CN107250801B - 取得关于凝固时间的延长原因的信息的方法和用于实施其的装置及程序 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及取得关于凝固时间的延长原因的信息的方法。另外，本发明涉及用于血液凝固的分析的装置、系统及计算机程序。

Description

取得关于凝固时间的延长原因的信息的方法和用于实施其的 装置及程序
【技术领域】
本发明涉及取得关于凝固时间的延长原因的信息的方法。另外，本发明涉及用于血液凝固的分析的装置、系统及计算机程序。
【背景技术】
作为血液检查之一的凝固检查，为了掌握止血结构的状态，通过对血液的凝固时间进行测定进行。当确认到凝固时间的延长时，作为原因怀疑，先天性的血液凝血因子的缺乏或异常导致的先天性凝固障碍、或者，抑制凝固反应的自身抗体导致的后天性凝固抑制。先天性凝固障碍和后天性凝固抑制可通过测定将示凝固时间的延长的受试血浆和正常血浆混合而得到的试样的凝固时间的试验(交叉混合测试)来鉴别。即，先天性凝固障碍的情况由与正常血浆的混合矫正凝固时间的延长，但在后天性凝固障碍的情况中，凝固时间的延长不被矫正。
已知以自身抗体作为原因的后天性凝固障碍的病态随自身抗体的种类而不同。例如，有对于血液凝血因子的自身抗体(也称为凝血因子抑制剂)的患者一般示出血症状。一方面，称为狼疮抗凝物(LA)的自身抗体，尽管抑制对于磷脂依赖性的凝固反应必要的磷脂，但有LA的患者示血栓症状。从而，鉴别含凝血因子抑制剂的受试体和含LA的受试体在临床上重要。但是，如上所述，由于在任何方的受试体中均确认到凝固时间的延长，在通常的凝固检查中难以鉴别两者。
现在，在交叉混合测试中，对于刚调制的试样及于37℃温育2小时的试样测定凝固时间，从标绘了得到的各试样的凝固时间及正常血浆和受试血浆的混合比率的坐标图的图案变化进行鉴别含凝血因子抑制剂的受试体和含LA的受试体的方法。例如，非专利文献1公开了，凝血因子抑制剂是温度及时间依赖性的，基于LA不依赖于它们，鉴别两者。但是，通过分辨坐标图的图案变化的鉴别中需要经验，不是熟练者难以鉴别的例也多。
一方面，对于LA，已知使用称为ICA(循环抗凝物指数)的用于定量评价交叉混合测试的结果的指标进行判断的方法(参照非专利文献2)。ICA从受试血浆、正常血浆、及它们的等量混合物的凝固时间算出。当算出的ICA的值是指定的阈值以上之时，判断为受试血浆含LA。另外，本发明人的一人考察了称为RC-S(应答曲线评分)的指标，使用其而检测LA阳性受试体(参照非专利文献3)。
【现有技术文献】
【非专利文献】
非专利文献1：Collins P.等人，Consensus recommendations for thediagnosis and treatment of acquired hemophilia A.BMC Reseach Notes 2010；3：161-169
非专利文献2：Pengo V.等人，Update of the guidelines for lupusanticoagulant detection.Journal of Thrombosis and Haemostasis 2009；7：1737-1740
非专利文献3：内藤澄悦等，由交叉混合试验的新的判断方法的LA检测的评价和有用性.临床病理、第60卷补册、第166页、2012
【发明内容】
【发明要解决的技术课题】
但是，用于基于交叉混合测试的结果，定量评价血液受试体含凝血因子抑制剂的与否的指标至今未知。因此，新发现这样的指标，期望能简便地判断血液受试体是否是疑似含凝血因子抑制剂的受试体的手段。
【解决课题的技术方案】
本发明的第1实施方式提供取得关于凝固时间的延长原因的信息的方法。此方法包括：使用凝固时间测定试剂测定作为受试者的血液受试体的凝固时间的第1凝固时间、作为正常血液受试体的凝固时间的第2凝固时间、及作为将上述受试者的血液受试体和上述正常血液受试体混合的混合受试体的凝固时间的第3凝固时间的工序；使用上述试剂测定作为在指定的条件下温育的上述受试者的血液受试体的凝固时间的第4凝固时间、作为在上述指定的条件下温育的上述正常血液受试体的凝固时间的第5凝固时间、及作为在上述指定的条件下温育的上述混合受试体的凝固时间的第6凝固时间的工序；基于上述第1、第2及第3凝固时间取得第1定量化指标，基于上述第4、第5及第6凝固时间取得第2定量化指标的工序；使用上述第1定量化指标的值和上述第2定量化指标的值计算，以计算结果作为关于凝固时间的延长原因的信息而取得的工序。
本发明的第2实施方式提供血液凝固分析装置。此装置具备：调制受试体和凝固时间测定试剂混合而成的测定试样的测定试样调制部；向调制的测定试样照射光，从此测定试样取得关于光量的光学信息的光学信息取得部；控制部；输入部和显示部。在此装置中，特征在于，控制部以调制受试者的血液受试体和上述试剂混合而成的第1测定试样、正常血液受试体和上述试剂混合而成的第2测定试样、及将上述受试者的血液受试体和上述正常血液受试体混合的混合受试体和上述试剂混合而成的第3测定试样的方式控制上述测定试样调制部，以从上述第1、第2及第3测定试样各自取得第1、第2及第3光学信息的方式控制上述光学信息取得部，从上述第1、第2及第3光学信息各自取得第1、第2及第3凝固时间，从上述第1、第2及第3凝固时间取得第1定量化指标的值，由上述输入部接受从在指定的条件下温育的上述受试者的血液受试体取得的第4凝固时间、从在上述指定的条件下温育的上述正常血液受试体取得的第5凝固时间、及从在上述指定的条件下温育的上述混合受试体取得的第6凝固时间的输入，则基于上述第4、第5及第6凝固时间取得第2定量化指标的值，使用上述第1定量化指标的值和上述第2定量化指标的值计算，以计算结果作为关于凝固时间的延长原因的信息输出到上述显示部。
本发明的第3实施方式提供血液凝固分析装置。此装置具备：调制受试体和凝固时间测定试剂混合而成的测定试样的测定试样调制部；向调制的测定试样照射光，从此测定试样取得关于光量的光学信息的光学信息取得部；将上述受试体在指定的条件下温育的温育部；控制部和显示部。在此装置中，特征在于，控制部以将受试者的血液受试体的一部分、正常血液受试体的一部分、及将上述受试者的血液受试体和上述正常血液受试体混合的混合受试体的一部分在上述指定的条件下温育的方式控制上述温育部，以调制上述受试者的血液受试体和上述试剂混合而成的第1测定试样、上述正常血液受试体和上述试剂混合而成的第2测定试样、及上述混合受试体和上述试剂混合而成的第3测定试样的方式控制上述测定试样调制部，以从上述第1、第2及第3测定试样各自取得第1、第2及第3光学信息的方式控制上述光学信息取得部，以调制在上述指定的条件下温育的受试者的血液受试体和上述试剂混合而成的第4测定试样、在上述指定的条件下温育的正常血液受试体和上述试剂混合而成的第5测定试样、及在上述指定的条件下温育的上述混合受试体和上述试剂混合而成的第6测定试样的方式控制上述测定试样调制部，以从上述第4、第5及第6测定试样各自取得第4、第5及第6光学信息的方式控制上述光学信息取得部，使用从上述第1、第2及第3光学信息各自取得第1、第2及第3凝固时间，从上述第1、第2及第3凝固时间取得第1定量化指标的值，从上述第4、第5及第6光学信息各自取得第4、第5及第6凝固时间，从上述第4、第5及第6凝固时间取得第2定量化指标的值，上述第1定量化指标的值和上述第2定量化指标的值计算，以计算结果作为关于凝固时间的延长原因的信息输出到上述显示部。
本发明的第4实施方式提供具备含处理器及处于此处理器的控制下的存储器的计算机的用于血液凝固分析的系统。在上述的存储器中记录有用于由上述计算机执行下列步骤的计算机程序：取得受试者的血液受试体和凝固时间测定试剂混合而成的第1测定试样的第1光学信息、正常血液受试体和上述试剂混合而成的第2测定试样的第2光学信息、及将上述受试者的血液受试体和上述正常血液受试体混合的混合受试体和上述试剂混合而成的第3测定试样的第3光学信息的步骤；取得在指定的条件下温育的上述受试者的血液受试体和上述试剂混合而成的第4测定试样的第4光学信息、在上述指定的条件下温育的上述正常血液受试体和上述试剂混合而成的第5测定试样的第5光学信息、及在上述指定的条件下温育的上述混合受试体和上述试剂混合而成的第6测定试样的第6光学信息的步骤；从上述第1、第2及第3光学信息各自取得第1、第2及第3凝固时间，从上述第4、第5及第6光学信息各自取得第4、第5及第6凝固时间的步骤；从上述第1、第2及第3凝固时间取得第1定量化指标的值，从上述第4、第5及第6凝固时间取得第2定量化指标的值的步骤；使用上述第1定量化指标的值和上述第2定量化指标的值计算，以计算结果作为关于凝固时间的延长原因的信息而取得的步骤。
本发明的第5实施方式提供在计算机能读取的介质中记录的用于血液凝固分析的计算机程序。此计算机程序的特征在于，在上述的计算机中执行：取得受试者的血液受试体和凝固时间测定试剂混合而成的第1测定试样的第1光学信息、正常血液受试体和上述试剂混合而成的第2测定试样的第2光学信息、及将上述受试者的血液受试体和上述正常血液受试体混合的混合受试体和上述试剂混合而成的第3测定试样的第3光学信息的步骤；取得在指定的条件下温育的受试者的血液受试体和上述试剂混合而成的第4测定试样的第4光学信息、在上述指定的条件下温育的正常血液受试体和上述试剂混合而成的第5测定试样的第5光学信息、及在上述指定的条件下温育的上述混合受试体和上述试剂混合而成的第6测定试样的第6光学信息的步骤；从上述第1、第2及第3光学信息各自取得第1、第2及第3凝固时间，从上述第4、第5及第6光学信息各自取得第4、第5及第6凝固时间的步骤；从上述第1、第2及第3凝固时间取得第1定量化指标的值，从上述第4、第5及第6凝固时间取得第2定量化指标的值的步骤；使用上述第1定量化指标的值和上述第2定量化指标的值计算，以计算结果作为关于凝固时间的延长原因的信息而取得的步骤。
【发明效果】
由本发明能定量评价受试者的血液受试体是否有凝血因子抑制剂等的凝固时间的延长原因。
【附图说明】
【图1】是交叉混合测试的坐标图的一例。图中，A示正常血浆的凝固时间，B示受试血浆的比率是10％(v/v)的混合血浆的凝固时间，C示受试血浆的比率是20％(v/v)的混合血浆的凝固时间，D示受试血浆的比率是50％(v/v)的混合血浆的凝固时间，E示受试血浆的比率是80％(v/v)的混合血浆的凝固时间，F示受试血浆的比率是90％(v/v)的混合血浆的凝固时间，G示受试血浆的凝固时间。
【图2】是显示血液凝固分析装置的外观的构成的斜视图。
【图3】是血液凝固分析装置所具备的测定装置的内部的俯视平面图。
【图4A】是显示第2实施方式涉及的血液凝固分析装置所具备的测定装置的构成的图。
【图4B】是显示第3实施方式涉及的血液凝固分析装置所具备的测定装置的构成的图。
【图5】是显示测定装置所具备的灯单元的构成的图。
【图6A】是显示测定装置所具备的检测部的构成的图。
【图6B】是显示测定装置所具备的检测部的构成的图。
【图6C】是显示测定装置所具备的检测部的构成的图。
【图6D】是显示测定装置所具备的检测部的构成的图。
【图7】是显示血液凝固分析装置所具备的控制装置的功能构成的图。
【图8】是显示血液凝固分析装置所具备的控制装置的硬件构成的图。
【图9A】是显示测定试样的调制及测定的处理的顺序的流程图。
【图9B】是显示测定数据的分析处理及分析结果的表示处理的顺序的流程图。
【图10】是显示延迟型的凝固时间的输入处理的顺序的流程图。
【图11A】是显示延迟型的凝固时间的输入前的分析结果画面的一例的图。
【图11B】是显示延迟型的凝固时间的输入画面的一例的图。
【图11C】是显示延迟型的凝固时间的输入后的分析结果画面的一例的图。
【图12A】是显示取得对于在血液受试体中的凝血因子抑制剂的信息的判断处理的顺序的流程图。
【图12B】是显示取得对于在血液受试体中的LA的信息的判断处理的顺序的流程图。
【图13】是显示基于第1定量化指标和第2定量化指标的比的值，对各种的受试体进行解析的结果的箱线图。
【图14】是显示基于第1定量化指标和第2定量化指标的差的值，对各种的受试体进行解析的结果的箱线图。
【图15A】是显示仅基于第1定量化指标，对各种的受试体进行解析的结果的箱线图。
【图15B】是显示仅基于第2定量化指标，对各种的受试体进行解析的结果的箱线图。
【实施方式】
[1.取得关于凝固时间的延长原因的信息的方法]
对于第1实施方式涉及的取得关于凝固时间的延长原因的信息的方法(以下，也简称为“方法”)，接下来说明。在本实施方式涉及的方法中，首先，对于受试者的血液受试体、正常血液受试体及将它们混合的受试体各自测定凝固时间。另外，对于在后述的指定的条件下温育的各受试体也测定凝固时间。
在本实施方式中，受试者的血液受试体只要是是从受试者得到的血液(全血)或从该血液调制的血浆即可。在它们之中，也优选血浆，更优选血小板除去血浆。再者，血小板可由离心分离或滤器分离等公知的方法除去。
在优选的实施方式中，受试者的血液受试体是疑似有凝固时间的延长原因的血液受试体。作为这样的血液受试体，例如，可举出由通常的凝固检查确认凝固时间的延长的受试体、从含疑似有凝固时间的延长原因的者的多个受试者得到的受试体组等。
在本实施方式中，凝固时间的延长原因不特别限定，例如，可举出凝血因子抑制剂、LA、作用于凝血因子缺损、血液凝固的药剂等。凝血因子抑制剂不特别限定，例如，可举出第VIII因子抑制剂、第IX因子抑制剂、第V因子抑制剂等。疑似缺损的凝血因子不特别限定，例如，可举出第V因子、第VII因子、第VIII因子、第IX因子、第X因子、第XI因子、第XII因子等。作用于血液凝固的药剂不特别限定，例如，可举出肝素、华法林等。
正常血液受试体只要是从健康者得到的血液或从该血液调制的血浆即可。另外也可使用市售的正常血浆。作为市售的正常血浆，例如，可举出CRYO检查合并的正常血浆(Precision BioLogic Inc)等。
本实施方式涉及的方法由于基于交叉混合测试的原理，使用将受试者的血液受试体和正常血液受试体以至少1个混合比混合的受试体(以下，也称为“混合受试体”)。受试者的血液受试体和正常血液受试体的混合比可根据受试者的血液受试体的量或后述的定量化指标的种类等适宜决定。作为混合受试体中的受试者的血液受试体的比率，例如，从5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90及95％(v/v)选择至少1个。在这些之中，也优选调制受试者的血液受试体的比率是50％(v/v)的混合受试体的。再者，混合受试体的调制可用手动方法进行，也可用全自动凝固时间测定装置进行。
在本实施方式中，由于对未在指定的条件下温育的受试体的凝固时间及在所述条件下温育的受试体的凝固时间进行测定，将上述的受试者的血液受试体、正常血液受试体及混合受试体各自准备各至少二组。
在本实施方式中，第1凝固时间是指不将上述的受试者的血液受试体在后述的指定的条件下温育而测定得到的凝固时间。第2凝固时间是指不将上述的正常血液受试体在后述的指定的条件下温育而测定得到的凝固时间。第3凝固时间是指不将上述的混合受试体在后述的指定的条件下温育而测定得到的凝固时间。即，第1、第2及第3凝固时间的测定，对于上述的各受试体，与测定通常的凝固时间无异。例如，第1、第2及第3凝固时间的测定可通过调制上述的各受试体之后，在通常不足45分钟之内，优选为30分钟以内，更优选为15分钟以内对凝固时间进行测定进行。在本说明书中，第1、第2及第3凝固时间也称为“即时型的凝固时间”。
在本实施方式中，第4凝固时间是指将上述的受试者的血液受试体在指定的条件下温育后测定得到的凝固时间。第5凝固时间是指将上述的正常血液受试体在指定的条件下温育后测定得到的凝固时间。第6凝固时间是指将上述的混合受试体在指定的条件下温育后测定得到的凝固时间。作为指定的条件，设定用于促进由凝血因子抑制剂的抑制反应的温度及时间即可。作为这样的条件，例如，可举出于15℃以上40℃以下温育45分钟以上4小时以下，优选为1小时以上3小时以下。在现有技术中，于37℃温育2小时的条件被广泛使用。
在本实施方式中，第4、第5及第6凝固时间的测定除了将调制的上述的各受试体在指定的条件下温育之外，与第1、第2及第3凝固时间的测定相同。例如，第4、第5及第6凝固时间的测定可通过调制上述的各受试体，将这些在指定的条件下温育之后，在通常不足45分钟之内，优选为30分钟以内，更优选为15分钟以内对凝固时间进行测定进行。对受试体进行温育的手段不特别限定。当用手动方法进行温育时，例如，可举出在设定为指定的温度的水浴或恒温槽对受试体进行温育。或者，也可用有将受试体温育一定期间的功能的全自动凝固时间测定装置进行。在本说明书中，第4、第5及第6凝固时间也称为“延迟型的凝固时间”。
在本实施方式中，凝固时间测定试剂(以下，也简称为“试剂”)只要是用于对基于在现有技术中公知的测定原理的凝固时间进行测定的试剂即可。例如，可举出用于测定凝血酶原时间(PT)、活化部分促凝血酶原激酶时间(APTT)、稀释凝血酶原时间(dPT)、稀释活化部分促凝血酶原激酶时间(dAPTT)、高岭土凝固时间(KCT)、稀释鲁塞尔蝰蛇毒凝固时间(dRVVT)、凝血酶时间(TT)、及稀释凝血酶时间(dTT)的至少1种的试剂。在这些之中，也优选dAPTT测定试剂。另外，也可使用市售的凝固时间测定试剂及试剂盒。例如，作为APTT测定试剂，已知ThromboCheckAPTT-SLA(Sysmex公司)、ThromboCheckAPTT(Sysmex公司)、肌动蛋白FSL(Sysmex公司)等。
各凝固时间的测定是，对于将上述的各受试体和凝固时间测定试剂混合而成的测定试样进行。测定试样的调制自体在现有技术中公知。例如，各受试体和试剂的反应时间通常是1分钟以上10分钟以下，优选为3分钟以上5分钟以下。温度条件通常是25℃以上45℃以下，优选为35℃以上38℃以下。测定试样的调制也可用手动方法进行，也可用全自动凝固时间测定装置进行，优选用全自动凝固时间测定装置进行的。作为全自动凝固时间测定装置，例如，可举出CS-5100(Sysmex公司)、CS-2400(Sysmex公司)、CS-2000i(Sysmex公司)。
对于测定试样的凝固时间的测定顺序本身在现有技术中公知。测定试样的凝固时间的测定可用手动方法进行，也可用全自动凝固时间测定装置进行。优选为，用全自动凝固时间测定装置进行测定。当由此装置测定凝固时间时，向测定试样照射光，基于得到的光学信息算出凝固时间。照射的光通常是在凝固时间的测定中使用的光即可，例如，可举出波长是660nm近傍的光。光源不特别限定，例如，可举出发光二极管、卤素灯等。通过从光源向测定试样照射光，从该测定试样发生散射光及透射光。在本实施方式中，作为关于光量的光学信息，例如，优选可举出关于散射光量或透射光量的信息，散射光强度、透过度、吸光度等。
在本实施方式中，先测定即时型的凝固时间及延迟型的凝固时间的任何不特别限定。由于延迟型的凝固时间的测定要求温育时间，也可在其间，先测定即时型的凝固时间。
在本实施方式中，即时型的凝固时间及延迟型的凝固时间可为由相同的手段测定，也可为由不同的手段测定。在以不同的手段测定时，例如，也可将即时型的凝固时间用全自动凝固时间测定装置测定，将延迟型的凝固时间用手动方法测定。或者，也可将即时型的凝固时间用手动方法测定，将延迟型的凝固时间用全自动凝固时间测定装置测定。另外，当将即时型的凝固时间及延迟型的凝固时间均用全自动凝固时间测定装置测定时，所述装置可为相同的装置，也可为不同的装置。
接下来，在本实施方式涉及的方法中，基于上述的第1、第2及第3凝固时间取得第1定量化指标，基于上述的第4、第5及第6凝固时间取得第2定量化指标。
在本实施方式中，定量化指标只要是用于基于受试者的血液受试体、正常血液受试体及/或它们的混合受试体的凝固时间定量评价交叉混合测试的结果的指标，就不特别限定。另外，也可使用公知的定量化指标。作为公知的定量化指标，例如，可举出ICA、PC(百分率校正)及RC-S等。再者，ICA在非专利文献2中公开，PC在Chang S-H.等人，"PercentCorrection"Formula for Evaluation of Mixing Studies.,Am J Clin Pathol 2002；117:62-73中公开，RC-S在非专利文献3中公开。接下来，对于ICA、PC及RC-S，参照图1说明。再者，在下述各式中的A～G各自对应于图1中的A～G。
ICA也称为Rosner指数(Rosner Index)，是在LA受试体的判断中使用的指标。ICA由下述式算出。
ICA＝[(D-A)/G]×100
(式中，A：正常血浆的凝固时间、D：受试血浆的比率是50％(v/v)的混合血浆的凝固时间、G：受试血浆的凝固时间)
PC如下所述，根据混合受试体中的受试血浆的比率而算出式不同。
PC(9:1)＝[(G-B)/(G-A)]×100
PC(8:2)＝[(G-C)/(G-A)]×100
PC(5:5)＝[(G-D)/(G-A)]×100
PC(2:8)＝[(G-E)/(G-A)]×100
PC(1:9)＝[(G-F)/(G-A)]×100
(式中，A：正常血浆的凝固时间、B：受试血浆的比率是10％(v/v)的混合血浆的凝固时间、C：受试血浆的比率是20％(v/v)的混合血浆的凝固时间、D：受试血浆的比率是50％(v/v)的混合血浆的凝固时间、E：受试血浆的比率是80％(v/v)的混合血浆的凝固时间、F：受试血浆的比率是90％(v/v)的混合血浆的凝固时间、G：受试血浆的凝固时间)
RC-S是应用Rosner指数的指标，如以下一样地算出。首先，将对于受试血浆的比率是20及50％(v/v)的混合受试体的评分由下述式算出。
RC-S(20)＝[(C-B)/D]×100
RC-S(50)＝[(D-C)/E]×100
(式中，B：受试血浆的比率是10％(v/v)的混合血浆的凝固时间、C：受试血浆的比率是20％(v/v)的混合血浆的凝固时间、D：受试血浆的比率是50％(v/v)的混合血浆的凝固时间、E：受试血浆的比率是80％(v/v)的混合血浆的凝固时间)
接下来，对于受试血浆的比率是20及50％(v/v)的混合受试体，将假定图1的反应曲线是直线时的对照评分由下述式算出。
RC-Sc(20)＝[[(3×B+D)/4-B]/D]×100
RC-Sc(50)＝[[(C+E)/2-B]/E]×100
(式中，B：受试血浆的比率是10％(v/v)的混合血浆的凝固时间、C：受试血浆的比率是20％(v/v)的混合血浆的凝固时间、D：受试血浆的比率是50％(v/v)的混合血浆的凝固时间、E：受试血浆的比率是80％(v/v)的混合血浆的凝固时间)
进而，对于受试血浆的比率是20及50％(v/v)的各混合受试体，算出相对于对照评分(Sc)的评分(S)的比率，以算出的2个比率的和作为定量化指标(参照下述式)。
S/Sc(20+50)＝(RC-S(20)/RC-Sc(20))×100+(RC-S(50)/RC-Sc(50))×100
在本实施方式中，第1定量化指标及第2定量化指标的种类可为相同，也可为不同，优选相同。
进而，在本实施方式涉及的方法中，使用在上述中得到的第1定量化指标的值和第2定量化指标的值计算，以计算结果作为关于凝固时间的延长原因的信息而取得。
在本实施方式中，上述的计算不特别限定，优选为，计算第1定量化指标的值和第2定量化指标的值的比或差的值、或使此比的值和差的值组合的值。再者，作为将比的值和差的值组合的值，例如，可举出比的值和差的值的和、差、积、比等。
在本实施方式中，比的值也可为用下述任何的式算出的值。
(比的值)＝(第1定量化指标的值)/(第2定量化指标的值)
或者
(比的值)＝(第2定量化指标的值)/(第1定量化指标的值)
在本实施方式中，也可以对从上述的式算出的值乘以100而得到的比率(％)作为比的值取得。或者，也可以从上述的式算出的值加常数得到的值作为比的值取得。
在本实施方式中，差的值也可为用下述任何的式算出的值。
(差的值)＝(第1定量化指标的值)-(第2定量化指标的值)
或者
(差的值)＝(第2定量化指标的值)-(第1定量化指标的值)
在本实施方式中，也可以从上述的式算出的值乘以常数得到的值作为差的值取得。
本发明人发现，基于即时型的凝固时间及延迟型的凝固时间的上述的比及差的值使凝血因子抑制剂和其他延长原因的鉴别成为可能。从而，在本实施方式涉及的方法中，可以上述的计算结果作为关于凝固时间的延长原因的信息取得。
在本实施方式涉及的方法中，可基于得到的关于凝固时间的延长原因的信息进一步取得对于受试者的血液受试体中的凝血因子抑制剂的信息。具体而言，对上述的比或差的值或使它们组合的值和第1阈值进行比较，基于比较结果而取得关于受试者的血液受试体是否是疑似含凝血因子抑制剂的受试体或是否是疑似有凝血因子抑制剂以外的延长原因的受试体的信息。
例如，当比的值是第2定量化指标的值除以第1定量化指标的值所得的值之时，也可如以下一样地，取得上述的信息。即，当比的值是第1阈值以上时，可取得受试者的血液受试体是疑似含凝血因子抑制剂的受试体的信息。相反，当比的值小于第1阈值时，可取得受试者的血液受试体是疑似有凝血因子抑制剂以外的延长原因的受试体的信息。
当比的值是第1定量化指标的值除以第2定量化指标的值的值之时，也可如以下一样地，取得上述的信息。即，当比的值小于第1阈值时，可取得受试者的血液受试体是疑似含凝血因子抑制剂的受试体的信息。相反，当比的值是第1阈值以上时，可取得受试者的血液受试体是疑似有凝血因子抑制剂以外的延长原因的受试体的信息。
当差的值是从第2定量化指标的值减去第1定量化指标的值所得的值之时，也可如以下一样地，取得上述的信息。即，当差的值是第1阈值以上时，可取得受试者的血液受试体是疑似含凝血因子抑制剂的受试体的信息。相反，当差的值小于第1阈值时，可取得受试者的血液受试体是疑似有凝血因子抑制剂以外的延长原因的受试体的信息。
当差的值是从第1定量化指标的值减第2定量化指标的值的值之时，也可如以下一样地，取得上述的信息。即，当差的值小于第1阈值时，可取得受试者的血液受试体是疑似含凝血因子抑制剂的受试体的信息。相反，当差的值是第1阈值以上时，可取得受试者的血液受试体是疑似有凝血因子抑制剂以外的延长原因的受试体的信息。
在本实施方式中，第1阈值不特别限定。例如，可由对于凝血因子抑制剂阳性受试体、及有LA等的其他延长原因的受试体的数据的蓄积依经验设定对应于上述的比或差的值或将它们组合的值的第1阈值。或者，可对于凝血因子抑制剂阳性受试体组和有LA等的其他延长原因的受试体组各自测定即时型的凝固时间及延迟型的凝固时间，取得第1定量化指标的值及第2定量化指标的值的比及/或差，基于取得的比及/或差的值，以能明确地区别两组的值作为第1阈值设定。在第1阈值的算出中，也可使用ROC解析等的统计学方法。
在本实施方式涉及的方法中，当取得受试者的血液受试体是疑似有凝血因子抑制剂以外的延长原因的受试体的信息时，也可基于第1定量化指标或第2定量化指标的值而取得关于受试者的血液受试体中的LA的信息。
具体而言，可对上述的第1定量化指标或第2定量化指标的值和第2阈值进行比较，基于比较结果而取得关于受试者的血液受试体是否是疑似含LA的受试体或是否是疑似有凝血因子抑制剂及LA以外的延长原因的受试体的信息。即，当从第1定量化指标及第2定量化指标选择的任一种的值是第2阈值以上之时，可取得受试者的血液受试体是疑似含LA的受试体的信息。相反，当选择的定量化指标的值小于第2阈值时，可取得受试者的血液受试体是疑似有凝血因子抑制剂及LA以外的延长原因的受试体的信息。
在本实施方式中，第2阈值不特别限定。例如，可由对于LA阳性受试体和有其他延长原因的受试体的数据的蓄积依经验设定对应于上述的第1定量化指标或第2定量化指标的值的第2阈值。或者，可对于LA阳性受试体组和有凝血因子抑制剂及LA以外的延长原因的受试体组各自测定即时型的凝固时间及延迟型的凝固时间，取得第1定量化指标的值及第2定量化指标的值，基于取得的值，以能明确地区别两组的值作为第2阈值设定。在第2阈值的算出中，也可使用ROC解析等的统计学方法。
[2.用于血液凝固的分析的装置、系统及计算机程序]
接下来，对本实施方式涉及的血液凝固分析装置的一例参照附图进行说明。但是，本实施方式不仅限于此例。如图2所示，血液凝固分析装置10具备进行测定试样的调制及光学测定的测定装置50；对由测定装置50取得的测定数据进行分析的同时给测定装置50指示的控制装置40。测定装置50具备取得关于来自测定试样的光量的光学信息的测定部20；配置于测定部20的前方的受试体搬送部30。
在测定部20中，设有盖20a及20b、盖20c和电源按钮20d。使用者开盖20a，将设置于试剂台11及12(参照图3)的试剂容器103更换为新的试剂容器103，或另外，可新追加别的试剂容器103。在试剂容器103上贴附有印刷有含收容的试剂的种类和由赋予试剂的序列号构成的试剂ID的条码的条码标记103a。
使用者可开盖20b而更换灯单元27(参照图3)。另外，使用者可开盖20c而更换穿孔器17a(参照图3)。受试体搬送部30将被受试体架102支持的受试体容器101搬送至由穿孔器17a的抽吸位置。受试体容器101由橡胶制的盖101a密封。
当使用血液凝固分析装置10时，使用者首先，按下测定部20的电源按钮20d而使测定部20启动，按下控制装置40的电源按钮439而使控制装置40启动。控制装置40启动，则显示部41中显示登录画面。使用者向登录画面输入使用者名及密钥登录到控制装置40，开始血液受试体分析装置10的使用。
对于测定装置的构成，接下来说明。如图3所示，测定部20具备试剂台11及12、比色杯台13、条码读取器14、比色杯供给部15、捕集器16、受试体分注臂17、试剂分注臂18、紧急受试体设置部19、光纤21、检测部22、比色杯移送部23、加温部24、废弃口25、流体部26和灯单元27。
(测定试样调制部)
试剂台11及12和比色杯台13各自有圆环形状，能旋转地构成。试剂台11及12相当于试剂收纳部，其中加载有试剂容器103。加载于试剂台11及12的试剂容器103的条码由条码读取器14读取。从条码读取的信息(试剂的种类、试剂ID)输入控制装置40，储存到硬盘434(参照图8)。另外，在试剂台11及/或12上，也可加载有收容有用于混合受试体的调制的正常血液受试体的试剂容器103。
在比色杯台13上形成了由能支持比色杯104的多个孔构成的支持部13a。由使用者投入比色杯供给部15的新的比色杯104由比色杯供给部15依次移送，由捕集器16设置到比色杯台13的支持部13a。
在受试体分注臂17和试剂分注臂18中，各自，以可上下移动及旋转移动的方式连接步进电机。在受试体分注臂17的尖端，以可穿刺受试体容器101的盖101a的方式设置有尖端锐利地形成的穿孔器17a。在试剂分注臂18的尖端设置有移液器18a。移液器18a的尖端与穿孔器17a不同平坦地形成。另外，在移液器18a上，连接静电容量式的液面检测传感器213(参照图4A及B)。
受试体容器101由受试体搬送部30(参照图2)被搬送到指定位置，则穿孔器17a由受试体分注臂17的旋转移动位于受试体容器101的正上方。进而，受试体分注臂17向下方移动，穿孔器17a贯通受试体容器101的盖101a，收容到受试体容器101中的血液受试体由穿孔器17a抽吸。当向紧急受试体设置部19设置要求紧急的血液受试体时，穿孔器17a通过剌入从受试体搬送部30供给的受试体，抽吸要求紧急的血液受试体。由穿孔器17a抽吸的血液受试体吐出到比色杯台13上的空的比色杯104。
吐出血液受试体的比色杯104由比色杯移送部23的捕集器23a，从比色杯台13的支持部13a，移送到加温部24的支持部24a。加温部24将收容到设置在支持部24a的比色杯104的血液受试体在指定的温度(例如37℃)加温一定时间。由加温部24的血液受试体的加温结束，则此比色杯104由捕集器23a再把持。进而，此比色杯104由捕集器23a把持的状态下位于指定位置，在此状态下，由移液器18a抽吸的试剂被吐出到比色杯104内。
在由移液器18a的试剂的分注中，首先，旋转试剂台11及12，收容对应于测定项目的试剂的试剂容器103被搬送到由移液器18a的抽吸位置。进而，基于用于检测原点位置的传感器，移液器18a的上下方向的位置位于原点位置之后，移液器18a下降至由液面检测传感器213感知移液器18a的下端与试剂的液面接触。移液器18a的下端与试剂的液面接触，则移液器18a进一步下降至可抽吸必要的量的试剂的程度。进而，移液器18a的下降停止，由移液器18a抽吸试剂。由移液器18a抽吸的试剂吐出到由捕集器23a把持的比色杯104。进而，由捕集器23a的振动功能搅拌比色杯104内的血液受试体和试剂。由此，进行测定试样的调制。其后，收容测定试样的比色杯104由捕集器23a，移送到检测部22的支持部22a。
(光学信息取得部)
灯单元27供给在利用检测部22的光学信号的检测中使用的多种波长的光。参照图5，对灯单元27的构成的一例进行说明。灯单元27相当于光源，具备卤素灯27a、灯罩27b、聚光透镜27c～27e、圆盘形状的滤器部27f、电机27g、光透过型的传感器27h和光纤偶联器27i。
来自灯单元27的光经光纤21而供给于检测部22。在检测部22中，设有多个孔状的支持部22a，在各支持部22a中，比色杯104变得能插入。在各支持部22a中，各自安装光纤21的端部，来自光纤21的光变得能照射到被支持部22a支持的比色杯104。检测部22经光纤21而向比色杯104照射从灯单元27供给的光，检测透过比色杯104的光(或者来自比色杯104的散射光)的光量。
参照图6A～D示配于检测部22的多个支持部22a的中之一的构成的例，其他支持部22a也有同样的构成。参照图6A，在检测部22中，形成了插入有光纤21的尖端的圆形的孔22b。再者，在检测部22中，形成了将孔22b连通到支持部22a的圆形的连通孔22c。孔22b的径大于连通孔22c的径。在孔22b的端部，配置有对来自光纤21的光进行聚光的透镜22d。再者，在支持部22a内壁面，在面对连通孔22c的位置形成了孔22f。此孔22f的里面配置有光检测器22g。光检测器22g相当于光接收部，输出对应于光接收光量的电信号。透过透镜22d的光经连通孔22c、支持部22a及孔22f而在光检测器22g的光接收面聚光。光纤21在向孔22b插入端部的状态下，由片簧22e保持。
参照图6B，支持支持部22a和比色杯104，则由透镜22d聚光的光透过收容到比色杯104及比色杯104中的试样而入射到光检测器22g。在试样中发生血液凝固反应，则试样的浊度升高。伴随其而透过试样的光的光量(透射光量)减少，光检测器22g的检测信号的水平降低。
参照图6C，对使用散射光时的检测部22的构成进行说明。在支持部22a的内侧面，与连通孔22c相同的高度的位置设有孔22h。在此孔22h的里面配置有光检测器22i。在支持部22a插入有比色杯104，从光纤21发射光，则由比色杯104内的测定试样散射的光经孔22h而照射到光检测器22i。在此例中，来自光检测器22i的检测信号示由测定试样的散射光的强度。另外，如图6D所示，也可设为可检测透过测定试样的透射光和由测定试样散射的散射光的两方。
如上所述，检测部22向比色杯104照射从灯单元27供给的光，取得来自测定试样的光学信息。取得的光学信息发送到控制装置40。控制装置40基于光学信息而进行分析，分析结果显示于显示部41。
测定结束后，不再需要的比色杯104由比色杯台13搬送，由捕集器16废弃到废弃口25。再者，在测定动作时，穿孔器17a和移液器18a由从流体部26供给的清洗液等的液体，适宜清洗。
对于测定装置的硬件构成，接下来说明。如图4A所示，测定部20含控制部200、步进电机部211、旋转编码器部212、液面检测传感器213、传感器部214、机构部215、取得部216、条码读取器14和灯单元27。
控制部200含CPU201、存储器202、通信接口203和I/O界面204。CPU201执行存储器202中存储的计算机程序。存储器202由ROM、RAM、硬盘等构成。另外，CPU201经通信接口203而驱动受试体搬送部30的同时，在控制装置40之间进行指示信号及数据的发送接收。另外，CPU201经I/O界面204而控制测定部20内的各部的同时，接收从各部输出的信号。
步进电机部211含用于各自驱动试剂台11及12、比色杯台13、捕集器16、受试体分注臂17、试剂分注臂18和比色杯移送部23的步进电机。旋转编码器部212含输出对应于步进电机部211中所含的各步进电机的旋转变位量的脉冲信号的旋转编码器。
液面检测传感器213与设置于试剂分注臂18的尖端的移液器18a连接，检测移液器18a的下端与试剂的液面接触的。传感器部214含检测移液器18a的上下方向的位置位于原点位置的传感器和检测电源按钮20d被按下的传感器。机构部215含用于驱动比色杯供给部15、紧急受试体设置部19、加温部24、流体部26的结构、使由穿孔器17a和移液器18a的分注动作变得可能的方式向穿孔器17a和移液器18a供给压力的空压源。取得部216含检测部22。
在别的实施方式涉及的装置中，如图4B所示，测定部20还含温育部217。温育部217为了对延迟型的凝固时间进行测定，将受试者的血液受试体、正常血液受试体及混合受试体在指定的条件(例如于37℃2小时)下温育。温育部217可为含加温部24，也可为含另行具备的加温部(与加温部24不同的加温部)。
对于控制装置40的构成，接下来说明。如图2所示，控制装置40由显示部41、输入部42和计算机本体43构成。控制装置40从测定部20接收光学信息。进而，控制装置40的处理器基于光学信息而算出凝固时间。再者，控制装置40的处理器基于算出的凝固时间而算出第1定量化指标的值及第2定量化指标的值，和它们的比或差的值或将它们组合的值。另外，控制装置40的处理器也可执行用于血液受试体的判断的计算机程序。再者，控制装置40相当于本实施方式涉及的用于血液凝固分析的系统。
对于控制装置40的功能构成，如图7所示，控制装置40具备取得部401、存储部402、算出部403、判断部404和输出部405。取得部401与测定部20经网络能通信地连接。输出部405与显示部41能通信地连接。
取得部401取得从测定部20发送的光学信息。存储部402存储用于从光学信息算出凝固时间的式、用于从凝固时间算出第1定量化指标的值及第2定量化指标的值的式、以及用于使用第1定量化指标的值及第2定量化指标的值计算的式等。另外，存储部402也存储对于判断必要的第1阈值及第2阈值。算出部403使用在取得部401中取得的信息，根据存储部402中存储的式而算出第1定量化指标的值及第2定量化指标的值、以及它们的比或差的值或将它们组合的值。输出部405以由算出部403算出的值作为对于血液受试体的参考信息输出。
在本实施方式中，判断部404也可判断由算出部403算出的值小于存储部402中存储的阈值与否。此时，输出部405以由判断部404的判断结果作为对于血液受试体的参考信息输出。
如图8所示，控制装置40的计算机本体43具备CPU431、ROM432、RAM433、硬盘434、读取装置435、输入输出界面436、通信接口437、图像输出界面438和电源按钮439。CPU431、ROM432、RAM433、硬盘434、读取装置435、输入输出界面436、通信接口437、图像输出界面438及电源按钮439由总线440能通信地连接。
CPU431执行存储到ROM432中的计算机程序及加载到RAM433上的计算机程序。CPU431通过执行应用程序，实现上述的各功能块。由此，计算机系统作为用于判断血液受试体的判断装置的终端发挥功能。
ROM432由掩模型ROM、PROM、EPROM、EEPROM等构成。在ROM432中，记录由CPU431执行的计算机程序及在其中使用的数据。
RAM433由SRAM、DRAM等构成。RAM433在ROM432及硬盘434中记录的计算机程序的阅读出中使用。另外，RAM433在执行这些计算机程序之时，也用作CPU431的作业区域。
硬盘434安装有操作系统、用于由CPU431执行的应用程序(用于血液受试体的判断的计算机程序)等的计算机程序、在所述计算机程序的执行中使用的数据、及控制装置40的设定内容。
读取装置435由软盘驱动器、CD-ROM驱动器、DVD-ROM驱动器等构成。读取装置435可阅读出在CD、DVD等的可移动型记录介质441中记录的计算机程序或数据。
输入输出界面436例如，由USB、IEEE1394、RS-232C等的串行接口，SCSI、IDE、IEEE1284等的并行接口，D/A变换器、A/D变换器等组成的模拟接口构成。在输入输出界面436上，连接键盘、鼠标等的输入部42。使用者经输入部42而输入指示，输入输出界面436接受经输入部42输入的信号。
通信接口437是例如，Ethernet(注册商标)界面等。控制装置40由通信接口437，能向打印机发送印刷数据。通信接口437与测定装置50连接，CPU431经通信接口437而在测定装置50之间进行指示信号及数据的发送接收。
图像输出界面438与由LCD、CRT等构成的显示部41连接。图像输出界面438将对应于图像数据的影像信号输出到显示部41，显示部41基于从图像输出界面438输出的影像信号而显示图像。
参照图4A及B而测定动作时、测定部20的CPU201使从检测部22(参照图3)输出的检测信号数字化的数据(光学信息)暂时储存于存储器202。存储器202的存储区域在每支持部22a进行区分割。在各区中，在对于被对应的支持部22a支持的比色杯104照射指定波长的光之时取得的数据(光学信息)被依次储存。由此，经指定的测定时间而依次、数据被储存到存储器202。经过测定时间，则CPU201中止对于存储器202的数据的储存，将储存的数据经通信接口203发送到控制装置40。控制装置40对接收的数据进行处理而进行解析，解析结果显示于显示部41。
接下来对利用第2实施方式涉及的装置的测定处理的一例进行说明，本发明不限于此例。在此例中，通过接受由所述装置测定即时型的凝固时间(第1、第2及第3凝固时间)，另行测定的延迟型的凝固时间(第4、第5及第6凝固时间)的输入，对于受试者的血液受试体输出关于凝固时间的延长原因的信息。再者，在此例中，延迟型的凝固时间可为用上述实施方式涉及的装置测定，也可为用别的分析装置测定，也可由手动方法测定。
在测定部20中的处理主要在测定部20的CPU201的控制之下进行，在控制装置40中的处理主要在控制装置40的CPU431的控制之下进行。参照图9A，开始测定处理，则测定部20如上所述，从由受试体搬送部搬送的受试体容器101抽吸受试者的血液受试体(血浆)，将其分注到比色杯台13上的空的比色杯104中。另外，测定部20从放入收容到试剂收容部中的正常血液受试体的试剂容器103抽吸正常血液受试体(血浆)，将其分注到比色杯台13上的空的比色杯104中。其中，受试者的血液受试体和正常血液受试体的混合受试体也可使用者由手动方法预先调制而收容到受试体容器101中。或者，混合受试体也可由测定部20调制。由测定部20的混合受试体的调制例如如下。测定部20从收容有正常血液受试体的试剂容器103抽吸指定量的正常血液受试体(血浆)而将其分注到空的比色杯104中。进而，测定部20通过从收容有受试者的血液受试体的受试体容器101抽吸指定量的血液受试体(血浆)，将其分注到放入有正常血液受试体的比色杯104中而进行搅拌，调制混合受试体。
接下来，测定部20向加温部24移送各自分注受试者的血液受试体、正常血液受试体及混合受试体的比色杯104而将比色杯104内的血液受试体加温到指定温度(例如37℃)，调制各受试体(步骤S11)。进而，测定部20向比色杯104添加试剂而调制测定试样(步骤S12)。测定部20从向比色杯104添加试剂的时间点起开始凝固时间的测量。其后，测定部20向检测部22移送添加了试剂的比色杯104，向比色杯104照射光而对测定试样进行测定(步骤S13)。在此测定中，基于波长660nm的光的数据(散射光量或透射光量)在测定时间之间、依次被储存到存储器202。此时，数据在对应于从试剂添加时间点起的经过时间的状态下储存于存储器202。进而，经过测定时间，则测定部20中止测定，将存储器202中储存的测定结果(数据)发送到控制装置40(步骤S14)。
控制装置40从测定部20接收测定结果(数据)(步骤S21：YES)，则控制装置40对于接收的测定结果而执行分析处理(步骤S22)。即，控制装置40对于测定试样，进行即时型的凝固时间及第1定量化指标(例如ICA、PC或RC-S)的算出。进行分析处理(步骤S22)之后，控制装置40执行对于测定即时型的凝固时间的受试体的分析结果的表示处理(步骤S23)。
对于上述的分析处理及表示处理，参照图9B而说明。在步骤S31中，控制装置40的取得部401基于从测定部20接收的数据(散射光量或透射光量)而取得光学信息(散射光强度、或者透过度或吸光度)。在步骤S32中，算出部403根据用于从取得部401取得的光学信息算出存储部402中存储的凝固时间的式而算出即时型的凝固时间(第1、第2及第3凝固时间)，将算出的值存储到存储部402中。在步骤S33中，算出部403根据用于从存储部402中存储的即时型的凝固时间的值算出存储部402中存储的定量化指标的式而算出第1定量化指标的值，将算出的值存储到存储部402中。在步骤S34中，输出部405，作为分析结果，将对即时型的凝固时间、第1定量化指标的值、即时型的凝固时间进行标绘的坐标图等显示于显示部41。
再者，当将延迟型的凝固时间由上述实施方式涉及的装置测定时，将由使用者调制及在指定的条件下进行温育的各受试体与上述的即时型的凝固时间的测定同样地进行测定即可。
接下来，在第2实施方式涉及的装置中，用显示对于测定即时型的凝固时间的各受试体的分析结果的画面，接受另行测定的延迟型的凝固时间的输入，则开始关于凝固时间的延长原因的信息的分析处理和显示处理。对于这些的处理，接下来说明。
参照图10而控制装置40的CPU431在显示对于测定即时型的凝固时间的各受试体的分析结果画面D1(图11A)的状态下，接受来自使用者的延迟型的凝固时间的输入指示(步骤S41)。
参照图11A而画面D1示未输入有延迟型的凝固时间的状态。画面D1含表示受试体编号的区域D11，表示测定项目名的区域D12，用于表示测定日期的区域D13，表示受试体评论的区域D14，表示凝固时间及混合比的区域D15，表示参考信息的区域D16，表示对凝固时间进行标绘的坐标图的区域D17，用于显示输入画面的按钮D18。在图11A中，在区域D15中，显示混合比及即时型的凝固时间。在混合比的栏中，“0/1”表示正常血液受试体，“1/10”、“1/5”及“1/2”各自表示受试血浆率是10、20及50％(v/v)的混合受试体，“1/1”表示受试者的血液受试体。在图11A中，在区域D16中，作为第1定量化指标显示ICA。
在画面D1中使用者选择按钮D18，则CPU431接受延迟型的凝固时间的输入指示(步骤S42：YES)、表示延迟型的凝固时间的输入画面D2(图11B)(步骤S43)。不给第2凝固时间的输入指示的场合(步骤S42：NO)、CPU431结束处理。
参照图11B而画面D2含表示受试体的稀释倍率(混合比)、即时型的凝固时间及延迟型的凝固时间的区域D21，数字输入按钮D22，表示受试体评论的区域D23，决定输入指示的按钮D24，及取消输入指示的按钮D25。在图11B中，示接受作为延迟型的凝固时间，受试者的血液受试体、正常血液受试体、及稀释倍率是1/2的混合受试体的各自的凝固时间的输入之后的区域D21。
在画面D2中，使用者经输入部42或数字输入按钮D22输入另行测定的延迟型的凝固时间(第4、第5及第6凝固时间)，则CPU431接受延迟型的凝固时间的输入(步骤S44：YES)、从延迟型的凝固时间算出第2定量化指标的值，算出第1定量化指标的值和第2定量化指标的值的比或差的值(步骤S45)。或者，也可算出使比及差的值组合的值。进而，CPU431表示分析结果画面D3(图11C)(步骤S46)。未输入有延迟型的凝固时间时(步骤S44：NO)，CPU431结束处理。
参照图11C，画面D3是画面D1更新的。画面D3含表示受试体编号的区域D31，表示测定项目名的区域D32，用于表示测定日期的区域D33，表示受试体评论的区域D34，表示凝固时间及混合比的区域D35，表示参考信息的区域D36，及表示标绘凝固时间的坐标图的区域D37。在图11C中，在区域D35中，显示混合比、即时型的凝固时间、及延迟型的凝固时间。区域D36显示从即时型的凝固时间算出的ICA，从延迟型的凝固时间算出的ICA(ICA D)，和作为关于凝固时间的延长原因的信息，第1定量化指标的值和第2定量化指标的值的比(ICA D/ICA)。在区域D37中，显示各自标绘即时型的凝固时间及延迟型的凝固时间的坐标图。
接下来对利用第3实施方式涉及的装置的测定处理的一例进行说明，但本发明不限于此例。在此例中，由所述装置测定即时型的凝固时间(第1、第2及第3凝固时间)及延迟型的凝固时间(第4、第5及第6凝固时间)，对于受试者的血液受试体输出关于凝固时间的延长原因的信息。即，在此例中，不要求由使用者的延迟型的凝固时间的输入。
在此例中，测定部20将上述的受试者的血液受试体、正常血液受试体及混合受试体各自调制各至少二组，以一方作为即时型的凝固时间的测定用受试体，以另一方作为延迟型的凝固时间的测定用受试体。即时型的凝固时间的测定处理与我对于利用上述的第2实施方式涉及的装置的测定处理所述的同样。延迟型的凝固时间的测定处理在图9A所示的步骤S11中，除了将调制的各受试体用温育部在指定的条件下温育之外，与即时型的凝固时间的测定处理同样。具体而言，在步骤S11中，测定部20向温育部217移送分注了血液受试体的比色杯104而将比色杯104内的血液受试体在指定的条件(例如于37℃2小时)下温育。
参照图9A，控制装置40从测定部20接收测定结果(数据)(步骤S21：YES)，则控制装置40对于接收的测定结果而执行分析处理(步骤S22)。即，控制装置40对于测定试样，进行即时型的凝固时间及延迟型的凝固时间和第1定量化指标及第2定量化指标(例如ICA、PC或RC-S)的算出。进行分析处理(步骤S22)之后，控制装置40执行对于各受试体的分析结果的表示处理(步骤S23)。
对于上述的分析处理及表示处理，参照图9B而说明。在步骤S31中，控制装置40的取得部401基于从测定部20接收的数据(散射光量或透射光量)而取得光学信息(散射光强度、或者透过度或吸光度)。在步骤S32中，算出部403根据用于从取得部401取得的光学信息算出存储部402中存储的凝固时间的式而算出即时型的凝固时间(第1、第2及第3凝固时间)及延迟型的凝固时间(第4、第5及第6凝固时间)，将算出的值存储到存储部402中。在步骤S33中，算出部403根据用于从存储部402中存储的即时型的凝固时间及延迟型的凝固时间的各值算出存储部402中存储的定量化指标的式而算出第1定量化指标的值及第2定量化指标的值，将算出的值存储到存储部402中。另外，算出部403算出第1定量化指标的值和第2定量化指标的值的比或差的值，将算出的值存储到存储部402中。或者，也可算出使比及差的值组合的值。在步骤S34中，输出部405，作为分析结果，将对即时型的凝固时间及延迟型的凝固时间、第1定量化指标的值及第2定量化指标的值、即时型的凝固时间及延迟型的凝固时间进行标绘的坐标图等显示于显示部41。例如，显示部41显示图11C所示的画面D3。
在别的实施方式中，控制装置40也可对上述的比或差的值或使它们组合的值和第1阈值进行比较，基于比较结果而取得关于受试者的血液受试体是否是疑似含凝血因子抑制剂的受试体或是否是疑似有凝血因子抑制剂以外的延长原因的受试体的信息。
参照图12A，接下来对利用控制装置的判断的流程进行说明。在图12A中，以从作为第1定量化指标，由即时型的凝固时间算出的ICA(以下，也称为“即时型ICA”)和作为第2定量化指标，由延迟型的凝固时间算出的ICA(以下，也称为“延迟型ICA”或“ICA D”)算出比的值(ICA D/ICA)，对此比的值和第1阈值进行比较而进行血液受试体的判断的情况作为例进行说明。但是，本实施方式不限于此例。在此例中，可代替ICA而使用PC或RC-S，也可代替比的值而使用差的值、或者将比及差的值组合的值。
首先，在步骤S101中，控制装置40的算出部403使用存储部402中存储的即时型ICA及延迟型ICA的值而算出两者的比的值(ICAD/ICA)。接下来，在步骤S102中，判断部404使用用算出部403算出的比的值和存储部402中存储的第1阈值而判断血液受试体是否是疑似含凝血因子抑制剂的受试体或是否是疑似有凝血因子抑制剂以外的延长原因的受试体。其中，比的值不小于第1阈值之时(即，比的值是第1阈值以上之时)、处理进到步骤S103。在步骤S103中，判断部404将受试者的血液受试体是疑似含凝血因子抑制剂的受试体的判断结果发送到输出部405。一方面，当比的值小于第1阈值时，处理进到步骤S104。在步骤S104中，判断部404将血液受试体是疑似有凝血因子抑制剂以外的延长原因的受试体的判断结果发送到输出部405。
在步骤S105中，输出部405输出判断结果，显示于显示部41，或由打印机打印。或者，也可用声音输出。由此，可将判断结果作为对于血液受试体的参考信息提供于使用者。关于判断结果的参考信息可为文字信息，也可为如标志一样的标记。再者，作为参考信息，也可表示第1阈值。
在别的实施方式中，控制装置40当取得受试者的血液受试体是疑似有凝血因子抑制剂以外的延长原因的受试体的信息时，可基于第1定量化指标或第2定量化指标的值而取得关于受试者的血液受试体中的LA的信息。
参照图12B，接下来对利用控制装置的判断的流程进行说明。在此流程中，以对即时型ICA的值和第2阈值进行比较，进行血液受试体的判断的情况作为例进行说明。但是，本实施方式不限于此例。在此例中，可为代替ICA而使用PC或RC-S，也可为代替即时型ICA的值而比较延迟型ICA的值和第2阈值。
对于图12B中所示的步骤201、步骤202及步骤203与对于图12A的步骤101、步骤102及步骤103所述的同样。在步骤S202中，当即时型ICA和延迟型ICA的比的值(ICA D/ICA)小于第1阈值时，处理进到步骤S204。在步骤S204中，判断部404使用即时型ICA的值和存储部402中存储的第2阈值而判断血液受试体是否是疑似含LA的受试体或是否是疑似有凝血因子抑制剂及LA以外的延长原因的受试体。其中，即时型ICA的值不小于第2阈值之时(即，即时型ICA的值是第2阈值以上之时)、处理进到步骤S205。在步骤S205中，判断部404将受试者的血液受试体是疑似含LA的受试体的判断结果发送到输出部405。一方面，当即时型ICA的值小于第2阈值时，处理进到步骤S206。在步骤S206中，判断部404将血液受试体是疑似有凝血因子抑制剂及LA以外的延长原因的受试体的判断结果发送到输出部405。
在步骤S207中，输出部405输出判断结果，显示于显示部41，或由打印机打印。或者，也可用声音输出。由此，可将判断结果作为对于血液受试体的参考信息提供于使用者。关于判断结果的参考信息可为文字信息，也可为如标志一样的标记。再者，作为参考信息，也可表示第1阈值及第2阈值。
接下来，将本发明由实施例详细地说明，但本发明不限于这些实施例。
【实施例】
【实施例1】
探讨是否能由第1定量化指标和第2定量化指标的比的值鉴别凝血因子抑制剂阳性受试体组和其他受试体组。
(1)试剂及受试体
使用APTT试剂的ThromboCheckAPTT-SLA(Sysmex株式会社)作为凝固时间测定试剂。另外，使用20mM氯化钙液(Sysmex株式会社)作为钙液。作为受试血浆，使用LA阳性患者的血浆(15例)、凝血因子(第V因子、第VIII因子、第IX因子或第XI因子)的缺损患者的血浆(17例)、肝素施用患者的血浆(8例)及凝血因子(第VIII因子)抑制剂阳性患者的血浆(48例)。作为正常血浆，使用CRYO检查合并的正常血浆(Precision BioLogic Inc.公司)，作为精度管理用对照试样，使用CoagtrolIX·IIX(Sysmex株式会社)。
(2)受试体的处理及测定
对于各受试血浆，将受试血浆和正常血浆以1:1混合而调制受试血浆的比率是50％(v/v)的混合血浆。受试血浆、正常血浆及混合血浆的调制后，立即对凝固时间进行测定而得到第1、第2及第3凝固时间(即时型的凝固时间)。另外，受试血浆、正常血浆及混合血浆的调制后，将这些于37℃温育2小时后对凝固时间进行测定而得到第4、第5及第6凝固时间(延迟型的凝固时间)。再者，在即时型的凝固时间的测定中，将正常血浆和受试血浆的混合及凝固时间的测定由CS-2400(Sysmex株式会社)进行。在延迟型的凝固时间的测定中，用手动方法进行正常血浆和受试血浆的混合，将受试血浆、正常血浆及混合血浆于37℃温育2小时之后，将测定由CS-2400(Sysmex株式会社)进行。具体的测定顺序如下。将各血浆分注到反应比色杯中至合计成50μL，于37℃加温1分钟。其中，添加预先于37℃加温的上述的APTT试剂(50μL)而于37℃反应3分钟。进而，将20mM氯化钙液(50μL)混合而对透过度进行测定。从得到的透过度算出凝固时间。
(3)定量化指标(ICA)的算出
根据下述式，从即时型的凝固时间算出对于各受试体的ICA(即时型ICA)。同样地，从延迟型的凝固时间算出对于各受试体的ICA(延迟型ICA)。
ICA＝[(b-c)/a]×100
(式中，a：受试血浆的凝固时间、b：受试血浆的比率是50％(v/v)的混合血浆的凝固时间、c：正常血浆的凝固时间)
(4)即时型ICA和延迟型ICA的比的算出
根据下述式而算出对于各受试体的即时型ICA和延迟型ICA的比。
比(％)＝[(延迟型ICA的值)/(即时型ICA的值)]×100
(5)解析结果
由对于各受试体的即时型ICA和延迟型ICA的比的值制成箱线图。将凝血因子抑制剂阳性受试体组和其他各受试体组的比较由Wilcoxon Signed-Rank Test进行。结果示于图13。另外，对于凝血因子抑制剂阳性受试体组而进行ROC解析的结果，即时型ICA和延迟型ICA的比的最适的截止值(阈值)是132％。使用此截止值之时的对于凝血因子抑制剂阳性受试体组的灵敏度是93.8％，特异性是85.0％。
如图13所示，相对于凝血因子抑制剂阳性受试体组的比的值与其他受试体组比较而示显著地高的值。另外，从ROC解析的结果来看，对于凝血因子抑制剂阳性受试体组的灵敏度及特异性良好。从而认为，通过使用即时型ICA和延迟型ICA的比的值，可高精度鉴别凝血因子抑制剂阳性受试体组和有其他延长原因的受试体组。另外提示，通过使用即时型ICA和延迟型ICA的比的值，鉴别为示APTT延长的肝素受试体也变得可能。
【实施例2】
探讨是否能由第1定量化指标和第2定量化指标的差的值鉴别凝血因子抑制剂阳性受试体组和其他受试体组。再者，在实施例2中，使用在实施例1中取得的即时型ICA及延迟型ICA的值。
(1)即时型ICA和延迟型ICA的差的算出
使用在实施例1中取得的即时型ICA及延迟型ICA的值，根据下述式而算出对于各受试体的即时型ICA和延迟型ICA的差。
差＝(延迟型ICA的值)-(即时型ICA的值)
(2)解析结果
由对于各受试体的即时型ICA和延迟型ICA的比的值制成箱线图。将凝血因子抑制剂阳性受试体组和其他各受试体组的比较由Wilcoxon Signed-Rank Test进行。结果示于图14。另外，对于凝血因子抑制剂阳性受试体组而进行ROC解析的结果，即时型ICA和延迟型ICA的差的最适的截止值(阈值)是6.4。使用此截止值之时的对于凝血因子抑制剂阳性受试体组的灵敏度是91.7％，特异性是98.8％。
如图14所示，对于凝血因子抑制剂阳性受试体组的差的值与其他受试体组比较而示显著地高值。另外，从ROC解析的结果来看，对于凝血因子抑制剂阳性受试体组的灵敏度及特异性良好。从而认为，通过使用即时型ICA和延迟型ICA的差的值，可高精度鉴别凝血因子抑制剂阳性受试体组和有其他延长原因的受试体组。另外提示，通过使用即时型ICA和延迟型ICA的差的值，鉴别为示APTT延长的肝素受试体也变得可能。
【实施例3】
探讨通过将即时型ICA和延迟型ICA的比或差和即时型ICA的值组合使用，能否进行病态的鉴别。具体而言，基于下述基质，对在实施例1中使用的受试体进行分类，研究对于分类结果的灵敏度及特异性。再者，在实施例3中，将即时型ICA和延迟型ICA的比的截止值(阈值)设为132％，将即时型ICA和延迟型ICA的差的截止值(阈值)设为6.4，将即时型ICA的截止值(阈值)设为12.4。
【表1】
使用表1中所示的基质的结果，对于LA阳性受试体的灵敏度是92.6％、特异性是82.2％。另外，对于凝血因子抑制剂阳性受试体的灵敏度是93.8％、特异性是85.0％。
【表2】
使用表2中所示的基质的结果，对于LA阳性受试体的灵敏度是92.6％、特异性是82.2％。另外，对于凝血因子抑制剂阳性受试体的灵敏度是91.7％、特异性是98.8％。
从而表示，通过将即时型ICA和延迟型ICA的比或差和即时型ICA的值组合使用，可将在实施例1中使用的4种受试体组区别为凝血因子抑制剂组、LA组、及有这些以外的延长原因的组。
【比较例】
探讨是否能由即时型ICA及延迟型ICA的任一方的值鉴别凝血因子抑制剂阳性受试体组和其他受试体组。再者，在此比较例中，使用在实施例1中取得的即时型ICA及延迟型ICA的值。
由对于各受试体的即时型ICA及延迟型ICA的各自的值制成箱线图。将凝血因子抑制剂阳性受试体组和其他各受试体组的比较由Wilcoxon Signed-Rank Test进行。结果示于图15A及B。对于凝血因子抑制剂阳性受试体组而进行ROC解析的结果，即时型ICA的最适的截止值是11.0。使用此截止值之时的对于凝血因子抑制剂阳性受试体组的灵敏度是87.5％，特异性是45.0％。另外，延迟型ICA的最适的截止值是23.0。使用此截止值之时的对于凝血因子抑制剂阳性受试体组的灵敏度是81.3％，特异性是66.3％。
如图15A所示，对于凝血因子抑制剂阳性受试体组的即时型ICA的值被确认到与LA阳性受试体组及凝血因子缺损受试体组的显著差异，但与肝素受试体组比较，确认不到显著差异。另外，如图15B所示，对于凝血因子抑制剂阳性受试体组的延迟型ICA的值与肝素受试体组及凝血因子缺损受试体组确认到显著差异，但与LA阳性受试体组比较而确认不到显著差异。从而表示，即使单独使用即时型ICA或延迟型ICA的值，也难以将凝血因子抑制剂阳性受试体组与其他受试体组区分。
本申请关于在2015年3月13日申请的日本国专利申请特愿2015-39006号，专利权利要求、说明书、附图及摘要的全部作为参照并入本说明书中。
【符号的说明】
10 血液凝固分析装置
11、12 试剂台(试剂收容部)
20 测定部
22g、22i 光检测器(光接收部)
27 灯单元(光源)
30 受试体搬送部
40 控制装置(控制部)
41 显示部
42 输入部
43 计算机本体
50 测定装置(测定试样调制部及光学信息取得部)

Claims (13)

1.血液凝固分析装置，其具备：
调制受试体和凝固时间测定试剂混合而成的测定试样的测定试样调制部，
向调制的上述测定试样照射光，从上述测定试样取得关于光量的光学信息的光学信息取得部，
控制部，
输入部，和
显示部，
上述控制部以调制如下测定试样的方式控制上述测定试样调制部：
受试者的血液受试体和上述试剂混合而成的第1测定试样、
正常血液受试体和上述试剂混合而成的第2测定试样、及
将上述受试者的血液受试体和上述正常血液受试体混合的混合受试体与上述试剂混合而成的第3测定试样，
以从上述第1、第2及第3测定试样各自取得第1、第2及第3光学信息的方式控制上述光学信息取得部，
从上述第1、第2及第3光学信息各自取得第1、第2及第3凝固时间，从上述第1、第2及第3凝固时间取得第1定量化指标的值，
由上述输入部接受如下凝固时间的输入：
从在指定的条件下温育的上述受试者的血液受试体取得的第4凝固时间、
从上述在指定的条件下温育的上述正常血液受试体取得的第5凝固时间、及
从上述在指定的条件下温育的上述混合受试体取得的第6凝固时间，
基于上述第4、第5及第6凝固时间而取得第2定量化指标的值，所述指定的条件是在15℃以上40℃以下、45分钟以上4小时以下的条件，
使用上述第1定量化指标的值和上述第2定量化指标的值计算，以计算结果作为关于凝固时间的延长原因的信息输出到上述显示部。
2.权利要求1所述的装置，其中上述控制部以调制如下测定试样的方式控制上述测定试样调制部：
在上述指定的条件下温育的上述受试者的血液受试体和上述试剂混合而成的第4测定试样、
在上述指定的条件下温育的上述正常血液受试体和上述试剂混合而成的第5测定试样、及
在上述指定的条件下温育的上述混合受试体和上述试剂混合而成的第6测定试样，
以从上述第4、第5及第6测定试样各自取得第4、第5及第6光学信息的方式控制上述光学信息取得部，
从上述第4、第5及第6光学信息各自取得第4、第5及第6凝固时间。
3.权利要求1或2所述的装置，其具备：
搬送上述受试者的血液受试体的搬送部、和
用于装载上述试剂及上述正常血液受试体的试剂收容部，
上述测定试样调制部
从由上述搬送部搬送的上述受试者的血液受试体和上述试剂收容部中收容的上述试剂调制上述第1测定试样，
从上述试剂收容部中收容的上述正常血液受试体和上述试剂调制上述第2测定试样，及
从由上述搬送部搬送的上述受试者的血液受试体和上述试剂收容部中收容的上述正常血液受试体和上述试剂调制上述第3测定试样。
4.权利要求1或2所述的装置，其中上述光学信息是连续或断续地测定的散射光量、透过度或吸光度，上述第1定量化指标及第2定量化指标各自是从循环抗凝物指数、百分率校正及应答曲线评分选择的任一种。
5.权利要求1或2所述的装置，其中上述控制部基于上述第1定量化指标的值和上述第2定量化指标的值的比或差的值、或者将上述比的值和上述差的值组合的值而进一步取得关于上述受试者的血液受试体中的凝血因子抑制剂的信息。
6.权利要求5所述的装置，其中上述控制部对上述比或差的值或使它们组合的值和第1阈值进行比较，基于比较结果而取得关于上述受试者的血液受试体是否是疑似含凝血因子抑制剂的受试体或是否是疑似有凝血因子抑制剂以外的延长原因的受试体的信息。
7.权利要求6所述的装置，其中上述比的值是第2定量化指标的值除以第1定量化指标的值所得的值，
当上述比的值是第1阈值以上时，取得上述受试者的血液受试体是疑似含凝血因子抑制剂的受试体的信息，
当上述比的值小于第1阈值时，取得上述受试者的血液受试体是疑似有凝血因子抑制剂以外的延长原因的受试体的信息。
8.权利要求6所述的装置，其中上述差的值是从第2定量化指标的值减去第1定量化指标的值所得的值，
当上述差的值是第1阈值以上时，取得上述受试者的血液受试体是疑似含凝血因子抑制剂的受试体的信息，
当上述差的值小于第1阈值时，取得上述受试者的血液受试体是疑似有凝血因子抑制剂以外的延长原因的受试体的信息。
9.权利要求6～8之任一项所述的装置，其中上述控制部在取得受试者的血液受试体是疑似有凝血因子抑制剂以外的延长原因的受试体的信息时，基于第1定量化指标或第2定量化指标的值而取得关于上述受试者的血液受试体中的狼疮抗凝物的信息。
10.权利要求9所述的装置，其中上述控制部对从第1定量化指标及第2定量化指标选择的任一种的值和第2阈值进行比较，
当选择的定量化指标的值是第2阈值以上之时，取得上述受试者的血液受试体是疑似含狼疮抗凝物的受试体的信息，
当选择的定量化指标的值小于第2阈值时，取得上述受试者的血液受试体是疑似有凝血因子抑制剂及狼疮抗凝物以外的延长原因的受试体的信息。
11.血液凝固分析装置，其具备：
调制受试体和凝固时间测定试剂混合而成的测定试样的测定试样调制部，
向调制的上述测定试样照射光，从上述测定试样取得关于光量的光学信息的光学信息取得部，
将上述受试体在指定的条件下温育的温育部，
控制部，和
显示部，
所述指定的条件是在15℃以上40℃以下、45分钟以上4小时以下的条件，
上述控制部以将受试者的血液受试体的一部分、正常血液受试体的一部分、及将上述受试者的血液受试体和上述正常血液受试体混合的混合受试体的一部分在上述指定的条件下温育的方式控制上述温育部，
以调制如下测定试样的方式控制上述测定试样调制部：
上述受试者的血液受试体和上述试剂混合而成的第1测定试样、
上述正常血液受试体和上述试剂混合而成的第2测定试样、及
上述混合受试体和上述试剂混合而成的第3测定试样，
以从上述第1、第2及第3测定试样各自取得第1、第2及第3光学信息的方式控制上述光学信息取得部，
以调制如下测定试样的方式控制上述测定试样调制部：
在上述指定的条件下温育的受试者的血液受试体和上述试剂混合而成的第4测定试样、
在上述指定的条件下温育的正常血液受试体和上述试剂混合而成的第5测定试样、及
在上述指定的条件下温育的上述混合受试体和上述试剂混合而成的第6测定试样，
以从上述第4、第5及第6测定试样各自取得第4、第5及第6光学信息的方式控制上述光学信息取得部，
从上述第1、第2及第3光学信息各自取得第1、第2及第3凝固时间，从上述第1、第2及第3凝固时间取得第1定量化指标的值，
从上述第4、第5及第6光学信息各自取得第4、第5及第6凝固时间，从上述第4、第5及第6凝固时间取得第2定量化指标的值，
使用上述第1定量化指标的值和上述第2定量化指标的值计算，以计算结果作为关于凝固时间的延长原因的信息输出到上述显示部。
12.用于血液凝固分析的系统，其具备含处理器及处于上述处理器的控制下的存储器的计算机，
在上述存储器中记录用于由上述计算机执行下述步骤的计算机程序：
取得如下光学信息的步骤：
受试者的血液受试体和凝固时间测定试剂混合而成的第1测定试样的第1光学信息、
正常血液受试体和上述试剂混合而成的第2测定试样的第2光学信息、及
将上述受试者的血液受试体和上述正常血液受试体混合的混合受试体与上述试剂混合而成的第3测定试样的第3光学信息；
取得如下光学信息的步骤：
在指定的条件下温育的受试者的血液受试体和上述试剂混合而成的第4测定试样的第4光学信息、
在上述指定的条件下温育的正常血液受试体和上述试剂混合而成的第5测定试样的第5光学信息、及
在上述指定的条件下温育的上述混合受试体和上述试剂混合而成的第6测定试样的第6光学信息；
从上述第1、第2及第3光学信息各自取得第1、第2及第3凝固时间，从上述第4、第5及第6光学信息取得各自第4、第5及第6凝固时间的步骤；
从上述第1、第2及第3凝固时间取得第1定量化指标的值，从上述第4、第5及第6凝固时间取得第2定量化指标的值的步骤；及
使用上述第1定量化指标的值和上述第2定量化指标的值计算，以计算结果作为关于凝固时间的延长原因的信息而取得的步骤，
所述指定的条件是在15℃以上40℃以下、45分钟以上4小时以下的条件。
13.计算机能读取的介质，其上记录有使在上述计算机中执行下述步骤的用于血液凝固分析的计算机程序：
取得如下光学信息的步骤：
受试者的血液受试体和凝固时间测定试剂混合而成的第1测定试样的第1光学信息、
正常血液受试体和上述试剂混合而成的第2测定试样的第2光学信息、及
将上述受试者的血液受试体和上述正常血液受试体混合的混合受试体和上述试剂混合而成的第3测定试样的第3光学信息；
取得如下光学信息的步骤：
在指定的条件下温育的受试者的血液受试体和上述试剂混合而成的第4测定试样的第4光学信息、
在上述指定的条件下温育的正常血液受试体和上述试剂混合而成的第5测定试样的第5光学信息、及
在上述指定的条件下温育的上述混合受试体和上述试剂混合而成的第6测定试样的第6光学信息；
从上述第1、第2及第3光学信息各自取得第1、第2及第3凝固时间，从上述第4、第5及第6光学信息各自取得第4、第5及第6凝固时间的步骤；
从上述第1、第2及第3凝固时间取得第1定量化指标的值，从上述第4、第5及第6凝固时间取得第2定量化指标的值的步骤；及
使用上述第1定量化指标的值和上述第2定量化指标的值计算，以计算结果作为关于凝固时间的延长原因的信息而取得的步骤，
所述指定的条件是在15℃以上40℃以下、45分钟以上4小时以下的条件。
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