CN108698998A - 新的烟酸薄荷酯合成方法 - Google Patents

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Abstract

描述了一种以高纯度和产率制备烟酸薄荷酯的方法，其包括在属于直链或支链的C1‑C4醇化物类型的碱性催化剂的存在下薄荷醇与烟酸的C1‑C4烷基酯的酯交换反应，和在活性碳的存在下真空蒸馏反应产物的混合物。

Description

新的烟酸薄荷酯合成方法
本发明涉及一种新的烟酸薄荷酯的合成方法，其具有工业可接受的高纯度的烟酸薄荷酯的终产率，易于在相对短时间内完成，并且无需使用任何类型的溶剂或前体化合物或中间体化合物或危险的或难于处理或贮存的物质。
烟酸薄荷酯(CAS Nbr 40594-65-8；EINECS 254-991-1)是薄荷醇和烟酸的酯，具有分子式C16H23NO2和下述结构：
该分子是一种用于化妆品中的活性成分，所述化妆品例如用于治疗蜂窝组织(cellulite)的霜剂和凝胶、用于治疗脱发的洗剂、牙膏和嗽口水、以及用于由于其血管舒张性质(活化皮肤微循环)而刺激性反应的局部制备物。
参见例如专利JP48005592B(Ito,Hiroo等人)；US 3,917,613(FrancoiseErnestine Lucie Humbert等人)；US 9,144,572B2(Segalla)。
基本上存在三种目前已知用于制备酯比如烟酸薄荷酯的方法：
1.根据直接酯化反应，直接由羧酸制备，通常在过量的还充当溶剂的醇中，或者在非极性溶剂(即，苯，甲苯)中，在强酸脱水催化剂(通常为硫酸或对甲苯磺酸)的存在下，通过使特定的羧酸(即，烟酸)与醇(即，薄荷醇)反应。这是最典型的酯化反应类型，通常称为费歇尔-斯皮尔酯化反应，因为是Emil Fischer和Arthur Speier在1895(Emil Fischer,Arthur Speier"Darstellung der Ester",Chemische Berichte 28:3252-3258,1895.)中首次描述的。
2.由羧酸的氯化物(即，烟酰氯盐酸盐)制备。特定羧酸的氯化物，通常在弱碱性溶剂比如吡啶的存在下，与醇(即薄荷醇)反应，得到酯，且产生盐酸。
参见例如描述在出版物no.206of R.Charonnat,M.et J.V.Harispe L.etChevillard"Sur quelques esters nicotiques de mono et poly-alcools et leurs dérivés halogéno-alcoylés",Mémoires Présentésàla SociétéChimique,1948中。
3.通过酯交换反应由酯(即烟碱酯)制备，在一定条件下，利用了醇从酯中除去另一种醇的能力。所述酯交换反应方法是通过酸(硫酸或无水盐酸)和碱(通常是醇的共轭碱，称为醇化物)催化的。参见例如专利US 3,917,613(Humbert等人)。
第一种方法不可用于合成烟酸薄荷酯，因为侵蚀性酸催化剂比如实际上是浓硫酸或对甲苯磺酸的存在引起薄荷醇立即间接(collateral)脱水，从而形成不需要的次生化合物(薄荷烯、薄荷烷、薄荷烯二聚物、薄荷烯三聚物等)，难于从产物的混合物中分离，其显著减少(如果不能阻止)烟酸薄荷酯的形成，以及赋予所述混合物琥珀色或深褐色的颜色。
太多反应性催化剂的存在也可引起烟酸分子的同时降解，引起次生氮化合物(其也是有颜色的且恶臭的)的形成，薄荷酯的终产率不显著且是工业不可接受的。
类似地，上述第二种方法，尽管因为不同的原因，也不易应用于合成烟酸薄荷酯，因为其昂贵，需要的制备时间长，且又牵涉使用极其反应性的、危险的且有毒的物质比如例如烟酰氯及其前体亚硫酰氯SOCl2，一种高度腐蚀性且毒性的化合物(即使仅通过吸入)，和毒性溶剂比如例如吡啶、苯和氯仿，以及产生气态盐酸，其通过吸入和与皮肤和眼睛接触也是极其侵蚀性的、腐蚀性的、毒性的物质。
事实上，主要由于盐酸的化学侵蚀性，该第二种方法也可容易地引起薄荷醇降解，特别是当不在低温下操作时。进一步，整个方法尽管具有可接受的产率(根据作者，产率为79％)，然而需要长的生产时间和多个反应阶段(烟酰氯的制备和随后烟酰氯与薄荷醇的反应)、蒸馏和回收溶剂、用碱化的水洗涤、中和酸、分离有机相与水相、干燥等，这使得其工业化太复杂，经济上不利且生态上太危险。
如上所述的第三种制备方法(酯交换反应)对于烟酸薄荷酯的合成是引入不利因素较少的方法。例如，已知下述方法，其包括在作为催化剂的薄荷醇的醇化钠(薄荷醇钠)的存在下，使薄荷醇与甲醇的烟酸酯(烟酸甲酯)反应，所述催化剂是在该方法的开始步骤，通过使金属钠与薄荷醇预反应原位获得的，如US 3,917,613中描述的。
然而，即使该第三种合成方法也具有一些关键的方面使得其不适于工业上制备烟酸薄荷酯，比如例如金属钠与薄荷醇的反应时间过长，气态氢形成(高度可燃的和易爆炸的)，使用水洗涤和随后利用危险的有机溶剂比如二氯甲烷(疑似引起癌症)分离有机相，以及对于大规模工业方法而言终产率太低(50％)以致不可接受。
另一种通过酯交换反应合成烟酸薄荷酯的方法是由Organic Syntheses,Coll.Vol.8,p.350(1993)；Vol.68,p.155(1990)"Transesterification of methylesters of aromatic andα,β-unsaturated acids with bulky alcohols:(-)-Menthylcinnamate and(-)-Menthyl nicotinate,"报道的，基本上包括与正丁基锂(n-BuLi)预反应制备薄荷醇，正-丁基锂是一种强碱性有机金属化合物，因为其对空气不稳定，通常在有机溶液中(通常在己烷中)提供，被认为非常危险，特别是如果其接触到水，遇水其会释放出可能自燃的气体。
实际上，如出版物的作者详细指出的，这样的反应必须在绝对无水环境中和在由惰性气体比如氩气组成的气氛中(即，从周围空气分离的，由于正-丁基锂与水、氧和二氧化碳的高反应性和不相容性)，在由四氢呋喃组成的溶剂中进行，所述四氢呋喃是一种高度挥发性的无色液体，具有令人不愉快的特征性气味，高度易燃且易于形成过氧化物，其可甚至剧烈地分解，为此，通常用丁基羟基甲苯抑制其分解或贮存在充满(over)氢氧化钠的密封的瓶子中。
所述作者报道的终产率仍然良好(77-83％)，即使实质上在该特定的情形中，这样的表观高产率主要是由于以下事实：正丁基锂基本上不作为催化剂(即，在低浓度下)，而是作为实际的中间体试剂使用，以相对非常高的量，甚至几乎是与薄荷醇化学计量的(100mmol的薄荷醇∶88mmol的正丁基锂)，这是出于形成另一种试剂薄荷醇锂的明确目的，所述薄荷醇锂进而与甲酯反应，导致形成烟酸薄荷酯。
然而，所有这些都是以使得整个方法在工业规模上不利的成本实现的(目前，来自Sigma-Aldrich的1升正-丁基锂1.6M的己烷溶液的价格为€178.12，8升的价格为€958.00)。
还考虑到事实上，除了上述经济性质的关键因素之外，其使用危险的溶剂和有毒的且难于贮存的化合物，因此，相较于工业生产的可行性，整个方法更适于在单纯用于学术目的的实验室中进行。
进一步，该制备方法也需要脱气、去湿、连续注入氩气、水洗涤、分离有机相、干燥、蒸馏等的大量复杂的阶段。
本发明的目的是至少部分地克服现有技术的缺陷，提供一种烟酸薄荷酯的合成方法，其相对于已知的方法是可替代的(如果甚至没有改进)，关于为了获得具有高度纯度的产品所必须的所有那些操作和工业阶段的产率和简单性、速率、成本有效性和生态可持续性。
另一个目的是提供一种特征还在于这样的高产率的方法，所述高产率以至于从大规模生产的工业观点来看是有利的。
该目的及将在下述公开的其它目的通过根据本发明的合成方法实现，所述合成方法具有所附独立权利要求1中列出的特征。
本发明的有利的实施方案为从属权利要求公开的。
本发明的一个目的涉及一种具有工业可接受的烟酸薄荷酯的终产率和高纯度的烟酸薄荷酯的合成方法，其不需要使用有害的溶剂，包括两个步骤：酯交换反应和随后在活性碳的存在下真空蒸馏。
更特别地，本发明的合成方法包括下述步骤：
步骤1:在属于烷基醇化物或乙醇化物R-O-Me+类型的碱性催化剂的存在下，其中R为直链的或支链的C1-C4烷基，优选C1-C2烷基，其中Me+选自钠和钾，更优选地所述醇化物选自甲醇钠和甲醇钾，甚至更优选甲醇钠，薄荷醇与烟酸的C1-C4烷基酯(直链或支链的)(条件是该酯和相应的醇具有实质上低于烟酸薄荷酯和薄荷醇的沸点，以便通过蒸馏从它们的混合物容易地分离)，优选C1-C2烷基酯，更优选烟酸甲酯的酯交换反应，
所述醇化物的存在量优选地在0.1至10％(相对于所述酯的重量计)之间，和
所述薄荷醇相对于所述烟酸的烷基酯的摩尔比在1:1至20:1之间，包括端值，
在40-150℃之间，优选地在70-120℃之间，包括端值的温度，根据下述图示进行反应：
所述酯交换反应也在局部真空例如，在100至400毫巴之间进行，以促进除去反应产生的所有C1-C4烷基醇，且仅仅除去该烷基醇，
过滤在蒸馏所述烷基醇之后得到的最终混合物，以便分离主要由薄荷基醇化物组成的固体催化剂残余物与其余液体组分。
步骤2-在如下条件的温度和真空下，在活性碳，优选地而不是排他性地，粉状的(PAC，粉状活性炭)条件存在下，PAC相对于要蒸馏的产品质量的浓度在0.1至5％重量之间，优选地在0.3-1.2％之间，包括端值，从步骤1蒸馏得到的混合物，所述条件使得首先蒸馏步骤1中未反应的烷基酯，然后蒸馏过量的薄荷醇(两者构成可以在下一个过程中再使用的前体物(forerunner))，接着蒸馏纯烟酸薄荷酯。
在步骤1中，所述C1-C4烷基酯试剂相对于薄荷醇的摩尔比优选地在1:1.5至1:2之间，包括端值。
在本发明的一个优选的实施方案中，通过在甲醇钠的存在下，薄荷醇与烟酸甲酯的酯交换反应进行步骤1，以便更容易地获得在所述步骤1中形成的相应醇(甲醇)的除去。
在步骤2中，活性碳的孔隙率和比表面(通常为约500-2500m2/g，优选约1400m2/g)是关键因素，即使可以合适地选择这些参数作为操作条件(温度、真空、要蒸馏的整体物质的搅拌速率和效率)的函数。
举例来说，仅仅是信息性的而非限制性的，为了本发明的目的，可以提及粉状活性炭，来自Norit Italia SpA的商业上称为"Norit CA1"或"Norit CAP Super"，以及颗粒的(GAC,颗粒活性炭)，比如来自CECA Italiana SpA的"Acticarbone NCL 1240"和"Acticarbone NCL 816"。
出于显而易见的原因(接触面较小)，GAC的使用百分比(通常为约0.5-3％重量)高于PAC的使用百分比，但是它们也在步骤2中产生了优良的性能，以及可能更容易分离和再用于下一步。至今，几乎所有类型的市售可获得的活性碳都在任何情形下被证实对于本发明预期的目的有用，即使通常被用于漂白植物油的粉末状的那些活性碳也被发现是最适合的。
对于烟酸甲酯/薄荷醇馏分的蒸馏，步骤2的温度和真空条件为例如约100℃和15毫巴，对于蒸馏烟酸薄荷酯，其为接近170℃和高真空(0.5-2.0毫巴)。
步骤2的蒸馏可以根据本领域已知的任何蒸馏技术进行，例如分级蒸馏、分子蒸馏等。
在步骤2中，在上述优选的实施方案的情况下，在活性碳的存在下进行蒸馏的反应产物的混合物主要由烟酸薄荷酯、过量的薄荷醇、未反应的少量甲酯和次生树脂质化合物组成，并且通常颜色为黄色/琥珀色/褐色，取决于步骤1中不可避免产生的次生萜烯物质的量。
在步骤2中在活性碳的存在下蒸馏之后，剩余少量残余物，其随后被除去，所述少量残余物由浸渍的活性碳和具有沸点高于烟酸薄荷酯的树脂质萜烯化合物组成。
根据本发明的本方法的烟酸薄荷酯的产率为至少等于65％，优选地至少79％，更优选地在83-87％之间，包括端值。
本发明方法的高产率在很大程度上是归于如下事实：其不需要使用中和和/或用水洗涤和/或分离溶解在挥发性有机溶剂(即，二氯甲烷、乙醚等)中的有机相的另外的步骤，这些步骤是本领域使用不同于本发明的合成途径的其它方法通常需要的。
通过GC-MS验证发现，在本发明的方法结束时，获得的烟酸薄荷酯的纯度为至少98.5％，优选地约99.55％(其余0.45％为纯薄荷醇)。在20℃的折射率∶1.5074；B.P.∶168℃(0.7毫巴)；比重∶1.04g/cc。
如此得到的蒸馏的烟酸薄荷酯是完全透明的白色(无色)，几乎无味，且不含有次生萜烯残余物(如通过GC-MS和比色分析验证的)。
本申请人令人惊奇地且出人意料地发现在阶段2中蒸馏反应产物期间存在这种活性碳牵涉相当大的产率增加，以及能够获得非常高纯度，这是在不存在活性碳的情况下采用相同的蒸馏不可获得的。在这方面，参见下述列出的比较实施例。
不受任何理论的束缚，推定活性碳的酸性pH(通常约2.0-3.5)也是牵涉本发明方法的高产率的因素之一，因为其有助于"中和"步骤1中使用的催化剂的任何可能的剩余碱性残余物。
活性碳对高温的化学惰性和抗性使得它们能够被用于(伴随令人惊奇的优点)步骤2的烟酸薄荷酯的蒸馏中，因为其沸点非常高(在0.7毫巴下约160℃)，需要在高温(约150-170℃)和高真空(0.5-2.0毫巴)的条件下蒸馏，如上已经描述的。
本申请人进行的试验显示实际上在这些温度和真空条件下，如果在步骤2中没有使用活性碳，则有色的萜烯物质不可避免地进入蒸镏物中，这是由于它们的中间沸点(即，在薄荷醇馏分的沸点和薄荷酯馏分的沸点之间，包括端值)，会与薄荷醇的尾馏分和烟酸薄荷酯的头馏分一起容易地进入蒸镏物收集瓶，随之不可避免地污染(着色)收集的最终产物，迫使希望获得纯的无色产物的操作者进行进一步蒸馏，冗长昂贵的分级蒸馏步骤损害了烟酸薄荷酯的最终产率。
有利地，应当注意到在上述步骤1或者步骤2中，必须使用有机溶剂或用水洗涤有机相。
整个方法实际上不需要中和和/或利用分液漏斗分离有机相和/或随后利用干燥剂脱水的另外的步骤。
应当指出，实际上，根据本发明的上述合成烟酸薄荷酯(步骤1反应和步骤2蒸馏)的整个方法一直在无水条件下进行，从不要求必需数次用水洗涤和随后分离有机相。
特别地，在整个方法中，不需要使用有机化学溶剂，不会产生可燃气体或爆炸性气体，无洗涤操作(即，在水中强力搅拌反应产物混合物和随后沉淀水相的几个耗时的阶段)，不用分离有机相，不需要使有机产物干燥/脱水。有利地是，采用本发明的合成方法，蒸馏出的薄荷醇的烟碱酯完全无水，具有非常高的纯度(＞99.50％)和非常高的化学产率(＞83％)。
容易理解如何利用简单、快速、经济、有效(高产率)且具有降低环境影响的合成方法(比如，本发明中描述的那些)在降低成本及节约工业资源和生产时间方面产生相当大的优势。
对于工业合成领域的那些技术人员来说，容易理解本文描述的方法如何容许进行二次修饰(secondary modification)或部分修饰，比如例如使用不同的碱性催化剂或其它烟酸酯作为试剂酯，或相对于所述试剂或其它类型的活性碳而言其它数量比例的试剂或催化剂，然而，全部修饰都落入本发明的范围之内。
下述为本发明的某些示例性而非限制性实施例。
实施例1
步骤1-反应
在真空下，将615.20g(3.9M)的薄荷醇和360.00g(2.6M)的烟酸甲酯在装有蒸馏柱的反应器中熔融。加入24.80g的碱性催化剂，其由甲醇钠溶液(在甲醇中的5.4M溶液；30％重量)组成，市售容易获得(目前使用的，目前用于生物柴油合成工业中)。
在必需且足够蒸馏出反应产生的所有甲醇(仅仅是甲醇)的真空下，通常约100-400毫巴，搅拌得到的混合物并在70-120℃下逐渐地加热。反应进行的非常快，并且在几小时之内完成。
当已经除去所有甲醇时，收集反应器内容物，并过滤(为了分离催化剂的固体残余物与反应液体产物，所述催化剂的固体残余物可以被回收用于将来再使用)。
步骤2-蒸馏
将步骤1的产物(主要由烟酸薄荷酯、过量的薄荷醇、未反应的少量甲酯和次生萜烯化合物组成)，通常为黄色/琥珀色/褐色的颜色(取决于在步骤1期间不可避免地形成的萜烯物质的量)直接倾倒入旋转蒸发器中。
在开始蒸馏之前，加入合适量的粉状活性炭。发现在要蒸馏的产物总质量中PAC的最佳浓度为0.3-1.2％重量。
然后，在使得首先蒸馏在步骤1中未反应的小百分比的烟酸甲酯，然后蒸馏过量的薄荷醇馏分，最后蒸馏纯的烟酸薄荷酯的温度和真空条件下，进行蒸馏。
少量残余物保留在蒸馏釜中，随后将其除去，其主要由浸渍的活性碳和具有沸点高于烟酸薄荷酯的树脂质萜烯物质组成。
发现烟酸薄荷酯的产率为83-87％。通过GC-MS验证的纯度等于99.55％(其余0.45％为纯薄荷醇)。
其外观为∶完全透明的白色(无色)，几乎无味的液体。Hazen色值(Lange LICO-620比色计，C/2°)∶9。在20℃的折射率(阿贝折射计，589nm)∶1.5074。
实施例2(比较例)
除了关于不使用活性炭之外，以与实施例1中描述的方法同样的方式进行。
得到深黄色颜色的产物，具有吡啶气味，非常不纯，纯度低于99％。Hazen色值∶131。在20℃的折射率∶1.5053。
本发明不限于之前描述的特定实施方案，但是在本领域技术人员所能及的范围之内，在由此不会背离本发明本身范围下，可以进行许多详细的修饰，如附加权利要求中定义的。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种在不存在危险溶剂下制备高度纯的烟酸薄荷酯的方法，所述方法包括下述步骤：
步骤1：在40℃至150℃的包括端值的温度下，在属于直链或支链的C1-C4醇化物类型的碱性催化剂的存在下，薄荷醇与烟酸的C1-C4烷基酯进行酯交换反应，其中薄荷醇相对于所述烟酸的烷基酯的摩尔比在1:1至20:1之间，包括端值，
所述反应在局部真空下进行，以便于除去反应形成的单独的C1-C4烷基醇，然后
过滤反应得到的产物，从而分离催化剂的残余物与反应产物；
步骤2：在如下条件的温度和真空下，在具有相对于要蒸馏的反应(混合物)的质量在0.1至5％之间的浓度的活性碳的存在下，蒸馏从步骤1得到的反应产物的混合物，所述条件使得首先蒸馏步骤1中未反应的所述烟酸的C1-C4烷基酯，然后蒸馏过量的薄荷醇，接着蒸馏纯烟酸薄荷酯。
2.根据权利要求1的方法，其中在步骤1中，所述烟酸的C1-C4烷基酯为烟酸甲酯。
3.根据权利要求1或2的方法，其中在步骤1中，所述烟酸的C1-C4烷基酯相对于薄荷醇以摩尔量表示在1:1.5至1:2之间，包括端值。
4.根据前述权利要求中任一项的方法，其中步骤1的温度在70℃至120℃之间。
5.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤1中，所述真空在100至400毫巴之间。
6.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤1中，所述催化剂为甲醇钠。
7.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤2中使用的活性碳粉末具有的比表面积通常为约500-2500m2/g，优选地比表面积为约1400m2/g。
8.根据前述权利要求中任一项的方法，其中步骤2中用于蒸馏烟酸薄荷酯的温度和真空为约150-170℃和0.5-2.0毫巴。
9.根据前述权利要求中任一项的方法，其中烟酸薄荷酯的产率为至少65％，优选地至少79％，更优选地在83-87％之间，包括端值。
10.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤1中，催化剂的使用量相对于所述酯为在0.1至10％重量之间，包括端值。
11.根据前述权利要求中任一项的方法，用于制备具有纯度约99.55％的烟酸薄荷酯。
说明或声明(按照条约第19条的修改)
将权利要求1中的术语“有害的”修改为“危险的”，修改依据参见说明书第1页第1段第3行。
将权利要求1中的“优选地具有纯度约99.55％”的限定删除，并将该技术特征并入新的从属权利要求11中进行保护。
增加新的从属权利要求11。

Claims (10)

1.一种在不存在有害溶剂下制备高度纯的烟酸薄荷酯的方法，优选地具有纯度约99.55％，所述方法包括下述步骤：
步骤1：在40℃至150℃的包括端值的温度下，在属于直链或支链的C1-C4醇化物类型的碱性催化剂的存在下，薄荷醇与烟酸的C1-C4烷基酯进行酯交换反应，其中薄荷醇相对于所述烟酸的烷基酯的摩尔比在1:1至20:1之间，包括端值，
所述反应在局部真空下进行，以便于除去反应形成的单独的C1-C4烷基醇，然后
过滤反应得到的产物，从而分离催化剂的残余物与反应产物；
步骤2：在如下条件的温度和真空下，在具有相对于要蒸馏的反应(混合物)的质量在0.1至5％之间的浓度的活性碳的存在下，蒸馏从步骤1得到的反应产物的混合物，所述条件使得首先蒸馏步骤1中未反应的所述烟酸的C1-C4烷基酯，然后蒸馏过量的薄荷醇，接着蒸馏纯烟酸薄荷酯。
2.根据权利要求1的方法，其中在步骤1中，所述烟酸的C1-C4烷基酯为烟酸甲酯。
3.根据权利要求1或2的方法，其中在步骤1中，所述烟酸的C1-C4烷基酯相对于薄荷醇以摩尔量表示在1:1.5至1:2之间，包括端值。
4.根据前述权利要求中任一项的方法，其中步骤1的温度在70℃至120℃之间。
5.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤1中，所述真空在100至400毫巴之间。
6.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤1中，所述催化剂为甲醇钠。
7.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤2中使用的活性碳粉末具有的比表面积通常为约500-2500m2/g，优选地比表面积为约1400m2/g。
8.根据前述权利要求中任一项的方法，其中步骤2中用于蒸馏烟酸薄荷酯的温度和真空为约150-170℃和0.5-2.0毫巴。
9.根据前述权利要求中任一项的方法，其中烟酸薄荷酯的产率为至少65％，优选地至少79％，更优选地在83-87％之间，包括端值。
10.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤1中，催化剂的使用量相对于所述酯为在0.1至10％重量之间，包括端值。
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