CN108743601B - 一种抗溃疡性结肠炎的黄芩苷-黄芩素组合物及其制剂 - Google Patents
一种抗溃疡性结肠炎的黄芩苷-黄芩素组合物及其制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种抗溃疡性结肠炎的黄芩苷‑黄芩素组合物及其制剂,属于中药技术领域,所述组合物含有黄芩苷及其苷元黄芩素,质量比为1‑10:1;本发明采用葡聚糖硫酸钠诱导溃疡性结肠炎小鼠模型,从状态表现、病理形态学和生化指标角度考察黄芩苷‑黄芩素组合物对模型小鼠的影响;实验结果显示相比于单用黄芩苷或黄芩素,黄芩苷‑黄芩素组合物协同增效,对溃疡性结肠炎具有较好的防治作用,可显著改善症状,减轻炎性反应,促进结肠黏膜修复。
Description
技术领域
本发明属于中药技术领域,涉及一种抗溃疡性结肠炎的黄芩苷-黄芩素组合物及其制剂,即黄芩苷及其苷元黄芩素联合使用抗溃疡性结肠炎的药物。
背景技术
溃疡性结肠炎是一种病因尚未完全明确的累及大肠黏膜及其下层的非特异性炎症性病变,以腹痛、腹泻、粘液脓血便、里急后重为主要临床表现。其临床病程漫长、易反复发作,并具有潜在癌变的风险,严重影响人们的生活质量,已被世界卫生组织列为现代难治性疾病之一。目前西医治疗尚无根治方法及药物,多采用水杨酸类制剂、类固醇激素和免疫抑制剂用于控制急性发作、缓解炎症反应,但存在停药后易复发、长期用药副反应多、顽固性病例疗效不理想等缺点。因此寻找有效且副作用少的药物成为当今溃疡性结肠炎临床研究的重点。
传统中药黄芩始载于《神农本草经》,能清热燥湿、泻火解毒。现代研究表明,黄芩提取物具有抗炎、抗菌、抗肿瘤等多种药理活性。已有大量报道以黄芩为君药的名方黄芩汤具有显著的治疗结肠炎作用。黄芩中含有多种黄酮类化合物,其中含量最高的是黄芩苷(C12H18O11),由黄芩素(C15H10O5)与一分子葡萄糖醛酸结合而成,其苷元成分黄芩素在黄芩中亦存在。
迄今未见黄芩苷和黄芩素在抗溃疡性结肠炎上具有协同作用的报道。本发明着眼于黄芩内部药对黄芩苷与黄芩素,探讨黄芩苷-黄芩素组合物在制备抗溃疡性结肠炎药物中的应用,既避免了原药材因产地、年限造成的品质差异,也进一步优化了有效成分的配比,为达到最佳的防治作用提供科学依据。
发明内容
鉴于现有技术的不足,本发明的目的之一在于提供一种抗溃疡性结肠炎的黄芩苷-黄芩素组合物。经过大量药理实验研究,本发明得出黄芩苷及其苷元黄芩素联合应用表现出较好的协同作用,将两者制备成药物组合物具有显著增强的抗溃疡性结肠炎效果。
为实现以上目的,本发明采用的技术方案为:
本发明首先提供一种抗溃疡性结肠炎的黄芩苷-黄芩素组合物,所述的药物组合物中活性成分包含黄芩苷和黄芩素,两者质量比为1-10:1。
作为优选方案,以上所述的药物组合物中活性成分黄芩苷和黄芩素质量比为2-5:1。
作为特别优选方案,以上所述的药物组合物中活性成分黄芩苷和黄芩素质量比为4:1。
所述的黄芩苷-黄芩素组合物制剂,将黄芩苷与黄芩素混合即得,或者混合后加入药剂学上可以接受的辅料或载体,制成包括但不仅限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、脂质体纳米粒、缓释剂、控释剂、分散片、肠溶片或肠溶胶囊。
此外,本发明还涉及提供一种医药新用途,即黄芩苷-黄芩素组合物在制备抗溃疡性结肠炎药物中的应用。
本发明采用葡聚糖硫酸钠诱导溃疡性结肠炎小鼠模型,从状态表现、病理形态学和生化指标角度考察黄芩苷-黄芩素组合物对模型小鼠的影响。实验结果显示相比于单用黄芩苷或黄芩素,黄芩苷-黄芩素组合物协同增效,对溃疡性结肠炎具有较好的防治作用,可显著改善症状,减轻炎性反应,促进结肠黏膜修复。
附图说明
图1为各组小鼠DAI评分结果。
图2为各组小鼠结肠组织HE染色结果;其中a为空白对照组,b为模型对照组,c为黄芩苷组,d为黄芩素组,e为黄芩苷-黄芩素组(质量比为1:1), f为黄芩苷-黄芩素组(质量比为2:1), g为黄芩苷-黄芩素组(质量比为4:1), h为黄芩苷-黄芩素组(质量比为8:1)。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的实质,下面通过实施例进一步说明本发明。
实施例给出了黄芩苷-黄芩素组合物及其制剂的制备方法,说明其在制备抗溃疡性结肠炎药物中的应用。必须说明,本发明的实施例是范例性的,并不对本发明的范围构成任何限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。本发明采用的黄芩苷和黄芩素是自然存在的且可从某些植物如黄芩等植物中提取得到,也可以通过商业途径或通过普通合成技术或通过微生物作用获得。其他材料、试剂如无特殊说明,均可从市场中获得。
实施例1:黄芩苷-黄芩素组合物对溃疡性结肠炎模型小鼠的疗效研究
(1)实验动物及分组:
健康C57BL/6雄性小鼠80只,6-8周龄,体重20-25g,由江苏大学实验动物中心提供,合格证号为SYXK(苏)2013-0036。饲养在江苏大学实验动物中心,SPF环境,饲养环境的温度始终保持在20-25℃,相对湿度控制在50%-60%,每天光照和黑暗交替,交替时间为12小时。小鼠随机分成如下八组:空白对照组、模型对照组、黄芩苷组、黄芩素组、黄芩苷-黄芩素组(质量比分别为1:1,2:1,4:1,8:1), 每组10只。
(2)实验方案:
空白对照组小鼠自由饮用蒸馏水,其余各组小鼠自由饮用3%葡聚糖硫酸钠水溶液,均自由摄食,共7天,以诱发急性结肠炎小鼠模型。造模期间,空白对照组和模型对照组每天灌胃生理盐水;黄芩苷组每日灌胃9.8 g/L黄芩苷水溶液,黄芩素组每日灌胃6.0 g/L黄芩素水溶液,黄芩苷-黄芩素组(质量比为1:1)每日灌胃3.5 g/L黄芩苷与3.5 g/L黄芩素混合水溶液,黄芩苷-黄芩素组(质量比为2:1)每日灌胃5.0 g/L黄芩苷与2.5g/L黄芩素混合水溶液,黄芩苷-黄芩素组(质量比为4:1)每日灌胃6.0 g/L黄芩苷与1.5g/L黄芩素混合水溶液,黄芩苷-黄芩素组(质量比为8:1)每日灌胃7.2 g/L黄芩苷与0.9 g/L黄芩素混合水溶液。按小鼠体重计,每只小鼠每次给药20 mL/kg,每天一次,共10天。
实验期间,每日观察记录小鼠的状态表现,包括精神状态、毛发、体重以及粪便性状,进行综合评定。用疾病活动指数(Disease activity index, DAI)来表示,即DAI =(体重下降率分数+粪便性状分数+隐血程度分数)/3。其中体重下降率分数以体重不变为0,1-5为1分,5-10为2分,10-15为3分,大于15为4分;粪便性状分数以正常为0分,半稀便为2分,稀便为4分;隐血程度分数以正常为0分,隐血阳性为2分,显性出血为4分。
实验第10天后禁食24小时,颈椎脱臼法处死,剖腹取肛门处至回盲部结肠。测量结直肠长度。沿结肠系膜纵轴剪开并用生理盐水冲洗,取结肠组织用4%多聚甲醛固定,常规石蜡包埋、切片,进行HE染色。在光镜下观察溃疡生成和炎症浸润情况进行评分,标准如下:按溃疡、炎症、肉芽肿和病变深度,从有无到轻重分别记为0、1、2分,从病变深度达黏膜下层、肌层、浆膜层分别记为1、2、3分,各项相加得总分。
另取结肠组织进行液氮速冻,用ELISA法检测炎症细胞因子TNF-α,IL-1β,IL-6和IL-8水平。
(3)实验结果:
A. 对小鼠DAI评分的影响:
各组小鼠DAI评分见图1。空白对照组小鼠状态良好,毛发有光泽,体重略有增长,粪便性状正常;其他各组小鼠均出现一定程度的萎靡少动,毛发显黯淡,体重下降,粪便出现稀溏、血便等现象,其中以模型对照组最为显著。从图1可以看出,与模型对照组相比,所有黄芩苷-黄芩素组DAI评分显著降低,差异具统计学意义(P < 0.01)。与黄芩苷组或黄芩素组相比,所有黄芩苷-黄芩素组DAI评分有所降低,差异具统计学意义(P < 0.01,P <0.05)。可见黄芩苷与黄芩素联用可显著改善溃疡性结肠炎小鼠的状态表现。
B. 对小鼠结肠长度的影响:
各组小鼠结肠长度结果见表1。与模型对照组相比,所有黄芩苷-黄芩素组可显著增长结肠,对抗炎症所致的结肠组织萎缩效应,差异具统计学意义(P < 0.01)。与黄芩苷组或黄芩素组相比,所有黄芩苷-黄芩素组结肠长度均较长,差异具统计学意义(P < 0.01,P< 0.05),且接近空白对照组小鼠结肠长度。可见黄芩苷与黄芩素联用可显著增长结肠,减轻炎症导致的组织萎缩。
表1.各组小鼠结肠长度比较
C. 对小鼠结肠组织病理学的影响:
各组小鼠结肠组织的病理学评分见表2,各组小鼠结肠组织HE染色结果见图2。
如图2所示,光镜下空白对照组小鼠结肠黏膜组织正常,细胞规则整齐;模型对照组小鼠结肠黏膜充血、水肿,肌层破坏,出现大量炎性细胞浸润,细胞结构紊乱(P<0.01)。其他各组小鼠溃疡数目较模型对照组均有减少,炎性浸润程度减轻,且所有黄芩苷-黄芩素组小鼠结肠组织明显优于黄芩苷组或黄芩素组(P<0.01,P<0.05)。可见黄芩苷与黄芩素具有良好的协同作用,促进溃疡性结肠炎造成的结肠黏膜损伤修复。
表2.各组小鼠结肠组织病理学评分比较
D. 对小鼠结肠组织中炎症因子含量的影响:
各组小鼠结肠组织中炎症细胞因子TNF-α,IL-1β,IL-6和IL-8含量结果如表3。由表3可知,模型对照组小鼠结肠组织中炎症细胞因子大量分泌,介导多种炎症反应。所有黄芩苷-黄芩素组中上述炎症因子的含量明显降低,显著优于黄芩苷或黄芩素组(P < 0.01,P< 0.05)。可见黄芩苷与黄芩素联用可降低炎症细胞因子水平从而发挥抗溃疡性结肠炎作用。
表3.各组小鼠结肠组织炎症细胞因子含量比较
实验例2:黄芩苷-黄芩素组合物片剂的制备
称取10g黄芩苷、1g黄芩素,加入400g 乳糖、淀粉浆适量混匀,制粒,过筛制粒,干燥后整粒,加2g硬脂酸镁混匀压制成片,即得黄芩苷-黄芩素组合物片剂。
实施例3:黄芩苷-黄芩素组合物胶囊剂的制备
称取8g黄芩苷、2g黄芩素,加入100g 乳糖、1g羟甲基淀粉钠、适量淀粉浆混匀,过筛制粒,干燥后整粒,加入1g硬脂酸镁混匀装入胶囊,即得黄芩苷-黄芩素组合物胶囊剂。
实施例4:黄芩苷-黄芩素组合物颗粒剂的制备
称取10g黄芩苷、10g黄芩素,加入100g蔗糖、15g淀粉和 15g糊精混匀后加入75%乙醇,用筛制粒,60℃干燥2小时,干燥后整粒,装袋分装即得黄芩苷-黄芩素组合物颗粒剂。
实施例5:黄芩苷-黄芩素组合物缓释剂的制备
称取20g黄芩苷、5g黄芩素,加入15g羟丙基甲基纤维素、5g乳糖和适量粘合剂混匀,过筛制粒,干燥后整粒,加入2g硬脂酸镁混匀压制成片,即得黄芩苷-黄芩素组合物缓释剂。
实施例6:黄芩苷-黄芩素组合物控释剂的制备
称取8g黄芩苷、2g黄芩素,加入400g乳糖和适量淀粉浆制备颗粒,将稀释到15%固体的塑化乙基纤维素包衣剂悬浮液喷雾到含有黄芩苷-黄芩素颗粒上。在喷雾期间,用泊洛沙姆188制成的分散体载体膜包衣颗粒,形成平均颗粒度大约为450μm的持续释放颗粒。混匀装入胶囊,即得黄芩苷-黄芩素组合物控释剂。
实施例7:黄芩苷-黄芩素组合物分散片的制备
称取30g黄芩苷、10g黄芩素,加入40g羟乙酸淀粉钠、300g预凝胶淀粉、20g羧丙基淀粉钠、1g糖精钠和1g食用香精,混合均匀制粒(粒度控制在35-80μm范围内),直接压片。
实施例8:黄芩苷-黄芩素组合物肠溶片的制备
称取10g黄芩苷、2g黄芩素,加入100g乳糖、20g预胶化淀粉、8g羧甲基淀粉钠和适量粘合剂混匀,过筛制粒,干燥后整粒,加入3g硬脂酸镁混匀压制成片芯。再将20g聚丙烯酸树脂、3g聚乙二醇400、5g滑石粉、3g二氧化钛和适量水制成肠衣层包衣液,对片芯进行肠衣层包衣即得黄芩苷-黄芩素组合物肠溶片。
本实施例的肠溶片还可以片芯和肠衣层之间设置隔离层,由12g聚乙烯吡咯烷酮、18g滑石粉组成。具体制备时,是在制得片芯后先进行隔离层包裹得隔离片芯,再对隔离片芯进行肠衣层包衣。
实施例9:黄芩苷-黄芩素组合物肠溶胶囊的制备
称取15g黄芩苷、5g黄芩素,加入180g乳糖、30g预胶化淀粉、15g羧甲基淀粉钠和适量粘合剂混匀,过筛制粒,干燥后整粒,加入5g硬脂酸镁混匀,将混合颗粒填充进肠溶胶囊即得黄芩苷-黄芩素组合物肠溶胶囊。
Claims (1)
1.一种黄芩苷-黄芩素组合物在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的应用,其特征在于,所述的组合物中黄芩苷和黄芩素质量比为4:1。
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