CN108314633A - 由羟乙基磺酸碱金属盐和乙烯基磺酸碱金属盐循环制备牛磺酸的方法 - Google Patents

Abstract

本发明了一个以羟乙基磺酸碱金属盐和乙烯基磺酸碱金属盐为原料循环合成牛磺酸的方法，该方法不断将氨解反应的副产物，二牛磺酸钠和三牛磺酸钠转化为牛磺酸钠，从而实现高效的生产，总产率超过95％。纯净的二牛磺酸钠和三牛磺酸钠的制备是以二乙醇胺和三乙醇胺为原料，二者分别进行氨解反应得到牛磺酸钠，二牛磺酸钠和三牛磺酸钠的混合物。

Description

由羟乙基磺酸碱金属盐和乙烯基磺酸碱金属盐循环制备牛磺 酸的方法

本申请是基于申请日为2015年04月03日，申请号为201580000211.8(PCT/CN2015/000232)，发明名称为：“由羟乙基磺酸碱金属盐和乙烯基磺酸碱金属盐循环制备牛磺酸的方法”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明是关于一个以羟乙基磺酸碱金属盐和乙烯基磺酸碱金属盐为原料，通过不断将氨解反应的副产物二牛磺酸钠和三牛磺酸钠转化为牛磺酸钠，高产率的循环生产牛磺酸的方法，总产率超过90％，甚至95％。

背景技术

牛磺酸，别名2-氨基乙磺酸，是一种在许多动物组织中存在的氨基磺酸。由于其本身具有一定的药理效果，如解毒效果，缓解疲劳效果，滋养补益效果等，牛磺酸是一种极其有用的化合物。因此牛磺酸对于人和动物而言是一种必需的营养成分，有着广泛的应用。

目前每年有超过50000吨的牛磺酸，由环氧乙烷和一乙醇胺这两种石油衍生化合物制备而来。目前大部分的牛磺酸是由环氧乙烷通过三步制备而来的：(1)环氧乙烷和亚硫酸氢钠的加成反应得到羟乙基磺酸钠；(2)氨解羟乙基磺酸钠得到牛磺酸钠；(3)使用盐酸，最好是硫酸中和反应，得到牛磺酸和无机盐。

尽管由环氧乙烷合成牛磺酸的方法已经建立的很完善，并被广泛的用于合成牛磺酸商业产品，但是这个方法的总产率不高，只有不超过80％。而且这个方法会产生大量的废料，不易处理。

由环氧乙烷合成牛磺酸方法的第一步是环氧乙烷和亚硫酸氢钠的加成反应，在特定的条件下，见美国专利No.2,820,818，能高产率的得到羟乙基磺酸钠，实际中可以达到定量的产率。

因此，由环氧乙烷生产牛磺酸的方法的问题出现在，羟乙基磺酸钠的氨解过程和牛磺酸同硫酸钠的分离过程中。

根据两个同时待审的美国专利13/999,203和13/999,439，由乙醇和乙烯生产牛磺酸的方法也会相应的遇到同样的问题。在有乙醇和乙烯生产牛磺酸的方法中，羟乙基磺酸钠同样是一个关键的中间体，羟乙基磺酸钠的氨解也是一个重要的步骤。

美国专利No.1,932,907发现，当羟乙基磺酸钠氨解反应在摩尔比为1:6.8，温度为240到250摄氏度下反应2小时，得到牛磺酸钠的产率为80％。美国专利No.1,999,614中描述，在氨解反应中加入催化剂，如硫酸钠，亚硫酸钠和碳酸钠，得到牛磺酸钠和二牛磺酸钠的混合物，产率高达97％，但是牛磺酸钠和二牛磺酸钠在混合物中的比例没有具体说明。

DD219023具体描述了羟乙基磺酸钠氨解反应产品的具体组成。当羟乙基磺酸钠和25％质量浓度的氨水的氨解反应，以1:9的摩尔比例，并用硫酸钠和氢氧化钠为催化剂，在280摄氏度下反应45分钟，得到的产品中含有71％牛磺酸钠和29％二牛磺酸钠及三牛磺酸钠。

WO01/77071中使用的方法是，在反应介质存在条件下，将牛磺酸钠水溶液加热到210摄氏度，得到牛磺酸钠和二牛磺酸钠的混合物。

由以上这些已知的合成工艺可以总结出，羟乙基磺酸钠氨解反应不可避免的会得到牛磺酸钠，二牛磺酸钠和三牛磺酸钠的混合物，其中牛磺酸钠的含量不会超过80％。

美国专利No.2,693,488发明了一种使用离子交换树脂，由牛磺酸钠制备牛磺酸的方法，首先使用强酸阳离子型交换树脂，然后使用碱性阴离子交换树脂。这个过程复杂，且在每个生产循环中，离子交换树脂的再生需要使用大量的酸和碱。

另一方面，中国专利CN101508657，CN10158658，CN10158659和CN101486669阐述了一种使用硫酸中和牛磺酸钠从而得到牛磺酸和硫酸钠的方法，冷却之后通过将晶体悬浊液过滤，可以很容易的得到牛磺酸粗品。但是，废弃的滤液中仍然含有牛磺酸，硫酸铵和其他有机杂质。这些专利中也提出有可行的办法将这些组分从废液中分离出来，实现生产的经济性，减少废料的排放。

因此，本发明的第一个目的就是发明一种由羟乙基磺酸碱金属盐和乙烯基磺酸碱金属盐，循环制备牛磺酸的方法，本方法的总产率高，超过90％甚至95％。根据本发明的方法，羟乙基磺酸钠氨解的副产物二牛磺酸钠和三牛磺酸钠，将在氨解反应阶段继续转化为牛磺酸钠。

本发明的第二个目的是发明一种制备纯品二牛磺酸钠和纯品三牛磺酸钠，并将它们转化为牛磺酸钠的方法。二牛磺酸钠和三牛磺酸钠在氨解反应条件下同氨水反应，在平衡状态下得到组成相似的牛磺酸钠，二牛磺酸钠和三牛磺酸钠的混合物。这个新发现使循环生产有了可能。

本发明的第三个目的是发明一种使牛磺酸和硫酸钠从副产物，二牛磺酸钠和三牛磺酸钠，中完全分离的方法。根据本发明的方法，将残余的牛磺酸和硫酸钠通过牛磺酸的共结晶和芒硝盐的形式在0到20摄氏度下，与二牛磺酸钠和三牛磺酸钠分离。然后将牛磺酸和硫酸钠的混合结晶分离。滤液中含有牛磺酸，二牛磺酸一钠和三牛磺酸一钠，可以循环用于氨解反应步骤。

图片描述

图1.由羟乙基磺酸钠和乙烯基磺酸钠循环制备牛磺酸的流程图。

图2.牛磺酸和硫酸钠在水中的溶解度曲线。

发明阐述

本专利是关于一个由羟乙基磺酸碱金属盐循环生产牛磺酸的方法，羟乙基磺酸碱金属盐是以环氧乙烷，乙醇和乙烯为原料的生产方法中的重要中间体。这个循环方法也可以用于，由乙烯基磺酸碱金属盐和其他乙醇和乙烯方法中重要的中间体，制备牛磺酸的过程。

生产牛磺酸的方法更倾向于使用羟乙基磺酸钠和乙烯基磺酸钠为原料，但是其他的碱金属盐如锂盐，钾盐和铯盐也同样适用。在图示和以下的描述中，使用钠盐代替碱金属盐用于阐述。

为了实现循环生产，本发明由一个新发现，将羟乙基磺酸钠氨解反应的副产物，二牛磺酸钠和三牛磺酸钠，在氨解反应的条件下转化为牛磺酸钠的方法。根据本专利中的循环方法，羟乙基磺酸钠和乙烯基磺酸钠可以定量的转化为牛磺酸钠。本专利中将牛磺酸和硫酸钠完全分离的方法，确保由羟乙基磺酸钠和乙烯基磺酸钠生产牛磺酸的产率超过90％，甚至95％。

尽管在以前的工艺中也提到了二牛磺酸钠和三牛磺酸钠，但是纯品产品的制备方法未知。本发明描述了一个由二乙醇胺和三乙醇胺，相应的制备纯品二牛磺酸钠和纯品三牛磺酸钠的方法。

为了制备二牛磺酸钠，首先二乙醇胺和过量的二氯亚砜反应定量的生成二(2-氯乙基)胺盐酸盐，然后和亚硫酸钠发生磺化反应得到预期的产物。当在这一系列反应中使用三乙醇胺时，相应的会生成中间体三(2-氯乙基)胺盐酸盐，得到三牛磺酸二钠的水溶液和氯化钠。反应式如下所示：

当二牛磺酸钠和三牛磺酸钠在相同的条件，220摄氏度下与氨水发生氨解反应2小时，得到相似组成的牛磺酸钠(74％)，二牛磺酸钠(23％)和三牛磺酸钠(3％)的混合物。很明显与起始原料无关，这三种牛磺酸盐最终会达到一个平衡。

由于氨解反应步骤不可避免的会产生副产物二牛磺酸钠和三牛磺酸钠，而这两个副产物可以在各自的循环中，成功的继续转化为牛磺酸钠，因此这个新发现使由羟乙基磺酸钠和乙烯基磺酸钠制备牛磺酸的反应有了循环生产的可能。

图示1描述了以羟乙基磺酸钠为原料，循环生产和分离牛磺酸过程中的每一步具体操作。本循环同样适用于以乙烯基磺酸钠为原料的牛磺酸的生产。

这个循环过程从羟乙基磺酸钠或乙烯基磺酸钠的氨解反应开始，该反应可以选择性的加入催化剂，于150到270摄氏度，自身压力到260巴压力条件下，在氨水中进行。经常使用的催化剂为碱性的钠盐，钾盐和锂盐，如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂，硫酸钠，亚硫酸钠，硫酸钾，亚硫酸钾等，可以是使用这些盐中的一种或多种盐搭配作为催化剂。

氨解反应之后，除去反应溶液中过量的氨并收集循环使用。得到牛磺酸钠，二牛磺酸钠，三牛磺酸钠和为反应的羟乙基磺酸钠。

用硫酸中和强碱性的反应溶液至pH为5-7，得到牛磺酸，硫酸钠，二牛磺酸钠和三牛磺酸钠。牛磺酸和硫酸钠的摩尔比为1:0.5到1:0.6，它们的质量比与此基本一致。

最初的溶液可以选择性的浓缩，冷却至28到35摄氏度，牛磺酸结晶析出。通过过滤得到第一批粗品牛磺酸，硫酸钠则留在溶液中。选择较低的温度是为了防止析出硫酸钠晶体。

需要指出重要的一点是，如图示2中所示，硫酸钠的在33摄氏度时溶解度最大。硫酸钠的溶解度在33到100摄氏度之间逐渐稍微降低，但是在33到0摄氏度的过程中，硫酸钠的溶解度急剧降低。另外，硫酸钠在40摄氏度以上以无结晶水的晶体形式析出，而在30摄氏度以下则以芒硝，即十水合硫酸钠，的形式析出。

此时滤液的组成为，约30％硫酸钠，10％牛磺酸及含量不定的二牛磺酸钠和三牛磺酸钠。于蒸发结晶器中，温度为70到95摄氏度，最好为75到85摄氏度下，将该溶液浓缩至原始体积的一半或三分之一，得到硫酸钠的悬浊液，然后在同样的温度下过滤移除。这个温度足够高，在这个阶段牛磺酸不会结晶析出。

此时的滤液中，含有大量的牛磺酸且硫酸钠饱和，在一号冷却结晶器中将其冷却到33到35摄氏度，得到第二批粗品牛磺酸。

较高温度，最好为75到85摄氏度下的蒸发结晶循环过程可以出去硫酸钠；而较低温度，最好为33到35摄氏度下的冷却结晶可以继续进行，直至滤液中杂质的固体含量累积到约30％为止，杂质的主要成分为二牛磺酸钠和三牛磺酸钠。

第一次冷却结晶后的滤液可以回到氨解反应步骤中使用。更好的则是将滤液在10到15摄氏度下进行第二次冷却结晶成牛磺酸和十水和硫酸钠，即芒硝，的共结晶。通过离心将此共结晶分离，再次溶解，并为蒸发结晶步骤预热。如图示2中所示，可以使用较低的温度，但是过度冷却需要符合经济性，若温度偏高，则不能完全移除硫酸钠。

第二次冷却结晶后的滤液通常含有25％到30％的二牛磺酸钠和三牛磺酸钠，5％到7％的牛磺酸和7％到8％的硫酸钠。向滤液中加入足量的氢氧化钠，将牛磺酸转化为牛磺酸钠，二牛磺酸钠转化为二牛磺酸二钠，三牛磺酸二钠转化为三牛磺酸三钠。换言之，加入的氢氧化钠的量等于或稍过量于溶液中牛磺酸盐的总摩尔数。将该溶液用氨饱和至15％到28％之后，回到氨解反应步骤使用。也可以选择将该溶液和新的羟乙基磺酸钠或乙烯基磺酸钠合并用于氨解反应。

当不明杂质开始影响产品质量的时候，部分第二次冷却结晶后的滤液需要从循环中移除。每个循环中移除的废液的量由起始原料的品质决定，特别是羟乙基磺酸钠和乙烯基磺酸钠的品质。如果在环氧乙烷过程中使用粗品羟乙基磺酸钠，则需要在每五到八次后移除，因为环氧乙烷和水反应的副产物乙二醇开始累积。如果羟乙基磺酸钠由乙醇和乙烯制备而来，则完全不需要移除步骤。

循环过程得到的粗品牛磺酸在去离子水中一次或多次重结晶，得到医药级的产品。重结晶的滤液可以多次使用，直到影响到产品的品质为止。此滤液含有残余的牛磺酸，硫酸钠和杂质，可以去除溶剂和预热，用于蒸发结晶。

值得欣赏的是，由于循环过程中分离出的硫酸钠可以继续回收用于制备羟乙基磺酸钠和乙烯基磺酸钠，所以根据本发明由乙醇和乙烯生产牛磺酸的循环方法不产生废料。

本发明的生产过程可以不连续，半连续或连续进行。

示例

以下的示例具体说明本发明的实际应用，但不仅限于此。

示例1

本示例是所示的是，二牛磺酸钠的制备及其与氨水在氨解反应的条件下的反应。

向架有回流装置的1升烧瓶中加入31.5克(0.30摩尔)的二乙醇胺和300毫升二氯乙烷，然后加入51.0毫升二氯亚砜。加入二氯亚砜后立即形成固体悬浊物，加热到50摄氏度时固体溶解。在回流过程中，固体悬浊物溶解，然后晶体析出，接着搅拌3小时。加入20毫升甲醇焠灭反应，真空移除溶剂，定量的得到53.0克白色的晶体二(2-氯乙基)胺盐酸盐。

向烧瓶中加入500毫升去离子水和100克亚硫酸钠。先让溶液在50到60摄氏度下搅拌3小时，然后加热到95摄氏度搅拌4小时。HPLC和LC-MS分析显示起始原料完全转化为预期产物二牛磺酸钠。

过量亚硫酸钠的焠灭是通过加入40毫升30％的盐酸，然后小心的加入碳酸钠将pH调至6-7。这样溶液的组成为纯二牛磺酸钠和氯化钠。该溶液可以直接用于氨解反应。

为了得到纯净的二牛磺酸钠，将水溶液真空蒸干得到白色固体。向烧瓶中加入600毫升无水甲醇，然后回流30分钟使二牛磺酸钠完全溶解在甲醇中。过滤除去氯化钠后，加甲醇溶液冷却至室温，纯净的分析级的二牛磺酸钠晶体析出。

粗品二牛磺酸钠的制备过程是，将0.30摩尔二乙醇胺溶解在300毫升含有26.0克氢氧化钠的水中。然后将该溶液与600毫升25％质量分数的氨水混合，在高压反应器中加热到220摄氏度2小时。

HPLC分析反应溶液显示，溶液的摩尔组成为牛磺酸钠(74％)，二牛磺酸钠(24％)和三牛磺酸钠(2％)。

示例2

本示例所示的是三牛磺酸钠的制备及其与氨水在氨解反应条件下的反应。

在架有回流装置的1升烧瓶中加入29.8克(0.20摩尔)三乙醇胺，300毫升二氯乙烷，然后加入51.0毫升二氯亚砜。将该混合物加热回流4小时后，加入20毫升甲醇焠灭反应。移除溶剂后定量的得到白色晶体三(2-氯乙基)胺盐酸盐。

向烧瓶中加入500毫升去离子水和100克亚硫酸钠，首先出现了一个油相，加热到60摄氏度2小时及98摄氏度5小时后，油相消失，得到澄清的溶液。HPLC和LC-MS分析显示起始原料完全转化为预期产物三牛磺酸钠。

将原始反应溶液转移到2升的高压反应器中，然后加入26克氢氧化钠和600毫升25％质量分数的氨水。加热高压反应器至220摄氏度2小时，进行氨解反应。

HPLC和LC-MS分析显示三牛磺酸钠转化为摩尔组成为牛磺酸钠(72％)，二牛磺酸钠(23％)和三牛磺酸钠(5％)的混合物。

示例3

本示例所示的是，在重结晶的滤液中将二牛磺酸钠和三牛磺酸钠转化为牛磺酸钠的过程。

向200毫升二次冷却结晶后的滤液中加入15克氢氧化钠和500毫升25％质量分数的氨水，该二次冷却结晶后的滤液组成为二牛磺酸钠(25％质量分数)，三牛磺酸钠(3％质量分数)，牛磺酸(5％质量分数)和硫酸钠(6％质量分数)。将溶液在2升的高压反应器中加热到220摄氏度2小时进行氨解反应。

HPLC和LC-MS分析显示反应溶液的摩尔组成为以下的牛磺酸盐：牛磺酸钠(76％)，二牛磺酸钠(21％)和三牛磺酸钠(3％)。

示例4

本示例所示的是从硫酸钠，二牛磺酸钠和三牛磺酸钠中分离牛磺酸的方法。

起始溶液的制备是，首先使氨解反应的溶液沸腾除去过量的氨，然后加入足量的硫酸中和至pH为5到7。该溶液含有30％的牛磺酸，26％的硫酸钠及7％的二牛磺酸钠和三牛磺酸钠。

将2000克起始溶液从80摄氏度冷却至33摄氏度，得到主要含有第一批牛磺酸晶体的悬浊液，在33摄氏度下过滤分离晶体，并用100克冷水洗，干燥称重得到398克牛磺酸。

分离后的滤液中1580克，加热蒸发至为900克溶液后形成硫酸钠的悬浊液。冷却该悬浊液至80摄氏度，过滤得到304克硫酸钠。

此次过滤后的滤液含有202克牛磺酸和216克硫酸钠，冷却到33摄氏度后形成第二批牛磺酸晶体的悬浊液，过滤并用冷水洗晶体后，124克牛磺酸。

这次之后得到的滤液，含有78克牛磺酸和216克硫酸钠，将其冷却到10摄氏度2小时得到牛磺酸和芒硝的悬浊液。得到的晶状固体为牛磺酸和十水合硫酸钠的混合物。

最终的滤液重约500克，含有二牛磺酸钠和三牛磺酸钠(28％，140克)，牛磺酸(24克，4.8％)及硫酸钠(35克，7％)。本溶液将用于氨解反应。

本专利申请中的所述的示例，阐述，图表等仅为说明目的；从目前的发现看来，本发明对工艺技巧有各种明显的改良，这些将包含在本专利的精髓，权限及权项范围之中。

本发明包括以下内容：

1.由二乙醇胺和三乙醇胺先后与二氯亚砜及碱金属的亚硫酸盐反应，相应的制备二牛磺酸碱金属盐和三牛磺酸碱金属盐的方法。

2.由二牛磺酸碱金属盐和三牛磺酸碱金属盐与氨水在氨解反应条件下反应，温度为150到280摄氏度，压力为自然压力到260巴，并且有催化剂的参与，制备牛磺酸碱金属盐的方法。

3.由羟乙基磺酸碱金属盐和乙烯基磺酸碱金属盐制备牛磺酸的循环方法，包括，

(a)在催化剂存在条件下，羟乙基磺酸碱金属盐或乙烯基磺酸碱金属盐的氨解反应，得到牛磺酸钠，二牛磺酸钠和三牛磺酸钠的平衡混合物；

(b)硫酸中和后得到牛磺酸，硫酸钠，二牛磺酸钠和三牛磺酸钠的溶液；

(c)在30到35摄氏度下结晶，过滤得到第一批粗品牛磺酸；

(d)在75到95摄氏度下蒸发结晶(c)中的滤液以分离硫酸钠，能避免牛磺酸的结晶析出。

(e)在33到35摄氏度下第一次冷却结晶滤液(d)，得到第二批粗品牛磺酸，能避免硫酸钠的结晶析出；

(f)在0到20摄氏度，最好是10到15摄氏度下第二次冷却结晶滤液(e)，得到牛磺酸和芒硝的混合物，将该混合物溶解，并为蒸发结晶步骤(d)预热；

(g)滤液(f)含有牛磺酸，二牛磺酸钠，三牛磺酸钠和硫酸钠的混合物，加入氢氧化钠强化后回到(a)中的氨解反应中使用。

4.基于实施方案3，总产率超过90％，甚至超过95％。

5.基于实施方案3，粗品牛磺酸在去离子水中重结晶，滤液回到步骤(d)中再次蒸发结晶。

6.基于实施方案3(g)，氢氧化钠的用量与全部牛磺酸盐的摩尔等量或过量。

7.基于实施方案3(g)，溶液与新的羟乙基磺酸钠或乙烯基磺酸钠混合，继续用于3(a)步骤。

8.基于实施方案3(a)，催化剂为碱性的钠盐，钾盐，铯盐和锂盐。这些盐包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂，硫酸钠，亚硫酸钠，硫酸钾，亚硫酸钾。使用其中的一种或混合使用多种作为催化剂。

Claims (7)

1.一种从羟乙基磺酸碱金属生产牛磺酸碱金属的生产方法，包括如下步骤:

(a).向羟乙基磺酸碱金属，二牛磺酸碱金属，和三牛磺酸碱金属的溶液中加入过量的氨和一种或多种催化剂；

(b).将步骤(a)的溶液进行氨解反应；

(c).除去过量的氨得到牛磺酸钠、二牛磺酸钠和三牛磺钠的溶液。

2.根据权利要求1所述的由羟乙基磺酸碱金属生产牛磺酸碱金属的方法,其特征在于:二牛磺碱金属和三牛磺碱金属是由羟乙基磺酸碱金属进行氨解反应生成牛磺酸碱金属的附产物。

3.根据权利要求1所述的由羟乙基磺酸碱金属生产牛磺酸碱金属的方法,其特征在于:羟乙基磺酸碱金属，二牛磺酸碱金属和三牛磺酸碱金属的溶液是由混合羟乙基磺酸碱金属和牛磺酸结晶母液生产的。

4.根据权利要求1所述的由羟乙基磺酸碱金属生产牛磺酸碱金属的方法,其特征在于:氨解反应的一种或多种催化剂是从下列化合物中选择：氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸锂碳酸钠，碳酸钾，硫酸钠，亚硫酸钠，硫酸钾，亚硫酸钾。

5.根据权利要求1所述的由羟乙基磺酸碱金属生产牛磺酸碱金属的方法，其特征在于:氨解反应的优选催化剂是氢氧化钠。

6.根据权利要求1所述的由羟乙基磺酸碱金属生产牛磺酸碱金属的方法,其特征在于:从羟乙基磺酸碱金属生产牛磺酸碱金属的收率是从大于90％到定量。

7.根据权利要求1所述的由羟乙基磺酸碱金属生产牛磺酸碱金属的方法,其特征在于:碱金属为锂，钠，钾。