JP2023051083A - 凝固時間が延長する原因を解析するための方法、解析システム、解析装置、及びコンピュータプログラム - Google Patents

凝固時間が延長する原因を解析するための方法、解析システム、解析装置、及びコンピュータプログラム Download PDF

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Keisuke Kitano
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Abstract

【課題】被検者の血液検体と正常血液検体とを混合した検体を用いずに、被検者の血液検体の凝固時間が延長する原因を解析することを可能にする手段を提供することを課題とする。【解決手段】被検者の血液検体と活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)測定試薬とを混合してから第１の待機時間が経過した第１の試料にカルシウム液を添加して、第１の凝固時間及び／又は凝固波形の微分に関する第１のパラメータを取得し、被検者の血液検体とAPTT測定試薬とを混合してから、第１の待機時間より長い第２の待機時間が経過した第２の試料にカルシウム液を添加して、第２の凝固時間及び／又は凝固波形の微分に関する第２のパラメータを取得し、第１の凝固時間及び／又は第１のパラメータと、第２の凝固時間及び／又は第２のパラメータとに基づいて、凝固時間が延長する原因に関する情報を取得することにより、上記の課題を解決する。【選択図】図１７Ａ

Description

本発明は、血液検体の凝固時間が延長する原因の解析方法に関する。本発明は、血液検体の凝固時間が延長する原因の解析システムに関する。本発明は、血液検体の凝固時間が延長する原因の解析装置に関する。本発明は、血液検体の凝固時間が延長する原因を解析するためのコンピュータプログラムに関する。
血液の凝固検査で凝固時間の延長が認められた場合、クロスミキシングテストにより、その原因を解析することが知られている。クロスミキシングテストでは、被験者の血漿(被検血漿)と、健常者の血漿(正常血漿)とを混合した血漿(混合血漿)を、被検血漿と正常血漿との混合比率を変えて複数準備し、該複数の混合血漿の凝固時間をそれぞれ測定し、凝固時間を縦軸とし、混合比率を横軸とするグラフから、凝固時間が延長する原因を解析する。また、クロスミキシングテストによって得られたグラフに基づいて凝固時間の延長の原因を定量的に解析する方法として、特許文献１の方法が知られている。特許文献１には、事前にインキュベートすることなく血液凝固測定装置により測定した被検血漿、正常血漿、及び混合血漿の凝固時間から取得した第１定量化指標と、所定の条件(37℃、２時間)でインキュベートした後に血液凝固測定装置により測定した被検血漿、正常血漿、及び混合血漿の凝固時間から取得した第２定量化指標との演算結果を用いて、凝固時間が延長する原因を解析する方法が開示されている。
国際公開第2016/136558号
クロスミキシングテスト及び上記特許文献１の方法では、被検血漿と正常血漿とを混合した混合血漿を用いる必要がある。しかし、混合血漿を準備するためには、正常血漿を準備し、準備した正常血漿と被検血漿とを混合する必要があり、煩雑な作業である。
本発明は、血液検体の凝固時間が延長する原因の解析方法であって、被検者の血液検体と活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)測定試薬とを混合してから第１の待機時間が経過した第１の試料にカルシウム液を添加する工程と、カルシウム液が添加された第１の試料について、第１の凝固時間及び／又は凝固波形の微分に関する第１のパラメータを取得する工程と、被検者の血液検体とAPTT測定試薬とを混合してから、第１の待機時間より長い第２の待機時間が経過した第２の試料に前記カルシウム液を添加する工程と、カルシウム液が添加された第２の試料について、第２の凝固時間及び／又は凝固波形の微分に関する第２のパラメータを取得する工程と、第１の凝固時間及び／又は第１のパラメータと、第２の凝固時間及び／又は第２のパラメータと、に基づいて、凝固時間が延長する原因に関する情報を取得する工程と、を含む、上記の解析方法を提供する。
本発明は、試料調製部と、光照射部と、検出部と、制御装置と、を備え、制御装置は、被検者の血液検体とAPTT測定試薬とを混合してから第１の待機時間が経過した第１の試料にカルシウム液を添加し、被検者の血液検体とAPTT測定試薬とを混合してから、第１の待機時間より長い第２の待機時間が経過した第２の試料にカルシウム液を添加するように試料調製部を制御し、カルシウム液が添加された第１の試料及び第２の試料に光を照射するように光照射部を制御し、第１の試料及び第２の試料を介した光を検出した検出部からの出力を受信し、検出部からの出力に基づき、カルシウム液が添加された第１の試料の第１の凝固時間及び／又は凝固波形の微分に関する第１のパラメータと、カルシウム液が添加された第２の試料の第２の凝固時間及び／又は凝固波形の微分に関する第２のパラメータとを取得し、第１の凝固時間及び／又は第１のパラメータと、第２の凝固時間及び／又は第２のパラメータと、に基づいて、凝固時間が延長する原因に関する情報を出力する、解析システムを提供する。
本発明は、血液検体の凝固時間が延長する原因の解析装置であって、解析装置は、制御装置を備え、制御装置は、カルシウム液が添加された第１の試料の第１の凝固時間及び/又は凝固波形の微分に関する第１のパラメータを取得し、カルシウム液が添加された第２の試料の第２の凝固時間及び/又は凝固波形の微分に関する第２のパラメータを取得し、取得した第１の凝固時間及び／又は第１のパラメータと、第２の凝固時間及び／又は第２のパラメータと、に基づいて、凝固時間が延長する原因に関する情報を出力するように構成され、第１の試料へのカルシウム液の添加が、被検者の血液検体とAPTT測定試薬とを混合してから第１の待機時間後に行われ、第２の試料へのカルシウム液の添加が、被検者の血液検体とAPTT測定試薬とを混合してから、第１の待機時間より長い第２の待機時間後に、行われる、上記の解析装置を提供する。
本発明は、血液検体の凝固時間が延長する原因を解析するためのコンピュータプログラムであって、カルシウム液が添加された第１の試料の第１の凝固時間及び/又は凝固波形の微分に関する第１のパラメータを取得するステップと、カルシウム液が添加された第２の試料の第２の凝固時間及び/又は凝固波形の微分に関する第２のパラメータを取得するステップと、第１の凝固時間及び／又は第１のパラメータと、第２の凝固時間及び／又は第２のパラメータと、に基づいて、凝固時間が延長する原因に関する情報を出力するステップと、をコンピュータに実行させ、第１の試料へのカルシウム液の添加が、被検者の血液検体とAPTT測定試薬とを混合してから第１の待機時間後に行われ、第２の試料へのカルシウム液の添加が、被検者の血液検体とAPTT測定試薬とを混合してから、第１の待機時間より長い第２の待機時間後に、行われる、コンピュータプログラムを提供する。
本発明によれば、被検者の血液検体と正常血液検体とを混合した検体を用いずに、被検者の血液検体の凝固時間が延長する原因を解析することができる。
解析システム１０００の外観を示す図である。 解析システム１０００のハードウエア構成を示す図である。 記憶装置１３が記憶している情報を示す図である。 光照射部２０の構成を示す図である。 キュベット８０がない状態の検出部２２の構成を示す図である。 キュベット８０がある状態の検出部２２の構成を示す図である。 試料調製部２３を上側から見たときの平面図である。 制御装置１０及び制御装置２４が実行する処理を示すフローチャートである。 制御装置２４による測定処理を示すフローチャートである。 制御装置１０による解析処理を示すフローチャートである。 測定データの一例を示す図である。 凝固波形の一例を示す図である。 正規化した凝固波形の一例を示す図である。 凝固波形の一次微分曲線の一例を示す図である。 凝固波形の二次微分曲線の一例を示す図である。 制御装置１０による比較処理を示すフローチャートである。 制御装置１０による比較処理を示すフローチャートである。 制御装置１０による比較処理を示すフローチャートである。 制御装置１０による比較処理を示すフローチャートである。 制御装置１０による比較処理を示すフローチャートである。 制御装置２４による測定処理を示すフローチャートである。 制御装置１０による解析処理を示すフローチャートである。 制御装置１０による比較処理を示すフローチャートである。 通常のインキュベート時間(130秒)で測定した各血液検体のAPTTを示すボックスプロットである。 正常血漿、LAを含む血液検体、凝固因子が欠損している血液検体、ヘパリンを含む血液検体、ワーファリンを含む血液検体、及びDOACを含む血液検体について、各待機時間におけるAPTTを示すグラフである。 各血液検体について算出した凝固時間の差の値を示すボックスプロットである。 各血液検体について算出した凝固時間の比の値を示すボックスプロットである。 各血液検体について算出した、凝固波形の微分に関するパラメータの差の値を示すボックスプロットである。 各血液検体について算出した、凝固波形の微分に関するパラメータの比の値を示すボックスプロットである。
１．解析システム１０００
図１を参照して、解析システム１０００は、血液検体の凝固時間が延長する原因(以下、「凝固時間の延長原因」とも呼ぶ)を解析する解析装置１００と、凝固反応を開始した血液検体に光を照射し、光学情報を取得する検出部を備える測定装置２００とを備える。解析装置１００と、測定装置２００とは、通信ケーブル２５により接続される。
解析システム１０００が解析の対象とする血液検体としては、例えば全血及び血漿が挙げられる。好ましい血液検体は血漿である。採血時に、ヘパリン、ワーファリン及び直接抗凝固薬(DOAC)以外の抗凝固剤が、血液検体に添加されてもよい。そのような抗凝固剤として、クエン酸三ナトリウムなどのクエン酸塩を用いることができる。
被検者は特に限定されないが、例えば、凝固検査で凝固時間の延長が認められた被検者が挙げられる。凝固検査において延長が認められた凝固時間の種類は、特に限定されないが、例えば、APTT、プロトロンビン時間、トロンビン時間などが挙げられる。それらの中でもAPTTが好ましい。凝固時間の延長原因は特に限定されないが、例えば、ループスアンチコアグラント(LA)の存在、凝固因子の欠損、ヘパリンの混入又は投与、ワーファリンの投与、DOACの投与などが挙げられる。
DOACは特に限定されないが、例えば、第Xa因子阻害薬及びトロンビン阻害薬が挙げられる。第Xa因子阻害薬は、第Xa因子と直接結合して、プロトロンビンからトロンビンへの変換を阻害する。第Xa因子阻害薬としては、例えば、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、ベトリキサバン、オタミキサバン、ラザキサバン、ダレキサバン、レタキサバン、エリバキサバン、アンチスタシンなどが挙げられる。トロンビン阻害薬は、トロンビンと直接結合して、トロンビンが媒介するフィブリノゲン活性化を阻害する。トロンビン阻害薬としては、例えば、ダビガトラン、ビバリルジン、ヒルジン、レピルジン、デシルジン、アルガトロバン、メラガトラン、キシメラガトランなどが挙げられる。
1.1 解析装置１００
図２を参照して、解析装置１００は、測定装置２００と通信可能に接続されている。また、解析装置１００は、メディアドライブ９７と接続されている。また、解析装置１００は、ネットワーク９８を介して電子カルテシステム９９と接続されている。ネットワーク９８は、例えば、ローカルエリアネットワーク(LAN)である。ネットワーク９８は、インターネットであってもよい。
解析装置１００は、制御装置１０、入力装置１６、及び出力装置１７を備える。制御装置１０は、データ処理を行うＣＰＵ(Central Processing Unit)１１と、データ処理の作業領域に使用する記憶装置１２と、記憶装置１２に転送される情報を保存する記憶装置１３と、各装置の間でデータを伝送するバス１４と、外部機器とのデータの入出力を行うインタフェース(I/F)１５とを備えている。入力装置１６、出力装置１７、メディアドライブ９７、ネットワーク９８及び測定装置２００は、インタフェース１５に接続されている。
記憶装置１２は、DRAM及びSRAMである。記憶装置１３は、ソリッドステートドライブである。記憶装置１３は、ハードディスクドライブであってもよい。インタフェース１５は、イーサネットである。インタフェース１５は、ＩＥＥＥ１３９４又はUSB等であってもよい。入力装置１６は、キーボード及びマウスである。出力装置１７は、液晶ディスプレイである。出力装置１７は、有機ELディスプレイであってもよい。出力装置１７には、凝固時間の延長原因に関する情報が出力される。さらに、出力装置１７には、被検者の血液検体の凝固時間、及び凝固波形の微分に関するパラメータが出力されてもよい。
図３を参照して、記憶装置１３は、凝固時間の延長原因を解析する解析プログラム１３２と、解析に使用する数式を格納する関数データベースＤＢ１と、閾値を格納する閾値データベースＤＢ２とを記憶している。
1.2 測定装置の構成
図２を参照して、測定装置２００は、光照射部２０と、検出部２２と、試料調製部２３と、制御装置２４とを備える。
制御装置２４は、光照射部２０、検出部２２、及び試料調製部２３を制御するとともに、解析装置１００の制御装置１０とデータ通信を行う。制御装置２４は、制御装置１０と同様に、CPU、DRAM、SRAM、ソリッドステートドライブ、及びイーサネットを備える。ソリッドステートドライブには、測定装置２００が血液凝固測定を行うための測定プログラムと、後述する待機時間が記憶されている
図４を参照して、光照射部２０は、５つの光源３２１、３２２、３２３、３２４及び３２５と、５つの光ファイバ部３３０ａ、３３０ｂ、３３０ｃ、３３０ｄ及び３３０ｅと、１つの保持部材３４０とを含む。光ファイバ部３３０ａ～３３０ｅはそれぞれ、５つの光源３２１～３２５に対応して設けられている。保持部材３４０は、光源３２１～３２５と、光ファイバ部３３０ａ～３３０ｅの入射端３３１とを保持する。光源３２１～３２５、光ファイバ部３３０ａ～３３０ｅ及び保持部材３４０は、金属製のハウジング３１０内に収容されている。光源３２１～３２５は、いずれもLEDにより構成される。第１光源３２１は660 nmの光を発生し、第２光源３２２は405 nmの光を発生し、第３光源３２３は800 nmの光を発生し、第４光源３２４は340 nmの光を発生し、第５光源３２５は575 nmの光を発生する。制御装置２４は光源３２１～３２５の発光及び消灯を制御する。
光ファイバ部３３０ａ～３３０ｅはそれぞれ、１本のコアを有する光ファイバ素線を束ねたケーブルとして構成されている。光ファイバ部３３０ａ～３３０ｅは、中間部３３３において１つに束ねられている。１つに束ねられた光ファイバ部３３０ａ～３３０ｅは、２つの束に分けられ、それぞれの束の出射端３３２が、ハウジング３１０に設けられた取出口３１１によって保持されている。取出口３１１には、光ファイバ２１の入射端３５２も保持されている。光ファイバ２１は、光照射部２０と検出部２２とを接続する。光照射部２０からの光は、光ファイバ２１を介して検出部２２に供給される。光ファイバ部３３０ａ～３３０ｅの出射端３３２と光ファイバ２１の入射端３５２との間には、均一化部材３５０が設けられている。均一化部材３５０は、出射端３３２から出射した光の強度分布を均一化する。均一化部材３５０は、入射面３５１から入射した光を内部で多重反射させる部材であり、多角柱状のロッドホモジナイザーである。
図５Ａ及び図５Ｂを参照して、検出部２２は、光照射部２０に接続された各光ファイバ２１に設けられているが、光ファイバ２１と検出部２２の接続の構成、及び、検出部２２のハードウエア構成は、全ての検出部２２について同一である。よって、ここでは１つの検出部２２について説明する。図５Ａを参照して、検出部２２には、光ファイバ２１の他端３５３が挿入される穴２２ｂが形成されている。ここで、光ファイバ２１の入射端３５２は、光照射部２０の取出口３１１に保持されている(図４参照)。検出部２２には、キュベット８０を保持するための保持部２２ａと、穴２２ｂと、連通孔２２ｃとが形成されている。連通孔２２ｃは、穴２２ｂを保持部２２ａに連通させる。
穴２２ｂの径は、連通孔２２ｃの径よりも大きい。穴２２ｂの端部には、光ファイバ２１からの光を集光するレンズ２２ｄが配置されている。さらに、保持部２２ａの内壁面には、連通孔２２ｃに対向する位置に孔２２ｆが形成されている。この孔２２ｆの奥に、受光部２２ｇが配置されている。受光部２２ｇは、フォトダイオードであり、受光光量に応じた電気信号を出力する。レンズ２２ｄを透過した光は、連通孔２２ｃ、保持部２２ａ及び孔２２ｆを介して、受光部２２ｇの受光面に入射する。光ファイバ２１は、端部３５３が穴２２ｂに挿入された状態で、板ばね２２ｅによって固定されている。
図５Ｂを参照して、保持部２２ａにキュベット８０が保持されると、レンズ２２ｄによって集光された光は、キュベット８０及びキュベット８０に収容された試料を透過して、受光部２２ｇに入射する。試料において凝固反応が進むと、試料の濁度が上昇する。これに伴い、試料を透過する光の光量(透過光量)が減少し、受光部２２ｇから出力される電気信号のレベルが低下する。受光部２２ｇから出力される電気信号は、A/D変換器２２ｈによりデジタル信号に変換され、制御装置２４に送信される。受光部２２ｇから出力され、A/D変換器２２ｈにより変換された信号は、透過光量を反映した光学情報である。
上記の例では、検出部２２の受光部２２ｇは透過光を検出しているが、検出部２２を、キュベット８０に収容された試料により散乱した光(散乱光)を受光してもよい。この場合、制御装置１０は、散乱光強度の変化に基づいて凝固反応を解析する。散乱光を検出する検出部２２は、保持部２２ａの内側面において、連通孔２２ｃと同じ高さの位置に孔が設けられ、この孔の奥に光検出器が配置された構成をしている。保持部２２ａにキュベット８０が保持され、光が照射されると、キュベット８０内の試料によって散乱された光が、孔を介して光検出器に照射される。この光検出器からの検出信号は、試料による散乱光の強度を示す。
図６を参照して、試料調製部２３について説明する。試薬テーブル４１１及び４１２とキュベットテーブル４１３は、それぞれ、円環形状を有し、回転可能に構成されている。試薬テーブル４１１及び４１２は試薬収納部に相当し、ここには試薬容器８１ａ、８１ｂ等が載せ置かれる。試薬容器８１ａ、８１ｂ等には、収容する試薬の種類と、試薬に付与されたシリアルナンバーからなる試薬IDとを含むバーコードが印刷されたバーコードラベルが貼付されている。試薬テーブル４１１及び４１２に載せ置かれた試薬容器８１ａ、８１ｂのバーコードは、バーコードリーダ４１４により読み取られる。バーコードから読み取られた情報(試薬の種類、試薬ID)は、制御装置１０に入力され、記憶装置１３(図２参照)に記憶される。試薬テーブル４１１及び／又は４１２には、APTT測定試薬が収容された試薬容器８１ａ及びカルシウム液が収容された試薬容器８１ｂが載せ置かれる。
キュベットテーブル４１３には、キュベット８０ａ、８０ｂ等を支持可能な複数の孔からなる支持部４１３ａが形成されている。ユーザによってキュベット供給部４１５に投入された新しいキュベット８０ａ、８０ｂ等は、キュベット供給部４１５により順次移送され、キュベット移送部４１６によりキュベットテーブル４１３の支持部４１３ａに設置される。なお、キュベット８０ａ、８０ｂ等は、互いに同一の構造を有する。
検体分注アーム４１７と試薬分注アーム４１８には、それぞれ、上下移動及び回転移動できるようステッピングモータが接続されている。検体分注アーム４１７の先端には、検体容器の蓋を穿刺できるよう先端が鋭利に形成されたピペット４１７ａが設置されている。試薬分注アーム４１８の先端にはピペット４１８ａが設置されている。ピペット４１８ａの先端は、ピペット４１７ａと異なり平坦に形成されている。
加温部４２４は、複数の加温孔４２４ａを備え、加温孔４２４ａにセットされたキュベット８０ａ、８０ｂ等に収容された試料を加温するように構成されている。キュベット移送部４２３は、キュベット８０ａ、８０ｂ等を保持するキャッチャ４２３ａを備え、キュベットテーブル４１３のキュベット８０ａ、８０ｂ等を、加温部４２４の加温孔４２４ａ及び検出部２２の支持部２２ａに移送するように構成されている。
測定装置２００として、米国特許第10,048,249号明細書に記載の装置を使用できる。米国特許第10,048,249号明細書は参照により本明細書に組み込まれる。
1.3 測定処理及び解析処理
測定装置２００による測定処理は、制御装置２４の制御の下で行われ、解析装置１００による解析処理は、制御装置１０の制御の下で行われる。なお、本発明はこの例に限定されない。例えば、測定処理及び解析処理を、制御装置１０の制御の下で行ってもよいし、測定処理及び解析処理を、制御装置２４の制御の下で行ってもよい。
図７を参照して、ステップＳ１１において、制御装置１０は、入力装置１６からユーザにより入力された測定開始指示を受け付ける。ステップＳ１２において、制御装置１０は、測定装置２００の制御装置２４に測定開始を指示する指示データを送信する。制御装置２４は、ステップＳ１３において指示データを受信すると、ステップＳ１４において、測定プログラムに基づく測定処理を実行する。ステップＳ１５において、制御装置２４は、測定処理によって得られた測定データを制御装置１０へ送信して処理を終了する。制御装置１０は、ステップＳ１６において測定データを受信し、記憶装置１３に記憶する。制御装置１０は、ステップＳ１７において測定データの解析処理を実行する。ステップＳ１８において、制御装置１０は、解析結果を出力装置１７に出力する。また、制御装置１０は、ステップＳ１８において、解析結果を記憶装置１３に記憶する。
1.4 測定プログラムに基づく測定処理(ステップＳ１４)
ステップＳ１４の測定処理では、同じAPTT測定試薬を用いて、１つの血液検体について、２つの試料を調製し、それぞれの試料について凝固時間を測定する(すなわち、凝固時間を２回測定する)。それぞれの測定では、血液検体とAPTT測定試薬とを混合してから、カルシウム液を添加するまでの待機時間が異なる。具体的には、被検者の血液検体とAPTT測定試薬とを混合してから第１の待機時間が経過した第１の試料にカルシウム液を添加して、第１の凝固時間を測定する。また、血液検体とAPTT測定試薬とを混合してから第２の待機時間が経過した第２の試料にカルシウム液を添加して、第２の凝固時間を測定する。ここで、第２の待機時間は、第１の待機時間より長い時間である。第１及び第２の待機時間については、後述する。第１及び第２の待機時間では、それぞれ、第１及び第２の試料のインキュベーションが行われる。第１及び第２の試料のインキュベーションは、例えば、30℃以上42℃以下の範囲から決定される一定の温度で行われる。好ましくは、第１及び第２の試料のインキュベーションは37℃で行われる。
APTT測定試薬とは、活性化剤及びリン脂質を含む試薬をいう。活性化剤とは、内因系凝固経路における接触因子を活性化する物質をいう。活性化剤としては、例えば、エラグ酸化合物、シリカ、カオリン、セライトなどが挙げられる。エラグ酸化合物は、エラグ酸、エラグ酸塩、及びエラグ酸の金属錯体のいずれであってもよい。活性化剤は１種でもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。好ましくは、活性化剤としてエラグ酸化合物を用いる。エラグ酸化合物は、亜鉛イオン、マンガンイオン、アルミニウムイオンなどの金属イオンを含むエラグ酸の金属錯体であることが特に好ましい。リン脂質としては、ホスファチジルエタノールアミン(PE)、ホスファチジルコリン(PC)及びホスファチジルセリン(PS)が挙げられる。APTT測定試薬は、PE、PC及びPSから選択される１種、好ましくは２種、より好ましくは全種のリン脂質を含む。リン脂質は、天然由来リン脂質であってもよいし、合成リン脂質であってもよい。
APTT測定試薬として、レボヘム(登録商標)APTT SLA(シスメックス株式会社)、トロンボチェック(登録商標)APTT SLA(シスメックス株式会社)、コアグピア(登録商標)APTT-N(積水メディカル株式会社)、データファイ・APTT(Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH社)などの市販の試薬を用いてもよい。
カルシウム液は、血液検体とAPTT測定試薬との混合物にカルシウムイオンを供給することにより、血液凝固を開始する試薬である。カルシウム液は、カルシウムイオン含有水溶液であり得る。好ましいカルシウム液は、塩化カルシウムなどのカルシウム塩の水溶液である。カルシウム液中のカルシウムイオン濃度は、例えば10 mM以上30 mM以下、好ましくは20 mM又は25 mMである。塩化カルシウムなどの水に容易に溶けるカルシウム塩を用いる場合、カルシウム液中のカルシウムイオン濃度は、該カルシウム塩の濃度で表すことができる。
図７に示すステップＳ１１が開始すると、図８を参照して、ステップＳ１０１において、制御装置２４は、第１及び第２の待機時間を読み出す。本実施形態において、第１及び第２の待機時間は、予め制御装置２４のソリッドステートドライブに記憶されており、第１の待機時間は10秒であり、第２の待機時間は30秒である。なお、待機時間は、入力装置１６を介してユーザからの入力を受け付けてもよいし、ネットワーク９８を介して、例えば医療施設の電子カルテシステム９９から取得してもよい。
第１及び第２の待機時間は、例えばAPTT測定試薬の種類によって変更されてもよい。例えば、第１及び第２の待機時間のそれぞれは、10秒以上且つ120秒より短い範囲から決定されてもよい。第１の待機時間は、例えば、10秒以上且つ20秒以下である。第２の待機時間は、例えば、20秒より長く且つ100秒以下であって、第１の待機時間より少なくとも５秒長い。より具体的には、第１の待機時間は、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20秒であり得る。また、第２の待機時間は、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90又は100秒のうち、第１の待機時間より５、10、15、20、25、30、40又は50秒以上長い時間であり得る。
あるいは、第１及び第２の待機時間のそれぞれは、140秒より長く且つ600秒以下の範囲から決定されてもよい。第１の待機時間は、例えば、150秒より長く且つ400秒以下である。第２の待機時間は、例えば、400秒より長く且つ600秒以下であって、第１の待機時間より少なくとも30秒長い。より具体的には、第１の待機時間は、140、150、200、250、260、270、280、290、300、305、310、315、320、330、340、350又は400秒であり得る。また、第２の待機時間は、400、450、500、510、520、530、540、545、550、555、560、570、580、590又は600秒のうち、第１の待機時間より50、100、150、200、210、220、230、240又は250秒以上長い時間であり得る。
図６及び図８を参照して、ステップＳ１０２において、制御装置２４は、第１の試料を調製し、調製した第１の試料にカルシウム液を添加するように、試料調製部２３を制御する。この制御により、検体分注アーム４１７のピペット４１７ａが、検体容器中の被検者の血液検体(血漿)を吸引し、これを、キュベットテーブル４１３上の空のキュベット８０ａに分注する。次いで、キュベットテーブル４１３が回転し、キュベット移送部４２３が、被検者の血液検体が入っているキュベット８０ａを加温部４２４に移送して、キュベット８０ａ内の血液検体を所定温度(37℃)に加温する。そして、キュベット移送部４２３は、キュベット８０ａを試薬分注アーム４１８のピペット４１８ａの可動範囲に移送し、ピペット４１８ａは、試薬容器８１ａから吸引したAPTT測定試薬をキュベット８０ａに添加する。これにより、第１の試料が調製される。キュベット移送部４２３は、キュベット８０ａを加温部４２４に戻す。キュベット８０ａにAPTT測定試薬を添加してから第１の待機時間が経過する直前に、キュベット移送部４２３は、APTT測定試薬が添加されたキュベット８０ａをピペット４１８ａの可動範囲に移送する。そして、APTT測定試薬を添加してから第１の待機時間後に、ピペット４１８ａが、試薬容器８１ｂから吸引したカルシウム液をキュベット８０ａに添加する。カルシウム液の添加後すぐに、キュベット移送部４２３は、カルシウム液が添加されたキュベット８０ａを、検出部２２の支持部２２ａに移送する。
図４、図５Ｂ、図６及び図８を参照して、ステップＳ１０３において、制御装置２４は、第１の試料の測定データ(第１の測定データ)を取得するように、測定装置２００を制御する。この制御により、光照射部２０は、支持部２２ａに移送されたキュベット８０ａに光を照射する。なお、この例では、第１光源３２１のみが光を照射する。検出部２２は、受光した光の強度に応じたデジタルデータを、制御装置２４に送信する。具体的には、受光部２２ｇは、キュベット８０ａ及びキュベット８０ａ内の試料を介して受光した光の強度(透過光強度)に応じたアナログ信号を出力し、当該信号は、A/D変換器２２ｈによりデジタル変換され、制御装置２４に送信される。制御装置２４は、キュベット８０ａへの光照射を開始した時点から、所定の測定時間(180秒)に達するまで継続して、デジタルデータを受信する。なお、カルシウム液をキュベット８０ａに添加してから光照射を開始するまでの時間は、第１の待機時間及び第２の待機時間と比較して短い時間(例えば、１秒未満)であるため、カルシウム液をキュベット８０ａに添加した時刻と光照射を開始した時刻は、実質的に同じ時刻であるとみなすことができる。制御装置２４は、継続的に受信したデジタルデータのセットを、キュベット８０ａへの光照射を開始した時点からの経過時間と対応付けて、第１の試料の測定データ(第１の測定データ)として記憶する。制御装置２４がデジタルデータを受信する時間間隔は、例えば、0.1秒から0.5秒である。図１０Ａを参照して、測定データは、上段が透過光強度を示し、下段が各透過光強度を取得したときの時間(キュベット８０への光照射を開始した時点からの経過時間)を示す二次元配列データのセットである。
図６及び図８を参照して、ステップＳ１０４において、制御装置２４は、第２の試料を調製し、調製した第２の試料にカルシウム液を添加するように、試料調製部２３を制御する。この制御により、検体分注アーム４１７のピペット４１７ａが、検体容器中の被検者の血液検体(血漿)を吸引し、これを、キュベットテーブル４１３上の空のキュベット８０ｂに分注する。次いで、キュベットテーブル４１３が回転し、キュベット移送部４２３が、被検者の血液検体が入っているキュベット８０ｂを加温部４２４に移送して、キュベット８０ｂ内の血液検体を所定温度(37℃)に加温する。そして、キュベット移送部４２３は、キュベット８０ｂを試薬分注アーム４１８のピペット４１８ａの可動範囲に移送し、ピペット４１８ａは、試薬容器８１ａから吸引したAPTT測定試薬をキュベット８０ｂに添加する。これにより、第２の試料が調製される。キュベット移送部４２３は、キュベット８０ｂを加温部４２４に戻す。キュベット８０ｂにAPTT測定試薬を添加してから第２の待機時間が経過する直前に、キュベット移送部４２３は、APTT測定試薬が添加されたキュベット８０ｂをピペット４１８ａの可動範囲に移送する。そして、APTT測定試薬を添加してから第２の待機時間後に、ピペット４１８ａが、試薬容器８１ｂから吸引したカルシウム液をキュベット８０ｂに添加する。カルシウム液の添加後すぐに、キュベット移送部４２３は、カルシウム液が添加されたキュベット８０ｂを、検出部２２の支持部２２ａに移送する。なお、キュベット８０ｂにカルシウム液を添加してから、検出部２２の支持部２２ａへのキュベット８０ｂの移送が完了するまでの時間は、第１の試料と第２の試料とで同じである。
図４、図５Ｂ、図６及び図８を参照して、ステップＳ１０５において、制御装置２４は、第２の試料の測定データ(第２の測定データ)を取得するように、測定装置２００を制御する。この制御により、光照射部２０は、支持部２２ａに移送されたキュベット８０ｂに光を照射する。なお、この例では、第１光源３２１のみが光を照射する。検出部２２は、受光した光の強度に応じたデジタルデータを、制御装置２４に送信する。制御装置２４は、カルシウム液をキュベット８０ｂに添加した時点から、所定の測定時間(180秒)に達するまで継続して、デジタルデータを受信する。制御装置２４は、継続的に受信したデジタルデータのセットを、キュベット８０ｂへの光照射を開始した時点からの経過時間と対応付けて、第２の試料の測定データ(第２の測定データ)として記憶する。第２の測定データのデータ構造は、第１の測定データと同じである。制御装置２４は、ステップＳ１０５の処理を終えると、処理をステップＳ１５に進める。前述のとおり、ステップＳ１５において、制御装置２４は、測定処理によって得られた測定データを制御装置１０へ送信し、ステップＳ１６において、制御装置１０は、測定データを受信し、記憶装置１３に記憶する。
1.5 解析プログラムに基づく解析処理(ステップＳ１７)
図７に示すステップＳ１７が開始すると、図９を参照して、ステップＳ２０１において、制御装置１０は、記憶装置１３に記憶した測定データ(第１の測定データ及び第２の測定データ)を読み出す。制御装置１０は、読み出した第１の測定データを、縦軸(Ｙ軸)が透過光強度を示し、横軸(Ｘ軸)が透過光強度をモニタリングした測定時間(秒：sec)を示す二次元グラフ上にプロットし、図１０Ｂに示されるような第１の凝固波形を取得する。さらに、制御装置１０は、取得した第１の凝固波形を正規化する。図１０Ｃを参照して、正規化された第１の凝固波形は、縦軸が０％(L1：ベースライン)から100％(L2)の間で表されるように、第１の測定データに含まれる各透過光強度が相対値化されている。制御装置１０は、第２の測定データについても同様に、第２の凝固波形を取得し、取得した第２の凝固波形を正規化する。
ステップＳ２０２において、制御装置１０は、正規化された第１の凝固波形を微分して、図１１Ａに示されるような、凝固波形の一次微分曲線を取得する。さらに、制御装置１０は、該一次微分曲線を微分して、図１１Ｂに示されるような、凝固波形の二次微分曲線を取得する。制御装置１０は、第２の測定データについても同様に、凝固波形の一次微分曲線及び凝固波形の二次微分曲線を取得する。なお、ステップＳ２０１では、凝固波形の正規化は省略できる。その場合、制御装置１０は、正規化されていない凝固波形(図１０Ｂ参照)を微分することにより、一次微分曲線を取得する。図１１Ａでは、凝固速度(dT/dt)が正の値となるように一次微分曲線が表示されているが、凝固速度が負の値となるように表示してもよい。二次微分曲線も同様である。すなわち、図１１Ａ及び図１１Ｂの曲線について、縦軸の正負が反転した曲線を取得してもよい。
ステップＳ２０３において、制御装置１０は、第１の試料について、第１の凝固時間と、第１の凝固波形の微分に関する第１のパラメータ(以下、「第１のパラメータ」と呼ぶ)と、を取得し、第２の試料について、第２の凝固時間と、第２の凝固波形の微分に関する第２のパラメータ(以下、「第２のパラメータ」と呼ぶ)とを取得する。第１の凝固時間及び第２の凝固時間は、例えば、血液検体とAPTT測定試薬とを混合した試料にカルシウム液を添加してから、所定の凝固状態に到達するまでの時間である。第１及び第２のパラメータは、凝固波形の一次微分曲線又は二次微分曲線から得られるパラメータである。一次微分曲線から得られるパラメータは、凝固速度に関する値であり、二次微分曲線から得られるパラメータは、凝固加速度又は凝固減速度に関する値である。
図１０Ｃを参照して、第１の凝固時間tcの取得について説明する。ステップＳ２０１で取得した第１の凝固波形において、時間tIは、試料にカルシウム液を添加した時点であり、時間tIでは、フィブリンの析出が起こらない。そのため、時間tIにおける透過光強度は高値を示す。その後、凝固反応が進行してフィブリンが析出し始めると、析出したフィブリンが光を遮り、透過光強度が減少し始める。この時点が、時間tIIであり、凝固反応開始時間となる。制御装置１０は、凝固波形において、透過光強度が減少し始めた時間を演算によって取得し、時間tIIとする。制御装置１０は、時間tIIのときの透過光強度の変化量を０％とする。
その後、フィブリンの析出が進行するにつれて、透過光強度はさらに減少する。試料中のフィブリノゲンの大半がフィブリンに変化すると、反応は収束し、凝固波形はプラトーになる。制御装置１０は、凝固波形がプラトーになり始めた時間を演算によって取得し、時間tIIIとする。時間tIIIは、凝固反応終了時間である。制御装置１０は、時間tIIIのときの透過光強度の変化量を100％とする。そして、制御装置１０は、透過光強度の変化量が50％のときの時間(ラインL3と凝固波形との交点における時間)を時間tcとし、これを第１の凝固時間として取得する。凝固時間は、透過光強度の変化量が50％のときの時間に限られず、任意の変化量、例えば30％、40％、60％又は70％などのときの時間を凝固時間として取得してよい。また、凝固時間(時間tc)は、例えば、凝固反応開始時間である時間tIIからカウントした一定の時間であってもよい。凝固波形の正規化を省略する場合、制御装置１０は、正規化していない凝固波形から第１の凝固時間tcを取得する。制御装置１０は、第２の凝固時間についても、第１の凝固時間tcと同じ方法で第２の凝固波形に基づき取得する。
ステップＳ２０３において、制御装置１０は、ステップＳ２０２で取得した第１の凝固波形の一次微分曲線及び／又は二次微分曲線に基づいて、第１のパラメータを演算により取得する。第１のパラメータとしては、例えば、|min 1|、|min 2|、|max 2|、最大速度到達時間(tmin1)、最大加速度到達時間(tmin2)などが挙げられるが、これらに限定されない。図１１(Ａ)に示すように、|min 1|とは、一次微分曲線における凝固速度のピーク値(min1)の絶対値であり、最大凝固速度を表す。tmin1とは、一次微分曲線において、凝固反応開始時間(時間tII)から凝固速度が最大となるまでの時間である。図１１(Ｂ)に示すように、|min 2|とは、二次微分曲線における凝固加速度のピーク値の絶対値であり、最大凝固加速度を表す。|max 2|とは、二次微分曲線における凝固減速度のピーク値(min2)の絶対値であり、最大凝固減速度を表す。tmin2とは、二次微分曲線において、凝固反応開始時間(時間tII)から凝固加速度が最大となるまでの時間である。制御装置１０は、第２のパラメータについても、第１のパラメータと同じ方法で第２の凝固波形の一次微分曲線及び／又は二次微分曲線に基づき取得する。なお、本実施形態において、ステップＳ２０２における一次微分曲線及び二次微分曲線の取得、及び、ステップＳ２０３における第１及び第２のパラメータの取得は、省略してもよい。
Ｓ２０４において、制御装置１０は、ステップＳ２０３で取得した凝固時間及び／又はパラメータに基づく指標値を少なくとも１つ取得する。この指標値は、凝固時間の延長原因に応じて変化する値である。例えば、指標値は、被検者の血液検体がLA又はヘパリンを含む疑いがあることを示唆し得る。あるいは、指標値は、被検者の血液検体がヘパリンを含む疑いがあることを示唆し得る。あるいは、指標値は、被検者の血液検体がLA及びヘパリン以外の延長原因を有する疑いがあることを示唆し得る。
制御装置１０は、ステップＳ２０３で取得した凝固時間及び／又はパラメータの値を用いて、指標値を演算により取得する。指標値を算出するための数式は、関数データベースＤＢ１(図３)に格納されている。指標値の一例として、指標値１は、例えば、以下の数式１で算出される値である。数式中、「－」は減算を示す。
(指標値１)＝(第１の凝固時間)－(第２の凝固時間) ・・・(数式１)
ステップＳ２０５において、制御装置１０は、ステップＳ２０４で取得した指標値と、所定の閾値と比較し、凝固反応の延長原因を判定する。所定の閾値は、血液検体の凝固時間の延長原因を判定するための基準値である。所定の閾値は、記憶装置１３の閾値データベースＤＢ２(図３)に格納されている。凝固反応の延長原因の判定結果は、ステップＳ１８(図７)において、出力装置１７により出力される。
所定の閾値は、数式に対応して、あらかじめ設定されている。例えば、第１の指標値が、第１の凝固時間から第２の凝固時間を引いた値(数式１の算出値)であるとき、この値と第１の閾値とを比較する。
図１２Ａを参照して、ステップＳ２０５の比較処理について説明する。ステップＳ３０１において、第１の指標値と第１の閾値とを比較し、第１の指標値が第１の閾値以上である場合(「NO」の場合)、制御装置１０は、ステップＳ３０２に進み、血液検体はLA又はヘパリンを含む疑いがあると判定する。ステップＳ３０１において、第１の指標値が第１の閾値より低い場合(「YES」の場合)、制御装置１０は、ステップＳ３０３に進み、血液検体はLA及びヘパリン以外の延長原因を有する疑いがあると判定する。例えば、第１の凝固時間が、待機時間が10秒である試料の凝固時間であり、第２の凝固時間が、待機時間が30秒である試料の凝固時間である場合、第１の閾値は10秒であってもよい。なお、第１の指標値は、数式１に代えて、以下の数式２により算出してもよい。
(指標値１’)＝(第２の凝固時間)－(第１の凝固時間) ・・・(数式２)
1.6 比較処理の変形例(ステップＳ２０５)
以下、ステップＳ２０５の比較処理の変形例について説明する。指標値の一例として、指標値２は、例えば、以下の数式３で算出される値であり得る。数式中、「－」は減算を示す。本実施形態において、第１のパラメータ及び第２のパラメータは、|min 1|である。
(指標値２)＝(第１のパラメータの値)－(第２のパラメータの値) ・・・(数式３)
所定の閾値は、数式に対応して、あらかじめ設定されている。例えば、第２の指標値が、第１のパラメータの値から第２のパラメータの値を引いた値(数式３の算出値)であるとき、この値と第２の閾値とを比較する。
図１２Ｂを参照して、ステップＳ４０１において、第２の指標値と第２の閾値とを比較し、第２の指標値が第２の閾値以上である場合(「NO」の場合)、制御装置１０は、ステップＳ４０２に進み、血液検体はLA又はヘパリンを含む疑いがあると判定する。ステップＳ４０１において、第２の指標値が第２の閾値より低い場合(「YES」の場合)、制御装置１０は、ステップＳ４０３に進み、血液検体はLA及びヘパリン以外の延長原因を有する疑いがあると判定する。なお、第２の指標値は、数式３に代えて、以下の数式４により算出してもよい。
(指標値２’)＝(第２のパラメータの値)－(第１のパラメータの値) ・・・(数式４)
指標値は、数式１～４として例示された数式で算出された値に限定されない。指標値は、例えば、以下の数式で算出される値であり得る。数式中、「／」は除算を示す。
(指標値３)＝(第１の凝固時間)／(第２の凝固時間) ・・・(数式５)
(指標値３’)＝(第２の凝固時間)／(第１の凝固時間) ・・・(数式６)
(指標値４)＝(第１のパラメータの値)／(第２のパラメータの値) ・・・(数式７)
(指標値４’)＝(第２のパラメータの値)／(第１のパラメータの値) ・・・(数式８)
上記の数式で算出される指標値の更なる変形例としては、例えば、上記の数式１～８の算出値に定数を乗じた値、上記の数式の算出値に定数を足した値、上記の数式の算出値に定数を引いた値、上記の数式の算出値の逆数、及びこれらの計算を組み合わせて得られる値などであってもよい。定数は特に限定されず、例えば、任意の自然数であり得る。あるいは、定数として、通常のAPTT測定(例えば待機時間が130秒)で取得した被検者の血液検体の凝固時間の値を用いてもよい。
各指標値に対応する所定の閾値は特に限定されない。例えば、LA陽性検体、ヘパリン含有検体、凝固因子欠損検体、ワーファリン含有検体、DOAC含有検体などの凝固時間の延長原因が既知の検体について、第１及び第２の凝固時間と、第１及び第２のパラメータを取得し、指標値のデータを蓄積することにより、所定の閾値を経験的に設定できる。あるいは、LA陽性検体群と、ヘパリン含有検体群と、LA及びヘパリン以外の延長原因を有する検体群のそれぞれについて、指標値を取得し、これらの群を明確に区別可能な値を所定の閾値として設定してもよい。閾値の設定方法は特に限定されないが、例えば、ROC解析により設定してもよい。ROC解析による閾値設定では、縦軸を感度、横軸を１－特異度としたグラフに、閾値候補を変化させてROC曲線を描き、感度が１、１－特異度が０となる点に最も近いROC曲線上の点に対応する閾値候補を、所定の閾値として設定してもよい。
第１及び第２の待機時間は、10秒及び30秒である必要はなく、前述のとおり、様々な時間であり得る。以下、一例として、第１及び第２の待機時間がいずれも140秒より長く且つ600秒以下(例えば、第１の待機時間が310秒、第２の待機時間が550秒)である場合について説明する。
図１２Ｃは、第１及び第２の待機時間がいずれも140秒より長く且つ600秒以下(例えば、第１の待機時間が310秒、第２の待機時間が550秒)であり、且つ、第３の指標値が、第２の凝固時間に対する第１の凝固時間の比の値(数式５の算出値)であるときの比較処理を示す。ステップＳ５０１において、第３の指標値と第３の閾値とを比較し、第３の指標値が第３の閾値より低い場合(「YES」の場合)、制御装置１０は、ステップＳ５０２に進み、血液検体はヘパリンを含む疑いがあると判定する。ステップＳ５０１において、第３の指標値が第３の閾値以上である場合(「NO」の場合)、制御装置１０は、ステップＳ５０３に進み、血液検体はヘパリン以外の延長原因を有する疑いがあると判定する。
図１２Ｄは、第１及び第２の待機時間がいずれも140秒より長く且つ600秒以下(例えば、第１の待機時間が310秒、第２の待機時間が550秒)であり、且つ、第４の指標値が、第２のパラメータの値に対する第１のパラメータの値の比の値(数式７の算出値)であるときの比較処理を示す。ステップＳ６０１において、第４の指標値と第４の閾値とを比較し、第４の指標値が第４の閾値より低い場合(「YES」の場合)、制御装置１０は、ステップＳ６０２に進み、血液検体はLA又はヘパリンを含む疑いがあると判定する。ステップＳ６０１において、第４の指標値が第４の閾値以上である場合(「NO」の場合)、制御装置１０は、ステップＳ６０３に進み、血液検体はLA及びヘパリン以外の延長原因を有する疑いがあると判定する。
２つの指標値を取得している場合の比較処理について説明する。図１２Ｅは、第１及び第２の待機時間がいずれも140秒より長く且つ600秒以下(例えば、第１の待機時間が310秒、第２の待機時間が550秒)であり、第３の指標値が、第２の凝固時間に対する第１の凝固時間の比の値(数式５の算出値)であり、且つ、第４の指標値が、第２のパラメータの値に対する第１のパラメータの値の比の値(数式７の算出値)であるときの比較処理を示す。ステップＳ７０１において、第３の指標値と第３の閾値とを比較し、第３の指標値が第３の閾値より低い場合(「NO」の場合)、制御装置１０は、ステップＳ７０２に進み、血液検体はヘパリンを含む疑いがあると判定する。ステップＳ７０１において、第３の指標値が第３の閾値以上である場合(「YES」の場合)、制御装置１０は、ステップＳ７０３に進む。ステップＳ７０３において、第４の指標値と第４の閾値とを比較し、第４の指標値が第４の閾値より低い場合(「NO」の場合)、制御装置１０は、ステップＳ７０４に進み、血液検体はLAを含む疑いがあると判定する。ステップＳ７０３において、第４の指標値が第４の閾値以上である場合(「YES」の場合)、制御装置１０は、ステップＳ７０５に進み、血液検体はLA及びヘパリン以外の延長原因を有する疑いがあると判定する。
制御装置１０は、ステップＳ２０５の処理を完了すると、ステップＳ１８(図７)に戻り、比較処理の結果を、凝固時間の延長原因に関する情報として出力装置１７に出力するとともに、記憶装置１３に記憶する。出力装置１７に出力される比較処理の結果は、ステップＳ３０１の比較結果が「ＹＥＳ」、ステップＳ４０１の比較結果が「ＹＥＳ」、ステップＳ６０１の比較結果が「ＮＯ」、及びステップＳ７０３の比較結果が「ＹＥＳ」の場合は、例えば、「LA及びヘパリン混入以外の延長原因を有する疑い」であってもよい。出力装置１７に出力される比較処理の結果は、ステップＳ５０１の比較結果が「ＮＯ」の場合は、例えば、「ヘパリン混入以外の延長原因を有する疑い」であってもよい。出力装置１７に出力される比較処理の結果は、ステップＳ３０１の比較結果が「ＮＯ」、ステップＳ４０１の比較結果が「ＮＯ」、及び、ステップＳ６０１の比較結果が「ＹＥＳ」の場合は、例えば、「LA又はヘパリン混入の疑い」であってもよい。出力装置１７に出力される比較処理の結果は、ステップＳ５０１の比較結果が「ＹＥＳ」の場合、及びステップＳ７０１の比較結果が「ＮＯ」の場合は、例えば、「ヘパリン混入の疑い」であってもよい。出力装置１７に出力される比較処理の結果は、ステップＳ７０３の比較結果が「ＮＯ」の場合は、例えば、「LAの疑い」であってもよい。出力装置１７に出力される比較処理の結果は、例えば「LAの疑い」、「ヘパリン混入の疑い」などのような文字で表示されてもよいし、フラグなどの記号や図形標識で表示されてもよい。
図７及び図９を参照して、制御装置１０は、ステップＳ２０５を行わず、ステップＳ１８において、ステップＳ２０４で取得した指標値を、凝固時間の延長原因に関する情報として出力装置１７に出力してもよい。あるいは、制御装置１０は、ステップＳ２０５を行った場合でも、ステップＳ１８において、ステップＳ２０４で取得した指標値を、凝固時間の延長原因に関する情報として出力装置１７に出力してもよい。あるいは、制御装置１０は、ステップＳ１８において、ステップＳ２０４で取得した指標値と、ステップＳ２０５の比較処理の結果と、を凝固時間の延長原因に関する情報として出力してもよい。
1.7 測定処理及び解析処理の変形例
測定処理において、同じAPTT測定試薬を用いて、１つの血液検体について、４つの試料を調製し、それぞれの試料について凝固時間を測定する(すなわち、凝固時間を４回測定する)。具体的には、第１及び第２の凝固時間の測定に加えて、第３の凝固時間及び第４の凝固時間を測定する。この場合、被検者の血液検体とAPTT測定試薬とを混合してから第３の待機時間が経過した第３の試料にカルシウム液を添加して、第３の凝固時間を測定する。また、血液検体とAPTT測定試薬とを混合してから第４の待機時間が経過した第４の試料にカルシウム液を添加して、第４の凝固時間を測定する。ここで、第３の待機時間は、第２の待機時間より長い時間であり、第４の待機時間は、第３の待機時間より長い時間である。第３及び第４の試料のインキュベーション温度は、第１及び第２の試料のインキュベーション温度と同様である。
上記の変形例では、第１及び第２の待機時間は、少なくとも一方が、通常のAPTT測定での待機時間よりも短く、第３及び第４の待機時間は、通常のAPTT測定での待機時間よりも長い。具体的には、第１及び第２の待機時間のそれぞれが、10秒以上且つ120秒より短い範囲から決定され、第３及び第４の待機時間のそれぞれが、140秒より長く且つ600秒以下の範囲から決定される。第１の待機時間は、例えば、10秒以上且つ20秒以下である。第２の待機時間は、例えば、20秒より長く且つ100秒以下であって、第１の待機時間より少なくとも５秒長い。第３の待機時間は、例えば、150秒より長く且つ400秒以下である。第４の待機時間は、例えば、400秒より長く且つ600秒以下であって、第３の待機時間より少なくとも30秒長い。各待機時間のより詳細な例示は、第１及び第２の待機時間について上述したことと同様である。
図１３Ａを参照して、上記の変形例における測定処理について説明する。ステップＳ１１１において、制御装置２４は、第１から第４の待機時間を読み出す。ステップＳ１１２からステップＳ１１５において、制御装置２４は、ステップＳ１０２からステップＳ１０５と同様の処理を実行する。ステップＳ１１６において、制御装置２４は、ステップＳ１０２と同様の処理により、血液検体にAPTT測定試薬を添加して第３の試料を調製する。また、ステップＳ１１６において、制御装置２４は、APTT測定試薬を添加してから第３の待機時間後に、第３の試料にカルシウム液を添加するよう、試料調製部２３を制御する。ステップＳ１１７において、制御装置２４は、ステップＳ１１６においてカルシウム液が添加された第３の試料から、ステップＳ１０３と同様の処理により、第３の試料の測定データ(第３の測定データ)を取得する。ステップＳ１１８において、制御装置２４は、ステップＳ１０２と同様の処理により、血液検体にAPTT測定試薬を添加して第４の試料を調製する。また、ステップＳ１１８において、制御装置２４は、APTT測定試薬を添加してから第４の待機時間後に、第４の試料にカルシウム液を添加するよう、試料調製部２３を制御する。ステップＳ１１９において、制御装置２４は、ステップＳ１１８においてカルシウム液が添加された第４の試料から、ステップＳ１０３と同様の処理により、第４の試料の測定データ(第４の測定データ)を取得する。
図１３Ｂを参照して、上記の変形例における解析処理について説明する。ステップＳ２１１において、制御装置１０は、第１、第２、第３及び第４の試料のそれぞれについて、ステップＳ２０１と同様の処理により、凝固波形を取得し、正規化する。ステップＳ２１２において、制御装置１０は、各凝固波形を微分して一次微分曲線を取得し、該一次微分曲線を微分して二次微分曲線を取得する。なお、ステップＳ２１１における凝固波形の正規化は省略してもよい。その場合、制御装置１０は、正規化されていない凝固波形から、一次微分曲線及び二次微分曲線を取得する。ステップＳ２１３において、制御装置１０は、ステップＳ２０３と同様の処理により、第１の試料について、第１の凝固時間と、第１のパラメータとを取得し、第２の試料について、第２の凝固時間と、第２のパラメータとを取得し、第３の試料について、第３の凝固時間と、第３の凝固波形の微分に関する第３のパラメータ(以下、「第３のパラメータ」と呼ぶ)とを取得し、第４の試料について、第４の凝固時間と、第４の凝固波形の微分に関する第４のパラメータ(以下、「第４のパラメータ」と呼ぶ)と、を取得する。第３の凝固時間及び第３のパラメータは、第３の試料の第３の測定データに基づいて取得された凝固時間及び凝固波形の微分に関するパラメータである。第４の凝固時間及び第４のパラメータは、第４の試料の第４の測定データに基づいて取得された凝固時間及び凝固波形の微分に関するパラメータである。
ステップＳ２１４において、制御装置１０は、ステップＳ２１３で取得した凝固時間及び／又はパラメータに基づく第１の指標値及び第５の指標値を演算により取得する。第１の指標値は、例えば、上記の数式１～８のいずれかで算出される値であり得る。第５の指標値は、例えば、以下の数式９～16のいずれかで算出される値であり得る。数式中、「－」は減算を示し、「／」は除算を示す。
(指標値５)＝(第３の凝固時間)－(第４の凝固時間) ・・・(数式９)
(指標値５’)＝(第４の凝固時間)－(第３の凝固時間) ・・・(数式10)
(指標値６)＝(第３の凝固時間)／(第４の凝固時間) ・・・(数式11)
(指標値６’)＝(第４の凝固時間)／(第３の凝固時間) ・・・(数式12)
(指標値７)＝(第３のパラメータの値)－(第４のパラメータの値) ・・・(数式13)
(指標値７’)＝(第４のパラメータの値)－(第３のパラメータの値) ・・・(数式14)
(指標値８)＝(第３のパラメータの値)／(第４のパラメータの値) ・・・(数式15)
(指標値８’)＝(第４のパラメータの値)／(第３のパラメータの値) ・・・(数式16)
第１及び第５の指標値は、数式１～16として例示された数式で算出された値に限定されない。指標値の変形例については、上述のとおりである。好ましい実施形態では、第１の指標値は、数式１又は３で算出される値であり、第５の指標値は、数式11又は15で算出される値である。
ステップＳ２１５において、制御装置１０は、第１及び第２の指標値と、各指標値に対応する所定の閾値とを比較する。図１４を参照して、ステップＳ２１５の比較処理について説明する。図１４は、第１の指標値が、第１の凝固時間から第２の凝固時間を引いた値(数式１の算出値)であり、第５の指標値が、第４の凝固時間に対する第３の凝固時間の比の値(数式11の算出値)であるときの比較処理を示す。
ステップＳ８０１において、第１の指標値と第１の閾値とを比較し、第１の指標値が第１の閾値より低い場合(「NO」の場合)、制御装置１０は、ステップＳ８０２に進み、血液検体はLA及びヘパリン以外の延長原因を有する疑いがあると判定する。ステップＳ８０１において、第１の指標値が第１の閾値以上である場合(「YES」の場合)、制御装置１０は、ステップＳ８０３に進む。ステップＳ８０３において、第５の指標値と第５の閾値とを比較し、第５の指標値が第５の閾値以上である場合(「NO」の場合)、制御装置１０は、ステップＳ８０４に進み、血液検体はLAを含む疑いがあると判定する。ステップＳ８０３において、第５の指標値が第５の閾値より低い場合(「YES」の場合)、制御装置１０は、ステップＳ８０５に進み、血液検体はヘパリンを含む疑いがあると判定する。例えば、第４の凝固時間が、待機時間が330秒である試料の凝固時間であり、第４の凝固時間が、待機時間が550秒である試料の凝固時間である場合、第５の閾値は１であってもよい。
以下に、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１
種々の原因によりAPTTが延長する血液検体について、APTT測定試薬と混合した後のインキュベーションの時間を、通常のAPTT測定で行われるインキュベーションの時間から変更した場合、測定されるAPTTがどのように変化するかを検討した。また、取得したAPTTに基づいて、APTTが延長する原因を判別することが可能であるかを検討した。
(１) 試薬及び血液検体
APTT測定試薬として、レボヘム(登録商標)APTT SLA(シスメックス株式会社)を用いた。当該試薬は、エラグ酸及び合成リン脂質を含む。カルシウム溶液として、25 mM塩化カルシウム液(シスメックス株式会社)を用いた。血液検体として、健常者から得た正常血漿(33例)、LA陽性患者から得たLA含有血漿(12例)、第VIII因子又は第IX因子の欠損患者から得た凝固因子欠損血漿(16例)、ヘパリン投与患者から得たヘパリン含有血漿(11例)、ワーファリン投与患者から得たワーファリン含有血漿(６例)及び直接抗凝固薬(DOAC)投与患者から得たDOAC含有血漿(17例)を用いた。
(２) 通常の凝固時間測定
各血液検体(50μl)を37℃で１分間加温した。その後、各血液検体にAPTT測定試薬(50μl)を添加して、37℃で130秒間インキュベーションした。そして、血液検体とAPTT測定試薬との混合物にカルシウム液(50μl)を添加し、各血液検体について、波長660 nmにおける透過光強度の測定データを取得し、取得した測定データから凝固時間を取得した。従って、APTT測定試薬を添加してからカルシウム液を添加するまでの待機時間は、130秒であった。これらの操作は全て、全自動凝固時間測定装置CS-5100(シスメックス株式会社)により行った。図１５に、各血液検体のAPTTをボックスプロットで示した。図１５から分かるように、正常血漿以外の血液検体は、凝固時間が延長していた。しかし、APTTだけでは、正常血漿以外の血液検体について、凝固時間が延長する原因を鑑別することは困難であった。
(３) 待機時間を変更した凝固時間測定
各血液検体(50μl)を37℃で１分間加温した。その後、各血液検体にAPTT測定試薬(50μl)を添加して、37℃で10秒間、30秒間、70秒間、310秒間又は550秒間インキュベーションした。そして、上記(２)と同様にして各血液検体について、凝固時間を取得した。従って、APTT測定試薬を添加してからカルシウム液を添加するまでの待機時間は、10秒、30秒、70秒、310秒又は550秒であった。これらの操作は全てCS-5100により行った。図１６は、正常血漿、LAを含む血液検体、凝固因子が欠損している血液検体、ヘパリンを含む血液検体、ワーファリンを含む血液検体、及びDOACを含む血液検体について、各待機時間におけるAPTTを示すグラフである。図１６に示すように、全ての血液検体において、待機時間が130秒より短くなるとAPTTが長くなる傾向があるが、正常血漿、ワーファリンを含む血液検体、及びDOACを含む血液検体よりも、LAを含む血液検体、凝固因子が欠損している血液検体、及びヘパリンを含む血液検体の方が、APTTが長くなる傾向が強かった。一方、待機時間が130秒より長くなると、正常血漿、LAを含む血液検体、凝固因子が欠損している血液検体、DOACを含む血液検体、及びワーファリンを含む血液検体については、APTTが短くなる傾向があるが、ヘパリンを含む血液検体については、APTTが長くなる傾向があった。
(４) 凝固時間に基づく指標値の取得
待機時間の変更によるAPTTの変化を定量的に評価するため、各血液検体について、異なる２つの待機時間のAPTTに基づく指標値を取得した。具体的には、待機時間が10秒間のときのAPTT(第１のAPTT)と、待機時間が30秒間のときのAPTT(第２のAPTT)との差の値([第１のAPTT]－[第２のAPTT])を算出した。また、待機時間が550秒間のときのAPTT(第４のAPTT)に対する、待機時間が310秒間のときのAPTT(第３のAPTT)の比の値([第３のAPTT]／[第４のAPTT])を算出した。図１７Ａ及びＢに、各血液検体について算出した値をボックスプロットで示した。
図１７Ａに示されるように、第１のAPTTと第２のAPTTとの差は、LA含有血漿及びヘパリン含有血漿において高い値を示した。このことから、第１のAPTTと第２のAPTTとの差の値に基づいて、血液検体がLA及びヘパリンのいずれかを含む疑いがあるか、又はそれら以外(凝固因子欠損、ワーファリン及びDOAC)を含む疑いがあるかを判別できることが示された。また、図１７Ｂに示されるように、第４のAPTTに対する第３のAPTTの比は、ヘパリン含有血漿において低い値を示した。このことから、第４のAPTTに対する第３のAPTTの比の値に基づいて、血液検体がヘパリンを含む疑いがあるか、又はヘパリン以外(LA、凝固因子欠損、ワーファリン又はDOAC)を含む疑いがあるかを判別できることが示された。さらに、第１のAPTTと第２のAPTTとの差の値と、第４のAPTTに対する第３のAPTTの比の値とを用いることで、血液検体がLAを含む疑いがあるか、又はヘパリンを含む疑いがあるか、又はそれら以外を含む疑いがあるかを判別できることが示された。
実施例２
待機時間を変更した凝固時間測定により取得した凝固波形の微分に関するパラメータに基づいても、APTTが延長する原因を判別することが可能であるかを検討した。
(１) 凝固波形の微分に関するパラメータに基づく指標値の取得
実施例１で取得した各血液検体についての時系列データセットから、凝固波形及びこれを微分した一次微分曲線を取得した。一次微分曲線から、凝固波形の微分に関するパラメータとして最大凝固速度(|min 1|)を取得した。実施例１と同様に、待機時間が10秒間のときの|min 1|(第１の|min 1|)と、待機時間が30秒間のときの|min 1|(第２の|min 1|)との差の値([第１の|min 1|]－[第２の|min 1|])を算出した。また、待機時間が550秒間のときの|min 1|(第４の|min 1|)に対する、待機時間が310秒間のときの|min 1|(第３の|min 1|)の比の値([第３の|min 1|]／[第４の|min 1|)を算出した。図１８Ａ及びＢに、各血液検体について算出した値をボックスプロットで示した。
図１８Ａに示されるように、第１の|min 1|と第２の|min 1|との差は、LA含有血漿及びヘパリン含有血漿において高い値を示した。また、図１８Ｂに示されるように、第４の|min 1|に対する第３の|min 1|の比は、LA含有血漿及びヘパリン含有血漿において低い値を示した。これらのことから、第１の|min 1|と第２の|min 1|との差の値、又は第４の|min 1|に対する第３の|min 1|の比の値に基づいて、血液検体がLA及びヘパリンのいずれかを含む疑いがあるか、又はそれら以外(凝固因子欠損、ワーファリン及びDOAC)を含む疑いがあるかを判別できることが示された。
１０００ 解析システム
１００ 解析装置
２００ 測定装置
１０ 制御装置
２５ 通信ケーブル

Claims (23)

  1. 血液検体の凝固時間が延長する原因の解析方法であって、
    被検者の血液検体と活性化部分トロンボプラスチン時間測定試薬とを混合してから第１の待機時間が経過した第１の試料にカルシウム液を添加する工程と、
    前記カルシウム液が添加された前記第１の試料について、第１の凝固時間及び／又は凝固波形の微分に関する第１のパラメータを取得する工程と、
    前記被検者の血液検体と前記測定試薬とを混合してから、前記第１の待機時間より長い第２の待機時間が経過した第２の試料に前記カルシウム液を添加する工程と、
    前記カルシウム液が添加された前記第２の試料について、第２の凝固時間及び／又は凝固波形の微分に関する第２のパラメータを取得する工程と、
    前記第１の凝固時間及び／又は前記第１のパラメータと、前記第２の凝固時間及び／又は前記第２のパラメータと、に基づいて、凝固時間が延長する原因に関する情報を取得する工程と、
    を含む前記解析方法。
  2. 前記情報を取得する工程において、前記第１の凝固時間及び／又は前記第１のパラメータと、前記第２の凝固時間及び／又は前記第２のパラメータと、に基づく指標値を取得し、前記指標値と、所定の閾値との比較結果に基づいて前記情報を取得する請求項１に記載の方法。
  3. 前記情報が、前記血液検体がループスアンチコアグラント又はヘパリンを含む疑いに関する請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記情報が、前記血液検体がループスアンチコアグラントを含む疑いに関する請求項１又は２に記載の方法。
  5. 前記情報が、前記血液検体がヘパリンを含む疑いに関する請求項１又は２に記載の方法。
  6. 前記指標値が、前記第１の凝固時間と前記第２の凝固時間の差に関する値を含む請求項２～５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 前記指標値が、前記第１のパラメータと前記第２のパラメータの差に関する値を含む請求項２～５のいずれか１項に記載の方法。
  8. 前記指標値が、前記第１の凝固時間と前記第２の凝固時間の比に関する値を含む請求項２～５のいずれか１項に記載の方法。
  9. 前記指標値が、前記第１のパラメータと前記第２のパラメータの比に関する値を含む請求項２～５のいずれか１項に記載の方法。
  10. 前記指標値が、前記第１の凝固時間と前記第２の凝固時間の比に関する値と、前記第１のパラメータと前記第２のパラメータの比に関する値とを含む請求項２～５のいずれか１項に記載の方法。
  11. 前記情報として、前記第１の凝固時間及び／又は前記第１のパラメータと、前記第２の凝固時間及び／又は前記第２のパラメータと、に基づく指標値を取得する請求項１に記載の方法。
  12. 前記第１の待機時間及び前記第２の待機時間のそれぞれが、10秒以上且つ120秒より短い範囲である請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 前記第１の待機時間が、10秒以上且つ20秒以下であり、
    前記第２の待機時間が、20秒より長く且つ100秒以下であって、前記第１の待機時間より少なくとも５秒長い請求項１２に記載の方法。
  14. 前記第１の待機時間及び前記第２の待機時間のそれぞれが、140秒より長く且つ600秒以下の範囲である請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記第１の待機時間が、150秒より長く且つ400秒以下であり、
    前記第２の待機時間が、400秒より長く且つ600秒以下であって、前記第１の待機時間より少なくとも30秒長い請求項１４に記載の方法。
  16. 前記被検者の血液検体と前記測定試薬とを混合してから、前記第２の待機時間より長い第３の待機時間が経過した第３の試料に前記カルシウム液を添加する工程と、
    前記カルシウム液が添加された前記第３の試料について、第３の凝固時間及び／又は凝固波形の微分に関する第３のパラメータを取得する工程と、
    前記被検者の血液検体と前記測定試薬とを混合してから、前記第３の待機時間より長い第４の待機時間が経過した第４の試料に前記カルシウム液を添加する工程と、
    前記カルシウム液が添加された前記第４の試料について、第４の凝固時間及び／又は凝固波形の微分に関する第４のパラメータを取得する工程と、
    をさらに含み、
    前記情報を取得する工程において、前記第１の凝固時間及び／又は前記第１のパラメータと、前記第２の凝固時間及び／又は前記第２のパラメータと、前記第３の凝固時間及び／又は前記第３のパラメータと、前記第４の凝固時間及び／又は前記第４のパラメータと、に基づいて、凝固時間が延長する原因に関する情報を取得する請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記指標値が、前記第３の凝固時間と前記第４の凝固時間の比に関する値を含む、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記指標値が、前記第３のパラメータと前記第４のパラメータの比に関する値を含む、請求項１６又は１７に記載の方法。
  19. 前記第１の待機時間及び前記第２の待機時間のそれぞれが、10秒以上且つ120秒より短い範囲であり、前記第３の待機時間及び前記第４の待機時間のそれぞれが、140秒より長く且つ600秒以下の範囲である請求項１６～１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記第１の待機時間が、10秒以上且つ20秒以下であり、
    前記第２の待機時間が、20秒より長く且つ100秒以下であって、前記第１の待機時間より少なくとも５秒長く、
    前記第３の待機時間が、150秒より長く且つ400秒以下であり、
    前記第４の待機時間が、400秒より長く且つ600秒以下であって、前記第３の待機時間より少なくとも30秒長い請求項１９に記載の方法。
  21. 試料調製部と、
    光照射部と、
    検出部と、
    制御装置と、を備え、
    前記制御装置は、
    被検者の血液検体と活性化部分トロンボプラスチン時間測定試薬とを混合してから第１の待機時間が経過した第１の試料にカルシウム液を添加し、前記被検者の血液検体と前記測定試薬とを混合してから、前記第１の待機時間より長い第２の待機時間が経過した第２の試料にカルシウム液を添加するように前記試料調製部を制御し、
    前記カルシウム液が添加された前記第１の試料及び前記第２の試料に光を照射するように前記光照射部を制御し、
    前記第１の試料及び前記第２の試料を介した前記光を検出した前記検出部からの出力を受信し、
    前記検出部からの出力に基づき、前記カルシウム液が添加された第１の試料の第１の凝固時間及び／又は凝固波形の微分に関する第１のパラメータと、前記カルシウム液が添加された第２の試料の第２の凝固時間及び／又は凝固波形の微分に関する第２のパラメータとを取得し、前記第１の凝固時間及び／又は前記第１のパラメータと、前記第２の凝固時間及び／又は前記第２のパラメータと、に基づいて、凝固時間が延長する原因に関する情報を出力する、
    解析システム。
  22. 血液検体の凝固時間が延長する原因の解析装置であって、
    前記解析装置は、制御装置を備え、
    前記制御装置は、カルシウム液が添加された第１の試料の第１の凝固時間及び/又は凝固波形の微分に関する第１のパラメータを取得し、前記カルシウム液が添加された第２の試料の第２の凝固時間及び/又は凝固波形の微分に関する第２のパラメータを取得し、取得した前記第１の凝固時間及び／又は前記第１のパラメータと、前記第２の凝固時間及び／又は前記第２のパラメータと、に基づいて、凝固時間が延長する原因に関する情報を出力するように構成され、
    前記第１の試料への前記カルシウム液の添加が、被検者の血液検体と活性化部分トロンボプラスチン時間測定試薬とを混合してから第１の待機時間後に行われ、
    前記第２の試料への前記カルシウム液の添加が、前記被検者の血液検体と前記測定試薬とを混合してから、前記第１の待機時間より長い第２の待機時間後に、行われる、
    前記解析装置。
  23. カルシウム液が添加された第１の試料の第１の凝固時間及び/又は凝固波形の微分に関する第１のパラメータを取得するステップと、
    前記カルシウム液が添加された第２の試料の第２の凝固時間及び/又は凝固波形の微分に関する第２のパラメータを取得するステップと、
    前記第１の凝固時間及び／又は前記第１のパラメータと、前記第２の凝固時間及び／又は前記第２のパラメータと、に基づいて、凝固時間が延長する原因に関する情報を出力するステップと、
    をコンピュータに実行させ、
    前記第１の試料への前記カルシウム液の添加が、被検者の血液検体と活性化部分トロンボプラスチン時間測定試薬とを混合してから第１の待機時間後に行われ、
    前記第２の試料への前記カルシウム液の添加が、前記被検者の血液検体と前記測定試薬とを混合してから、前記第１の待機時間より長い第２の待機時間後に、行われる、
    血液検体の凝固時間が延長する原因を解析するためのコンピュータプログラム。
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