CN108872619A - 血液样本的分析方法以及分析装置 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种能根据从添加了凝血酶的血液样本获取的凝固波形获取纤维蛋白原抗原量的相关信息的方法。通过本方法，往血液样本添加含凝血酶试剂获取凝固波形，根据凝固波形获取凝固波形微分的相关参数值，根据所获取的参数值获取纤维蛋白原抗原量的相关信息，由此解决上述课题。

Description

血液样本的分析方法以及分析装置
技术领域
本发明涉及血液样本的分析方法。另外，本发明涉及血液样本分析装置。
背景技术
纤维蛋白原又被称为凝血因子I，在生物体内参与纤维蛋白凝块的形成。纤维蛋白原在凝血酶作用下转变为纤维蛋白。该纤维蛋白在活化凝血因子XIII的作用下成为强稳定性的纤维蛋白，并形成纤维蛋白血栓。纤维蛋白原不但对于出血性疾病的诊断及预后的判断非常重要，还是血栓症风险因素的重要指标。
纤维蛋白原的测定法包括凝血酶时间法(Clauss法)、盐析法、免疫比浊法等，出于便利性和成本等方面的考虑，广泛使用Clauss法。另外，适合Clauss法的含凝血酶试剂、纤维蛋白原测定用试剂盒也在市场有售。Clauss法是一种利用在一定量凝血酶的作用下使纤维蛋白原转化为纤维蛋白的时间取决于纤维蛋白原浓度这一原理来测定纤维蛋白原活性的方法。在Clauss法中，还能通过由浓度已知的纤维蛋白原标准溶液的测定结果绘制校准曲线来获取血液样本中的纤维蛋白原的活性浓度。
Clauss法能适用于自动凝血测定装置这一点也是其受欢迎的原因。比如专利文献1中公开了一种通过血液样本分析装置测定凝固时间并获取纤维蛋白原浓度的技术。专利文献1中所说的纤维蛋白原的浓度是指纤维蛋白原的活性浓度。
现有技术文献
专利文献
专利文献1 特开（日本专利公开）2007-107889号公报。
发明内容
发明要解决的技术问题
用Clauss法所获得的纤维蛋白原的活性浓度是假定血液样本中的纤维蛋白原功能正常时的纤维蛋白原浓度。因此，在活性浓度低的情况下，需要通过其他途径再确认原因：确定是纤维蛋白原的蛋白质的量(抗原量)减少还是纤维蛋白原的活性异常导致的。因为导致活性浓度低的原因不同所指向的疾病会有所不同。如果是纤维蛋白原抗原量减少引起的，则怀疑是纤维蛋白原缺乏症或低纤维蛋白原血症。如果是纤维蛋白原的活性异常引起的，则怀疑是异常纤维蛋白原血症。
通常，纤维蛋白原的抗原量是通过乳胶凝集法等免疫测定方法进行测定。然而，有些装置虽然会进行基于Clauss法的凝固时间测定但不能提供免疫测定。因此，人们希望开发一种能基于对添加凝血酶后的血液样本的凝固时间的测定来获取纤维蛋白原抗原量相关信息的技术手段。
解决技术问题的技术方案
本发明的发明者们发现，对基于凝血酶时间法(Clauss法)的凝固波形进行微分所得出的参数值及从凝固波形所得出的总反应时间和通过乳胶凝集法测定的纤维蛋白原抗原量密切相关，在此基础上完成了本发明。
本发明的第1方面提供一种包含如下步骤的血液样本的分析方法：将血液样本和含凝血酶试剂混合使该血液样本凝固从而获取凝固波形的步骤；根据该凝固波形获取凝固波形的微分相关的参数值的步骤；根据该参数值获取纤维蛋白原抗原量相关信息的步骤。
本发明的第2方面提供一种包含如下步骤的血液样本的分析方法：将血液样本和含凝血酶试剂混合使该血液样本凝固获取凝固波形的步骤；根据该凝固波形获取凝固波形微分的相关参数值和凝固时间的步骤；根据所获取的该参数值和该凝固时间获取纤维蛋白原功能的相关信息的步骤。
本发明的第3方面提供一种血液样本分析装置，该血液样本分析装置具备：测定部，制备包含血液样本和含凝血酶试剂的测定试样，从所制备的测定试样获取凝固波形；信息获取部，根据该凝固波形获取纤维蛋白原抗原量的相关信息；其中，该信息获取部根据由该测定部所获取的凝固波形获取凝固波形微分的相关参数值，根据所获取的该参数值获取纤维蛋白原抗原量的相关信息。
本发明的第4方面提供一种血液样本分析装置，该血液样本分析装置具备：测定部，制备包含血液样本和含凝血酶试剂的测定试样，从所制备的测定试样获取凝固波形；信息获取部，根据该凝固波形获取纤维蛋白原功能的相关信息；其中，该信息获取部根据由该测定部所获取的凝固波形获取凝固波形微分的相关参数值和凝固时间，根据所获取的该参数值和该凝固时间获取纤维蛋白原功能的相关信息。
本发明的第5方面提供一种包含如下步骤的血液样本的分析方法：将血液样本和含凝血酶试剂混合，使该血液样本凝固获取凝固波形的步骤；根据该凝固波形获取直到构成该凝固波形的测定值不再变化为止的总反应时间的步骤；根据该总反应时间获取纤维蛋白原抗原量的相关信息步骤。
本发明的第6方面提供一种包含如下步骤的血液样本的分析方法：将血液样本和含凝血酶试剂混合，使该血液样本凝固获取凝固波形的步骤；根据该凝固波形获取直到构成该凝固波形的测定值不再变化为止的总反应时间和凝固时间的步骤；根据该总反应时间和该凝固时间获取纤维蛋白原功能的相关信息的步骤。
发明效果
通过本发明，能够根据凝固波形微分的相关参数或总反应时间获取血液样本中的纤维蛋白原抗原量的相关信息。
附图说明
图1为本发明所涉及的对包含正常血浆和含凝血酶试剂的测定试样的透射光强度进行测定所得到的凝固波形的一例；
图2为本发明所涉及的正常血浆的凝固波形及其1阶微分和2阶微分图的一例；
图3A为本发明所涉及的在凝固波形中决定凝固反应结束时间的方法1的说明图；
图3B为本发明所涉及的在凝固波形中决定凝固反应结束时间的方法2的说明图；
图3C为本发明所涉及的在凝固波形中决定凝固反应结束时间的方法3的说明图；
图4为本发明所涉及的血液样本分析装置整体结构的斜视图；
图5为本发明所涉及的从上侧看血液样本分析装置的测定装置内部时的俯视图；
图6为本发明所涉及的血液样本分析装置的测定装置的结构图；
图7为本发明所涉及的血液样本分析装置的控制装置的结构图；
图8为本发明所涉及的血液样本分析装置的检测部的断面图；
图9为本发明所涉及的基于血液样本分析装置的血液样本测定处理流程图；
图10A为本发明所涉及的基于血液样本分析装置的血液样本分析处理流程图；
图10B为本发明所涉及的基于血液样本分析装置的血液样本分析处理流程图；
图10C为本发明所涉及的基于血液样本分析装置的血液样本分析处理流程图；
图11为本发明所涉及的血液样本分析装置的分析结果的显示界面的一例；
图12A为本发明所涉及的在正常血浆中|min1|和通过乳胶免疫分析法(LIA)测定的纤维蛋白原抗原量相关性的图；
图12B为本发明所涉及的在正常血浆中|max2|和通过LIA测定的纤维蛋白原抗原量相关性的图；
图12C为本发明所涉及的在正常血浆中总反应时间和通过LIA测定的纤维蛋白原抗原量相关性的图；
图13A为本发明所涉及的包含胆红素-F的样本的活性浓度(Clauss)、|min1|及|max2|的值的变动情况图；
图13B为本发明所涉及的包含胆红素-C的样本的活性浓度(Clauss)、|min1|及|max2|的值的变动情况图；
图13C为本发明所涉及的包含血红蛋白的样本的活性浓度(Clauss)、|min1|及|max2|的值的变动情况图；
图13D为本发明所涉及的包含乳糜的样本的活性浓度(Clauss)、|min1|及|max2|的值的变动情况图。
具体实施方式
[1．获取纤维蛋白原抗原量相关信息的血液样本的分析方法]
如上所述，本发明的发明人发现凝固波形微分的相关参数值及总反应时间和通过乳胶凝集法测定的纤维蛋白原的抗原量密切相关。接下来针对使用凝固波形微分的相关参数值的第1方面和使用总反应时间的第5方面进行说明。
在第1及第5方面所涉及的血液样本的分析方法中，首先将血液样本和含凝血酶试剂混合，使该血液样本凝固，获取凝固波形。
作为血液样本可列举出全血及血浆，但优选血浆。可以在血液样本中添加通常用于凝固检查的已知的抗凝剂。作为抗凝剂比如可用柠檬酸三钠。如有必要还可以将血液样本用オーレンベロナール（Oren veronal）缓冲液等适当的缓冲液进行稀释。在添加含凝血酶试剂前，还可以预先将血液样本加热到适合凝固反应的温度(比如36℃以上38℃以下)。
有的血液样本包含很多乳糜、胆红素等。另外，由于出现溶血，在血液样本中可能含有大量的血红蛋白。已知乳糜、胆红素、血红蛋白等物质是对血液凝固的光学测定造成影响的干扰物质。但本发明的发明人发现凝固波形微分的相关参数及总反应时间不容易受到干扰物质的影响。特别是凝固波形微分的相关参数值几乎不受干扰物质的影响。因此，在本实施方式中，血液样本可以是含干扰物质的样本。
含凝血酶试剂可以是含凝血酶且以凝血酶时间法(Clauss法)为测定原理的任何试剂。含凝血酶试剂可以是冷冻干燥品，但优选使用时呈液体试剂状态。凝血酶可以是来自于牛等哺乳动物的天然型凝血酶，也可以是重组型凝血酶。在本实施方式中，含凝血酶试剂可使用市面销售的凝血酶试剂或基于凝血酶时间法的纤维蛋白原测定用试剂盒。这样的试剂或试剂盒如有希森美康株式会社的トロンボチェックFib（Thrombocheck Fib）试剂盒、Siemens公司的マルチフィブリンU(Multifibrin U)试剂等。也可以在使用前预先将含凝血酶试剂加热到适合凝固反应的温度(比如36℃以上38℃以下)。
在本实施方式中所得到的凝固波形是基于凝血酶时间法的凝固波形。在此，基于凝血酶的血液凝固反应反映凝血第3相，不同于内源性凝血过程及外源性凝血过程。因此，在血液检查领域，在本实施方式中所得到的凝固波形和基于凝血酶时间法以外的其他测定原理(比如凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间)的凝固波形是不同的。
因为在血液样本中添加含凝血酶试剂后凝固就会开始，因此要在添加含凝血酶试剂的同时测定凝固波形。接下来将血液样本和含凝血酶试剂的混合物称为“测定试样”。在此，凝固波形这一波形表示伴随着血液样本的凝固进度所产生的体现该样本光学特性或物理特性的值随时间的变化。在本实施方式中，凝固波形既可以通过光学测定法获取，也可以通过物理测定法获取。作为光学测定法比如可列举出向测定试样照射光来获取透射光强度等光学信息的方法。作为物理测定法比如可列举出使用钢珠获取测定试样粘度等物理信息的方法。测定可以通过自动凝血测定装置来进行。比如自动凝血测定装置中的CS系列(希森美康株式会社)能够测定透射光强度等光学信息，自动凝血纤溶测定装置中的STA Compact( Roche Diagnostics 公司)能够测定粘度等物理信息。
测定条件没有特别限定，但优选从制备测定试样(具体来说是向血液样本添加含凝血酶试剂)起至凝固结束为止连续或断续地获取光学信息或物理信息。根据从测定开始起到凝固结束的整个过程中连续或断续测得的光学信息或物理信息就能就该过程的任意时间点或时间获取后述凝固波形微分的相关参数。另外还能从上述凝固波形获取后述总反应时间。
测定时间可以根据血液样本进行适当决定。在本实施方式中，测定时间比如可以在4秒以上500秒以下的范围中决定。另外，在本实施方式的方法下，若使用正常血浆(来自健康人的血浆)作为血液样本，通常会在测定试样的制备时起15秒以内结束凝固。
在优选的实施方式中，向测定试样照射光，并从由此所获得的光学信息获取凝固波形。所述光学信息比如可列举：连续或断续测得的散射光量、透射光强度及吸光度等。此时，凝固波形就是表示散射光量、透射光强度或吸光度随时间变化的波形。待照射到测定试样的光可以是通常用于凝固时间测定的光即可，比如波长660nm左右的光，优选为波长为660nm的光。光源并无特别限定，比如可列举出发光二极管、卤素灯等。
在本实施方式中所获取的凝固波形包含凝固波形曲线本身、构成凝固波形的各标绘点的数据。构成凝固波形的各标绘点的数据包括从测定开始点起的时间及在各时间点处测定试样的光学特性或物理特性的测定值。
参照图1对显示了透射光强度随时间变化情况的典型凝固波形进行说明。图中的A点是将血液样本和含凝血酶试剂混合的时间点，也是测定开始的时间点。之后，凝固反应推进，形成纤维蛋白，透射光强度的变化开始(图中的B点)。随着纤维蛋白的逐步形成，透射光强度减弱，几乎所有的纤维蛋白原都被消耗完后，反应收尾，透射光强度不再变化(图中的C点)。凝固时间比如可以按照下述方式获取：设凝固反应开始时的B点透射光强度(未凝固程度)和透射光强度不再变化时的C点透射光强度之差，即透射光强度的变化量(dH)，为100％，取透射光强度的变化量(dH)为50％的时间。在优选的实施方式中，凝固时间是基于光学测定的凝固波形中光学测定值的变化量(dH)为50％的时间。
若使用自动凝血测定装置，那么凝固时间可通过如百分比法、一阶微分法、二阶微分法、拐点法等方法算出。若使用对作为光学信息的散射光量进行获取的装置的话，百分比法就是指：将反应开始起到结束为止的散射光量变化中的一定比例设为阈值并以超过阈值的时间作为凝固时间。比如，阈值如果是散射光量变化的50％，则通过解Erange (1)-2×0.5＋Eb＝式(A)右边的方程式算出凝固时间t。且算式(A)如下所示。
在式(A)中，E range表示散射光强度E的最大值E p 和最小值E b 的差；a表示凝固波形的近似曲线拐点的时间t；k表示该近似曲线的基线区域及平稳区域之间的区域的曲线斜率；b表示补正用参数。一阶微分法是以散射光量微分值(散射光量变化)最大的时间为凝固时间的方法。对将E range (1)-2、a (1)-2、b (1)-2、k (1)-2、E b (1)-2代入式(A)所得的近似式进行一阶微分，算出最大值。二阶微分法是以散射光量的二阶微分值最大的时间为凝固时间的方法，对将E range (1 )-2、a (1)-2、b (1)-2、k (1)-2、E b (1)-2代入式(A)所得的近似式进行二阶微分，算出最大值。拐点法是直接将a (1)-2作为凝固时间的方法。另外，关于凝固时间的上述算法请参考WO2014/162878。
在第1方面所涉及的血液样本的分析方法中，根据凝固波形获取与凝固波形的微分相关的参数值(以下也称为“微分参数”)。微分参数可以是根据将凝固波形进行微分所得到的凝固速度波形获取的参数，或是根据将该凝固速度的波形进行微分所得到的凝固加速度及减速度的波形获取的参数。在此，参照图2，对速度波形、加速度及减速度的波形进行说明。对凝固波形(图2上面的图)进行微分(1阶微分)后，就能得到体现凝固速度变化的波形(图2中间的图)。将速度的波形进行微分(2阶微分)后，就能得到体现凝固加速度及减速度变化的波形(图2下面的图)。在图2中是以凝固速度(dT/dt)为正值显示波形，但也可以以凝固速度为负值进行显示。即，图2的中间及下面的图也可以获取纵轴正负反转的波形。
作为微分参数比如可列举出：|min1|、|max2|、|min2|、曲线下面积(AUC)、至凝固速度最大处的时间(|min1|时间)等，但不限于此。对代表性的微分参数进行说明。|min1|是指速度波形峰值的绝对值，表示最大凝固速度。|min2|是指凝固加速度峰值的绝对值，表示最大凝固加速度。|max2|是指凝固减速度峰值的绝对值，表示最大凝固减速度。且，|min1|、|min2|及|max2|这些用语本身在该技术中是已知的。“AUC”是指在速度波形中被波形曲线、横轴(表示时间的轴)及纵轴(表示速度的轴)包围的区域的面积值。|min1|时间是指，在速度波形中从测定开始时到凝固速度为最大值(|min1|的值)所用的时间。在这些中优选|min1|及|max2|。微分参数还可根据凝固波形用手动方式算出。若使用自动凝血测定装置获取凝固波形，则微分参数可通过该装置获取。
在第5方面所涉及的血液样本的分析方法中，根据凝固波形获取总反应时间。总反应时间是指在凝固波形中从血液样本和含凝血酶试剂混合的时间点起到构成该凝固波形的测定值不再变化的时间点为止所要的时间。构成凝固波形的测定值不再变化的时间点(以下也简称为“终点”)是指在凝固波形中测定试样的光学特性或物理特性的测定值不再变化的时间点。比如，在图1的凝固波形中，终点是C点，总反应时间是A－C之间的时间。总反应时间也可从凝固波形用手动方式算出。若使用自动凝血测定装置进行测定，则总反应时间可通过该装置获取。
若获取了体现透射光强度随时间变化情况的凝固波形，则可以通过以下方法1～3中的任意一种或其他方法决定终点。这些方法在自动凝血测定装置CS-5100(希森美康株式会社)中被采用。
・方法1：在凝固反应开始的时间点(以下也称为“开始点”)以后，从判定点起到X轴时间量后的区间中，若透射光强度的变化在Y轴水平以内，则以该判定点为终点(参照图3A)。在此，X轴时间和Y轴水平可适当设定。凝固开始点可以是从基线开始的透射光强度为一定值以上的时间点。基线可以是从测定开始起在一定时间(比如60秒)内透射光强度最大的时间点的透射光强度。
・方法2：算出从开始点起到判定点这一区间的斜率(Slope1)和判定点以后(幅度和开始点起到判定点的区间相同)的斜率(Slope2)(参照图3B)。若斜率的比(Slope2/Slope1)比一定值小，则以该判定点为终点。在此，可以对一定值进行适当设定。
・方法3：以判定点为基点，算出任意区间幅度中的前后面积(S1及S2)(参照图3C)。算出在图3C中任意区间幅度的、由基线和凝固波形的曲线所包围的区域的面积。若前后的面积比(S2/S1)小于一定的值，则以判定点为终点。在此，一定的值可以适当设定。
在第1方面所涉及的血液样本的分析方法中，要获取的微分参数的数目可以是1个，也可以是2个以上。另外，微分参数还可以是2者以上组合所得到的值，比如可列举出从|min1|、|max2|、|min2|、AUC及|min1|时间中所选择的至少2个值的和、差、积、比等。
在本实施方式中，根据所获取的凝固波形微分的相关参数值中的至少1者或总反应时间获取纤维蛋白原抗原量的相关信息。在此，纤维蛋白原抗原量是指用抗纤维蛋白原抗体通过免疫测定所获取的纤维蛋白原的蛋白质量。纤维蛋白原抗原量的相关信息只要是定量或半定量地表示纤维蛋白原抗原量的信息即可。定量表示纤维蛋白原抗原量的信息比如可以是从微分参数值或总反应时间算出的纤维蛋白原抗原量的推定值或换算值。
半定量地表示纤维蛋白原抗原量的信息比如可以是通过诸如“几乎没有”、“少”、“正常”或“多”等分级别表示纤维蛋白原抗原量的信息。另外，还可以将“几乎没有”、“少”、“正常”及“多”这些分级信息分别用1、2、3、4一类的表示水平的数字来表示。半定量表示纤维蛋白原抗原量的信息可以根据定量表示纤维蛋白原抗原量的信息来获取。
纤维蛋白原抗原量的相关信息优选为从微分参数值或总反应时间算出的纤维蛋白原抗原量的推定值或换算值。在本实施方式中优选对数个正常样本分别预先获取微分参数值或总反应时间、基于免疫测定的纤维蛋白原抗原量，将这些值标绘在图中绘制校准曲线。另外，还可以对所获得的校准曲线制作回归方程。根据所得到的校准曲线或回归方程就能将微分参数值或总反应时间换算为纤维蛋白原抗原量的值。正常样本可以使来自健康人的血液样本或市面销售的正常血浆等。
在本实施方式中，除了微分参数值或总反应时间的值以外，还可以使用从这些值算出的值获取纤维蛋白原抗原量的相关信息。例如，从微分参数值算出的值比如有：该参数值乘常数所得的值、该参数值加常数所得的值、该参数值减常数所得的值、该参数值的倒数、及组合这些计算所得到的值等。也可通过同样的方式得到从总反应时间算出的值。
在本实施方式中优选从微分参数值中的|min1|或|max2|的值获取纤维蛋白原抗原量的值。特别优选从|min1|的值获取纤维蛋白原抗原量的值。这种情况下，优选用校准曲线或回归方程将|min1|或|max2|的值换算为纤维蛋白原抗原量的值，由此获取纤维蛋白原抗原量的值。另外，第5方面所涉及的血液样本的分析方法中优选纤维蛋白原抗原量的值通过以下方式获取：使用校准曲线或回归方程将总反应时间的值换算为纤维蛋白原抗原量的值。
在本实施方式中，还可以根据凝固波形进一步获取凝固时间。另外，还可根据所获取的凝固时间获取后述纤维蛋白原活性浓度的相关信息。由此，从凝固波形的测定结果不但能获得纤维蛋白原抗原量的相关信息，还能获得与纤维蛋白原凝血功能相关联的凝固时间或纤维蛋白原的活性浓度的相关信息。
[2．获取纤维蛋白原功能相关信息的血液样本的分析方法]
在第1及第5方面所涉及的血液样本的分析方法中，如上所述，以测定纤维蛋白原活性的凝血酶时间法为基础通过对凝固波形的测定获得纤维蛋白原抗原量的相关信息。在第2及第6方面所涉及的血液样本的分析方法中，除了微分参数或总反应时间之外还获取凝固时间，由此，就能获取纤维蛋白原功能的相关信息。
在本实施方式中，纤维蛋白原的功能是指：由于凝血酶的添加所引发的纤维蛋白原的凝血功能。纤维蛋白原功能的相关信息既可以是纤维蛋白原功能的定量信息，也可以是该功能的定性信息。纤维蛋白原功能的定量信息优选是纤维蛋白原抗原量和活性的比的相关信息。纤维蛋白原功能的定性信息优选是纤维蛋白原是否异常的相关信息。
在本实施方式中，首先将血液样本和含凝血酶试剂混合，使该血液样本凝固获取凝固波形。血液样本、含凝血酶试剂、凝固波形的详细说明、凝固波形的获取和第1及第5方面所述内容相同。
在第2方面所涉及的血液样本的分析方法中，根据凝固波形获取至少1个凝固波形微分的相关参数值、凝固时间。另外，在第6方面所涉及的血液样本的分析方法中，根据凝固波形获取总反应时间和凝固时间。凝固波形微分的相关参数值及总反应时间的详细内容及其获取和第1及第5方面相同。
在本实施方式中，优选的凝固时间是：在凝固波形中，以凝固反应开始时的光学测定值和光学测定值不再变化时的光学测定值的差，即光学测定值的变化量(dH)为100％时，光学测定值的变化量为50％的时间(参照图1)。光学测定值优选透射光强度。若用手动方式测定凝固时间，则可以获取血液样本和含凝血酶试剂混合的时间点起到测定试样中有纤维蛋白析出并凝固的时间点为止的时间作为凝固时间。通过手动方式测定凝固时间本身在该技术领域中是已知技术。
(纤维蛋白原抗原量和活性比的相关信息的获取)
下面对获取纤维蛋白原抗原量和活性比的相关信息作为纤维蛋白原功能的相关信息的实施方式进行说明。在该实施方式中，根据凝固波形微分的相关参数值的至少1个或总反应时间获取纤维蛋白原抗原量的相关信息，根据凝固时间获取纤维蛋白原活性浓度的相关信息。纤维蛋白原抗原量的相关信息的详细说明及其获取方式和第1及第5方面所述相同。在本实施方式中，优选纤维蛋白原抗原量的相关信息是纤维蛋白原抗原量的值。
所谓纤维蛋白原的活性浓度是指：假设血液样本中的纤维蛋白原的凝血功能为正常，从凝血酶时间法下的凝固时间所得到的在该血液样本中的纤维蛋白原浓度。纤维蛋白原活性浓度的相关信息只要是定量或半定量显示纤维蛋白原的活性浓度的信息即可。定量表示纤维蛋白原活性浓度的信息比如可以是纤维蛋白原活性浓度的值。获取纤维蛋白原活性浓度的方法本身在该技术领域是已知的。比如，可以用血液样本的凝固时间对应根据浓度已知的纤维蛋白原标准溶液的凝固时间所生成的校准曲线或换算表获得纤维蛋白原活性浓度。
半定量表示纤维蛋白原活性浓度的信息比如可以是将纤维蛋白原活性浓度通过“几乎没有”、“低”、“正常”或“高”等方式分级别显示的信息。另外，可以将“几乎没有”、“低”、“正常”及“高”这些级别信息分别用1、2、3、4这些体现水平的数字来表示。半定量表示纤维蛋白原活性浓度的信息可以根据定量表示纤维蛋白原活性浓度的信息来获取。
在本实施方式中，优选纤维蛋白原活性浓度的相关信息是纤维蛋白原活性浓度的值。
在本实施方式中，根据纤维蛋白原抗原量的相关信息及纤维蛋白原活性浓度的相关信息获取纤维蛋白原抗原量和活性比的相关信息。该比的相关信息只要是能将抗原量和活性进行对比的信息或数值即可。纤维蛋白原抗原量的相关信息及纤维蛋白原活性浓度的相关信息为半定量性的信息时，能将抗原量和活性浓度进行对比的信息比如可以是“抗原量：活性浓度＝(正常)：(低)”或“抗原量：活性浓度＝3：1”这样的信息。能将抗原量和活性浓度进行对比的数值比如可列举出纤维蛋白原活性浓度值和纤维蛋白原抗原量值的比值。
在本实施方式中，优选纤维蛋白原抗原量和活性比的相关信息是纤维蛋白原活性浓度值和纤维蛋白原抗原量值的比值。该比值可通过下述算式(1)或(2)算出。
(比值)＝(纤维蛋白原活性浓度值)／(纤维蛋白原抗原量值)・・・算式(1)或(比值)＝(纤维蛋白原抗原量值)／(纤维蛋白原活性浓度值)・・・算式(2)。
通过算式(1)算出的比值表示一定抗原量的纤维蛋白原的活性值，这相当于纤维蛋白原的比活力。通过算式(2)算出的比值相当于纤维蛋白原比活力的倒数。这样，基于凝血酶时间法通过对凝固波形的测定就能获取表示纤维蛋白原比活力的值。
(纤维蛋白原异常的相关信息获取)
下面对获取纤维蛋白原是否异常的相关信息作为纤维蛋白原功能的相关信息的实施方式进行说明。该实施方式能从基于凝血酶时间法的凝固波形的测定结果获取纤维蛋白原抗原量的相关信息及纤维蛋白原活性浓度的相关信息，由此判断纤维蛋白原是否有异常。
在本实施方式中，首先将血液样本和含凝血酶试剂混合，使该血液样本凝固获取凝固波形。血液样本、含凝血酶试剂、凝固波形的详细内容及凝固波形的获取方式和第1及第5方面相同。
接下来，在第2方面所涉及的血液样本的分析方法中，根据凝固波形获取至少1个凝固波形微分的相关参数值和凝固时间。另外，在第6方面所涉及的血液样本的分析方法中，根据凝固波形获取总反应时间和凝固时间。关于凝固波形微分的相关参数值、总反应时间及凝固时间的详细内容及其获取方式同上所述。
然后，根据至少1个凝固波形微分的相关参数值或总反应时间，获取纤维蛋白原抗原量的相关信息，根据凝固时间获取纤维蛋白原活性浓度的相关信息。关于纤维蛋白原抗原量的相关信息及纤维蛋白原活性浓度的相关信息的详细内容及其获取方式同上所述。
在本实施方式中，根据纤维蛋白原抗原量的相关信息及纤维蛋白原活性浓度的相关信息获取纤维蛋白原是否异常的相关信息。在此，纤维蛋白原的异常既可以是纤维蛋白原抗原量的异常(量的异常)，也可以是纤维蛋白原活性的异常(质的异常)。
在本实施方式中，比如，若获取了表示纤维蛋白原抗原量少或几乎没有的信息或数值，且获取了表示纤维蛋白原活性浓度低或几乎没有的信息或数值，则可以判断纤维蛋白原抗原量异常。另外，若获取了表示纤维蛋白原抗原量为正常的信息或数值，且获取了表示纤维蛋白原活性浓度低或几乎没有的信息或数值，则可以判断纤维蛋白原的活性异常。由此，就能获取纤维蛋白原是否有异常的相关信息。
优选比较正常样本的纤维蛋白原抗原量的相关信息及纤维蛋白原活性浓度的相关信息来进行上述判断。比如，若血液样本中的纤维蛋白原抗原量的值比正常样本中的纤维蛋白原抗原量的值低，则可获取表示该血液样本的纤维蛋白原抗原量少或几乎没有的信息。另外，若血液样本中的纤维蛋白原活性浓度的值比正常样本中的纤维蛋白原活性浓度的值低，则可获取表示该血液样本的纤维蛋白原活性浓度低或几乎没有的信息。
在本实施方式中，优选纤维蛋白原抗原量的相关信息为纤维蛋白原抗原量的值。另外，优选纤维蛋白原活性浓度的相关信息为纤维蛋白原活性浓度的值。
若要判断纤维蛋白原的活性是否异常，可根据纤维蛋白原抗原量的相关信息及纤维蛋白原活性浓度的相关信息获取纤维蛋白原抗原量和活性比的相关信息，根据该比的相关信息进行判断。关于抗原量和活性比的相关信息的详细内容及其获取方式同上所述。在本实施方式中，优选纤维蛋白原抗原量和活性比的相关信息是纤维蛋白原活性浓度值和纤维蛋白原抗原量值的比值。该比值可以通过上述算式(1)或(2)算出。
如上所述，通过算式(1)算出的比值相当于纤维蛋白原的比活力，通过算式(2)算出的比值相当于纤维蛋白原比活力的倒数。因此，通过将这些值和预定的阈值相比较，就能简便地判断纤维蛋白原活性的异常。比如，将通过算式(1)算出的比值和第1阈值相比较，若通过该算式(1)算出的比值比第1阈值低，可判断纤维蛋白原的活性异常。另外，若通过算式(1)算出的比值比第1阈值高或和第1阈值相同，可判断纤维蛋白原的活性没有异常。
或者，将通过算式(2)算出的比值和第2阈值相比较，若通过该算式(2)算出的比值比第2阈值高，可判断纤维蛋白原的活性异常。另外，若通过算式(2)算出的比值比第2阈值低或和第2阈值相同，可判断纤维蛋白原的活性没有异常。
在本实施方式中，第1及第2阈值没有特别限定。比如，可通过对健康人血液样本的凝固波形参数及凝固时间的数据进行蓄存，由此从经验上设定第1及第2阈值。还可以算式(1)及(2)算出针对数个正常样本测定出的纤维蛋白原抗原量值及活性浓度值的比值并设为第1及第2阈值。
[3．血液样本分析装置及计算机程序]
接下来，参照附图对本实施方式所涉及的血液样本分析装置的其中一例进行说明。但本实施方式不限于该例。接下来有时也将血液样本分析装置简称为“分析装置”。
如图4所示，分析装置1具备：进行测定试样的制备及测定的测定装置5；对通过测定装置5所获取的测定数据进行分析并给与测定装置5指示的控制装置4。测定装置5具备：测定部2，从测定试样获取光学信息或物理信息；样本搬送部3，配置于测定部2的前方。在本实施方式中，样本搬送部3和测定部2采用一体化结构，其是构成分析装置1的一部分。还可以采用别的实施方式，使样本搬送部3和分析装置1分开设置。比如，在包含数个分析装置的大规模系统中，可以不在各分析装置设置样本搬送部，而是采用数个分析装置与大型搬送线相连接的方式。
(测定装置的结构)
测定装置5的测定部2对从样本搬送部3供给来的样本进行光学测定，由此就能够获取与所供给来的样本的相关的光学信息。在本实施方式中，对从样本搬送部3的架151上放置的试管150分装到测定部2的杯152(参照图5)内的血液样本进行光学测定。
如图4及图5所示，测定部2具备：杯供给部10、转动搬送部20、样本分装臂30、HIL检测部40、灯组件50、2个试剂分装臂60、杯移送部70、检测部80、紧急样本设置部90、杯废弃部100、流体部110、控制部120(参照图6)。在本实施方式中，测定部2具有从血液样本制备测定试样的测定试样制备部的功能，还发挥对所制备的测定试样进行测定的测定部的功能。控制部120具有对测定部2及样本搬送部3的各机构的作业进行控制的功能。
在本实施方式中，测定试样制备部由杯供给部10、转动搬送部20、样本分装臂30、2个试剂分装臂60构成。测定试样制备部还可进一步包含后述的试剂台21、试剂台22、二次分装台23、一次分装台24。
杯供给部10能将使用者放入的数个杯152依次供给到转动搬送部20。如图5所示，该杯供给部10包含：通过支架11(参照图4)安装在装置主体的漏斗12；被设置在漏斗12下方的2个诱导板13；被配置在2个诱导板13下端的支撑台14；离支撑台14一定间隔设置的供给用抓取部15。2个诱导板13隔着比杯152缘部的直径小且比杯152主干部的直径大的间隔平行配置。被供给到漏斗12内的杯152以缘部和2个诱导板13的上侧面相接触的状态，向着支撑台14滑落、移动。支撑台14能将沿诱导板13滑落并移动来的杯152转动移送到能被供给用抓取部15夹持的位置。供给用抓取部15用于将支撑台14转动移送来的杯152供给到转动搬送部20。
转动搬送部20用于将从杯供给部10供给来的杯152、收纳要添加于杯152内的血液样本的试剂的试剂容器(没有进行图示)沿转动方向搬送。如图5所示，转动搬送部20由以下构成：圆形的试剂台21；被配置在圆形的试剂台21外侧的圆环形状的试剂台22；被配置在圆环形状的试剂台22外侧的圆环形状的二次分装台23；被配置在圆环形状的二次分装台23外侧的圆环形状的一次分装台24。一次分装台24、二次分装台23、试剂台21及试剂台22分别能够沿顺时针方向及逆时针方向两个方向转动，且各个台能够相互独立转动。
如图5所示，试剂台21及22分别包含沿圆周方向以一定间隔设置的数个孔部21a及22a。试剂台21及22的孔部21a及22a用于放置数个试剂容器(没有进行图示)，该数个试剂容器对从血液样本制备测定试样时添加的各种试剂进行收容。一次分装台24及二次分装台23分别包含沿圆周方向以一定间隔设置的圆筒形状的数个安放部24a及23a。安放部24a及23a用于安放从杯供给部10供给来的杯152。在一次分装处理时，样本搬送部3的试管150所收容的样本被分装到一次分装台24的安放部24a所安放的杯152。在二次分装处理时，安放在一次分装台24的杯152所收容的样本被分装到二次分装台23的安放部23a所安放的杯152。在安放部24a，该安放部24a的侧向的相对位置上形成有一对小孔。这一对小孔用于使从后述灯组件50的分支光纤58射出的光通过。
样本分装臂30具有如下功能：吸移由样本搬送部3搬送到吸移位置2a的试管150中所收容的样本，将所吸移的样本分装到转动搬送部20所移送的杯152内。
HIL检测部40从样本获取光学信息，以测定添加试剂前的血液样本中干扰物质(乳糜、血红蛋白及胆红素)的有无及浓度。具体来说是使用从后述灯组件50照射出的5种光(340nm、405nm、575nm、660nm及800nm)中的4种光(405nm、575nm、660nm及800nm)测定干扰物质的有无及浓度。且，具有405nm波长的光能被乳糜、血红蛋白及胆红素中的任何一者所吸收。即，通过具有405nm波长的光测定的光学信息受到乳糜、血红蛋白及胆红素的影响。具有575nm波长的光实质上不会被胆红素吸收但会被乳糜及血红蛋白吸收。即，通过具有575nm波长的光测定的光学信息受到乳糜及血红蛋白的影响。具有660nm及800nm波长的光实质上不会被胆红素及血红蛋白吸收，但会被乳糜吸收。即，通过具有660nm及800nm波长的光测定的光学信息受到乳糜的影响。乳糜吸收短波长区405nm到长波长区800nm波长的光。另外，具有660nm波长的光与具有800nm波长的光相比被乳糜吸收更多。即，通过具有800nm波长的光测定的光学信息比通过具有660nm波长的光测定的光学信息受到乳糜的影响更小。
HIL检测部40对样本光学信息的获取是在检测部80对样本的光学测定(正式测定)之前进行。如图5所示，HIL检测部40从一次分装台24的安放部24a安放的杯152内的样本获取光学信息。
在本实施方式中，如图5所示，灯组件50用于供给在HIL检测部40及检测部80进行光学测定时使用的光。即，1个灯组件50对HIL检测部40及检测部80来说是共用的。
如图4及图5所示，试剂分装臂60用来将被放置在转动搬送部20的试剂容器(没有进行图示)内的试剂分装到被安放在转动搬送部20的杯152，由此将试剂混合到杯152内的血液样本中。由此，向结束了HIL检测部40的光学测定的血液样本中添加试剂，制备测定试样。杯移送部70用来将杯152在转动搬送部20和检测部80之间移送。试剂分装臂60的前端附近安装有加热吸移管，该加热吸移管构成具备试剂加热功能的加热装置。
检测部80具有如下功能：对制备好的测定试样进行加热，从该测定试样测定光学信息。如图5所示，该检测部80具备：杯设置部81、被配置在杯设置部81下方的检测器82。
参照图8，杯设置部81形成有数个插入孔81a，该插入孔81a插有杯152。检测器82具有光源82a和光电转换元件82b，其中，从光源82a发出来的、透过杯152的光(透射光)被光电转换元件82b接受。光源82a使用卤素灯或LED，作为光电转换元件82b使用光电二极管。杯设置部81还设有具有加热功能的插入孔(没有进行图示)。
如图4及图5所示，紧急样本设置部90用于对紧急样本进行分析处理。在对从样本搬送部3供给来的样本进行分析处理时，紧急样本设置部90能够使紧急样本插入。杯废弃部100用于废弃转动搬送部20的杯152。如图5所示，杯废弃部100由以下构成：废弃用抓取部101；距离废弃用抓取部101一定间隔设置的废弃用孔102(参照图4)；被设置在废弃用孔102下方的废弃盒103。废弃用抓取部101用于将转动搬送部20的杯152通过废弃用孔102移动到废弃盒103。流体部110用于在分析装置1关机处理时向设置在各分装臂的喷嘴供给清洗液等液体。
参照图6，杯供给部10、转动搬送部20、样本分装臂30、HIL检测部40、灯组件50、2个试剂分装臂60、杯移送部70、检测部80、紧急样本设置部90、杯废弃部100及流体部110连接控制部120且能进行电信号通信。控制部120由CPU、ROM、RAM等构成。CPU通过执行被预先存储在ROM的控制程序来控制上述各机构的作业，由此，测定部2执行测定作业、维护作业等。
如图4所示，为了向测定部2供给血液样本，测定装置5的样本搬送部3具有如下功能：将收容血液样本的数个(在本实施方式是10只)试管150所在的架151搬送到测定部2的吸移位置2a。样本搬送部3具有：架设置区域3a，用于放置收容未处理样本的试管150所在的架151；架收容区域3b，用于放置收容有处理完的样本的试管150所在的架151。
(测定部的变形例)
凝固波形还可以根据由血液凝固所带来的粘度变化等物理信息进行测定。若根据粘度变化测定凝固波形，则测定部2具备：高频发射线圈；高频接收线圈；在高频发射线圈和高频接收线圈之间的、设置收容钢珠的杯的杯设置部；被设置在杯设置部两端的电磁石。杯内的钢珠由于电磁石所产生的磁力进行左右振幅运动。该振幅运动随着粘度的增加而减弱。测定试样的凝固开始后，测定试样的粘度会增加，因此钢珠的振幅会变少。因此，通过高频发射线圈发出的高频被高频接收线圈接收，测定部2测出振幅的变化。另外，后述控制装置4根据所测出的振幅变化获取凝固波形。
(控制装置的结构)
如图4所示，控制装置4由个人计算机401(PC)等构成，包含：控制部4a、显示部4b、键盘4c。控制部4a具有以下功能：对测定部2及样本搬送部3的作业进行控制，对通过测定部2得到的样本的光学信息进行分析。控制部4a由CPU、ROM、RAM等构成。显示部4b显示通过控制部4a得到的分析结果，显示分析装置1的维护记录等。
参照图7，控制部4a主要由以下构成：CPU401a、ROM401b、RAM401c、硬盘401d、读出装置401e、输入输出接口401f、通信接口401g、图像输出接口401h。CPU401a、ROM401b、RAM401c、硬盘401d、读出装置401e、输入输出接口401f、通信接口401g、及图像输出接口401h通过总线401i相连接。
CPU401a能够执行被存储在ROM401b的计算机程序及被加载在RAM401c的计算机程序。ROM401b由掩膜型ROM、PROM、EPROM、EEPROM等构成。ROM401b存储有供CPU401a执行的计算机程序及用于使用的数据等。
RAM401c由SRAM或DRAM等构成。RAM401c被用于读出存储在ROM401b及硬盘401d中的计算机程序。另外在执行这些计算机程序时，RAM401c被用为CPU401a的作业区域。
硬盘401d安装有：操作系统、供CPU401a执行的应用程序(为进行血液样本分析的计算机程序)等的计算机程序、执行该计算机程序用的数据及控制装置4的设定内容。
读出装置401e由软盘驱动器、CD－ROM驱动器或DVD－ROM驱动器等构成，能够读出被存储在可移动存储媒体404中的计算机程序或数据。
输入输出接口401f比如由以下构成：USB、IEEE1394、RS－232C等串行接口；SCSI、IDE、IEEE1284等并行接口；由D／A转换器、A／D转换器等构成的模拟接口等。输入输出接口401f上连接着键盘4c，使用者使用该键盘4c就能够向计算机401输入数据。
通信接口401g比如是Ethernet(注册商标)接口。计算机401能通过通信接口401g使用一定的通信协议和测定部2之间进行数据的发送接收。
图像输出接口401h连接由LCD或CRT等构成的显示部4b，将与CPU401a给与的图像数据相应的影像信号输出到显示部4b。显示部4b根据所输入的影像信号进行图像(界面)显示。
控制装置4根据检测部80检测出的光学信息(比如透射光强度)作为凝固波形获取件发挥作用。在第3方面所涉及的血液样本分析装置中，控制装置4作为根据凝固波形获取纤维蛋白原抗原量的相关信息的信息获取部发挥作用。在第4方面所涉及的血液样本分析装置中，控制装置4作为根据凝固波形获取纤维蛋白原功能的相关信息的信息获取部发挥作用。在第4方面所涉及的血液样本分析装置中，控制装置4还可作为如下信息获取部发挥作用：根据凝固波形获取纤维蛋白原抗原量的相关信息及纤维蛋白原活性浓度的相关信息并根据这些信息获取纤维蛋白原抗原量和活性比的相关信息的信息获取部。另外，在第4方面所涉及的血液样本分析装置中，控制装置4还可作为如下的信息获取部发挥作用：根据凝固波形获取纤维蛋白原抗原量的相关信息及纤维蛋白原活性浓度的相关信息并根据这些信息获取纤维蛋白原异常的相关信息的信息获取部。
(血液样本分析装置的处理过程)
测定装置5的处理主要是在控制部120的控制下进行；控制装置4的处理主要是在控制部4a的控制下进行。从控制装置4接收到使用者输入的测定开始指示后，测定装置5开始测定处理。参照图9，测定处理开始后，通过样本分装臂30从试管150吸移一定量的血液样本。然后，将样本分装臂30移动到转动搬送部20的一次分装台24的所安放的杯152上方。之后，从样本分装臂30向一次分装台24的杯152内排出一定量的血液样本，由此，向杯152内进行血液样本的一次分装(步骤S11)。
使一次分装台24转动，将分装了样本的杯152搬送到HIL检测部40能进行测定的位置，通过HIL检测部40对血液样本进行光学测定(步骤S12)。接下来，通过样本分装臂30从被安放在一次分装台24的安放部24a的杯152中吸移一定量的血液样本。然后，从样本分装臂30向二次分装台23的杯152内排出一定量的血液样本，由此，通过二次分装向杯152内分装血液样本(步骤S13)。
驱动试剂分装臂60，将载置于试剂台21及22的试剂容器(没有进行图示)内的含凝血酶试剂添加到二次分装台23的杯152内的血液样本中。由此进行测定试样的制备(步骤S14)。接下来，使用杯移送部70将收容着测定试样的二次分装台23的杯152移动到检测部80的杯设置部81的插入孔81a。
通过检测部80的检测器82对杯152内的测定试样进行光学测定(步骤S15)。在该测定中，从光源82a发出光，通过杯152内的测定试样的光被光电转换元件82b接受，转换为与此透射光量(透射光强度)相应的电信号。电信号通过没有图示的A／D转换器被转换为数字信号。测定结果以将每一定时间的透射光量和各透射光量被测定的时间相对应的数据形式被获取。测定装置5的控制部120将测定结果发给控制装置4(步骤S16)。
控制装置4从测定装置5接收了测定结果(数据)后(步骤S21：是），控制装置4对所接收的测定结果执行分析处理(步骤S22)。控制部4a根据所获取的数据生成体现透射光强度随时间经过的变化情况的凝固反应曲线(凝固波形)。参照图1，在试剂添加后不久的测定开始时，透射光强度几乎看不出变化，之后，随着凝固的进行，测定试样变浑浊，透射光强度骤减。接下来，凝固反应几乎结束，透射光强度的变化减小，之后基本呈恒定状态。
控制部4a以凝固反应开始时的透射光强度(开始水平)为0％且以透射光强度不再变化时的透射光量(结束水平)为100％，从凝固波形求出达到一定检测百分比(比如50％)的时间t，获取该时间t作为凝固时间。且，开始水平是从添加试剂起一定时间(比如60秒)内的最大的透射光强度。结束水平是被认定为开始水平的时间点以后的、每一定时间透射光强度的下降量为一定量以下的时间点的透射光量。控制装置4根据所生成的凝固波形获取凝固波形微分的相关参数值及总反应时间。接下来，进行分析处理之后，控制装置4执行分析结果的显示处理(步骤S23)。
(获取纤维蛋白原抗原量相关信息的处理过程)
参照图10A，对纤维蛋白原抗原量相关信息的获取处理的流程进行说明。在此，将如下情况作为例子进行说明：从凝固波形获取|min1|的值，根据所获取的值获取血液样本的纤维蛋白原抗原量的值。但是在本实施方式中，不限于该例。在该例中，还可以获取|max 2|或总反应时间来代替|min 1|。
在步骤S101，控制装置4的CPU401a根据从测定装置5所接收的数据获取透射光强度的凝固波形。接下来在步骤S102，CPU401a以所获取的凝固波形为基础，根据被存储在硬盘401d的用来算出凝固波形微分相关参数的算式算出|min1|的值。在步骤S103，CPU401a利用所算出的|min1|的值根据被存储在硬盘401d的换算公式算出纤维蛋白原抗原量的值。在此，换算公式是通过对正常血浆的测定预先生成的，被存储在控制部4a的硬盘401d。在步骤S104，CPU401a将所获取的纤维蛋白原抗原量的值发送到图像输出接口401h。图像输出接口401h使纤维蛋白原抗原量的值显示在显示部4b或者用打印机进行印刷。或者还可以通过声音输出。由此就能将纤维蛋白原抗原量的值作为推定抗原量提供给使用者。
(获取纤维蛋白原抗原量和活性比的相关信息的处理过程)
参照图10B，对抗原量和活性比的相关信息的获取处理流程进行说明。在此，将如下情况作为例子进行说明：从凝固波形获取|min1|的值及凝固时间，再从这些值获取血液样本抗原量和活性的比值。但本实施方式不限于该例。在该例中，还可获取|max2|或总反应时间来代替|min 1|。另外，还可用上述算式(2)取代上述算式(1)获取抗原量和活性的比值。
在步骤S201，控制装置4的CPU401a根据从测定装置5接收的数据获取透射光强度的凝固波形。接下来在步骤S202，CPU401a以所获取的凝固波形为基础根据被存储在硬盘401d的、用来算出凝固波形微分的相关参数的算式算出|min1|的值。另外，CPU401a从所获取的凝固波形获取凝固时间。在步骤S203，和上述步骤S103相同，CPU401a从|min1|的值算出纤维蛋白原抗原量的值。另外，CPU401a以计算出的凝固时间的值为基础根据被存储在硬盘401d的换算公式算出纤维蛋白原活性浓度的值。在此，换算公式是根据对浓度已知的凝血酶标准溶液的测定预先生成的，被存储在控制部4a的硬盘401d。
在步骤S204，CPU401a以所获取的纤维蛋白原抗原量的值及活性浓度的值为基础根据被存储在硬盘401d的上述算式(1)获取抗原量和活性的比值。在步骤S205，CPU401a将抗原量和活性的比值发送到图像输出接口401h。图像输出接口401h使抗原量和活性的比值显示在显示部4b或用打印机印刷。或者还可以通过声音输出。另外，纤维蛋白原抗原量的值及活性浓度的值也可以显示在显示部4b。由此，就能将抗原量和活性的比值提供给使用者，例如以比活力形式提供。
(获取纤维蛋白原异常的相关信息的处理过程)
参照图10C，对纤维蛋白原异常的相关信息的获取处理流程进行说明。在此，将如下情况作为例子进行说明：从凝固波形获取|min1|的值及凝固时间，从这些值获取在血液样本中纤维蛋白原抗原量和活性的比值，根据该比值获取纤维蛋白原活性异常的相关信息。但本实施方式不限于该例。在该例中，还可获取|max 2|或总反应时间来代替|min1|。另外，还可用上述算式(2)代替上述算式(1)来获取纤维蛋白原抗原量和活性的比值。
在步骤S301～S304，分别和上述步骤S201～S204相同。在步骤S305，CPU401a使用所获取的比值和被存储在硬盘401d的第1阈值判断纤维蛋白原活性是否有异常。在此，比值比第1阈值小时，处理进行步骤S306。在步骤S306，CPU401a将纤维蛋白原活性异常的判断结果发送到图像输出接口401h。另一方面，比值不比第1阈值小时(即，比值为第1阈值以上时)，处理进行步骤S307。在步骤S307，CPU401a将纤维蛋白原活性没有异常的判断结果发送到图像输出接口401h。
另外，若比值是通过上述算式(2)算出，则将该比值和第2阈值进行比较。此时，比值若比第2阈值小或和第2阈值相同，CPU401a将纤维蛋白原活性没有异常的判断结果发送到图像输出接口401h。另外，若比值比第2阈值大，CPU401a将纤维蛋白原活性异常的判断结果发送到图像输出接口401h。
在步骤S308，图像输出接口401h将纤维蛋白原功能异常的相关信息显示在显示部4b或用打印机印刷。或者还可以用声音输出。另外，纤维蛋白原抗原量的值、活性浓度的值及这些的比值也可以显示在显示部4b。
参照图11对显示分析结果的界面的一例进行说明。界面D1包含：显示样本号的区域D11；显示测定项目名的区域D12；用来显示详细界面的按钮D13；用来显示进行测定的时间的区域D14；显示测定结果的区域D15；显示分析信息的区域D16；显示凝固波形及对此进行微分得到的图形的区域D17。
在区域D15显示测定项目和测定值。在区域D15，“Fbg sec”是基于凝血酶时间法的凝固时间，“Fbg conc.”是纤维蛋白原活性浓度。也可以在区域D15显示|min1|等的微分参数值、总反应时间等。
在区域D16显示分析项目和参考信息。在区域D16，“活性值”是纤维蛋白原活性浓度的值。“推定抗原量”是根据微分参数值或总反应时间所获取的纤维蛋白原抗原量的值。“比活力”是指抗原量和活性的比值(纤维蛋白原活性浓度的值／纤维蛋白原抗原量的值)。“Cutoff(参考)”是与比活力的值对应的正常值(第1阈值)。“判断(参考)”是血液样本分析装置的判断结果。图11所显示的情况下，血液样本疑似是纤维蛋白原活性异常的样本。此外，宜一并考虑其他检查结果等信息来诊断纤维蛋白原异常，而不要仅以该判断结果为依据。因此，为了表示本实施方式所涉及的血液样本分析装置的判断结果及Cutoff是参考信息而显示有“(参考)”字样。在图11，通过文字“疑似活性异常”来显示判断结果，除此之外还可以旗帜等记号或图形标识显示判断结果。或者还可以将判断结果用声音输出。
接下来，通过实施例对本发明进行详细说明，但本发明不限于这些实施例。
实施例
实施例1：纤维蛋白原抗原量和微分参数及总反应时间的关系
(1) 凝固波形微分的相关参数值及总反应时间的获取
使用纤维蛋白原试剂盒トロンボチェックFib(L)(希森美康株式会社)测定了正常血浆(12个样本)的凝固波形。该试剂盒是基于凝血酶时间法的试剂盒，含有含凝血酶试剂。具体操作按照该试剂盒附带的说明手册进行。测定通过自动凝血测定装置CS-5100(希森美康株式会社)进行。通过CS-5100，随时间的变化对添加了含凝血酶试剂的各样本的透射光强度变化进行测定，并获取凝固波形。另外，通过CS-5100获取各样本的|min1|、|max2|及总反应时间。
(2) 纤维蛋白原抗原量的测定
使用血浆中纤维蛋白原测定试剂盒---ファクターオート(商标)フィブリノーゲン（Fibrinogen）试剂盒(Q-may Laboratory Corporation)，通过乳胶凝集法对上述正常血浆中的纤维蛋白原抗原量进行了测定。该试剂盒是包含抗纤维蛋白原抗体的试剂盒。具体操作根据该试剂盒的附带说明手册执行。
(3) 纤维蛋白原抗原量和微分参数及总反应时间的关系
针对各样本标绘出纤维蛋白原抗原量和凝固波形参数，绘制成图。另外，根据各图生成回归方程并计算决定系数(R2)。将结果显示于图12A～C及表1。在图与表中，LIA表示乳胶免疫分析法，TRT表示总反应时间。
【表1】
如图12A～C及表1所示，|min1|、|max2|及总反应时间的任何一项都和通过乳胶凝集法测定出的纤维蛋白原抗原量密切相关。因此，通过使用所得到的图或回归方程就能够将|min1|、|max2|及总反应时间换算为纤维蛋白原抗原量。由此可见：从|min1|、|max2|及总反应时间能够获取纤维蛋白原抗原量的相关信息。
实施例2：基于凝固波形解析的异常纤维蛋白原血症的判断（1）
(1) 阈值的计算
使用实施例1所得到的回归方程从正常血浆的|min1|获取纤维蛋白原抗原量的换算值。接下来，将从凝固波形参数所得到的换算值也会被称为“推定抗原量”或“eAg”。另外，使用对浓度已知的纤维蛋白原标准溶液的凝固时间进行测定所绘制的校准曲线以实施例1所测定的凝固时间获取正常血浆中的纤维蛋白原活性浓度。接下来纤维蛋白原活性浓度的值有时会被称为“Ac”。然后，根据正常血浆的|min1|计算出纤维蛋白原活性浓度和推定抗原量的比(Ac/eAg)。所得到的Ac/eAg的值(mean±2SD)是1.103±0.305。在实施例2中，将该比值用作预定的阈值。
(2) 患者样本的测定
对于从被诊断为异常纤维蛋白原血症的患者处得到的血浆(4个样本)，和实施例1同样地基于凝血酶时间法测定凝固波形，获取|min1|。另外，实施例1同样地，对于这些血浆基于乳胶凝集法对纤维蛋白原抗原量进行测定。接下来，通过乳胶凝集法所得到的纤维蛋白原抗原量的值有时也称为“Ag”。对于各患者样本，和上述(1)同样地，从凝固时间获取Ac，从|min1|获取eAg，算出Ac/eAg。将结果显示于表2。
【表2】
(3) 结果
异常纤维蛋白原血症是一种纤维蛋白原的蛋白质量没有异常但纤维蛋白原的活性异常的疾病。因此，异常纤维蛋白原血症的血液样本中纤维蛋白原抗原量是正常的，但纤维蛋白原活性浓度显示低值。实际上，如表2所示，在患者1～4的血浆中，相比抗原量(Ag)的值，纤维蛋白原活性浓度(Ac)低。从推定抗原量(eAg)和纤维蛋白原活性浓度(Ac)的比较也能得到这一结论。另外，患者1～4的Ac/eAg的值与上述(1)所得到的预定的阈值(正常血浆的Ac/eAg)相比明显要低(p＜0.00001)。这可以说明，纤维蛋白原活性浓度与基于微分参数的纤维蛋白原抗原量的比作为与纤维蛋白原功能相关的新指标是有用的。另外体现了：通过将对于样本的该比值和正常样本的比值进行比较能够判断纤维蛋白原活性的异常。
实施例3：基于凝固波形解析的异常纤维蛋白原血症的判断(2)
(1) 阈值的计算
根据实施例1所得到的回归方程，从正常血浆的|max2|及总反应时间获取纤维蛋白原的推定抗原量(eAg)。另外，使用实施例2中所获取的正常血浆中的纤维蛋白原活性浓度(Ac)分别针对正常血浆的|max2|及总反应时间算出Ac/eAg。根据正常血浆的|max2|得到的Ac/eAg的值(mean±2SD)为1.171±0.259；根据正常血浆的总反应时间得到的Ac/eAg的值(mean±2SD)为0.678±0.368。在实施例3中，将上述比值用作预定的阈值。
(2) 患者样本的测定
各患者样本的Ac及Ag的值和实施例2相同。针对实施例2的患者1～3的血浆，和实施例1同样地基于凝血酶时间法测定凝固波形，获取|max2|及总反应时间。另外，使用实施例1所得到的回归方程，分别从|max2|及总反应时间获取eAg，算出Ac/eAg。将结果显示于表3及4。
【表3】
【表4】
(3) 结果
基于患者1～3的|max2|得到的Ac/eAg的值均比上述(1)所得到的基于|max2|的预定的阈值低。另外，基于患者1～3的总反应时间的Ac/eAg的值均比上述(1)所得到的基于总反应时间的预定的阈值显著低(p＜0.00001)。这说明：和|min1|一样，以|max2|及总反应时间为基础的、纤维蛋白原活性浓度和基于微分参数或总反应时间的纤维蛋白原抗原量的比也能够作为与纤维蛋白原功能相关的指标利用。另外体现了：通过将样本的该比值和正常样本的比值进行比较就能够判断纤维蛋白原活性的异常。
参考例：干扰物质对凝固波形微分相关参数的获取的影响
(1)包含干扰物质的样本的制备
向正常血浆中添加胆红素-F(最终浓度0、10或20mg/dL)、胆红素-C(最终浓度0、10或20mg/dL)、血红蛋白(最终浓度0、10或20mg/dL)或乳糜(最终浓度0、10或20FTU)，制备包含干扰物质的样本。
(2) 样本的测定
和实施例1一样，针对上述样本通过凝血酶时间法测定凝固波形，获取凝固时间、|min1|及|max2|。使用对浓度已知的纤维蛋白原标准溶液的凝固时间进行测定所绘制的校准曲线针对各样本的凝固时间获取纤维蛋白原活性浓度。将由不包含干扰物质的样本(最终浓度0mg/dL或0FTU)所获得的活性浓度、|min1|及|max2|的值为100％，算出由包含干扰物质的样本所得到的活性浓度、|min1|及|max2|的变化。将结果显示于图13A～D。在图中，“Clauss”是指纤维蛋白原活性浓度。
如图13A～D所示，由包含干扰物质的样本所得到的凝固波形微分的相关参数值及纤维蛋白原活性浓度和从不包含干扰物质的样本所得到的值几乎相同。由此体现了：本实施方式的分析方法不受干扰物质的影响。
【符号说明】
1血液样本分析装置
2测定部
3样本搬送部
4控制装置
5测定装置
4a控制部
80检测部
120控制部

Claims (27)

1.一种血液样本的分析方法，包括以下步骤：
将血液样本和含凝血酶试剂混合使所述血液样本凝固，获取凝固波形的步骤；
根据所述凝固波形获取凝固波形微分的相关参数值的步骤；
根据所获取的所述参数值获取纤维蛋白原抗原量的相关信息的步骤。
2.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于：
所述凝固波形微分的相关参数是最大凝固速度及最大凝固减速度中的至少1者。
3.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于：
所述纤维蛋白原抗原量的相关信息为纤维蛋白原抗原量的值。
4.根据权利要求1所述的血液样本的分析方法，其特征在于还包括下述步骤：
根据所述凝固波形获取凝固时间的步骤。
5.根据权利要求1所述的血液样本的分析方法，其特征在于还包括以下步骤：
根据所述凝固波形获取纤维蛋白原活性浓度的相关信息的步骤。
6.一种血液样本的分析方法，包括以下步骤：
将血液样本和含凝血酶试剂混合使所述血液样本凝固，获取凝固波形的步骤；
根据所述凝固波形获取凝固波形微分的相关参数值和凝固时间的步骤；
根据所获取的所述参数值和所述凝固时间获取纤维蛋白原功能的相关信息的步骤。
7.根据权利要求6所述的分析方法，其特征在于：
所述凝固波形微分的相关参数是最大凝固速度及最大凝固减速度中的至少1者。
8.根据权利要求6所述的分析方法，其特征在于：
所述纤维蛋白原功能的相关信息为纤维蛋白原抗原量和活性比的相关信息。
9.根据权利要求8所述的分析方法，其特征在于：
所述纤维蛋白原抗原量和活性比的相关信息是根据纤维蛋白原抗原量的相关信息和纤维蛋白原活性浓度的相关信息获取的。
10.根据权利要求6所述的分析方法，其特征在于：
所述纤维蛋白原功能的相关信息为纤维蛋白原是否异常的相关信息。
11.根据权利要求10所述的分析方法，其特征在于：
所述纤维蛋白原的异常是纤维蛋白原活性的异常。
12.根据权利要求10所述的分析方法，其特征在于：
所述纤维蛋白原是否异常的相关信息根据纤维蛋白原抗原量的相关信息和纤维蛋白原活性浓度的相关信息获取。
13.根据权利要求12所述的分析方法，其特征在于：
根据所述纤维蛋白原抗原量的相关信息和所述纤维蛋白原活性浓度的相关信息获取纤维蛋白原抗原量和活性比的相关信息，根据所述纤维蛋白原抗原量和活性比的相关信息获取纤维蛋白原是否异常的相关信息。
14.根据权利要求9所述的分析方法，其特征在于：
所述纤维蛋白原抗原量的相关信息根据所述凝固波形微分的相关参数值获取。
15.根据权利要求9所述的分析方法，其特征在于：
所述纤维蛋白原活性浓度的相关信息根据所述凝固时间获取。
16.根据权利要求9所述的分析方法，其特征在于：
所述纤维蛋白原抗原量的相关信息为纤维蛋白原抗原量的值。
17.根据权利要求9所述的分析方法，其特征在于：
所述纤维蛋白原活性浓度的相关信息为纤维蛋白原活性浓度的值。
18.根据权利要求8所述的分析方法，其特征在于：
所述纤维蛋白原抗原量和活性比的相关信息为纤维蛋白原活性浓度的值和纤维蛋白原抗原量的值的比值。
19.根据权利要求18所述的分析方法，其特征在于：
所述比值通过下述算式(1)或(2)算出：
(比值)＝(纤维蛋白原活性浓度的值)／(纤维蛋白原抗原量的值)・・・算式(1)，或
(比值)＝(纤维蛋白原抗原量的值)／(纤维蛋白原活性浓度的值)・・・算式(2)。
20.根据权利要求13所述的分析方法，其特征在于：
将通过下述算式(1)算出的比值和第1阈值比较，若所算出的比值比第1阈值低，则获取纤维蛋白原活性异常的信息，
(比值)＝(纤维蛋白原活性浓度的值)／(纤维蛋白原抗原量的值)・・・算式(1)；或者
将通过下述算式(2)算出的比值和第2阈值比较，若所算出的比值比第2阈值高，则获取纤维蛋白原活性异常的信息，
(比值)＝(纤维蛋白原抗原量的值)／(纤维蛋白原活性浓度的值)・・・算式(2)。
21.根据权利要求1～20中任意一项所述的分析方法，其特征在于：
所述凝固波形是基于凝血酶时间法的凝固波形。
22.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于：
通过向包含所述血液样本和所述含凝血酶试剂的测定试样照射光而得到的光学信息获取所述凝固波形。
23.根据权利要求22所述的分析方法，其特征在于：
所述光学信息是指连续或断续测定的散射光量、透射光强度或吸光度，凝固波形是体现散射光量、透射光强度或吸光度随时间的变化的波形。
24.一种血液样本分析装置，包括：
测定部，制备包含血液样本和含凝血酶试剂的测定试样，通过所制备的所述测定试样获取凝固波形；
信息获取部，根据所述凝固波形获取纤维蛋白原抗原量的相关信息；
其中，所述信息获取部根据通过所述测定部所获取的凝固波形获取凝固波形微分的相关参数值，
所述信息获取部根据所获取的所述参数值获取纤维蛋白原抗原量的相关信息。
25.一种血液样本分析装置，包括：
测定部，制备包含血液样本和含凝血酶试剂的测定试样，通过所制备的所述测定试样获取凝固波形；
信息获取部，根据所述凝固波形获取纤维蛋白原功能的相关信息；
其中，所述信息获取部根据通过所述测定部所获取的凝固波形获取凝固波形微分的相关参数值和凝固时间，
所述信息获取部根据所获取的所述参数值和所述凝固时间获取纤维蛋白原功能的相关信息。
26.一种血液样本的分析方法，包括以下步骤：
将血液样本和含凝血酶试剂混合使所述血液样本凝固，获取凝固波形的步骤；
根据所述凝固波形获取直到构成所述凝固波形的测定值不再变化为止的总反应时间的步骤；
根据所述总反应时间获取纤维蛋白原抗原量的相关信息的步骤。
27.一种血液样本的分析方法，包括以下步骤：
将血液样本和含凝血酶试剂混合使所述血液样本凝固，获取凝固波形的步骤；
根据所述凝固波形获取直到构成所述凝固波形的测定值不再变化为止的总反应时间和凝固时间的步骤；
根据所述总反应时间和所述凝固时间获取纤维蛋白原功能的相关信息的步骤。
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