甲醛氣體。
實施例2
首先，取0.5g膠原蛋白(呈纖維狀，維狀長度約為15mm)加入反應瓶中，並加入100mL pH小於5之水溶液於反應瓶中以分散膠原蛋白。接著，攪拌至膠原蛋白完全分散於水後，將所得溶液倒入一模具中，放置於室溫下進行風乾。接著，一則可將所得薄膜直接進行交聯及裁切為直徑6-16mm之圓形，得到薄膜(II)；另則可將該薄膜吸水後覆蓋於一模具上，使其乾燥後具有一弧形曲面，即曲率半徑為6-8mm之弧形曲面，之後，將該具有弧形曲面的薄膜進行交聯並裁切為直徑6-16mm之圓形，得到薄膜(II’)；上述交聯方式係將薄膜置於一腔體中並照射紫外光一小時以進行交聯反應，其中該紫外光之波長為254nm、強度為3mW/cm2。
實施例3
首先，將0.5g聚乙烯醇(polyvinyl alcohol、PVA；分子量約30,000-50,000)加入反應瓶中，並加入100mL純水。加熱攪拌至聚乙烯醇完全分散後，得到一聚乙烯醇水溶 液。接著，以鹽酸水溶液(濃度為6N)滴定該聚乙烯醇水溶液，使聚乙烯醇水溶液的pH約小於3。接著，取0.5g膠原蛋白(呈纖維狀，維狀長度約為15mm)加入反應瓶中，並攪拌至膠原蛋白完全分散。接著，將所得溶液倒入一模具中，並放置於室溫下進行風乾。接著，一則可將所得薄膜直接進行交聯及裁切為直徑6-16mm之圓形，得到薄膜(III)；另則可將該薄膜吸水後覆蓋於一模具上，使其乾燥後具有一弧形曲面，即曲率半徑為6-8mm之弧形曲面，之後，將該具有弧形曲面的薄膜進行交聯並裁切為直徑6-16mm之圓形，得到薄膜(III’)；上述交聯方式係將薄膜置於一腔體中放置一小時以進行交聯反應，其中該腔體具有飽和蒸氣之甲醛氣體。
實施例4
首先，將0.5g聚乙二醇(polyethylene glycol、PEG/polyethylene oxide、PEO；分子量約30,000-70,000)加入反應瓶中，並加入100mL純水。攪拌至聚乙二醇完全分散後，得到一聚乙二醇水溶液。接著，以鹽酸水溶液(濃度為6N)滴定該聚乙二醇水溶液，使聚乙二醇水溶液的pH約小於3。接著，取0.5g膠原蛋白(呈纖維狀，維狀長度約為15mm)加入反應瓶中，並攪拌至膠原蛋白完全分散。接著，將所得溶液倒入一模具中，並放置於室溫下進行風乾。接著，一則可將所得薄膜直接進行交聯及裁切為直徑6-16mm之圓形，得到薄膜(IV)；另則可將該薄膜吸水後覆蓋於一模具上，使其乾燥後具有一弧形曲面，即曲率半徑為6-8mm之弧形曲面，之後，將該具有弧形曲面的薄膜進行交聯並裁切為直徑6-16mm之 圓形，得到薄膜(IV’)；上述交聯方式係將薄膜置於一腔體中放置一小時以進行交聯反應，其中該腔體具有飽和蒸氣之甲醛氣體。
實施例5
首先，將0.5g聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone、PVP；分子量約58,000)加入反應瓶中，並加入100mL純水。攪拌至聚乙烯吡咯烷酮完全分散後，得到一聚乙烯吡咯烷酮水溶液。接著，以鹽酸水溶液(濃度為6N)滴定該聚乙烯吡咯烷酮水溶液，使聚乙烯吡咯烷酮水溶液的pH約小於3。接著，取0.5g膠原蛋白(呈纖維狀，維狀長度約為15mm)加入反應瓶中，並攪拌至膠原蛋白完全分散。接著，將所得溶液倒入一模具中，並放置於室溫下進行風乾。接著，一則可將所得薄膜直接進行交聯及裁切為直徑12mm之圓形，得到薄膜(V)；另則可將該薄膜吸水後覆蓋於一模具上，使其乾燥後具有一弧形曲面，即曲率半徑為6-8mm之弧形曲面，之後，將該具有弧形曲面的薄膜進行交聯並裁切為直徑12mm之圓形，得到薄膜(V’)；上述交聯方式係將薄膜置於一腔體中放置一小時以進行交聯反應，其中該腔體具有飽和蒸氣之甲醛氣體。
使用掃描式電子顯微鏡(scanning electron microscope、SEM)對薄膜(V)或(V’)進行分析，結果如第1A圖所示，顯示所得薄膜具有一層狀結構。
實施例6
首先，將0.5g聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone、PVP；分子量約58,000)加入反應瓶中，並加入100mL純水。攪拌至聚乙烯吡咯烷酮完全分散後，得到一聚乙烯吡咯烷酮水溶液。接著，以鹽酸水溶液(濃度為6N)滴定該聚乙烯吡咯烷酮水溶液，使聚乙烯吡咯烷酮水溶液的pH約小於3。接著，取0.5g膠原蛋白(呈纖維狀，維狀長度約為15mm)加入反應瓶中，並攪拌至膠原蛋白完全分散。接著，將所得溶液倒入一模具中，並放置於室溫下進行風乾。接著，一則可將所得薄膜直接進行交聯及裁切為直徑6-16mm之圓形，得到薄膜(VI)；另則可將該薄膜吸水後覆蓋於一模具上，使其乾燥後具有一弧形曲面，即曲率半徑為6-8mm之弧形曲面，之後，將該具有弧形曲面的薄膜進行交聯並裁切為直徑6-16mm之圓形，得到薄膜(VI’)；上述交聯方式係將薄膜置於一腔體中並照射紫外光一小時以進行交聯反應，其中該紫外光之波長為254nm、強度為3mW/cm2。
實施例7
首先，將0.5g聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone、PVP；分子量約58,000)加入反應瓶中，並加入100mL純水。攪拌至聚乙烯吡咯烷酮完全分散後，得到一聚乙烯吡咯烷酮水溶液。接著，以鹽酸水溶液(濃度為6N)滴定該聚乙烯吡咯烷酮水溶液，使聚乙烯吡咯烷酮水溶液的pH約小於3。接著，取0.5g膠原蛋白(膠原蛋白為棉絮狀，膠原蛋白的最大長度皆小於1.5mm)加入反應瓶中，並攪拌至膠原蛋白完全分散。接著，將所得溶液倒入一模具中，並放置 於室溫下進行風乾。接著，一則可將所得薄膜直接進行交聯及裁切為直徑6-16mm之圓形，得到薄膜(VII)；另則可將該薄膜吸水後覆蓋於一模具上，使其乾燥後具有一弧形曲面，即曲率半徑為6-8mm之弧形曲面，之後，將該具有弧形曲面的薄膜進行交聯並裁切為直徑6-16mm之圓形，得到薄膜(VII’)；上述交聯方式係將薄膜置於一腔體中放置一小時以進行交聯反應，其中該腔體具有飽和蒸氣之甲醛氣體。
使用SEM(掃描式電子顯微鏡)對薄膜(VII)或(VII’)進行分析，結果如第1B圖所示，顯示所得膜薄呈現不具有層狀之緻密結構，這是因為所使用的膠原蛋白呈棉絮狀，其最大長度皆小於1.5mm。
實施例8
首先，將0.5g聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone、PVP；分子量約58,000)加入反應瓶中，並加入100mL純水。攪拌至聚乙烯吡咯烷酮完全分散後，得到一聚乙烯吡咯烷酮水溶液。接著，以鹽酸水溶液(濃度為6N)滴定該聚乙烯吡咯烷酮水溶液，使聚乙烯吡咯烷酮水溶液的pH約小於3。接著，取0.5g膠原蛋白(膠原蛋白為膠狀加入反應瓶中，並攪拌至膠原蛋白完全分散。接著，將所得溶液倒入一模具中，並放置於室溫下進行風乾。接著，一則可將所得薄膜直接進行交聯及裁切為直徑6-16mm之圓形，得到薄膜(VIII)；另則可將該薄膜吸水後覆蓋於一模具上，使其乾燥後具有一弧形曲面，即曲率半徑為6-8mm之弧形曲面，之後，將該具有弧形曲面的薄膜進行交聯並裁切為直徑6-16mm之 圓形，得到薄膜(VIII’)；上述交聯方式係將薄膜置於一腔體中放置一小時以進行交聯反應，其中該腔體具有飽和蒸氣之甲醛氣體。
實施例9
首先，將0.5g聚乙烯醇(polyvinyl alcohol、PVA；分子量約30,000-50,000)加入反應瓶中，並加入100mL純水。攪拌至聚乙烯醇完全分散後，得到一聚乙烯醇水溶液。接著，以鹽酸水溶液(濃度為6N)滴定該聚乙烯醇水溶液，使聚乙烯醇水溶液的pH約小於3。接著，取0.5g膠原蛋白(膠原蛋白為棉絮狀，膠原蛋白的最大長度皆小於1.5mm)加入反應瓶中，並攪拌至膠原蛋白完全分散。接著，將所得溶液倒入一模具中，並放置於室溫下進行風乾。接著，一則可將所得薄膜直接進行交聯及裁切為直徑6-16mm之圓形，得到薄膜(IX)；另則可將該薄膜吸水後覆蓋於一模具上，使其乾燥後具有一弧形曲面，即曲率半徑為6-8mm之弧形曲面，之後，將該具有弧形曲面的薄膜進行交聯並裁切為直徑6-16mm之圓形，得到薄膜(IX’)；上述交聯方式係將薄膜置於一腔體中放置一小時以進行交聯反應，其中該腔體具有飽和蒸氣之甲醛氣體。
實施例10
首先，將0.5g聚乙二醇(polyethylene glycol、PEG/polyethylene oxide、PEO；分子量約30,000-70,000)加入反應瓶中，並加入100mL純水。攪拌至聚乙二醇完全分散後，得到一聚乙二醇水溶液。接著，以鹽酸水溶液(濃度為6N)滴 定該聚乙二醇水溶液，使聚乙二醇水溶液的pH約小於3。接著，取0.5g膠原蛋白(膠原蛋白為棉絮狀，膠原蛋白的最大長度皆小於1.5mm)加入反應瓶中，並攪拌至膠原蛋白完全分散。接著，將所得溶液倒入一模具中，並放置於室溫下進行風乾。接著，一則可將所得薄膜直接進行交聯及裁切為直徑6-16mm之圓形，得到薄膜(X)；另則可將該薄膜吸水後覆蓋於一模具上，使其乾燥後具有一弧形曲面，即曲率半徑為6-8mm之弧形曲面，之後，將該具有弧形曲面的薄膜進行交聯並裁切為直徑6-16mm之圓形，得到薄膜(X’)；上述交聯方式係將薄膜置於一腔體中放置一小時以進行交聯反應，其中該腔體具有飽和蒸氣之甲醛氣體。
薄膜性質量測 實施例11
針對實施例1-10所製備的薄膜(I)-(X)之光穿透度(transparency)、吸水率(swelling)、以及抗縫線強度進行量測，其結果如表1所示。其中，光穿透度(transparency)係以分光光譜儀量測該等薄膜(在濕膜狀況下，及薄膜的含水量達飽合的狀況下)對波長350-700nm之光吸收度，將光吸收度換算成光穿透度。吸水率(swelling)的量測方式如下：量測乾燥的薄膜重量(W1)，接著將該薄膜泡入純水中20分鐘後取出，以擦拭紙輕拍吸取表面多餘水份再次量測其重量(W2)，並以下式計算得到。此外，抗縫線強度(Suture pull out)的測試方式如下：將薄膜切成20mm*50 mm的尺寸，並將其泡入純水中20分鐘後取出。接著，於薄膜邊界10mm處穿入縫線，安裝於拉力機台以10mm/min測試，計算出該薄膜之樣品拉應力值(stress)。上述性質量測係在薄膜厚度在50μm至500μm(濕膜)下進行。
由表1可知，實施例3-5所述之薄膜(III)-(V)及(III’)-(V’)，由於進一步添加高分子(例如：聚乙烯醇、聚乙二醇、或聚乙烯吡咯烷酮)，其濕膜光穿透度可大於90%。此外，由表1可知，由於薄膜(III)/(III’)所使用的膠原蛋白其具有較長的纖維長度，因此其濕膜光穿透度可達約90%；相較之下，具有無纖維狀之膠原蛋白薄膜(IX)/(IX’)及(X)/(X’)，其光穿透度分別小於60%及90%。實施例5及實施例6所述之薄膜(V)/(V’)及(VI)/(VI’)其製備方式差異僅在於交聯的方式，而由表1結果可知，薄膜(V)/(V’)及(VI)/(VI’)其抗縫線強度皆可大於8MPa。再者，與實施例7相比，由於實施例5所使用的膠原蛋白具有較長之膠原蛋白纖維長度(約等於15mm)，因此所得之薄膜具有一層狀結構(第1A圖)，其抗縫線強度可達20.0MPa。相 較之下，實施例7所述之薄膜，由於所使用的膠原蛋白並非呈纖維狀，而係為棉絮狀(最大長度小於1.5mm)，其所得膜層非為層狀結構(第1B圖)，抗縫線強度僅2.9MPa。另一方面，實施例8所得之薄膜(VIII)，由於為無纖維狀之膠原蛋白，使得其在濕膜的狀態下無法透光。
綜合上述，由於用來形成本發明所述之薄膜的膠原蛋白係呈纖維狀(具有一纖維長度介於約1.5mm至50mm之間)，因此可使得該薄膜具有一層狀結構，導致該薄膜具有高吸水度、高可縫性、及高光穿透度。並且，本發明所述之薄膜可進一步應用於眼科用途、手術用途、或是組織工程方面。
本發明所製備之薄膜與市售OVD於動物實驗模型之驗證比較 實施例12
為驗證依據本發明之實施例所製備的薄膜是否符合保護角膜內皮細胞之條件，分別以上述實施例5所製備的薄膜(V’)及市售OVD(VISCOAT)產品進行如下之動物實驗操作流程，可同時參考第2A圖之操作流程及第2B圖之薄膜置入位置示意圖：首先，選擇紐西蘭大白兔(New Zealand White rabbits)作為本次動物實驗的模型；以器具對紐西蘭大白兔的眼睛施以微創手術，切開2.2mm之傷口；接著，在實驗組之紐西蘭大白兔的眼睛置入本發明所製備的保護眼內組織的薄膜，特別是用以保護角膜內皮細胞的薄膜(V’)，此薄膜的透光度大於95%且含水率達90%，吸水膨脹後的薄膜厚度約200μm，以及，此薄膜的直徑大小約為12mm而曲率半徑約為6-8 mm；另一方面，在對照組之紐西蘭大白兔的眼睛注入市售OVD(VISCOAT)；進行白內障手術，以超音波乳化技術執行水晶體的移除，操作時間約7分鐘；分別移除實驗組之薄膜(V’)及清除對照組之OVD；縫合兩組紐西蘭大白兔之眼外傷口；並於當日、一日，兩日及七日後，觀察兩組紐西蘭大白兔之角膜內皮細胞的完整性。
使用In vivo Confocal microscope(活體共軛焦顯微鏡)分別對實驗組與對照組之大白兔的角膜內皮細胞進行分析，第2C圖代表實驗組結果，即置入本發明所製備用以保護角膜內皮細胞的薄膜(V’)之大白兔角膜內皮細胞的活體共軛焦顯微鏡圖，而第2D圖代表對照組結果，為置入市售OVD(VISCOAT)產品之大白兔角膜內皮細胞的活體共軛焦顯微鏡圖。如第2C及2D圖所示，使用市售的OVD(VISCOAT)產品仍會造成角膜內皮細胞相當程度的受損，而置入本發明所製備用以保護角膜內皮細胞的薄膜(V’)，可達到較完整保護角膜內皮細胞的效果。
雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明的精神和範圍內，當可作些許的更動與潤飾，故本發明的保護範圍當視後附的申請專利範圍所界定者為準。
20‧‧‧眼球
21‧‧‧水晶體
22‧‧‧薄膜
23‧‧‧前房
25‧‧‧角膜層
27‧‧‧水晶體後囊
29‧‧‧虹膜

Claims (18)

  1. 一種用於保護眼內組織的薄膜，包含由一膠原蛋白及一親水性高分子所構成之一層狀結構，其中該膠原蛋白係為纖維狀，纖維長度係介於1.5mm至50mm之間，其中該薄膜具有一直徑介於6mm至16mm之間，且該薄膜於乾燥狀態下具有一第一厚度係介於5μm至100μm之間。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用於保護眼內組織的薄膜，其中該親水性高分子係生物可分解高分子或有機高分子。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之用於保護眼內組織的薄膜，其中該生物可分解高分子係幾丁聚醣或殼聚醣(chitosan)、明膠(gelatin)、透明質酸或玻尿酸(hyaluronic acid)、聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG/polyethylene oxide,PEO)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)或上述之組合。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之用於保護眼內組織的薄膜，其中該親水性高分子的分子量係介於300至400,000之間。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之用於保護眼內組織的薄膜，其中該膠原蛋白與該親水性高分子的重量比係1：3至9：1。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之用於保護眼內組織的薄膜，其中該薄膜更具有一弧形曲面，且該弧形曲面具有一曲率半徑介於6mm至8mm之間。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之用於保護眼內組織的薄膜，其中該薄膜在濕潤狀態下為一透明薄膜。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之用於保護眼內組織的薄膜，其中該透明薄膜具有一第二厚度係介於50μm至300μm之間。
  9. 如申請專利範圍第7項所述之用於保護眼內組織的薄膜，其中該透明薄膜具有一含水率係大於或等於80%。
  10. 如申請專利範圍第7項所述之用於保護眼內組織的薄膜，其中該透明薄膜具有一光穿透度係大於或等於90%。
  11. 一種角膜內皮細胞的保護方法，包括以下步驟：提供一如同申請專利範圍1所述之用於保護眼內組織的薄膜，其中該薄膜具有一弧形曲面，該弧形曲面具有一曲率半徑介於6mm至8mm之間；使該薄膜吸水膨脹成一透明薄膜，該透明薄膜具有一厚度係介於50μm至300μm之間；將該透明薄膜置於眼前房以覆蓋一角膜內皮細胞層。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之角膜內皮細胞的保護方法，其中該透明薄膜具有一含水率大於或等於80%。
  13. 如申請專利範圍第11項所述之角膜內皮細胞的保護方法，其中該透明薄膜具有一光穿透度大於或等於90%。
  14. 如申請專利範圍第11項所述之角膜內皮細胞的保護方法，更包含：將該透明薄膜由該眼前房移除。
  15. 一種隔離眼內組織的保護方法，包括以下步驟：提供一如同申請專利範圍1所述之用於保護眼內組織的薄膜； 使該薄膜吸水膨脹成一透明薄膜，該透明薄膜具有一厚度係介於50μm至300μm之間；將該透明薄膜置於一水晶體後囊袋之前方。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之隔離眼內組織的保護方法，其中該透明薄膜具有一含水率大於或等於80%。
  17. 如申請專利範圍第15項所述之隔離眼內組織的保護方法，其中該透明薄膜具有一光穿透度大於或等於90%。
  18. 如申請專利範圍第15項所述之隔離眼內組織的保護方法，更包含：將該透明薄膜由該水晶體後囊袋之前方移除。
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