CN108543073A - 微晶纤维素与甘露醇复合物的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及微晶纤维素与甘露醇复合物的制备工艺，包括：S1，制浆：往分散机中加入水，再加甘露醇，开启搅拌，搅拌转速控制在350‑500转/分，待甘露醇全部溶解后，降低搅拌转速，将搅拌转速控制在80‑100转/分，加入微晶纤维素滤饼，直至将微晶纤维素滤饼全部加完，再将搅拌转速提高并控制在350‑500转/分，继续搅拌15‑30分钟；S2，喷雾干燥：选择GL400型喷雾干燥塔，按照进风温度135‑230摄氏度、出风温度70‑130摄氏度，雾化器转速30‑50Hz、进料流量0.3‑0.6立方米/小时，负压100‑300帕。本发明的新工艺使微晶纤维素和甘露醇产生了协同功能，与传统的微晶纤维素相比，该产品可改善固体制剂的流动性、可压性和崩解性，从而提高固体制剂的溶出效率，同时它的润滑剂的敏感性极低。
Description
技术领域
本发明涉及微晶纤维素与甘露醇复合物的制备工艺。
背景技术
适合口服的药物组合物的独立剂量以固体剂型，通常是片剂方便地服用。除了一种或多种治疗成分(通常称作“活性组分”，“活性药物组分”或“API”)外，片剂包含药学上可接受的材料(称作赋形剂)，这些材料不是活性组分，不提供治疗作用，但是添加在片剂配料中以使之具有与活性组分的活性无关的特定性质。通常片剂制备方法有以下三种：(1)直接压制或制片；(2)干式制粒；和(3)湿式制粒。在直接压制中，将片剂包含的粉末材料(包括活性组分和赋形剂)掺混在一起，并且不需要中间处理如制粒过程而直接压制。因为直接压制的混合物的流动性差或堆密度低而排除了通过直接压制的制片情况可采用干式制粒方法。干式制粒方法包括将组分混合，将混合物辊压或片剂预制，干筛分或磨碎为干的粗颗粒，润滑并最后将润滑的颗粒压制。湿式制粒方法包括将剂型的部分组分或所有组分混合，然后在混合的粉末中加入粘合剂的溶液实现制粒。然后，将湿物质筛分，干燥，例如通过盘式干燥，使用流化床干燥器，喷雾干燥器，高频干燥器，微波、真空或红外干燥器进行干燥。因为直接压制需要的单元操作比湿式制粒少，因此直接压制是费用较低的方法。这意味着较少的设备、较低功率消耗、较小空间、较少时间和较少劳动力导致降低片剂的生产成本。但是，直接压制限于压制混合物具有形成药学上可接受的片剂所需的物理特性。因为将片剂配料压制制备片，因此配料必须具有特定的物理特性，使其适合于以这种方式进行加工。其中，片剂配料必须能自由流动，必须被润滑，重要的是必须具有足够的粘合性以保证片在压制后保持无损。通过对压片机上的片剂配料上施加压力形成片剂。压片机包括从底部装配在冲模中的下冲头以及具有相应形状和尺寸的上冲头，在片剂配料填充冲模腔后上冲头从顶部进入冲模腔。通过在下冲头和上冲头上施加压力而形成片。片剂配料自由流入冲模的能力对保证冲模的均匀填充和片剂配料自其来源的连续流动很重要。通常，片还必须能在压制后从冲模干净地排出。通常在片剂配料中添加润滑剂以避免粘附在冲头上并使配料自由流动。微晶纤维素(MCC)因其固有的紧压特性而在片剂配料中广泛用作赋形剂。当将微晶纤维素用于直接压制的片剂配料时还可以获得良好的粘合和崩解性质。但是，微晶纤维素可具有润滑剂敏感性。润滑剂敏感性指粉末中塑性变形的颗粒之间的结合因为添加剂润滑剂而下降，导致片剂强度和硬度减小。润滑剂敏感性是片剂配料未润滑时的紧压性与其润滑后的紧压性的比值。通过引入直接压制工艺和高速设备而改变片剂制造。这两方面的发展已经增加对赋形剂的流动和压缩性质方面的功能性的要求。因此，仍需要具有优良功能，特别是高紧压性、低润滑剂敏感性和低排出力分布(ejection force profile)的赋形剂，使得具有这些优良性质的赋形剂能够成为用于片剂配料，特别是用于直接压制的理想候选赋形剂。
中国专利CN101528201B公开一种包含微晶纤维素和至少一种糖醇的共处理的颗粒组合物。优选的糖醇是甘露醇。在制备固体剂量配料如片剂时，与微晶纤维素和至少一种糖醇单独使用或者组合使用作为简单干掺混物的情况相比所述组合物改进了紧压性分布、润滑剂敏感性和排出分布。所述片剂包含共处理的颗粒组合物、活性组分、和任选的一种或多种赋形剂，还公开其制备方法。
目前已公开的微晶纤维素与甘露醇组合物对润滑剂敏感度较高，增加直接压片工艺难度，导致直接压片次品率高。
发明内容
本发明提供一种制备微晶纤维素与甘露醇复合物的新工艺，其制备得到的微晶纤维素与甘露醇复合物对润滑剂的敏感性极低，该产品可改善固体制剂的流动性、可压性和崩解性，从而提高固体制剂的溶出效率。
一种制备微晶纤维素与甘露醇复合物的新工艺：
S1，制浆：往分散机中加入水，再加甘露醇，开启搅拌，搅拌转速控制在350-500转/分，待甘露醇全部溶解后，降低搅拌转速，将搅拌转速控制在80-100转/分，加入微晶纤维素滤饼，直至将微晶纤维素滤饼全部加完，再将搅拌转速提高并控制在350-500转/分，继续搅拌15-30分钟；
S2，喷雾干燥：选择GL400型喷雾干燥塔，按照进风温度135-230摄氏度、出风温度70-130摄氏度，雾化器转速30-50HZ、进料流量0.3-0.6立方米/小时，负压100-300帕。
进一步地，微晶纤维素与甘露醇的投料比为1：7.0-11.5的比例投料(微晶纤维素与甘露醇均按干品计)，以水做溶剂，微晶纤维素与溶剂的质量比为1：3.5-5.25.
进一步地，所述微晶纤维素滤饼的含水率为40％-50％、聚合度小于350、pH为5-7.5；
进一步地，所述分散机为SWFS-400型高速分散机。
本发明优点：
微晶纤维素与甘露醇复合物是一种由微晶纤维素和甘露醇制备而成的新型辅料，本发明的新工艺使微晶纤维素和甘露醇产生了协同功能，与传统的的微晶纤维素相比，该产品可改善固体制剂的流动性、可压性和崩解性，从而提高固体制剂的溶出效率，同时它的润滑剂的敏感性极低。
附图说明
图1示不同型号纤维素的压力/硬度曲线；TC101代表微晶纤维素、TMT534代表粒径D50为50微米微晶纤维素与甘露醇复合物；TMT934代表D50为90微米微晶纤维素与甘露醇复合物；
图2示不同型号纤维素对不同浓度硬脂酸镁的敏感性。
具体实施方式
一种制备微晶纤维素与甘露醇复合物的新工艺
1、原料的选择：微晶纤维素滤饼(含水率45％、聚合度小于270、6.5)和市售药用级甘露醇为原料。
2、混合物比例：按微晶纤维素：甘露醇1：7.0的比例投料(甘露醇与微晶纤维素均按干品计)，以水做溶剂，微晶纤维素与溶剂的质量比为1：3.5。
3、制浆设备选择：选择SWFS-400型高速分散机
4、制浆：按步骤2中所述比例先加水，再加甘露醇，开启搅拌，搅拌转速控制在450转/分，待甘露醇全部溶解后，降低搅拌转速，将搅拌转速控制在100转/分，加入微晶纤维素滤饼，直至将微晶纤维素滤饼全部加完，再将搅拌转速提高并控制在500转/分，继续搅拌25分钟。
5、喷雾干燥：选择GL400型喷雾干燥塔，按照进风温度200度、出风温度100度，雾化器转速40Hz、进料流量0.45立方米/小时，负压200帕。
6、产品粒径分布检测：以马尔文3000型激光粒度测定仪检测，产品粒径d50为90微米。
所述微晶纤维素滤饼的含水率为40％-50％、聚合度小于350、pH为5-7.5内控质量标准：
可压性实验方法
1、取TMT534、TMT934和TC101进行实验；
2、固定压片机装量，分别在不同压力F1、F2、F3、F4下(其中F1＜F2＜F3＜F4)进行素片的压片实验；
3、通过硬度检测仪检测并计算素片的平均硬度、标准偏差及相对标准偏差；
4、绘制不同型号纤维素的压力/硬度曲线，见图1。
TC101代表微晶纤维素、TMT534代表粒径D50为50微米微晶纤维素与甘露醇复合物；TMT934代表D50为90微米微晶纤维素与甘露醇复合物。
不同型号纤维素对不同浓度硬脂酸镁的敏感性实验过程如下：
1、分别取TMT534、TMT934和TC101进行实验；
2、取四份等量的相同型号的待测粉末，其中三份加入不同量的硬脂酸镁，制成浓度为0.2％、0.5％和1.0％的混合物；
3、固定压片压力，控制片重一致，分别压片；
4、计算所压片的抗张强度T
(式中，N表示硬度，d表示直径，h为厚度)
5、计算不同浓度下辅料的润滑敏感率(LSR)：
LSR＝1-Ti/T0(式中，T0表示不含润滑剂的抗张强度，Ti表示含有润滑剂的抗张强度)，结果见图2。
Claims (6)
1.一种制备微晶纤维素与甘露醇复合物的新工艺：
S1，制浆：往分散机中加入水，再加甘露醇，开启搅拌，搅拌转速控制在350-500转/分，待甘露醇全部溶解后，降低搅拌转速，将搅拌转速控制在80-100转/分，加入微晶纤维素滤饼，直至将微晶纤维素滤饼全部加完，再将搅拌转速提高并控制在350-500转/分，继续搅拌15-30分钟；
S2，喷雾干燥：选择GL400型喷雾干燥塔，按照进风温度135-230摄氏度、出风温度70-130摄氏度，雾化器转速30-50Hz、进料流量0.3-0.6立方米/小时，负压100-300帕。
2.如权利要求1所述制备微晶纤维素与甘露醇复合物的新工艺，所述微晶纤维素与甘露醇的投料比为1：7.0-11.5的比例投料。
3.如权利要求1所述制备微晶纤维素与甘露醇复合物的新工艺，所述微晶纤维素与水的质量比为1：3.5-5.25。
4.如权利要求1所述制备微晶纤维素与甘露醇复合物的新工艺，所述微晶纤维素滤饼的含水率为40％-50％、聚合度小于350、pH为5-7.5。
5.如权利要求1所述制备微晶纤维素与甘露醇复合物的新工艺，所述分散机为SWFS-400型高速分散机。
6.权利要求1至5任一所述制备微晶纤维素与甘露醇复合物的新工艺，所述微晶纤维素与甘露醇复合物中甘露醇含量％为7.0--11.5；产品粒径d50为80-120微米。
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