CN115671299A - 一种微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药用辅料合成技术领域，尤其涉及一种具有直压功能的药用辅料微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物生产工艺。本发明所述工艺将微晶纤维素与无水磷酸氢钙混合，制浆、经喷雾干燥而得。所得微晶纤维素无水磷酸氢钙可用于直接压片，本发明优点在于，所得微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物显然比微晶纤维素与无水磷酸氢钙直接物理混合具有更低的松密度，更好的流动性与更高的吸油量与吸水量。可见微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物具备更好的可压性与适用性。且本发明所得微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物比微晶纤维素与无水磷酸氢钙直接物理混合具有更好的硬度和更快的崩解时限。
Description
技术领域
本发明属于药用辅料技术领域，尤其涉及一种微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物的制备方法。
背景技术
片剂是最常见的口服固体制剂，制备片剂的常规方法可分为两种，分别为制粒后进行压片，以及干燥混合后直接进行粉末压片的方法。粉末直接压片是将原料药的粉末与适宜的辅料分别过筛并混匀后，不经过制粒环节（湿法制粒或干法制粒）而直接压制成片的工艺。与传统的“先制粒、再压片”的工艺相比，具有产品稳定性好、生产效率高、重现性好、节能省时和节约成本的优势。相对于制粒后压片，粉末直接压片法能够避开片剂制造过程中的复杂工序，有效减少生产所需时间，进一步提升整体工作效率。同时，这种技术方法对能源的需求较低，整体制造过程简单，能够节约药品生产商的相关成本，实现良好的经济效益目标。此外，针对部分稳定性差的药品原料，粉末直接压片法能够有效解决限制问题，进一步强化生产效果，为后续的制作打下坚实基础，提升药品质量。
当药用辅料进行粉末直接压片时，需要其拥有优良的可压性和流动性。中国发明专利CN104592400A公开了一种微晶纤维素的制备方法：通过酸解、中和、压滤洗涤和干燥制备微晶纤维素，其具有良好的可压性、较强的结合力、压成的片剂硬度合适，可作为粉末直接压片的“干粘合剂”使用，兼具有崩解剂的作用。中国发明专利CN113548653A公开了一种无水磷酸氢钙的制备方法：通过氢氧化钙浆料和稀磷酸中和反应,得到混悬液，固液分离后用蒸馏水打浆后喷雾干燥制成无水磷酸氢钙。无水磷酸氢钙的性质稳定，无臭无味，微溶于水，可与多种药物配伍；制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对多种药物无吸附作用。
上述微晶纤维素和磷酸氢钙通常以物理干混物的形式在直接压片中，然而其可压性仍有待进一步提高。
发明内容
本发明目的是提供一种微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物的制备方法，本发明技术方案中，先将微晶纤维素和无水磷酸氢钙共同喷雾干燥，然后再进行压片，可使其具备更为优良的可压性，可以在低压力下压片成型，还具备更优良的吸油性和吸水性，可以作为吸湿活性成分的干燥剂和油性活性成分的吸附剂。
本发明解决上述问题采用的技术方案是：一种微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物，制备方法包括下列步骤：
S1、配制磷酸溶液，并加入反应釜中；
S2、配制碳酸钙浆，并加入所述反应釜中，得到浆液一；
S3、配制石灰乳，并加入到所述浆液一中，得到无水磷酸氢钙湿料；
S4、将植物纤维与浓盐酸加入旋转反应器中混合得到酸解液，然后向所述酸解液中加入氨水与打浆水，得到中和液，将所述中和液泵入板框压滤机，得到微晶纤维素滤饼；
S5、将所述微晶纤维素滤饼与所述无水磷酸氢钙湿料混合，加水搅拌配置成浆料二；
S6、将所述浆料二用喷雾干燥塔进行干燥，得微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物。
微晶纤维素磷酸氢钙共处理物是一种新型高效能的、功能性药用辅料，其优异的流动性、可压性、反复压实性以及较广的松密度范围使其可广泛的用于直接压片。新型共处理辅料可显著改善碾压物的坚固度，从而提高片剂硬度。
特别的，使用喷雾干燥塔对微晶纤维素滤饼与所述无水磷酸氢钙湿料混合料进行快速干燥，干燥后的微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物大大提升了制片过程可压性，无需预先制粒，简化了生产步骤。
此外，通过调节两者之间的比率可个性化定制堆密度、粒径分布和理化性质与活性医药物成分（API）相似的不同规格系列的产品。同时，新型辅料还能增加批次容量和遇水敏感性药物的稳定性。
进一步优选的技术方案在于：步骤S3中，具体为配制质量浓度为10-15%所述石灰乳，以1.0-2.5L/min的速率加入到所述浆液一中，加入所述石灰乳的同时以130-200rpm的速率搅拌，所述石灰乳加完后，继续搅拌15-20min至溶液的pH为6.0-7.0，搅拌保温1-1.5h，离心得所述无水磷酸氢钙湿料；
进一步优选的技术方案在于：步骤S4中，具体为将所述植物纤维与所述浓盐酸按质量比1∶1-1.5在所述旋转反应器中混合，在70-100℃下酸解0.8-1.5h得到酸解液，所述浓盐酸质量分数大于等于28%，向所述酸解液中加入氨水，所述植物纤维与氨水质量比为1：0.01-0.05 ，然后加入打浆水至pH值为6-7，升温至70～100℃，得到中和液，所述打浆水为反渗透水，将所述中和液泵入板框压滤机，用所述打浆水洗涤至氯化物浓度小于35mg/L，得到所述微晶纤维素滤饼。
进一步优选的技术方案在于：所述无水磷酸氢钙湿料与微晶纤维素滤饼质量比为1：0.95-2.05。
进一步优选的技术方案在于：步骤S5中，具体为将微晶纤维素滤饼与无水磷酸氢钙湿料混合，加水配置成固含物15-40%的浆料，将搅拌转速控制在250-500rpm，继续搅拌5-20min，得到所述浆液二。
进一步优选的技术方案在于：步骤S6中，具体为将所述浆液二经喷雾前分散处理后用所述喷雾干燥塔进行干燥，所述喷雾干燥塔参数设置如下：进风温度135-280℃、出风温度70-140℃，雾化器转速8-30Hz、进料流量0.3-0.6m3/h，负压500-1300Pa，即得所述微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物。
进一步优选的技术方案在于：所述喷雾前分散处理包括但不限于球磨、高压均质、乳化等。
进一步优选的技术方案在于：步骤S1中，具体为配制质量浓度为15-30%的磷酸溶液加入所述反应釜中，然后升温至40-50℃。
进一步优选的技术方案在于：步骤S2中，配制质量浓度为15-25%的碳酸钙浆，以1.5-3.5L/min的速率加入到所述反应釜中，同时将所述反应釜内溶液升温至60-70℃，并不断以150-250rpm的速率搅拌使得所述碳酸钙浆与磷酸溶液反应，所述碳酸钙浆加完后继续搅拌至溶液的pH为5.0-5.5，温度降至50-60℃，搅拌保温0.5-1.5h，得到所述浆液一。
进一步优选的技术方案在于：所述无水磷酸氢钙湿料的含水量为20%-40%。
进一步优选的技术方案在于：所述微晶纤维素滤饼的含水率40%-50%、聚合度小于350、pH为5-7.5。
进一步优选的技术方案在于：所述微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物共处理物的干燥失重≤5%。
进一步优选的技术方案在于：所述无水磷酸氢钙微晶纤维素共处理物的粒径D50范围：30-130μm。
进一步优选的技术方案在于：所述无水磷酸氢钙微晶纤维素共处理物的松密度范围：0.2-0.7g/cm3。
进一步优选的技术方案在于：所述无水磷酸氢钙微晶纤维素共处理物的显微镜形状是球形。
本发明所得微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物显然比微晶纤维素与无水磷酸氢钙直接物理混合具有更低的松密度，更好的流动性与更高的吸油量与吸水量。可见微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物具备更好的可压性与适用性。并且共同喷雾干燥可以使辅料混合均匀，且比物理干混拥有更优良的性能。
本发明所得微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物比微晶纤维素与无水磷酸氢钙直接物理混合具有更好的硬度和更快的崩解时限。
附图说明
图1为微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物的制备流程图；
图2为实施例1-2与对比例1-2中的样品一至样品八的理化指标分析结果示意表。
图3为实施例3中片剂一至四的理化指标分析结果示意表。
具体实施方式
以下所述仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明的范围进行限定。
实施例1：
一种微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物生产工艺，依次包括以下步骤：
S1、配制质量浓度为15%磷酸溶液加入反应釜中，升温至40℃；
S2、配制质量浓度为25%碳酸钙浆，以1.5L/min的速率加入到反应釜中，同时将反应釜内溶液升温至65℃，并不断以200rpm的速率搅拌，碳酸钙与磷酸溶液反应，碳酸钙浆加完后继续搅拌至溶液的pH为5.0，温度降至60℃，搅拌保温1.5h，得到浆液一；
S3、配制质量浓度为15%石灰乳，以2.5L/min的速率加入到步骤S2所得的浆液一中，加入石灰乳的同时以150rpm的速率搅拌，石灰乳加完后，继续搅拌20min至溶液的pH为6.0，搅拌保温1.5h，离心得无水磷酸氢钙湿料；
S4、将植物纤维与浓盐酸按质量比1∶1在旋转反应器中混合，在70℃酸解1小时得到酸解液，所述浓盐酸质量分数为28%。往所述酸解液中加入占所述植物纤维重量0.02倍重量的氨水，然后加入反渗透水至pH值为6，升温至70℃，得到中和液，将所述中和液泵入板框压滤机，用反渗透水洗涤至氯化物小于35mg/L，得到微晶纤维素滤饼；
S5、将无水磷酸氢钙湿料与微晶纤维素滤饼以干重投料比为1：1.5混合，加水配置成固含物30%浆料，将搅拌转速控制在300rpm，继续搅拌10min，得到浆液二；
S6、将浆液二经球磨2h后用喷雾干燥塔进行干燥，干燥塔参数设置如下：进风温度250℃、出风温度120℃，雾化器转速12、20、25Hz，进料流量0.5 m3/h，负压1060Pa；得到样品一、二、三。
其中微晶纤维素滤饼的含水率45%、聚合度为270、pH为6.5；无水磷酸氢钙湿料的含水量为30%。
实施例2：
一种微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物生产工艺，依次包括以下步骤：
S1、配制质量浓度为15%磷酸溶液加入反应釜中，升温至40℃；
S2、配制质量浓度为25%碳酸钙浆，以1.5L/min的速率加入到反应釜中，同时将反应釜内溶液升温至65℃，并不断以250rpm的速率搅拌，碳酸钙与磷酸溶液反应，碳酸钙浆加完后继续搅拌至溶液的pH为5.0，温度降至60℃，搅拌保温1.5h，得到浆液一；
S3、配制质量浓度为12.5%石灰乳，以2.5L/min的速率加入到步骤S2所得的浆液一中，加入石灰乳的同时以150rpm的速率搅拌，石灰乳加完后，继续搅拌20min至溶液的pH为6.0，搅拌保温1.5h，离心得无水磷酸氢钙湿料；
S4、将植物纤维与浓盐酸按质量比1∶1.5在旋转反应器中混合，在80℃酸解1.2小时得到酸解液，所述浓盐酸质量分数为30%。往所述酸解液中加入占所述植物纤维重量0.02倍重量的氨水，然后加入反渗透水至pH值为6.5，升温至80℃，得到中和液，将所述中和液泵入板框压滤机，用反渗透水洗涤至氯化物小于35mg/L，得到微晶纤维素滤饼；
S5、将无水磷酸氢钙湿料与微晶纤维素滤饼以干重投料比为1：2混合，加水配置成固含物30%浆料，将搅拌转速控制在350rpm，继续搅拌10min；
S6、将S5制得的浆料经高压均质机均质2h后用喷雾干燥塔进行干燥，干燥塔参数设置如下：进风温度280℃、出风温度140℃，雾化器转速12、20、25 Hz、进料流量0.6 m3/h，负压1060 Pa；得到样品四、五、六。
其中微晶纤维素滤饼的含水率45%、聚合度为300、pH为6.2；无水磷酸氢钙湿料的含水量为25%。
对比例1:
将无水磷酸氢钙与微晶纤维素质量比以1:1.5的比例用三维混合机混合2h，得到样品七。
对比例2:
将无水磷酸氢钙与微晶纤维素质量比以1:2的比例用三维混合机混合2h，得到样品八。
将实施例与对比例进行理化指标分析，结果见附图2。其中：
“松密度”指片剂在不受振动的情况下粉剂的质量m与其充填体积V（包括粉末之间的空隙）的比值，单位为g/ml。
“粒径D50”指一个样品的累计粒度分布百分数达到50%时所对应的粒径。
吸油量的测试方法为：
a.将试样置于平板上，用滴定管滴加精制亚麻仁油，每次加油量不超过10滴，加完后用调刀压研，使油渗入受试样品；
b. 继续以此速度滴加至油和试样形成团块为止。从此时起，每加一滴后需用调刀充分研磨，当形成稠度均匀的膏状物，恰好不裂不碎，又能粘附在平板上时，即为终点；
c. 记录所耗油量，单位为ml/100g，全部操作应在20—25min内完成。
吸水量的测试方法参考吸油量的测试方法。
“休止角”指是斜面使置于其上的物体处于沿斜面下滑的临界状态时，与水平表面所成的最小角度，与密度，颗粒的表面积和形状，及该物质的摩擦系数相关。
不难发现，微晶纤维素与无水磷酸氢钙共同喷雾干燥显然比微晶纤维素与无水磷酸氢钙直接物理混合具有更低的松密度，更好的流动性与更高的吸油量与吸水量，可见微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物具备更好的可压性与适用性。相反对比例1、2中采用的三维混合机代替喷雾干燥塔之后，所得到的样品七、八的吸油量和吸水量均有所降低，相应的粒径变大，且松密度显示器蓬松度明显下降，进一步验证了使用喷雾干燥对微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物性能的提升程度。
其中样品三展示了更好的吸油、吸水能力，为120 ml/100g以及145ml/100g，说明随着雾化器转速提高至25Hz，说明喷雾干燥的方式确实很好的提升了微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物，也显示了所获得的微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物具备作为吸湿活性成分的干燥剂和油性活性成分的吸附剂的潜力。
实施例3：
将样品一400g、盐酸二甲双胍600g和硬脂酸镁5g混合均匀压片得到片剂一，然后将样品四、样品七和样品八按同样处方分别制成片剂二、片剂三和片剂四。将四种片剂进行理化指标分析，结果见附图3，其中：
片剂的平均硬度可使用现有技术中硬度仪进行测试，例如Copley TBF100i，方法为：药片放置在两个压板之间，其中一个压板与带有测力元件的压力计相连，另一个压板与提供机械驱动的马达驱动装置相连，机动压板推动药片向前，紧压固定压板，直到药片破碎。然后机动压板收回，此时，药片被打碎所需的载荷力被记录下来，即为（平均）硬度值。
RSD指相对标准偏差（Relative Standard Deviation）。
崩解时限是片剂、胶囊和滴丸制剂的重要控制指标。崩解时限检查一般采用崩解仪进行，具体根据中国药典2020年版四部所规定的标准进行检验。
可以看出，微晶纤维素与无水磷酸氢钙共同喷雾干燥显然比微晶纤维素与无水磷酸氢钙直接物理混合具有更好的硬度和更快的崩解时限。其中样品一所制得的片剂一具有最快的崩解时限，为32分钟33秒，说明了雾化器转速在12Hz时，所制得的微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物可以更好地释放药物。
上面对本发明的实施方式作了详细说明，但是本发明不限于上述实施方式，在所述技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种修改。这些都是不具有创造性的修改，只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (15)
1.一种微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物，其特征在于，制备方法包括下列步骤：
S1、配制磷酸溶液，并加入反应釜中；
S2、配制碳酸钙浆，并加入所述反应釜中，得到浆液一；
S3、配制石灰乳，并加入到所述浆液一中，得到无水磷酸氢钙湿料；
S4、将植物纤维与浓盐酸加入旋转反应器中混合得到酸解液，然后向所述酸解液中加入氨水与打浆水，得到中和液，将所述中和液泵入板框压滤机，得到微晶纤维素滤饼；
S5、将所述微晶纤维素滤饼与所述无水磷酸氢钙湿料混合，加水搅拌配置成浆料二；
S6、将所述浆料二用喷雾干燥塔进行干燥，得微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物。
2.根据权利要求1所述的微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物，其特征在于，步骤S3中，具体为配制质量浓度为10-15%所述石灰乳，以1.0-2.5L/min的速率加入到所述浆液一中，加入所述石灰乳的同时以130-200rpm的速率搅拌，所述石灰乳加完后，继续搅拌15-20min至溶液的pH为6.0-7.0，搅拌保温1-1.5h，离心得所述无水磷酸氢钙湿料。
3. 根据权利要求1所述的微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物，其特征在于，步骤S4中，具体为将所述植物纤维与所述浓盐酸按质量比1∶1-1.5在所述旋转反应器中混合，在70-100℃下酸解0.8-1.5h得到酸解液，所述浓盐酸质量分数大于等于28%，向所述酸解液中加入氨水，所述植物纤维与氨水质量比为1：0.01-0.05 ，然后加入打浆水至pH值为6-7，升温至70～100℃，得到中和液，所述打浆水为反渗透水，将所述中和液泵入板框压滤机，用所述打浆水洗涤至氯化物浓度小于35mg/L，得到所述微晶纤维素滤饼。
4.根据权利要求1所述的微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物，其特征在于，所述无水磷酸氢钙湿料与微晶纤维素滤饼质量比为1：0.95-2.05。
5.根据权利要求1所述的微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物，其特征在于，步骤S5中，具体为将微晶纤维素滤饼与无水磷酸氢钙湿料混合，加水配置成固含物质量占比15-40%的浆料，将搅拌转速控制在250-500rpm，继续搅拌5-20min，得到所述浆液二。
6.根据权利要求1所述的微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物，其特征在于，步骤S6中，具体为将所述浆液二经喷雾前分散处理后用所述喷雾干燥塔进行干燥，所述喷雾干燥塔参数设置如下：进风温度135-280℃、出风温度70-140℃，雾化器转速8-30Hz、进料流量0.3-0.6m3/h，负压500-1300Pa，即得所述微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物。
7.根据权利要求6所述的微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物，其特征在于，所述喷雾前分散处理包括但不限于球磨、高压均质、乳化等。
8.根据权利要求1所述的微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物，其特征在于，步骤S1中，具体为配制质量浓度为15-30%的磷酸溶液加入所述反应釜中，然后升温至40-50℃。
9.根据权利要求1所述的微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物，其特征在于，步骤S2中，配制质量浓度为15-25%的碳酸钙浆，以1.5-3.5L/min的速率加入到所述反应釜中，同时将所述反应釜内溶液升温至60-70℃，并不断以150-250rpm的速率搅拌使得所述碳酸钙浆与磷酸溶液反应，所述碳酸钙浆加完后继续搅拌至溶液的pH为5.0-5.5，温度降至50-60℃，搅拌保温0.5-1.5h，得到所述浆液一。
10.根据权利要求1所述的微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物，其特征在于，所述无水磷酸氢钙湿料的含水量为20%-40%。
11.根据权利要求1所述的微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物，其特征在于，所述微晶纤维素滤饼的含水率40%-50%、聚合度小于350、pH为5-7.5。
12.根据权利要求1所述的微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物，其特征在于，所述微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物共处理物的干燥失重≤5%。
13.根据权利要求1所述的微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物，其特征在于，所述无水磷酸氢钙微晶纤维素共处理物的粒径D50范围：30-130μm。
14.根据权利要求1所述的微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物，其特征在于，所述无水磷酸氢钙微晶纤维素共处理物的松密度范围：0.2-0.7g/cm3。
15.根据权利要求1所述的微晶纤维素无水磷酸氢钙共处理物，其特征在于，所述无水磷酸氢钙微晶纤维素共处理物的显微镜形状是球形。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116459227A (zh) * | 2023-05-11 | 2023-07-21 | 宙晟智维生命科学(上海)有限公司 | 一种西格列汀片及其制备方法 |
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2022
- 2022-11-24 CN CN202211482373.8A patent/CN115671299A/zh active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116459227A (zh) * | 2023-05-11 | 2023-07-21 | 宙晟智维生命科学(上海)有限公司 | 一种西格列汀片及其制备方法 |
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