CN108208853A - 一种解酒护肝益生菌低聚肽复合制剂及制备方法 - Google Patents
一种解酒护肝益生菌低聚肽复合制剂及制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种解酒护肝益生菌低聚肽复合制剂及其制备方法，复合制剂的活性成分由玉米低聚肽、葛根、甘草、益生菌组成，以重量计，活性成分的配比为：玉米低聚肽20～25份，葛根5～15份，甘草5～10份；每克复合制剂中含有109～1011CFU益生菌；所述益生菌中至少含有植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2‑0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2‑0038和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2‑0032三种菌。本发明制剂组合物包括玉米低聚肽、中药和益生菌，玉米低聚肽含有丰富的氨基酸，可有效激活机体内乙醇脱氢酶的活性，促进酒精的快速代谢，防止过度堆积造成肝脏的代谢负荷。
Description
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体涉及一种解酒护肝的复合制剂及制备方法。
背景技术
随着生活水平的提高，生活压力增大，频于应酬的人快速增加，因酒精引起的肝损伤，呈逐年增加的趋势，酒精性肝损伤，也称酒精性肝病，是指长期大量饮酒会导致固有免疫系统被激活，产生大量炎性细胞因子，对氧化应激的抵抗力下降，脂质过氧化程度增加，造成细菌大量移位，引发内毒素血症诱发肝损伤，肝细胞反复发生变性、坏死和再生,引起肝脏中毒性损伤、肝功能衰竭等一系列疾病，包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎及肝硬化。研究证明经常饮酒者中约有90％-100％的机率发展成为酒精性脂肪肝(AFLD)，10％-35％可发展为酒精性肝炎(alcoholic hepatitis,AH)，8％-20％将发展为肝硬化(alcoholiccirrhosis,AC)。肝脏是我们人体重要的解毒器官，正常情况下，肝脏可清除来自肠道的包括内毒素、氨、吲哚、酚类、短链脂肪酸、假性神经递质前体等各种毒素，还能清除肠源性细菌、真菌等，一旦肝脏功能受到严重损伤，大量有毒代谢产物及各种毒素大量易位移位进入肠外器官，过度激活机体免疫系统，引起异常免疫反应，导致肝细胞凋亡、坏死肝脏疾病时肠道微生态紊乱突出表现为肠道菌群失调，包括比例失调和细菌易位两大类，研究表明，肠道微生态失调程度与肝病的严重程度相关。
发明内容
本发明所要解决的技术问题为：如何提供一种解酒护肝的复合制剂及其制备方法。
本发明的技术方案为：解酒护肝益生菌低聚肽复合制剂，复合制剂的活性成分由玉米低聚肽、葛根、甘草、益生菌组成，以重量计，活性成分的配比为：玉米低聚肽20～25份，葛根5～15份，甘草5～10份；每克复合制剂中含有109～1011CFU益生菌；所述益生菌中至少含有植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)BLCC2-0038和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032三种菌；植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏编号为：CCTCC NO：M 2014029；鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2-0038保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏编号为：CCTCC NO：M 2014031；罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏编号为：CCTCC NO：M 2015341。
进一步地，复合制剂中还包含辅料，其中，玉米低聚肽占总重量的20％～25％，葛根占总重量的5％～15％，甘草占总重量的5％～10％，其余为辅料和益生菌，总重量之和为100％；每克复合制剂中含有109～1011CFU益生菌；所述益生菌中至少含有植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2-0038和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032三种菌，植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2-0038和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032的比例为3～4︰2～3︰1～2。
进一步地，益生菌中还含有乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌或干酪乳杆菌中的一种或多种。
进一步地，益生菌中植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2-0038和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillusreuteri)BLCC2-0032三种菌之和占总菌量的80％～85％。
进一步地，益生菌由植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2-0038、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032、乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌和干酪乳杆菌组成；植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2-0038和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032的比例为3～4︰2～3︰1～2；乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌和干酪乳杆菌的比例为1︰1︰1︰1；益生菌中植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)BLCC2-0038和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032三种菌之和占总菌量的80％～85％。
进一步地，辅料中包含益生元成分。
解酒护肝益生菌低聚肽复合制剂的制备方法，包括以下步骤：
1)制备冻干菌粉：
a将益生菌的各菌种经培养活化，一级种子培养，制得一级种子液，再进行发酵培养，得发酵液；其中植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015进行发酵培养时在发酵基质中添加甘草超微粉；
b将步骤a所述发酵液离心，收集发酵菌体，加入保护剂冻干，得各菌种冻干菌粉；
2)将玉米低聚肽粉过筛，葛根和甘草分别进行气流粉碎，且粉碎后粒径最大不超过50um，然后按比例称量、混合得到含有玉米低聚肽、葛根和甘草的混合物；
3)将步骤1)所述的各菌种冻干菌粉加入步骤2)得到的混合物中，根据需要添加辅料，充分混合得解酒护肝益生菌低聚肽复合制剂。
进一步地，步骤1)中，一级种子培养的接种量为1～5％；且在发酵培养基中添加乳糖，发酵结束后，发酵液中的菌体密度≥109cfu/mL，冻干粉活菌数≥1011cfu/g，植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015的冻干菌粉中甘草酸含量≥4％。
进一步地，步骤1)所述益生菌中乳杆菌的培养活化条件为：25-40℃培养22-26h，一级种子培养的条件为：25-40℃条件下，静置培养12-24h，发酵培养的条件为：25-40℃条件下，间歇振荡培养48-96h，搅拌速度为间歇搅拌100r/min，5min/2h；益生菌中双歧杆菌的培养活化条件为：25-40℃培养22-26h，一级种子培养的条件为：32-40℃厌氧培养20-28h，种子培养液培养条件为：32-40℃条件下静置培养16-30h，发酵培养条件为：28-40℃，初始pH值为6.0-7.0，发酵时间为48-96h；益生菌中乳杆菌的培养活化的培养基为改良M6培养基，成分为：酪蛋白胨10g，牛肉浸粉10g，酵母粉5g，葡萄糖20g，乳糖0.5g，吐温-80 1g，1.5％琼脂2g，纯净水1L，pH6.5，121℃，20min灭菌；一级种子培养基和发酵培养基均为不含琼脂的改良M6培养基；所述益生菌中双歧杆菌的培养活化培养基为优化培养基SQ1，培养基成分为:大豆蛋白胨1.2％，牛肉膏0.6％，低聚果糖0.5％，葡萄糖0.5％，磷酸氢二钾0.4％，磷酸二氢钾0.4％，硫酸镁0.015％，L-半胱氨酸盐酸盐0.05％，1.5％琼脂粉，调节pH至6.3-6.6，115℃条件下灭菌20min；一级种子培养基和发酵培养基均为不含琼脂的优化培养基SQ1；步骤1)所述保护剂按重量份计具体由以下组分组成：10％脱脂奶粉70％-90％，蔗糖1％-15％，丙三醇0.1％-5％。
进一步地，解酒护肝益生菌低聚肽复合制剂制成粉剂、片剂或胶囊。
玉米低聚肽粉是以玉米蛋白粉为原料，经调浆、蛋白酶酶解、分离、过滤、喷雾干燥等工艺生产而成的。是一种新资源产品，含有丰富的氨基酸，特别是丙氨酸和亮氨酸，这两种氨基酸可高效激活体内乙醇脱氢酶的活性，加速酒精在体内的代谢，预防酒精过度积累对肝脏造成的损伤。葛根含有黄豆苷原、黄豆苷、葛根素是葛根的主要活性成分，尤以葛根素含量最高。在中药的药理上是绝对的提高肝细胞的再生能力，恢复正常肝脏机能，促进胆汁分泌，防止脂肪在肝脏堆积。甘草性平味甘，含有丰富的甘草酸，可减轻肝细胞变性和坏死，降低血清转氨酶活力，提高肝细胞内的糖元和DNA含量，促进肝细胞再生，对肝炎病毒有抑制作用，有效预防肝损伤。
常见的益生菌有乳酸菌和双歧杆菌，益生菌是一类对宿主有益的活性微生物，是定植于人体肠道、生殖系统内，能产生确切健康功效从而改善宿主微生态平衡、发挥有益作用的活性有益微生物。植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2-0038、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032，在耐酸、耐胆盐实验中仍能保持较高活性，经体外验证具有保护肝脏、预防酒精性肝损伤的作用。经甘草发酵的植物乳杆菌，更好的促进甘草酸的转化生成，富集甘草酸的含量，高效发挥保肝护肝，防止酒精性肝损伤的功效。
乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌几株高效功能益生菌株进入人体后可以在肠道内大量存活，起到调节肠内菌群平衡、促进人体消化吸收；更好促进药食同源中药有效成分的吸收。同时增强宿主对微生物病原体的非特异性抵抗力。体内菌群失衡，会导致有害菌大量增殖，有害菌在增殖的过程中会产生大量的内毒素LPS，内毒素增加引起肝细胞的凋亡，导致肝脏的内源性损伤，而益生菌及其其代谢产物可促进双歧杆菌等有益菌的增殖，调节体内微生态恢复平衡状态，减轻因内毒素增加而引起的肝脏损伤，同时，益生菌代谢过程中产生的短链脂肪酸等成分会促进胃肠蠕动及宿便的排出，防止毒素在体内的积累。中药与益生菌协同作用，相互促进，整体调节机体体质，维护正常健康状态。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明制剂组合物包括玉米低聚肽、中药和益生菌，玉米低聚肽含有丰富的氨基酸，可有效激活机体内乙醇脱氢酶的活性，促进酒精的快速代谢，防止过度堆积造成肝脏的代谢负荷。添加的中药成分，可辅助增强解酒护肝功能，特别是经益生菌发酵后的中药益生菌合生元，可有效提高中药活性成分，增强护肝功能。益生菌是指一类能对宿主产生有利影响的微生物，能产生确切健康功效从而改善宿主微生态平衡、发挥有益作用的活性有益微生物。本发明制备制剂的方法，操作简单，易于工业化生产；本发明的制剂成品，经动物试验验证，对酒精造成的肝损伤有较好保护作用，经人体试服证明对缓解醉酒、增加酒量、缓解喝酒后的不适症状等方面有很好的效果；同时还可调节肠道菌群平衡，提高抵抗力；且安全，保存期长，制剂产品可制成粉剂，片剂，胶囊等，具有广阔的市场前景。
保藏说明：
植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015，于2014年1月16日保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏地址：中国武汉武汉大学，保藏编号为：CCTCC NO：M 2014029。
鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2-0038，于2014年1月16日保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏地址：中国武汉武汉大学，保藏编号为：CCTCC NO：M2014031。
罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032，于2015年5月29日保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏地址：中国武汉武汉大学，保藏编号为：CCTCC NO：M 2015341。
附图说明
图1小鼠生化指标检测；
图2小鼠胃黏膜切片观察；
图3小鼠肝脏系数；
图4小鼠生化指标检测。
具体实施方式
解酒护肝益生菌低聚肽复合制剂，其特征在于，复合制剂的活性成分由玉米低聚肽、葛根、甘草、益生菌组成，以重量计，活性成分的配比为：玉米低聚肽20～25份，葛根5～15份，甘草5～10份；每克复合制剂中含有109～1011CFU益生菌；所述益生菌中至少含有植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)BLCC2-0038和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032三种菌。
优选地，复合制剂中还包含辅料，其中，玉米低聚肽占总重量的20％～25％，葛根占总重量的5％～15％，甘草占总重量的5％～10％，其余为辅料和益生菌，总重量之和为100％；每克复合制剂中含有109～1011CFU益生菌；所述益生菌中至少含有植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2-0038和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032三种菌，植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2-0038和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032的比例为3～4︰2～3︰1～2。
优选地，益生菌中还可以含有乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌或干酪乳杆菌中的一种或多种。
优选地，益生菌中植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2-0038和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032三种菌之和占总菌量的80％～85％。
优选地，益生菌由植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2-0038、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032、乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌和干酪乳杆菌组成；植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2-0038和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032的比例为3～4︰2～3︰1～2；乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌和干酪乳杆菌的比例为1︰1︰1︰1；益生菌中植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)BLCC2-0038和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032三种菌之和占总菌量的80％～85％。
优选地，辅料中包含益生元成分。
解酒护肝益生菌低聚肽复合制剂的制备方法，包括以下步骤：
1)制备冻干菌粉：
a将益生菌的各菌种经培养活化，一级种子培养，制得一级种子液，再进行发酵培养，得发酵液；其中植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015进行发酵培养时在发酵基质中添加甘草超微粉；
b将步骤a所述发酵液离心，收集发酵菌体，加入保护剂冻干，得各菌种冻干菌粉；
2)将玉米低聚肽粉过筛，葛根和甘草分别进行气流粉碎，且粉碎后粒径最大不超过50um，然后按比例称量、混合得到含有玉米低聚肽、葛根和甘草的混合物；
3)将步骤1)所述的各菌种冻干菌粉加入步骤2)得到的混合物中，再添加辅料，充分混合得解酒护肝益生菌低聚肽复合制剂。
优选地，步骤1)中，一级种子培养的接种量为1～5％；且在发酵培养基中添加乳糖，发酵结束后，发酵液中的菌体密度≥109cfu/mL，冻干粉活菌数≥1011cfu/g，植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015的冻干菌粉中甘草酸含量≥4％。
优选地，步骤1)所述益生菌中乳杆菌的培养活化条件为：25-40℃培养22-26h，一级种子培养的条件为：25-40℃条件下，静置培养12-24h，发酵培养的条件为：25-40℃条件下，间歇振荡培养48-96h，搅拌速度为间歇搅拌100r/min，5min/2h；益生菌中双歧杆菌的培养活化条件为：25-40℃培养22-26h，一级种子培养的条件为：32-40℃厌氧培养20-28h，种子培养液培养条件为：32-40℃条件下静置培养16-30h，发酵培养条件为：28-40℃，初始pH值为6.0-7.0，发酵时间为48-96h；益生菌中乳杆菌的培养活化的培养基为改良M6培养基，成分为：酪蛋白胨10g，牛肉浸粉10g，酵母粉5g，葡萄糖20g，乳糖0.5g，吐温-80 1g，1.5％琼脂2g，纯净水1L，pH6.5，121℃，20min灭菌；一级种子培养基和发酵培养基均为不含琼脂的改良M6培养基；所述益生菌中双歧杆菌的培养活化培养基为优化培养基SQ1，培养基成分为:大豆蛋白胨1.2％，牛肉膏0.6％，低聚果糖0.5％，葡萄糖0.5％，磷酸氢二钾0.4％，磷酸二氢钾0.4％，硫酸镁0.015％，L-半胱氨酸盐酸盐0.05％，1.5％琼脂粉，调节pH至6.3-6.6，115℃条件下灭菌20min；一级种子培养基和发酵培养基均为不含琼脂的优化培养基SQ1；步骤1)所述保护剂按重量份计具体由以下组分组成：10％脱脂奶粉70％-90％，蔗糖1％-15％，丙三醇0.1％-5％。
解酒护肝益生菌低聚肽复合制剂制成粉剂、片剂或胶囊。
实施例1
解酒护肝益生菌低聚肽复合制剂，复合制剂的活性成分由玉米低聚肽、葛根、甘草、益生菌组成，以重量计，活性成分的配比为：玉米低聚肽20份，葛根15份，甘草5份；每克复合制剂中含有109～1011CFU益生菌；所述益生菌中至少含有植物乳杆菌(Lactobacillusplantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2-0038和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032三种菌，三种菌的比例为任意均可。
制备方法为:
1)制备冻干菌粉：
a将植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2-0038和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032三种菌经培养活化，一级种子培养，制得一级种子液，再进行发酵培养，得发酵液；其中植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015进行发酵培养时在发酵基质中添加甘草超微粉；
b将步骤a所述发酵液离心，收集发酵菌体，加入保护剂冻干，得各菌种冻干菌粉；
2)将玉米低聚肽粉过筛，葛根和甘草分别进行气流粉碎，且粉碎后粒径最大不超过50um，然后按比例称量、混合得到含有玉米低聚肽、葛根和甘草的混合物；
3)将步骤1)所述的各菌种冻干菌粉加入步骤2)得到的混合物中，再添加辅料，充分混合得解酒护肝益生菌低聚肽复合制剂。
作为制备方法的进一步细化，步骤1)中，一级种子培养的接种量为1～5％；且在发酵培养基中添加乳糖，发酵结束后，发酵液中的菌体密度≥109cfu/mL，冻干粉活菌数≥1011cfu/g，植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015的冻干菌粉中甘草酸含量≥4％。
作为制备方法的进一步细化，步骤1)所述益生菌中乳杆菌的培养活化条件为：25-40℃培养22-26h，一级种子培养的条件为：25-40℃条件下，静置培养12-24h，发酵培养的条件为：25-40℃条件下，间歇振荡培养48-96h，搅拌速度为间歇搅拌100r/min，5min/2h；益生菌中双歧杆菌的培养活化条件为：25-40℃培养22-26h，一级种子培养的条件为：32-40℃厌氧培养20-28h，种子培养液培养条件为：32-40℃条件下静置培养16-30h，发酵培养条件为：28-40℃，初始pH值为6.0-7.0，发酵时间为48-96h；益生菌中乳杆菌的培养活化的培养基为改良M6培养基，成分为：酪蛋白胨10g，牛肉浸粉10g，酵母粉5g，葡萄糖20g，乳糖0.5g，吐温-80 1g，1.5％琼脂2g，纯净水1L，pH6.5，121℃，20min灭菌；一级种子培养基和发酵培养基均为不含琼脂的改良M6培养基；所述益生菌中双歧杆菌的培养活化培养基为优化培养基SQ1，培养基成分为:大豆蛋白胨1.2％，牛肉膏0.6％，低聚果糖0.5％，葡萄糖0.5％，磷酸氢二钾0.4％，磷酸二氢钾0.4％，硫酸镁0.015％，L-半胱氨酸盐酸盐0.05％，1.5％琼脂粉，调节pH至6.3-6.6，115℃条件下灭菌20min；一级种子培养基和发酵培养基均为不含琼脂的优化培养基SQ1；步骤1)所述保护剂按重量份计具体由以下组分组成：10％脱脂奶粉70％-90％，蔗糖1％-15％，丙三醇0.1％-5％。
实施例2
解酒护肝益生菌低聚肽复合制剂，复合制剂的活性成分由玉米低聚肽、葛根、甘草、益生菌组成，以重量计，活性成分的配比为：玉米低聚肽25份，葛根5份，甘草10份；每克复合制剂中含有109～1011CFU益生菌；所述益生菌中至少含有植物乳杆菌(Lactobacillusplantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2-0038和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032三种菌，三种菌的比例为任意均可。
制备方法同实施例1。
实施例3
该实施例在实施例1的基础上增加了辅料成分，辅料为利于益生菌生长的成分及其它用于制剂赋形、充当载体、提高稳定性等作用。其配方为：玉米低聚肽占总重量的20％，葛根占总重量的5％，甘草占总重量的10％，其余为辅料和益生菌，总重量之和为100％；每克复合制剂中含有109～1011CFU益生菌；所述益生菌中至少含有植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2-0038和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032三种菌，植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2-0038和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032的比例为3︰2︰2。
制备方法同实施例1。
实施例4
该实施例在实施例1的基础上增加了辅料成分，辅料为利于益生菌生长的成分及其它用于制剂赋形、充当载体、提高稳定性等作用。其配方为：玉米低聚肽占总重量的25％，葛根占总重量的15％，甘草占总重量的5％，其余为辅料和益生菌，总重量之和为100％；每克复合制剂中含有109～1011CFU益生菌；所述益生菌中至少含有植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2-0038和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032三种菌，植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2-0038和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032的比例为4︰3︰1。
制备方法同实施例1。
实施例5
在实施例4的基础上，益生菌还包括乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌和干酪乳杆菌，乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌和干酪乳杆菌的比例为1︰1︰1︰1；益生菌中植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)BLCC2-0038和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032三种菌之和占总菌量的80％。
实施例6
在实施例3的基础上，益生菌由植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2-0038、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032、双歧杆菌组成，益生菌中植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2-0038和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032三种菌之和占总菌量的85％。
实施例7
在实施例6的基础上，双歧杆菌替换成嗜酸乳杆菌。
实施例8
在实施例6的基础上，双歧杆菌替换成长双歧杆菌。
实施例9
在实施例6的基础上，双歧杆菌替换成干酪乳杆菌。
实施例10
在实施例4的基础上，益生菌还包括乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌和干酪乳杆菌，乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌和干酪乳杆菌的比例为1︰1︰1︰1；益生菌中植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)BLCC2-0038和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032三种菌之和占总菌量的85％。
实施例11
该实施例增加了益生元，解酒护肝益生菌低聚肽复合制剂，按重量份计具体由以下组分组成：
玉米低聚肽20份；
葛根10份
甘草10份
低聚异麦芽糖10份；
低聚果糖30份；
聚葡萄糖10份；
果粉等10份；
其中每克复合制剂中混合有2.0×109CFU的益生菌，益生菌由以下菌组成：植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2-0038、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032、乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌、干酪乳杆菌，它们的比例为任意。
实施例12
该实施例是对本发明中所使用到的菌株制备的详细描述
改良M6培养基配方为：酪蛋白胨10g，牛肉浸粉10g，酵母粉5g，葡萄糖20g，乳糖0.5g，吐温-80 1g，1.5％琼脂粉(进口)，纯净水1L，调pH6.0，121℃，20min灭菌。液体培养基为不含琼脂的固体培养基配方。
SQ1固体培养基配方为：大豆蛋白胨1.2％，牛肉膏0.6％，低聚果糖0.5％，葡萄糖0.5％，磷酸氢二钾0.4％，磷酸二氢钾0.4％，硫酸镁0.015％，L-半胱氨酸盐酸盐0.05％，1.5％琼脂粉(进口)，调节pH至6.3-6.6，115℃条件下灭菌20min。液体培养基为不含琼脂的固体培养基配方。
将植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2-0038、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032、嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌分别接入改良型固体斜面培养基中，37℃培养24h；接着转接到改良后的乳酸菌液体培养基中，37℃培养24h，制得一级种子液；然后再以5％的接种量转接入发酵培养基进行高密度培养，发酵条件为37℃间歇震荡72h。植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015的发酵培养基中接入3％的干草超微粉进行中药复合发酵。
将乳双歧杆菌、长双歧杆菌分别接入SQ1固体斜面培养基中，37℃培养24h；接着转接到SQ1液体培养基中，37℃静置培养24h，制得一级种子液；然后再以5％的接种量转接入发酵培养基进行高密度培养，发酵条件为37℃静置72h。
待发酵液中菌体密度达到109cfu/mL，收集发酵液。离心收集获得菌体，加入由10％脱脂奶粉91％，蔗糖8％，丙三醇1％构成的保护剂，冻干成菌粉。经培养基优化后，培养后乳酸杆菌、双歧杆菌的活菌数较MRS和TPY培养基相比，活菌数可提高20％，按照活菌数植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)BLCC2-0038、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032以3-4:2-3:1-2的比例复配后加入预调好的中药及辅料组合物中，最后以等活菌数的乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌、干酪乳杆菌混合菌粉补足，混合均匀即得复合制剂产品。益生菌总活菌数达到2.0×109cfu/g，其中植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2-0038、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillusreuteri)BLCC2-0032三株菌活菌数占总活菌数的80％-85％，经甘草发酵的植物乳杆菌发酵冻干粉中，甘草酸含量≧4％。
实验例1菌株的耐酸耐胆盐体外验证
植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2-0038、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032为待测菌株，以pH3.0的PBS缓冲液为基础，按2％的接种量接入已活化2代的液体培养物，37度条件下分别于0min、60min和120min取样测定活菌数；菌株活化2代后的液体培养物按2％接种量接入含0.2％胆盐浓度的改良液体MRS培养基中，在37度恒温培养箱中培养0min、30min、60min和120min后取样测定活菌数。
结果：植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2-0038、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032均有高效的耐酸耐胆盐能力，在pH3.0，培养120min后，存活率均在88％以上，在0.2％胆盐浓度下，培养培养120min后，存活率均在36％以上，培养60min的条件下，耐酸耐胆盐的能力更强，分别达到94％以上，45％以上。可很好的穿过胃酸和胆盐在体内定植发挥作用。
实验例2乙醇致小鼠肝损伤模型动物实验验证
实验分组及操作：
1.分组：空白组，模型组，阳性组(解酒灵)，不同剂量实验组若干。
20g左右，雄性小鼠90只。小鼠预饲三天。每天上午10时开始,空白组、模型组给予生理盐水，阳性组灌胃给药-解酒灵，其余实验组小鼠灌胃设定剂量配方，给药30min后,空白组注射0.4ml生理盐水，其余各组小鼠灌胃给予0.4ml 56度的红星二锅头,连续一周,结束后进行相关指标检测。
2.检测指标
2.1小鼠肝脏系数的计算
实验结束后,小鼠禁食不禁水12h～16h，实验各组小鼠称体重，摘眼球取血,然后颈推脱白处死,解剖小昆,取出肝脏,将肝脏置于冷的生理盐水中洗去多佘的血渍,用滤纸吸干小鼠肝脏上的水分,分析天平称取肝脏重量,然后计算肝脏系数。
计算公式:肝脏系数＝肝脏质量/体重*100％
2.2各组小鼠生化指标的测定
a小鼠血清中ALT、AST的测定及方法。
b小鼠肝组织匀浆液中ADH、SOD、GSH-Px的测定及方法。
小鼠肝匀浆液的制备
解剖取出肝组织后,在冰生理盐水中漂洗,去除肝脏中的血液,用滤纸擦干水分,肝组织称重。将肝脏用剪刀剪成小块组织,加入匀浆器中,取肝组织重量的9倍体积的生理盐水加入匀浆器中进行匀浆。此匀浆过程中在盛有冰水的烧杯中进行,且过程中不断加冰保存匀浆温度。此过程得到的匀浆液即为10％的肝匀浆。将所有肝匀浆置于离心管中,3000r/min离心15分钟,即分层,取上清液置于EP管中,于冰箱中保存待用。
3实验结果分析
3.1菌粉及玉米低聚肽最佳功效含量的确立
表1：动物实验分组及操作情况
结果：根据不同剂量下的肝脏指数分析发现：不同剂量条件下，添加成分均不会引起小鼠肝脏的损伤，对血液指标的检测分析可知：菌粉组中，JF-2组的菌株配比最合理，相较其他JF实验组表现出明显的优势，并且对胃部的保护作用明显，可减轻饮酒对胃部造成的灼伤。YM-2和YM-3组在降低ALT/AST水平上效果明显，并可提高体内乙醇脱氢酶的水平，促进酒精的代谢，同时提高体内谷胱甘肽的水平，增强机体的抗氧化能力，减轻氧化损伤。YM-2和YM-3在作用效果上无显著差异性，结合实际生产成本，确定YM-2的玉米低聚肽添加量为最佳添加量。
2.4最佳功效组方的确定
确立了益生菌和玉米低聚肽的最佳添加量后，在此基础上，对玉米低聚肽、益生菌和中药进行配比优化，并进行动物实验进行功效验证。
表2：动物实验分组及操作情况
结果：通过对血清中ALT,AST的检测发现，造模后，肝脏细胞出现不同程度的损伤，特别是模型组，损伤程度最大，其他实验组损伤程度较模型组有所降低，乙醇脱氢酶的水平也保持较高的浓度，GSH较模型组下降趋势明显缓解。由此可知，实验组成分具有明显的解酒护肝的效果，特别是含有玉米低聚肽、中药和菌粉的实验组解酒护肝的效果最佳，优于单一功效组分的作用效果，能达到协同增效的目的，增强解酒护肝的作用。此配方一方面通过加速胃内酒精进入血液，同时加强对胃黏膜的保护，减轻酒精对胃部的伤害。同时通过乙醇脱氢酶加速肝脏内酒精的代谢，降低酒精对肝细胞的破坏，并通过还原性GSH增强肝脏抵抗脂质过氧化的能力，减轻酒精及代谢物造成的氧化损伤。
实验例3微生态制剂的应用(人体试服)
为验证本发明的微生态制剂解酒护肝的功效，筛选经常饮酒人士30人参与产品试服，经过试服追踪，25人有积极反应，有效率为83％，统计分析显示该组方可显著缓解饮酒后的醉酒状态，头痛头晕显著缓解，呕吐减轻，胃部灼烧感缓解，口渴口干状况明显改善，综合评判，该组方可加速酒精的代谢转化，缓解饮酒后的不适感，降低酒精对肝脏的损伤。起到解酒护肝的作用。
以上所述实施例仅表达了本申请的具体实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本申请保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请技术方案构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。
Claims (10)
1.解酒护肝益生菌低聚肽复合制剂，其特征在于，复合制剂的活性成分由玉米低聚肽、葛根、甘草、益生菌组成，以重量计，活性成分的配比为：玉米低聚肽20～25份，葛根5～15份，甘草5～10份；每克复合制剂中含有109～1011CFU益生菌；所述益生菌中至少含有植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2-0038和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032三种菌；植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏编号为：CCTCC NO：M 2014029；鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2-0038保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏编号为：CCTCC NO：M 2014031；罗伊氏乳杆菌(Lactobacillusreuteri)BLCC2-0032保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏编号为：CCTCC NO：M 2015341。
2.根据权利要求1所述的解酒护肝益生菌低聚肽复合制剂，其特征在于，复合制剂中还包含辅料，其中，玉米低聚肽占总重量的20％～25％，葛根占总重量的5％～15％，甘草占总重量的5％～10％，其余为辅料和益生菌，总重量之和为100％；每克复合制剂中含有109～1011CFU益生菌；所述益生菌中至少含有植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2-0038和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032三种菌，植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2-0038和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032的比例为3～4︰2～3︰1～2。
3.根据权利要求1或2所述的解酒护肝益生菌低聚肽复合制剂，其特征在于，益生菌中还含有乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌或干酪乳杆菌中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的解酒护肝益生菌低聚肽复合制剂，其特征在于，益生菌中植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)BLCC2-0038和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032三种菌之和占总菌量的80％～85％。
5.根据权利要求1所述的解酒护肝益生菌低聚肽复合制剂，其特征在于，益生菌由植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)BLCC2-0038、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032、乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌和干酪乳杆菌组成；植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2-0038和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032的比例为3～4︰2～3︰1～2；乳双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌和干酪乳杆菌的比例为1︰1︰1︰1；益生菌中植物乳杆菌(Lactobacillusplantarum)BLCC2-0015、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)BLCC2-0038和罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)BLCC2-0032三种菌之和占总菌量的80％～85％。
6.根据权利要求2所述的解酒护肝益生菌低聚肽复合制剂，其特征在于，辅料中包含益生元成分。
7.根据权利要求1～6任一项所述的解酒护肝益生菌低聚肽复合制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)制备冻干菌粉：
a将益生菌的各菌种经培养活化，一级种子培养，制得一级种子液，再进行发酵培养，得发酵液；其中植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)BLCC2-0015进行发酵培养时在发酵基质中添加甘草超微粉；
b将步骤a所述发酵液离心，收集发酵菌体，加入保护剂冻干，得各菌种冻干菌粉；
2)将玉米低聚肽粉过筛，葛根和甘草分别进行气流粉碎，且粉碎后粒径最大不超过50um，然后按比例称量、混合得到含有玉米低聚肽、葛根和甘草的混合物；
3)将步骤1)所述的各菌种冻干菌粉加入步骤2)得到的混合物中，根据需要添加辅料，充分混合得解酒护肝益生菌低聚肽复合制剂。
8.根据权利要求7所述的解酒护肝益生菌低聚肽复合制剂的制备方法，其特征在于，步骤1)中，一级种子培养的接种量为1～5％；且在发酵培养基中添加乳糖，发酵结束后，发酵液中的菌体密度≥109cfu/mL，冻干粉活菌数≥1011cfu/g，植物乳杆菌(Lactobacillusplantarum)BLCC2-0015的冻干菌粉中甘草酸含量≥4％。
9.根据权利要求7所述的解酒护肝益生菌低聚肽复合制剂的制备方法，其特征在于，步骤1)所述益生菌中乳杆菌的培养活化条件为：25-40℃培养22-26h，一级种子培养的条件为：25-40℃条件下，静置培养12-24h，发酵培养的条件为：25-40℃条件下，间歇振荡培养48-96h，搅拌速度为间歇搅拌100r/min，5min/2h；益生菌中双歧杆菌的培养活化条件为：25-40℃培养22-26h，一级种子培养的条件为：32-40℃厌氧培养20-28h，种子培养液培养条件为：32-40℃条件下静置培养16-30h，发酵培养条件为：28-40℃，初始pH值为6.0-7.0，发酵时间为48-96h；益生菌中乳杆菌的培养活化的培养基为改良M6培养基，成分为：酪蛋白胨10g，牛肉浸粉10g，酵母粉5g，葡萄糖20g，乳糖0.5g，吐温-80 1g，1.5％琼脂2g，纯净水1L，pH6.5，121℃，20min灭菌；一级种子培养基和发酵培养基均为不含琼脂的改良M6培养基；所述益生菌中双歧杆菌的培养活化培养基为优化培养基SQ1，培养基成分为:大豆蛋白胨1.2％，牛肉膏0.6％，低聚果糖0.5％，葡萄糖0.5％，磷酸氢二钾0.4％，磷酸二氢钾0.4％，硫酸镁0.015％，L-半胱氨酸盐酸盐0.05％，1.5％琼脂粉，调节pH至6.3-6.6，115℃条件下灭菌20min；一级种子培养基和发酵培养基均为不含琼脂的优化培养基SQ1；步骤1)所述保护剂按重量份计具体由以下组分组成：10％脱脂奶粉70％-90％，蔗糖1％-15％，丙三醇0.1％-5％。
10.根据权利要求7或8或9所述的解酒护肝益生菌低聚肽复合制剂的制备方法，其特征在于，解酒护肝益生菌低聚肽复合制剂制成粉剂、片剂或胶囊。
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