CN108069944A - 一种呋喃妥因的合成精制方法的改进 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种呋喃妥因的合成精制方法的改进。技术方案是：将盐酸与纯化水加入安装反渗透膜反应装置内，升温至60℃~70℃，加入5‑硝基糠醛二乙酯，维持80℃~85℃水解完全后，加入催化剂和适量氯化钠固体，然后加入预热至60 oC~70 oC的氨基乙内酰脲，加压，维持温度为90℃~95℃回流，保温40min~60min，将反应产物用纯化水洗涤至pH为6.0~8.0，甩出干料，把所得呋喃妥因用90℃~95℃流动纯化水洗涤一定时间，得到成品呋喃妥因。有效提高了呋喃妥因的产率，生产能耗降低，大大降低了呋喃妥因中杂质的量，符合药用标准。

Description

一种呋喃妥因的合成精制方法的改进
技术领域
本发明属于化学合成领域，特别是涉及一种呋喃妥因的制备方法的改进。
背景技术
呋喃妥因又名呋喃坦丁，呋喃坦啶，硝呋妥因，硝基呋喃妥因，英文通用-名为Nitrofurantoin，化学名1-[[(5-nitro-2-furanyl)methylene]amino]-2,4-imidazolidinedioe，分子式为C8H6N4O5，是一种合成抗菌药，抗菌谱较广，对大多数革兰氏阳性菌及阴性菌均有抗菌作用，如金葡桃菌、大肠杆菌、白色葡萄球菌及化脓性链球菌等。临床常用于敏感菌所致的泌尿系统感染，如孟盂肾炎、尿路感染。膀胱炎以及前列腺炎等。
该药现有的合成路线主要以水合肼、尿素、丙酮制得丙酮缩氨基脲，再由丙酮缩氨基脲与甲醇钠。盐酸、氯乙酸甲酯合成氨基乙内酰脲，最后由氨基乙内酰脲与5-硝基糠醛二乙酯反应制得呋喃妥因。现有生产技术生产的呋喃妥因中呋喃西林和5-硝基糠醛二乙酯的残留含量为较高，一般产品中呋喃西林含量为0.04%~0.08%，5-硝基糠醛二乙酯含量为1.0%~2.0%，不符合药用需求。
中国专利CN 101450941 A公开了一种5-硝基糠醛二乙酯与氨基乙内酰脲反应制备呋喃妥因的方法。其技术方案是：将盐酸和自来水先加入反应罐内，升温至65℃~70℃，加入5-硝基糠醛二乙酯，维持75℃ ~80℃水解，5-硝基糠醛二乙酯水解完全后，将预热至60℃~65℃的氨基乙内酰脲压入缩合罐，升温至90℃ ~ 92℃，保温50~60min，打开罐底阀放料至过滤槽，用自来水洗到pH为6.5~7.5，甩出干料，把所得呋喃妥因和DMF（重量比）按1:2的比例投入反应罐，升温至85℃~90℃，得到呋喃妥因。该方法虽然有效降低了产品中呋喃西林和5-硝基糠醛二乙酯杂质的含量，但是该制备方法产率较低，反应速率较慢，耗能大，且提纯精制过程所用到的DMF存在对人体有害的风险，另外使用自来水作为反应溶剂，会引入新的杂质。
发明内容
本发明的首要目的是为了克服现有技术的不足 ，提供一种呋喃妥因的新的制备方法，能够克服现有呋喃妥因制备方法存在的产率低，耗能大，产品所含杂质较高的问题，且不会存在对人体有害的风险。
本发明针对已有制备技术存在的不足和产品性能上存在的缺陷，将反渗透技术引入到呋喃妥因的制备工艺中。本发明的合成路线如下：
本发明的技术方案是：
将盐酸与纯化水加入安装反渗透膜反应装置内，升温至60℃~70℃，加入5-硝基糠醛二乙酯，维持80℃~85℃水解完全后，加入催化剂和适量氯化钠固体，然后加入预热至60℃~70℃的氨基乙内酰脲，加压，维持温度为90℃~95℃回流，保温40min~60min，将反应产物用纯化水洗涤至pH为6.0~8.0，甩出干料，把所得呋喃妥因用90℃~95℃流动纯化水洗涤一定时间，冷却至0~20℃，得到成品呋喃妥因。
进一步，本发明中所述反渗透装置能够使反应过程产生的水通过反渗透膜被分离，使水解更为完全。
进一步，本发明中所述盐酸浓度为10%~30%。
进一步，本发明中纯化水与盐酸的的质量比为6~10。
进一步，本发明中5-硝基糠醛二乙酯与盐酸的质量比为0.1~0.4。
进一步，本发明中氨基乙内酰脲与5-硝基糠醛二乙酯的质量比为4~8。
进一步，本发明中催化剂的种类为Ni、Fe、Cu的一种或几种。
进一步，本发明中氯化钠的加入量为1g/kg~10g/kg。
进一步，本发明中加压范围为300KPa~1000KPa。
进一步，本发明中洗涤时间为20min~40min。
本发明与现有技术相比具有如下优点和显著的进步：
（1）采用反渗透技术，通过对反应体系加入适量氯化钠固体，加压，使5-硝基糠醛二乙酯水解过程中产物水通过反渗透膜被分离，水解更为完全，从而降低产品中5-硝基糠醛二乙酯杂质的含量，且使转化率提高。
（2）反应过程对添加催化剂，并对催化剂进行复配，使催化剂活性提高，反应速率大大提高。
（3）提纯工艺采用高温流动纯水洗涤，不添加对人体存在危害风险的DMF，所得产品含呋喃西林含量不高于0.002%，5-硝基糠醛二乙酯不高于0.03%，含杂质极少，产品纯度高，符合药用需求。
具体实施方式
实施例1
将5kg10%盐酸与30kg纯化水加入安装有反渗透膜的反应器中，加热至60 oC，加入7kg5-硝基糠醛二乙酯，升温至80℃，待5-硝基糠醛二乙酯水解完全，加入铁镍组合催化剂和42g氯化钠固体，然后加入30kg已预热至60℃的氨基乙内酰脲，升温至90℃回流，保温40min，然后将反应物用纯化水洗涤至pH为6.0，甩出干料，把所得呋喃妥因用90℃流动纯化水洗涤20min，冷却至0℃，得到含呋喃西林含量为0.002%，5-硝基糠醛二乙酯为0.03%的成品呋喃妥因6.67kg，产率为97.3%。
实施例2
将10kg20%盐酸与80kg纯化水加入安装有反渗透膜的反应器中，加热至65℃，加入20kg5-硝基糠醛二乙酯，升温至82℃，待5-硝基糠醛二乙酯水解完全，加入铁镍催化剂和150g氯化钠固体，然后加入80kg已预热至65℃的氨基乙内酰脲，升温至92℃回流，保温50min，然后将反应物用纯化水洗涤至pH为6.5，甩出干料，把所得呋喃妥因用92℃流动纯化水洗涤30min，冷却至5℃，得到含呋喃西林含量为0.001%，5-硝基糠醛二乙酯0.02%的成品呋喃妥因19.73kg，产率为98.1%。
实施例3
将5kg10%盐酸与40kg纯化水加入安装有反渗透膜的反应器中，加热至65℃，加入10kg5-硝基糠醛二乙酯，升温至85℃，待5-硝基糠醛二乙酯水解完全，加入铁镍铜组合催化剂和100g氯化钠固体，然后加入50kg已预热至65℃的氨基乙内酰脲，升温至95℃回流，保温60min，然后将反应物用纯化水洗涤至pH为7.0，甩出干料，把所得呋喃妥因用94 oC流动纯化水洗涤30min，冷却至0℃，得到含呋喃西林含量为0.001%，5-硝基糠醛二乙酯0.01%的成品呋喃妥因9.70kg，产率为99.0%。

Claims (10)

1.一种呋喃妥因的制备方法的改进，其特征在于，将盐酸与纯化水加入安装反渗透膜反应装置内，升温至60℃~70℃，加入5-硝基糠醛二乙酯，维持80℃~85℃水解完全后，加入催化剂和适量氯化钠固体，然后加入预热至60℃~70℃的氨基乙内酰脲，加压，维持温度为90℃~95℃回流，保温40min~60min，将反应产物用纯化水洗涤至pH为6.0~8.0，甩出干料，把所得呋喃妥因用90℃~95℃流动纯化水洗涤一定时间，冷却至0~20℃，得到成品呋喃妥因。
2.根据权利要求1所述的呋喃妥因制备方法，其特征在于，所述的反渗透装置能够使反应过程产生的水通过反渗透膜被分离，使水解更为完全。
3.根据权利要求1所述的呋喃妥因制备方法，其特征在于，所述盐酸浓度为10%~30%。
4.根据权利要求1所述的呋喃妥因制备方法，其特征在于，纯化水与盐酸的的质量比为6~10。
5.根据权利要求1所述的呋喃妥因制备方法，其特征在于，5-硝基糠醛二乙酯与盐酸的质量比为0.1~0.4。
6.根据权利要求1所述的呋喃妥因制备方法，其特征在于，氨基乙内酰脲与5-硝基糠醛二乙酯的质量比为4~8。
7.根据权利要求1所述的呋喃妥因制备方法，其特征在于，催化剂的种类为Ni、Fe、Cu的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的呋喃妥因制备方法，其特征在于，氯化钠的加入量为1g/kg~10g/kg。
9.根据权利要求1所述的呋喃妥因制备方法，其特征在于，加压范围为300KPa~1000KPa。
10.根据权利要求1所述的呋喃妥因制备方法，其特征在于，洗涤时间为20min~40min。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115124518A (zh) * 2022-06-28 2022-09-30 北京云鹏鹏程医药科技有限公司 一种低呋喃西林含量的呋喃妥因的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1039020A (en) * 1964-09-21 1966-08-17 Biorex Laboratories Ltd Process for the preparation of 5-nitrofurfuraldehyde diacetate
CN101450940A (zh) * 2007-11-30 2009-06-10 山东方兴科技开发有限公司 呋喃妥因大颗粒结晶生产方法
CN101450942A (zh) * 2007-11-30 2009-06-10 山东方兴科技开发有限公司 呋喃妥因一水合物生产方法
CN101450930A (zh) * 2007-11-30 2009-06-10 山东方兴科技开发有限公司 盐酸-1-氨基乙内酰脲合成精制方法
CN101450941A (zh) * 2007-11-30 2009-06-10 山东方兴科技开发有限公司 呋喃妥因合成精制方法
WO2012100365A1 (es) * 2011-01-28 2012-08-02 POLANCO GONZÀLEZ, XIMENA, Laura Uso de un extracto seco estandarizado de hojas de buddleja globosa hope, bg-126, para el tratamiento o prevención de trastornos gastrointestinales causados por el tratamiento con nitrofurantoína y otros antimicrobianos

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1039020A (en) * 1964-09-21 1966-08-17 Biorex Laboratories Ltd Process for the preparation of 5-nitrofurfuraldehyde diacetate
CN101450940A (zh) * 2007-11-30 2009-06-10 山东方兴科技开发有限公司 呋喃妥因大颗粒结晶生产方法
CN101450942A (zh) * 2007-11-30 2009-06-10 山东方兴科技开发有限公司 呋喃妥因一水合物生产方法
CN101450930A (zh) * 2007-11-30 2009-06-10 山东方兴科技开发有限公司 盐酸-1-氨基乙内酰脲合成精制方法
CN101450941A (zh) * 2007-11-30 2009-06-10 山东方兴科技开发有限公司 呋喃妥因合成精制方法
WO2012100365A1 (es) * 2011-01-28 2012-08-02 POLANCO GONZÀLEZ, XIMENA, Laura Uso de un extracto seco estandarizado de hojas de buddleja globosa hope, bg-126, para el tratamiento o prevención de trastornos gastrointestinales causados por el tratamiento con nitrofurantoína y otros antimicrobianos

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WILDE, FELIX ET AL.: "Tractable synthesis of multipurpose screening compounds with under-represented molecular features for an open access screening platform", 《MOLECULAR DIVERSITY》 *
徐建飞等: "双标记13C,15N3-呋喃妥因的制备", 《化学研究》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115124518A (zh) * 2022-06-28 2022-09-30 北京云鹏鹏程医药科技有限公司 一种低呋喃西林含量的呋喃妥因的制备方法

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