CN108289861A - 用于治疗癌症的组合疗法 - Google Patents

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Abstract

提供用于治疗癌症的组合疗法。所公开的方法包括向有需要的哺乳动物施用细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂和DNA甲基转移酶抑制剂。

Description

用于治疗癌症的组合疗法
背景
技术领域
本发明通常涉及通过施用细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂和DNA甲基转移酶抑制剂来治疗癌症的方法。
相关领域描述
骨髓增生异常综合征(MDS)是一组不同的骨髓疾病，其特征在于不能产生健康数量的血细胞疾病。MDS常常(大约30％)发展为急性骨髓性白血病(AML)，后者在很大程度上仍然是无法治愈的病况，存活率相对较差。MDS的一种治疗选项是低甲基化剂阿扎胞苷(azacitidine)和脱氧阿扎胞苷(deoxyazacitidine)(地西他滨(decitabine))，其通过2种主要机制起作用：1)抑制DNA甲基转移酶，这导致关键肿瘤抑制基因的激活；和2)在掺入复制DNA链之后直接损伤DNA。这些机制中的第二种激活程序性细胞死亡途径(细胞凋亡)，并且已显示出该途径在一定程度上取决于关键细胞凋亡调控蛋白(包括MCL-1，一种细胞凋亡调控蛋白的BH3家族的抗细胞凋亡成员)的表达水平。
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是控制细胞周期的时机(timing)和协调性的重要调控物。CDK与它们的专性细胞周期蛋白伴侣形成可逆复合物，以控制过渡通过细胞周期中的关键时刻。除了调控细胞周期进程外，一些CDK家族成员(例如CDK7和CDK9)也在转录中发挥积极的作用。特别地，CDK9直接磷酸化RNA聚合酶II并有助于富有成效的转录。已显示抑制CDK9的药剂抑制MCL-1(由DNA甲基转移酶抑制剂激活的细胞凋亡途径中的重要蛋白)的表达。一种这样的CDK抑制剂是阿伏西地(alvocidib)，其是CDK(如CDK-9)的有效和有选择性的抑制剂，并且对各种肿瘤细胞系具有抗肿瘤活性。也已知阿伏西地能迅速降低MCL-1的表达水平。
迄今为止，还没有关于DNA甲基转移酶抑制剂和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的组合用于治疗癌症(诸如MDS和/或AML)的报道。虽然已经取得了进展，但是本领域仍然需要改进的用于治疗各种癌症的组合疗法。本发明满足了这种需要并提供了相关的优势。
发明简述
简而言之，本发明的实施方案提供了用于治疗癌症的方法，其包括施用两种不同的治疗剂。在一个实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的哺乳动物中的癌症的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的以下治疗剂：
i)细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，和
ii)DNA甲基转移酶抑制剂。
还提供了试剂盒以及可用于本公开方法的药物组合物，所述试剂盒包含细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、DNA甲基转移酶抑制剂和用于向需要治疗癌症的哺乳动物施用细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂和DNA甲基转移酶抑制剂的说明书。
参考以下详细，本发明的这些和其他方面将变得显而易见。为此，本文阐述了各种参考文献，其更详细地描述了某些背景信息、过程、化合物和/或组合物，并且在此各自通过引用整体并入。
附图说明
在附图中，相同的参考编号表示相似的要素。附图中要素的尺寸和相对位置不一定按比例绘制，并且这些要素中的一些被任意放大和放置，以提高图形的易读性。此外，所绘制的要素的特定形状并非旨在传达关于特定要素的实际形状的任何信息，并且仅仅为了便于在附图中识别而被选择。
图1A提供了在阿伏西地剂量范围内，在MV 4-11细胞中与β-肌动蛋白相比的MCL-1的相对表达水平。
图1B是显示在一定时间点范围内，在MV 4-11细胞中与β-肌动蛋白相比的MCL-1相对表达水平的凝胶。
图2是显示将阿伏西地与阿扎胞苷组合以抑制MV 4-11细胞生长的协同效应的细胞图。
图3呈现了对于诱导MV 4-11细胞中细胞凋亡的阿伏西地和阿扎胞苷的组合，相对于对数尺度浓度的半胱天冬酶3/7活性。
图4A-D是提供在不同浓度的阿扎胞苷下，用阿伏西地或阿扎胞苷单独处理或两者组合处理MV 4-11细胞的数据的柱状图。
图5A和5B呈现了来自MV4-11细胞中的阿伏西地和地西他滨的组合处理的数据。
发明详述
在以下描述中，阐述了某些具体细节以便提供对本发明的各种实施方案的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些细节的情况下实践本发明。
除非上下文另有要求，否则在整个本说明书和权利要求书中，词语“包含”(“comprise”)及其变化诸如“包含”(“comprises”)和“包含”(“comprising”)应以开放的包含意义解释，即“包括但不限于”。
贯穿本说明书对“一个实施方案”(“one embodiment”)或“实施方案”(“anembodiment”)的引用意思是在本发明的至少一个实施方案中包括与实施方案有关的描述的特定特征、结构或特性。因此，贯穿本说明书的各个地方出现的短语“在一个实施方案中”(“in one embodiment”)或“在实施方案中”(“in an embodiment”)不一定都是指相同的实施方案。此外，在一个或多个实施方案中可以以任何合适的方式组合特定特征或特性。
“DNA甲基转移酶抑制剂”是具有双重的作为DNA甲基转移酶抑制剂(即低甲基化剂)的活性和作为DNA损伤剂的活性的药剂。将示例性DNA甲基转移酶抑制剂掺入DNA(例如癌细胞中的DNA)，从而抑制DNA甲基转移酶并导致DNA损伤和细胞凋亡。示例性DNA甲基转移酶抑制剂包括核苷类似物(诸如氮杂核苷)。
“细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂”是抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)活性的药剂，所述细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)包括CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9和CDK11。示例性CDK抑制剂抑制MCL-1的表达。示例性CDK抑制剂包括但不限于：阿伏西地、地纳西尼(dinaciclib)、奥罗莫星(olomoucine)、roscovitine、普瓦纳醇(purvalanol)、paullones、帕博西尼(palbociclib)、硫代夫拉平度/氧代夫拉平度(thio/oxoflavopiridols)、氧化吲哚类(oxindoles)、氨基噻唑类(aminothiazoles)、苯并咔唑类(benzocarbazoles)、嘧啶类(pyrimidines)和赛利昔布(seliciclib)。
“阿伏西地”(也被称为“夫拉平度”)是具有以下结构的合成黄酮：
“氮杂核苷”是天然存在的核苷类似物，其中至少一个碳原子已被氮原子替代。示例性氮杂核苷包括阿扎胞苷和地西他滨，其分别具有以下结构：
“哺乳动物”包括人类以及家畜如实验动物和家庭宠物(如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)和非家畜(诸如野生动物等)两者。
“药物组合物”是指本发明的化合物和本领域通常接受的用于将生物活性化合物递送至哺乳动物(例如人类)的介质的制剂。此类介质包括其所有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
“有效量”或“治疗有效量”是指当施用于哺乳动物，优选人类时，足以实现如下限定的影响治疗在哺乳动物，优选人类中的癌症的本发明化合物的量。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量将根据化合物、病况及其严重程度、施用方式和待治疗哺乳动物的年龄而变化，但可由本领域的普通技术人员考虑到他自己的知识和本公开而常规决定。
如本文所用的“治疗”(“Treating”)或“治疗”(“treatment”)涵盖治疗患有目标癌症、疾病或病况的哺乳动物，优选人类中的目标疾病或病况，并且包括：
(i)预防来自哺乳动物中发生的癌症、疾病或病况，特别地，当此类哺乳动物倾向于该病况但尚未诊断出患有该病况时；
(ii)抑制癌症、疾病或病况，即阻止其发展；
(iii)缓解癌症、疾病或病况，即引起疾病或病况的消退；或
(iv)缓解由癌症、疾病或病况引起的症状，即缓解疼痛而不解决潜在的疾病或病况。如本文所用，术语“疾病”和“病况”可互换使用，或者可以是不同的，因为特定的疾病或病况可能不具有已知的病原体(因此病因还没有得到解决)，因此它尚未被认为是疾病，而只是作为不良疾病病况或综合征，其中临床医生已经鉴定了一组或多或少的特定症状。
I.方法
在某些实施方案中，方法可用于在哺乳动物、优选人类中治疗癌细胞和/或预防、治疗或改善癌症和/或其症状。因此，在一实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的哺乳动物中的癌症的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的以下治疗剂：
i)细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，和
ii)DNA甲基转移酶抑制剂。
在某些实施方案中，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdk)蛋白，诸如Cdk4、Cdk6、Cdk7、Cdk8、Cdk9、Cdk10和/或Cdk11。在一些实施方案中，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂抑制Cdk7、Cdk9或两者。在其它实施方案中，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂抑制MCL-1的表达。在一些实施方案中，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂是阿伏西地或地纳西尼或其药学上可接受的盐。例如，在一些更具体的实施方案中，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂是阿伏西地或其药学上可接受的盐。在一些其他具体的实施方案中，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂是地纳西尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，DNA甲基转移酶能够掺入RNA和/或DNA。在其它实施方案中，DNA甲基转移酶抑制剂激活由于DNA损伤导致的细胞凋亡。在不同的实施方案中，DNA甲基转移酶抑制剂是核苷类似物。在更多的实施方案中，DNA甲基转移酶抑制剂是氮杂核苷，诸如阿扎胞苷或地西他滨或其药学上可接受的盐。在一些更具体的实施方案中，DNA甲基转移酶抑制剂是阿扎胞苷或其药学上可接受的盐。在一些其它的实施方案中，DNA甲基转移酶抑制剂是地西他滨或其药学上可接受的盐。
在前述另外的实施方案中，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂是阿伏西地或其药学上可接受的盐，并且DNA甲基转移酶抑制剂是阿扎胞苷或其药学上可接受的盐。在其它不同的实施方案中，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂是阿伏西地或其药学上可接受的盐，并且DNA甲基转移酶抑制剂是地西他滨或其药学上可接受的盐。
可同时施用或依序施用细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂和DNA甲基转移酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，施用细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，并且在足够时间段后施用DNA甲基转移酶抑制剂。在一些其它的实施方案中，施用DNA甲基转移酶抑制剂，并且在足够时间段后施用细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。本领域的普通技术人员可以基于常用的技术和知识获得适当的给药方案。
在一些实施方案中，在施用DNA甲基转移酶抑制剂之前向哺乳动物施用细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。例如，在一些实施方案中，在施用细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂之后的约24至48小时内施用DNA甲基转移酶抑制剂。在一些其它的实施方案中，在施用细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂之前向哺乳动物施用DNA甲基转移酶抑制剂。
各种各样的癌症，包括实体瘤和白血病(例如急性骨髓性白血病)适用于本文所公开的方法。可以在各种实施方案中治疗的癌症类型包括但不限于：乳腺腺癌、前列腺腺癌和结肠腺癌；所有形式的肺部支气管癌、髓样癌、黑色素瘤、肝癌、神经母细胞瘤、乳头状瘤、胺前体摄取与脱羧细胞瘤、迷芽瘤、鳃原瘤、恶性类癌综合征、类癌心脏病、和癌(如沃克(Walker)癌、基底细胞癌、基底鳞状细胞癌、Brown-Pearce癌、导管癌、埃利希肿瘤(Ehrlichtumor)、克雷布斯2(Krebs2)癌、梅克尔细胞(merkel cell)癌、粘液癌、非小细胞肺癌、燕麦细胞癌、乳头状癌、硬癌、细支气管癌、支气管癌、鳞状细胞癌和移行细胞癌)。可以治疗的其它类型的癌症包括：组织细胞疾病、白血病、恶性组织细胞增生症、霍奇金病(Hodgkin'sdisease)、免疫增生性小(immunoproliferative small)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin'slymphoma)、浆细胞瘤、网状内皮组织增殖、黑色素瘤、软骨母细胞瘤、软骨瘤、软骨肉瘤、纤维瘤、纤维肉瘤、骨巨细胞瘤、组织细胞瘤、脂肪瘤、脂肪肉瘤、间皮瘤、粘液瘤、粘液肉瘤、骨瘤、骨肉瘤、脊索瘤、颅咽管瘤、无性细胞瘤、错构瘤、间质瘤、中肾瘤、肌肉瘤、成釉细胞瘤、牙骨质瘤、牙瘤、畸胎瘤、胸腺瘤、滋养细胞肿瘤。此外，以下类型的癌症也被认为适于治疗：腺瘤、胆管瘤、胆脂瘤、圆柱瘤、囊腺癌、囊腺瘤、粒层细胞瘤、卵巢两性母细胞瘤、肝癌、汗腺腺癌、胰岛细胞瘤、莱迪希细胞瘤(Leydig cell tumor)、乳头状瘤、睾丸支持细胞瘤、卵泡膜细胞瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成肌细胞瘤、肌瘤、肌肉瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、神经节细胞瘤、神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、神经上皮瘤、神经纤维瘤、神经瘤、副神经节瘤、非嗜铬性副神经节瘤。可以治疗的癌症的类型还包括但不限于：血管角质瘤、血管淋巴样增生伴嗜酸粒细胞增多症、硬化性血管瘤(angiomasclerosing)、血管瘤病、血管球瘤、血管内皮瘤、血管瘤、血管外皮细胞瘤、血管肉瘤、淋巴管瘤、淋巴管肌瘤、淋巴管肉瘤、松果体瘤、癌肉瘤、软骨肉瘤、叶状囊肉瘤、纤维肉瘤、血管肉瘤、平滑肌肉瘤、白色肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、肌肉瘤、粘液肉瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、肉瘤、赘生物、多发性神经纤维瘤和宫颈非典型增生。
在某些更具体的实施方案中，癌症是血液癌症。例如，在一些实施方案中，血液癌症选自：急性骨髓性白血病(AML)、多发性骨髓瘤、滤泡性淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤。在其它实施方案中，血液癌症是急性骨髓性白血病(AML)。在一些更多的实施方案中，血液癌症是骨髓增生异常综合征(MDS)。
II试剂盒和药物组合物
其它实施方案涉及用于实现所公开方法的试剂盒。例如，在一些实施方案中提供了试剂盒，其包含细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、DNA甲基转移酶抑制剂及用于向需要治疗癌症的哺乳动物施用细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂和DNA甲基转移酶抑制剂的说明书。在一些实施方案中，试剂盒中存在的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂如前述实施方案中任一项所限定。在其它实施方案中，作为试剂盒一部分的DNA甲基转移酶抑制剂如前述实施方案中任一项所限定。在更多的实施方案中，可用试剂盒治疗的癌症如前述实施方案中任一项所限定。
在其它实施方案中，提供了药物组合物。例如，在一些实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂和以下治疗剂：
i)细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，和
ii)DNA甲基转移酶抑制剂。
药物组合物中存在的治疗剂可以是为本文所述或本领域已知的那些中的任一种。在一些实施方案中，组合物包含阿伏西地。在一些其它的实施方案中，组合物包含阿扎胞苷。在一些实施方案中，组合物包含地西他滨。在一些其它实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂、阿伏西地和阿扎胞苷。在不同的实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂、阿伏西地和地西他滨。
在一些实施方案中，药物组合物被配制用于口服给药。在其它实施方案中，药物组合物被配制用于注射。
合适的给药途径包括但不限于：口服给药、静脉内给药、经直肠给药、喷雾给药、肠胃外给药、经眼给药、经肺给药、透粘膜给药、经皮给药、经阴道给药、经耳给药、经鼻给药和局部给药。此外，仅通过举例，肠胃外递送包括肌内注射、皮下注射、静脉内注射、髓内注射以及鞘内注射、直接心室内注射、腹膜内注射、淋巴管内注射和鼻内注射。
在某些实施方案中，通常以长效制剂或持续释放制剂的形式，以局部而非全身方式(例如经由直接注射化合物至器官中)施用如本文公开的一种或多种化合物(即细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂和/或DNA甲基转移酶抑制剂，在本文中被称为“化合物”(“thecompounds”))，。在具体实施方案中，通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射施用长效制剂。此外，在其它实施方案中，在靶向药物递送系统(例如在用器官特异性抗体包被的脂质体)中递送一种或多种化合物。在此类实施方案中，脂质体被靶向器官并被器官选择性摄取。在其它实施方案中，以快速释放制剂的形式、以缓释制剂的形式或以中间释放制剂的形式提供一种或多种化合物。在其它实施方案中，局部施用一种或多种化合物。
化合物在广泛的剂量范围内有效。例如，在成年人的治疗中，在一些实施方案中使用的剂量的实例是：每天0.01至1000mg的剂量、每天0.5至100mg的剂量、每天1至50mg的剂量和每天5至40mg的剂量。示例性剂量为每天10至30mg。精确的剂量将取决于施用途径、施用化合物的形式、待治疗的个体、待治疗的个体的体重以及主治医生的偏好和经验。
在一些实施方案中，以单剂量施用一种或多种化合物。通常，将通过注射(如静脉内注射)进行此类给药，以便快速引入药剂。然而，可在适当情况下使用其它途径。也可以将单剂量的化合物用于治疗急性病况。
在一些实施方案中，以多剂量施用一种或多种化合物。在一些实施方案中，给药是约每天一次、两次、三次、四次、五次、六次或六次以上。在其它实施方案中，给药是约每月一次、每两周一次、一周一次或每隔一天一次。在另一实施方案中，每天约一次至每天约6次一起施用化合物。在另一实施方案中，化合物的施用持续少于约7天。在另一实施方案中，施用持续超过约6天、10天、14天、28天、2个月、6个月或1年。在一些情况下，只要有必要，就可以实现并维持连续给药。
只要有必要，化合物的施用可以继续。在一些实施方案中，施用化合物超过1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、14天或28天。在一些实施方案中，施用化合物少于28天、14天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天。在一些实施方案中，在持续的基础上长期施用化合物，例如用于治疗慢性效应。
在一些实施方案中，以剂量施用化合物。由于化合物药代动力学的个体间的可变性，在某些实施方案中提供个性化的给药方案。根据本公开，可以通过常规实验发现化合物的给药，和/或可以由本领域普通技术人员获得化合物的给药。
在一些实施方案中，将化合物配制为药物组合物。在具体实施方案中，使用一种或多种生理上可接受的载体以常见的方式配制药物组合物，所述生理上可接受的载体包括促进将活性化合物加工成药学上可用的制剂的赋形剂和助剂。适当的制剂取决于所选的施用途径。任何药学上可接受的技术、载体和赋形剂被适当地用于配制本文所述的药物组合物：Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.:MackPublishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.,编辑,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版(Lippincott Williams&Wilkins1999)。
如本文所用，药物组合物是指一种或多种化合物与其它化学成分(诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂)的混合物。在某些实施方案中，药物组合物促进将化合物施用给生物体。在一些实施方案中，实施本文提供的治疗或使用的方法，将本文提供的治疗有效量的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂和/或DNA甲基转移酶抑制剂以药物组合物施用给患有待治疗的癌症、疾病、疾病或医学病况的哺乳动物。在具体实施方案中，哺乳动物是人类。在某些实施方案中，治疗有效量根据癌症的严重程度、疾病的严重程度，个体的年龄和相对健康状况，所用化合物的效力和其它因素而变化。将化合物彼此组合使用或作为混合物的成分使用。
在一实施方案中，在水溶液中配制细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂成分和/或DNA甲基转移酶抑制剂成分。在具体实施方案中，仅举例来说水溶液选自生理上相容的缓冲液，诸如Hank’s溶液、林格氏溶液(Ring’s solution)或生理盐水缓冲液。在其它实施方案中，将细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂和/或DNA甲基转移酶抑制剂配制用于透粘膜施用。在具体实施方案中，透粘膜制剂包括适于待渗透的屏障的渗透剂。在其它实施方案中，其中将化合物配制用于其它肠胃外注射，适合的制剂包括水溶液或非水溶液。在具体实施方案中，此类溶液包含生理上相容的缓冲液和/或赋形剂。
在另一实施方案中，将化合物配制用于口服施用。通过将化合物与如药学上可接受的载体或赋形剂组合来配制化合物。在各种实施方案中，将化合物配制成口服剂型，其仅举例来说包括片剂、粉剂、丸剂、糖衣丸、胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、酏剂、浆剂、混悬剂等。
在某些实施方案中，通过以下步骤获得用于口服使用的药物制剂：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种化合物混合，任选地研磨所得混合物，并且在加入适合的助剂(如果需要)后加工颗粒混合物以获得片剂或糖衣丸核心。适合的赋形剂是，特别地，填充剂诸如糖(包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇)、纤维素制剂(诸如：例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、或其它物质(诸如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙)。在具体实施方案中，任选加入崩解剂。仅举例来说，崩解剂包括交联的交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐(诸如海藻酸钠)。
在一实施方案中，剂型(诸如糖衣丸核心和片剂)被提供有一种或多种适合的包衣。在具体实施方案中，浓糖溶液用于对剂型包衣。糖溶液任选地含有另外的成分，诸如仅举例来说阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波波凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及适合的有机溶剂或溶剂混合物。着色剂和/或色素也任选地加入到包衣中以用于识别目的。此外，着色剂和/或颜料色素任选地用于表征化合物剂量的不同组合。
在某些实施方案中，将治疗有效量的化合物配制成其它口服剂型。口服剂型包括由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。在具体实施方案中，推入配合胶囊包含与一种或多种填充剂掺混的活性成分。仅举例来说，填充剂包括乳糖、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)，以及任选地稳定剂。在其它实施方案中，软胶囊包含溶解或悬浮在适合的液体中的一种或多种活性化合物。仅举例来说，适合的液体包括一种或多种脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，任选地添加稳定剂。
在其它实施方案中，将治疗有效量的化合物配制成用于经颊施用或经舌下施用。仅举例来说，适用于经颊施用或经舌下施用的制剂包括片剂、锭剂或凝胶剂。在其它实施方案中，化合物经配制用于肠胃外注射，包括适合于弹丸式注射或连续输注的制剂。在具体实施方案中，用于注射的制剂以单位剂型(如在安瓿中)或在多剂量容器中呈现。将防腐剂任选地加入到注射制剂中。在其它实施方案中，药物组合物以适合肠胃外注射的形式配制成在油性或水性媒介物中的无菌混悬液，溶液或乳液。肠胃外注射制剂任选地包含配制剂，诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。在具体实施方案中，用于肠胃外施用的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。在另外的实施方案中，将化合物的混悬液制备成适当的油性注射混悬液。仅举例来说，用于本文所述的药物组合物中的适合的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油(诸如芝麻油)或合成脂肪酸酯(诸如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体。在某些具体实施方案中，水性注射混悬液包含增加混悬液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，混悬液包含适合的稳定剂或增加化合物溶解度以允许制备高度浓溶液的试剂。可选择地，在其它实施方案中，使用前，活性成分呈用于与适合的媒介物(如无菌无热原水)一起构成的粉末形式。
在其它实施方案中，局部施用治疗有效量的化合物。在一些实施方案中，化合物经配制成各种可局部施用的组合物，诸如溶液、混悬剂、洗剂、凝胶剂、糊剂、药棒、香膏剂、乳膏剂或软膏剂。此类药物组合物任选地包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
在其它实施方案中，将治疗有效量的化合物配制成用于经皮施用。在具体实施方案中，经皮制剂采用经皮递送装置和经皮递送贴剂，并且可以为亲脂性乳液或缓冲水溶液，溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中。在各种实施方案中，此类贴剂经构建用于药剂的连续、脉动或按需递送。在另外的实施方案中，治疗有效量的化合物的经皮递送通过离子电渗贴剂等的方式来实现。在某些实施方案中，经皮贴剂提供了本文所述的治疗有效量的化合物的控制递送。在具体实施方案中，通过使用速率控制膜或通过将化合物捕获在聚合物基质或凝胶中来减慢吸收速率。在可选择的实施方案中，使用吸收促进剂来增加吸收。吸收促进剂或载体包括有助于通过皮肤的可吸收的药学上可接受的溶剂。例如，在一个实施方案中，经皮装置为绷带形式，所述绷带包含背衬构件、任选地具有载体的包含化合物的储存器、任选地在很长一段时间内将化合物以控制的和预定的速率递送至宿主的皮肤的速率控制屏障，以及将所述装置固定至皮肤的工具。
在其它实施方案中，将治疗有效量的化合物配制成通过吸入施用。适用于通过吸入施用的各种形式包括但不限于气雾剂、雾剂或粉剂。使用适合的推进剂(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体)，将治疗有效量的化合物的药物组合物以来自加压包装或喷雾器的以气雾剂喷雾呈现的形式方便地递送。在具体实施方案中，通过提供递送计量量的阀门来确定加压气雾剂的剂量单位。在某些实施方案中，用于吸入器或吹入器中的诸如(仅举例来说)明胶的胶囊和药筒经配制为包含化合物和适合的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
在其它实施方案中，将治疗有效量的化合物配制成包含常规栓剂基质(诸如可可脂或其它甘油酯)以及合成聚合物(诸如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等)的直肠组合物，诸如灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、栓剂、凝胶栓剂或保留灌肠剂)。在组合物的栓剂形式中，首先将任选与可可脂组合的低熔点蜡(诸如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物)熔化。
在某些实施方案中，使用一种或多种生理上可接受的载体以任何常规方式配制药物组合物，所述生理上可接受的载体包括促进化合物加工成药学上可用的制剂的赋形剂和助剂。适当的制剂取决于所选的施用途径。任何药学上可接受的技术、载体和赋形剂都在适合的情况下任选使用。以常规方式，诸如(仅举例来说)通过常规的混合过程、溶解过程、制粒过程、糖衣丸制作过程、磨细过程、乳化过程、包封过程、包埋过程或压缩过程的方法制造包含靶向至少两种超级增强剂成分的抑制剂的药物组合物。
药物组合物包括至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和作为活性成分的治疗有效量的一种或多种化合物。活性成分是呈游离酸或游离碱形式，或呈药学上可接受的盐形式。此外，本文所述的方法和药物组合物包括使用N-氧化物、结晶形式(也被称为多晶型物)以及具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物。化合物的所有互变异构体均包括在本文呈现的化合物的范围内。此外，化合物包含未溶剂化形式以及具有药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)的溶剂化形式。治疗有效量的化合物的溶剂化形式也被认为在本文中公开。此外，药物组合物任选地包括其它药用剂或药剂、载体、佐剂(诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂)、溶液促进剂、调节渗透压的盐、缓冲剂和/或其它有治疗价值的物质。
用于制备包含治疗有效量的化合物的组合物的方法包括将化合物与一种或多种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体一起配制以形成固体、半固体或液体。固体组合物包括但不限于粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括其中溶解有化合物的溶液、包含化合物的乳剂或包含含有如本文公开的化合物的脂质体、胶束或纳米颗粒的溶液。半固体组合物包括但不限于凝胶剂、混悬剂和乳膏剂。本文所述的药物组合物的形式包括液体溶液或混悬液、适合于在使用前在液体中溶解或混悬的固体形式，或作为乳剂。这些组合物还任选地包含少量无毒的辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等。
在一些实施方案中，包含本文所述的治疗有效量的化合物的药物组合物说明性地采取其中药剂以溶液、混悬液或两者存在的液体的形式。通常，当组合物以溶液或混悬液的形式施用时，第一部分药剂存在于溶液中且第二部分药剂以在液体基质中的混悬液中的颗粒形式存在。在一些实施方案中，液体组合物包括凝胶制剂。在其它实施方案中，液体组合物是水性的。
在某些实施方案中，有用的水性混悬液包含作为助悬剂的一种或多种聚合物。有用的聚合物包括水溶性聚合物(诸如纤维素类聚合物如羟丙基甲基纤维素)和水不溶性聚合物(如交联的含羧基聚合物)诸。本文所述的某些药物组合物包含粘膜粘附聚合物，其选自例如羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖。
任选地，有用的药物组合物还包括增溶剂以有助于本文所述的治疗有效量的化合物的溶解度。术语“增溶剂”通常包括导致试剂的胶束溶液或真溶液形成的试剂。某些可接受的非离子表面活性剂例如聚山梨醇酯80，可用作增溶剂，也可以是眼科上可接受的乙二醇、聚二醇(如聚乙二醇400)和乙二醇醚。
此外，有用的药物组合物任选地包括一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸(诸如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸)、碱(诸如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷)和缓冲剂(诸如柠檬酸盐/葡萄糖、碳酸氢钠和氯化铵)。此类酸、碱和缓冲剂以维持组合物的pH在可接受范围内所需的量被包含在内。
其它有用的药物组合物任选地包括一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。适合的防腐剂包括含汞物质(诸如苯汞和硫柳汞)、稳定的二氧化氯和季铵化合物(诸如苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲基铵和氯化十六烷基吡啶)。
其它有用的组合物包括一种或多种表面活性剂以增强物理稳定性或用于其它目的。适合的非离子表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油(例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油)以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚(例如辛苯昔醇10、辛苯昔醇40)。
在需要时，其它有用的组合物包括一种或多种抗氧化剂以增强化学稳定性。仅举例来说，适合的抗氧化剂包括抗坏血酸和焦亚硫酸钠。
在某些实施方案中，将水性混悬液组合物包装在单剂量不可重新盖紧的容器中。可选择地，使用多剂量可重新盖紧的容器，在这种情况下，组合物中通常包含防腐剂。
在可选择的实施方案中，采用用于疏水性药物化合物的其它递送系统。脂质体和乳剂是本文所用的递送媒介物或载体的实例。在某些实施方案中，也采用有机溶剂诸如N-甲基吡咯烷酮。在另外的实施方案中，使用缓释系统(诸如包含治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透性基质)递送本文所述的化合物。各种缓释的材料在本文中是有用的。在一些实施方案中，缓释的胶囊释放化合物数周，多达100天以上。根据治疗试剂的化学性质和生物学稳定性，采用用于蛋白稳定化的其它策略。
在某些实施方案中，本文所述的制剂包含一种或多种抗氧化剂、金属螯合剂、含硫醇化合物和/或其它一般稳定剂。此类稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v的甘油，(b)约0.1％至约1％w/v的甲硫氨酸，(c)约0.1％至约2％w/v的硫代甘油，(d)约1mM至约10mM的EDTA，(e)约0.01％至约2％w/v的抗坏血酸，(f)0.003％至约0.02％w/v的聚山梨醇酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v的聚山梨醇酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)戊聚糖多硫酸酯和其它肝素类似物，(m)二价阳离子(诸如镁和锌)；或(n)其组合。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物中提供的一种或多种化合物的浓度小于100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，一种或多种化合物的浓度大于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％、19％、18.75％、18.50％、18.25％、18％、17.75％、17.50％、17.25％、17％、16.75％、16.50％、16.25％、16％、15.75％、15.50％、15.25％、15％、14.75％、14.50％、14.25％、14％、13.75％、13.50％、13.25％、13％、12.75％、12.50％、12.25％、12％、11.75％、11.50％、11.25％、11％、10.75％、10.50％、10.25％、10％、9.75％、9.50％、9.25％、9％、8.75％、8.50％、8.25％、8％、7.75％、7.50％、7.25％、7％、6.75％、6.50％、6.25％、6％、5.75％、5.50％、5.25％、5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、1.25％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，一种或多种化合物的浓度在约0.0001％至约50％、约0.001％至约40％、约0.01％至约30％、约0.02％至约29％、约0.03％至约28％、约0.04％至约27％、约0.05％至约26％、约0.06％至约25％、约0.07％至约24％、约0.08％至约23％、约0.09％至约22％、约0.1％至约21％、约0.2％至约20％、约0.3％至约19％、约0.4％至约18％、约0.5％至约17％、约0.6％至约16％、约0.7％至约15％、约0.8％至约14％、约0.9％至约12％、约1％至约10％w/w、w/v或v/v的范围内。
在一些实施方案中，一种或多种化合物的浓度在约0.001％至约10％、约0.01％至约5％、约0.02％至约4.5％、约0.03％至约4％、约0.04％至约3.5％、约0.05％至约3％、约0.06％至约2.5％、约0.07％至约2％、约0.08％至约1.5％、约0.09％至约1％、约0.1％至约0.9％w/w、w/v或v/v的范围内。
在一些实施方案中，一种或多种化合物的量等于或小于10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g。
在一些实施方案中，一种或多种化合物的量大于0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5g、3g、3.5g、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g。
在一些实施方案中，一种或多种化合物的量在0.0001-10g、0.0005-9g、0.001-8g、0.005-7g、0.01-6g、0.05-5g、0.1-4g、0.5-4g或1-3g的范围内。
实施例
实施例1
阿伏西地以时间和剂量依赖性方式降低MCL-1表达
AML细胞系MV-4-11表达MCL-1。MCL-1是MV-4-11细胞中关键的抗细胞凋亡蛋白。阿伏西地，一种CDK9抑制剂，降低了MCL-1的表达，这在文献中已经充分地记载。阿伏西地以剂量依赖性方式下调MCL-1(图1A)。当用0-8μM浓度的阿伏西地对细胞给药时，通过监测与β-肌动蛋白相比的MCL-1相对表达来观察剂量依赖性。在体外用阿伏西地处理MV4-11细胞16小时。处理后，使用标准的蛋白印迹技术收获和制备细胞，以用于MCL-1表达和β-肌动蛋白表达的免疫检测。0.1μM剂量的阿伏西地降低了MCL-1表达，而1μM阿伏西地在16小时时完全阻断了表达。
此外，阿伏西地也以时间-依赖性方式下调MCL-1(图1B)。通过随时间监测与β-肌动蛋白相比的MCL-1的相对表达观察时间依赖性。在用80nM阿伏西地给药后，在0.5–48小时的时间点测量MCL-1的相对表达。
在体外用80nM阿伏西地将MV4-11细胞处理指示的时间。处理后，使用标准蛋白印迹技术收获和制备细胞，以用于MCL-1表达和β-肌动蛋白表达的免疫检测。阿伏西地早在处理后1小时就降低了MCL-1表达，而MCL-1表达在16小时几乎完全被阻断。处理后，这种表达的抑制维持多达48小时。MCL-1的相对表达表明，阿伏西地降低了MV 4-11细胞中MCL-1的表达。
实施例2
用阿伏西地和阿扎胞苷的组合处理及其对细胞活力的影响
通过用阿伏西地和阿扎胞苷给药协同抑制了AML细胞增殖。将阿伏西地单独使用，以及与阿扎胞苷组合使用，以确定单一药物和组合对细胞活力的影响。与仅用阿扎胞苷对细胞给药相比，当用阿伏西地和阿扎胞苷的组合对细胞给药时，观察到细胞活力显著变化。
首先，用阿伏西地(80nM)或DMSO对MV 4-11细胞给药24小时，然后进行洗涤步骤。洗涤步骤后，用阿扎胞苷(30μM至0.001μM)对细胞再次给药72小时。细胞活力的测量是从初始剂量开始的96小时时(洗涤步骤后72小时)进行的，并且针对仅用阿伏西地给药的细胞收集的数据进行标准化。然后根据制造商的方案，在Cell titer-glo测定中评估细胞活力。然后将细胞活力针对对数尺度的浓度作图(图2)。当标准化至仅阿伏西地处理时，加入80nM阿伏西地导致IC50曲线左移，表明使用该组合时在5-氮杂胞苷功效上的协同活性。与还用阿伏西地给药的细胞的0.6408μM的EC50相比，对于仅用阿扎胞苷给药的细胞，所得的EC50从1.779μM降低。
这些结果提供了相对于单一药剂，阿伏西地和阿扎胞苷组合的增加的活性(例如协同作用)的证据。
实施例3
组合处理对半胱天冬酶3/7活性和细胞凋亡的影响
阿伏西地与阿扎胞苷组合使用以处理MV 4-11细胞。将组合处理与仅使用阿扎胞苷的处理相比较。该比较用于评估组合对半胱天冬酶3/7活性和细胞凋亡的协同作用。将80nM阿伏西地加入5-氮杂胞苷处理，导致MV4-11细胞中的半胱天冬酶活性的协同增加。
首先，将MV 4-11细胞用阿伏西地给药24小时，然后进行洗涤步骤。之后，用阿扎胞苷对细胞给药24小时。在阿伏西地初始剂量之后48小时时(洗涤步骤和阿扎胞苷给药后24小时)测量半胱天冬酶3/7活性。将用阿伏西地(FVP)和阿扎胞苷的组合处理的细胞的标准化的半胱天冬酶3/7活性针对阿扎胞苷的浓度范围作图(参见图3)。在阿扎胞苷(0.3μM–30μM)的给药范围内，阿伏西地的剂量保持恒定(80nM)。然后根据制造商的方案在Caspase-glo测定中评估细胞凋亡。
为了测量阿伏西地和阿扎胞苷组合的协同效应，将未处理的细胞的半胱天冬酶3/7活性与单一药剂和阿伏西地与阿扎胞苷组合处理的细胞一起作图。用单一药剂处理的细胞用阿伏西地(80nM)或阿扎胞苷+DMSO(0.3μM–30μM)处理48小时。用阿伏西地和阿扎胞苷组合处理的细胞最初用阿伏西地(80nM)处理24小时。然后，洗涤细胞并用阿扎胞苷(0.3μM–30μM)处理24小时。图4A-4D提供了不同浓度的阿扎胞苷的结果。比较表明，与未处理的细胞或用任一药剂单独处理的细胞相比，在测试的阿扎胞苷和阿伏西地的浓度下，组合方案导致半胱天冬酶3/7活性/细胞凋亡的协同增加。
实施例4
用阿伏西地和地西他滨的组合处理及其对细胞活力的影响
图5A和5B呈现了来自MV4-11细胞中阿伏西地和地西他滨组合处理的数据。在图5A所示的浓度下，根据实施例2的一般步骤，将MV4-11细胞首先用阿伏西地+地西他滨处理96小时。在加入阿伏西地的情况下观察到IC50(μM)的适度降低。可选择地，将MV4-11细胞用阿伏西地预处理24小时，然后用地西他滨再处理72小时(共96小时，图5B)。在此，当在地西他滨之前施用阿伏西地时，观察到在添加阿伏西地(100nM)的情况下地西他滨的IC50(μM)近10倍的变化。
本说明书中提及的所有美国专利，具体是美国专利申请第62/200,499号，美国专利申请公开，美国专利申请，外国专利，外国专利申请和非专利出版物均通过引用整体并入本文，使其与本说明书一致。
从以上所述可以理解，虽然为了说明的目的已经在本文中描述了本发明的具体实施方案，但是可以在不偏离本发明的精神和范围的情况下进行各种修改。因此，除了受限于所附权利要求之外，本发明不受限制。

Claims (20)

1.用于治疗有需要的哺乳动物中的癌症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的以下治疗剂：
i)细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；和
ii)DNA甲基转移酶抑制剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂抑制Cdk7、Cdk9或两者。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂抑制MCL-1的表达。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂是阿伏西地或地纳西尼或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述DNA甲基转移酶抑制剂激活细胞凋亡。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述DNA甲基转移酶抑制剂是核苷类似物。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述DNA甲基转移酶抑制剂是氮杂核苷。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述氮杂核苷是阿扎胞苷或地西他滨或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中在施用所述DNA甲基转移酶抑制剂之前向所述哺乳动物施用所述细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。
10.如权利要求9所述的方法，其中在施用所述细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂之后约24至48小时内施用所述DNA甲基转移酶抑制剂。
11.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中在施用所述细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂之前向所述哺乳动物施用所述DNA甲基转移酶抑制剂。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述癌症是血液癌症。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述血液癌症选自：急性骨髓性白血病(AML)、多发性骨髓瘤、滤泡性淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述血液癌症是急性骨髓性白血病(AML)。
15.如权利要求12所述的方法，其中所述血液癌症是骨髓增生异常综合征(MDS)。
16.试剂盒，其包含细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、DNA甲基转移酶抑制剂和用于向需要治疗癌症的哺乳动物施用所述细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂和所述DNA甲基转移酶抑制剂的说明书。
17.如权利要求16所述的试剂盒，其中所述细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂如权利要求2-4中任一项所限定。
18.如权利要求16或17中任一项所述的试剂盒，其中所述DNA甲基转移酶抑制剂如权利要求5-8中任一项所限定。
19.如权利要求16-18中任一项所述的试剂盒，其中所述癌症如权利要求12-15中任一项所限定。
20.药物组合物，其包含药学上可接受的载体或赋形剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂和DNA甲基转移酶抑制剂。
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