CN101450940A - 呋喃妥因大颗粒结晶生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为化学合成领域的呋喃妥因大颗粒结晶生产方法。本发明的技术方案是：将用5－硝基糠醛二乙酯与氨基乙内酰脲为原料缩合生成的呋喃妥因粗品，与相当于呋喃妥因粗品重量2倍的DMF在反应罐中，升温至85～90℃，在搅拌下，保温10分钟，搅拌开夹套冷却水降温80～90分钟，降温至30～35℃，停止搅拌，静止2.5～3小时，降温至－2℃以下，甩料，用95％乙醇洗料至无DMF味。该工艺制得的呋喃妥因结晶较大，95％的产品的粒度大于80目，便于过滤分离，有利于降低生产成本。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体为呋喃妥因大颗粒结晶生产方法。
背景技术
呋喃妥因又名呋喃坦啶，英文通用名为Nitrofurantoin，化学名1-[[(5-nitro-2-furanyl)methylene]amino]-2，4-imidazolidinedione，是美国Norwich Eaton制药公司研发，1953年在美国上市。呋喃妥因为合成抗菌药，抗菌较谱广，对大多数革兰阳性菌及阴性菌均有抗菌作用，如金葡菌、大肠杆菌、白色葡萄球菌及化脓性链球菌等。临床上用于敏感菌所致的泌尿系统感染，如肾盂肾炎、尿路感染、膀胱炎及前列腺炎等。
该药通常采用的生产路线是，以水合肼、尿素、丙酮制得丙酮缩氨基脲，再由丙酮缩氨基脲与甲醇钠、盐酸、氯乙酸甲酯合成氨基乙内酰脲，最后由氨基乙内酰脲与5-硝基糠醛二乙酯制得呋喃妥因。得到的呋喃妥因的结晶比较细，其中95％产品的粒度小于140目，不易于过滤分离，即增加操作时间和难度，又容易造成物料损失，影响产品收率和成本。
发明内容
本发明的目的是针对上述的缺陷而提供一种合成呋喃妥因大颗粒结晶的生产方法，该工艺制得的呋喃妥因结晶较大，95％的产品的粒度大于80目，便于过滤分离，有利于降低生产成本。
本发明的技术方案是：将用5-硝基糠醛二乙酯与氨基乙内酰脲为原料缩合生成的呋喃妥因粗品，与相当于呋喃妥因粗品重量2倍的DMF在反应罐中，升温至85～90℃，在搅拌下，保温10分钟，搅拌开夹套冷却水降温80～90分钟，降温至30～35℃，停止搅拌，静止2.5～3小时，降温至-2℃以下，甩料，用95％乙醇洗料至无DMF味。
本发明的详细操作步骤为，将盐酸(30％)50Kg和自来水400Kg先加入反应罐内，升温至65～70℃，加入称量好的5-硝基糠醛二乙酯70Kg，继续升温，维持75～80℃温度水解，适时检查5-硝基糠醛二乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完全后，将预热至60℃～65℃的氨基乙内酰脲400Kg～450Kg压入缩合罐，继续升温到90～92℃，保温50～60分钟，保温毕温度不低于88℃，开夹套冷却水降温到60℃，回料5-6次弃取异色点，打开罐底阀放料至过滤槽，用自来水洗到PH为6.5～7.5，甩干出料，得到呋喃妥因60Kg～65Kg(干品)，把所得呋喃妥因和DMF(重量比)按1:2的比例投入反应罐，升温至85～90℃，在搅拌下，保温10分钟，搅拌开夹套冷却水降温80～90分钟，降温至30～35℃，停止搅拌，静止2.5～3小时，降温至-2℃以下，甩料，用95％乙醇洗料至无DMF味。
本发明的有益效果为，结晶较大，95％的产品的粒度大于80目，便于甩料。外观呈鲜黄色，收率75％～80％，比现有技术提高10％～15％，成本比现有技术降低8％～12％。由此可见，本发明的突出的实质性特点和显著的进步是显而易见的。
具体实施方式
实施例1
将盐酸(30％)50Kg和自来水400Kg先加入反应罐内，升温至65℃，加入称量好的5-硝基糠醛二乙酯70Kg，继续升温，维持75℃水解，适时检查5-硝基糠醛二乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完全后，将预热60℃的氨基乙内酰脲408Kg压入缩合罐，继续升温到90℃，保温50分钟，保温毕温度不低于88℃，开夹套冷却水降温到60℃，回料5-6次弃取异色点，打开罐底阀放料至过滤槽，用自来水洗到PH为6.5—7.5，甩干出料，得到呋喃妥因63Kg(干品)，把所得呋喃妥因和DMF(重量比)按1:2的比例投入反应罐，升温至86℃，在搅拌下，保温10分钟，搅拌开夹套冷却水降温80分钟，降温至30℃，停止搅拌，静止2.5小时，降温至-2℃以下，甩料，用95％乙醇洗料至无DMF味。收率77％，比现有技术提高12％，成本比现有技术降低11％。
实施列2
将盐酸(30％)50Kg和自来水400Kg先加入反应罐内，升温至70℃，加入称量好的5-硝基糠醛二乙酯70Kg，继续升温，维持80℃水解，适时检查5-硝基糠醛二乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完全后，将预热65℃的氨基乙内酰脲425Kg压入缩合罐，继续升温到92℃，保温60分钟，保温毕温度不低于88℃，开夹套冷却水降温到60℃，回料5-6次弃取异色点，打开罐底阀放料至过滤槽，用自来水洗到PH为6.5～7.5，甩干出料，得到呋喃妥因64Kg(干品)，把所得呋喃妥因和DMF(重量比)按1:2的比例投入反应罐，升温至90℃，在搅拌下，保温10分钟，搅拌开夹套冷却水降温90分钟，降温至30℃，停止搅拌，静止3小时，降温至-2℃以下，甩料，用95％乙醇洗料至无DMF味。收率78％，比现有技术提高13％，成本比现有技术降低11.8％。
实施例3
将盐酸(30％)50Kg和自来水400Kg先加入反应罐内，升温至68℃，加入称量好的5-硝基糠醛二乙酯70Kg，继续升温，维持78℃水解，适时检查5-硝基糠醛二乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完全后，将预热62℃的氨基乙内酰脲450Kg，压入缩合罐，继续升温到91℃，保温55分钟，保温毕温度不低于88℃，开夹套冷却水降温到60℃，回料5-6次弃取异色点，打开罐底阀放料至过滤槽，用自来水洗到PH为6.5～7.5，甩干出料，得到呋喃妥因63.5Kg(干品)，把所得呋喃妥因和DMF(重量比)按1:2的比例投入反应罐，升温至85℃，在搅拌下，保温10分钟，搅拌开夹套冷却水降温85分钟，降温至30℃，停止搅拌，静止2.8小时，降温至-2℃以下，甩料，用95％乙醇洗料至无DMF味。收率77.5％，比现有技术提高12.5％，成本比现有技术降低11.4％。
Claims (5)
1.一种呋喃妥因大颗粒结晶的生产方法，其特征在于，将用5-硝基糠醛二乙酯与氨基乙内酰脲为原料缩合生成的呋喃妥因粗品，与相当于呋喃妥因粗品重量2倍的DMF在反应罐中，升温至85～90℃，在搅拌下，保温10分钟，搅拌开夹套冷却水降温80～90分钟，降温至30～35℃，停止搅拌，静止2.5～3小时，降温至-2℃以下，甩料，用95％乙醇洗料至无DMF味。
2.根据权利要求1所述的呋喃妥因大颗粒结晶的生产方法，其特征在于所述生产方法的具体操作步骤和条件如下：将浓度为30％盐酸50Kg和自来水400Kg先加入反应罐内，升温至65～70℃，加入称量好的5-硝基糠醛二乙酯70Kg，继续升温，维持75～80℃温度水解，适时检查5-硝基糠醛二乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完全后，将预热至60℃～65℃的氨基乙内酰脲400Kg～450Kg压入缩合罐，继续升温到90～92℃，保温50～60分钟，保温毕温度不低于88℃，开夹套冷却水降温到60℃，回料5-6次弃取异色点，打开罐底阀放料至过滤槽，用自来水洗到PH为6.5～7.5，甩干出料，得到呋喃妥因60Kg～65Kg，把所得呋喃妥因和DMF按重量比1∶2的比例投入反应罐，升温至85～90℃，在搅拌下，保温10分钟，搅拌开夹套冷却水降温80～90分钟，降温至30～35℃，停止搅拌，静止2.5～3小时，降温至-2℃以下，甩料，用95％乙醇洗料至无DMF味。
3.根据权利要求1所述的呋喃妥因大颗粒结晶的生产方法，其特征在于所述生产方法的具体操作步骤和条件如下：将浓度为30％盐酸50Kg和自来水400Kg先加入反应罐内，升温至65℃，加入称量好的5-硝基糠醛二乙酯70Kg，继续升温，维持75℃水解，适时检查5-硝基糠醛二乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完全后，将预热60℃的氨基乙内酰脲408Kg压入缩合罐，继续升温到90℃，保温50分钟，保温毕温度不低于88℃，开夹套冷却水降温到60℃，回料5-6次弃取异色点，打开罐底阀放料至过滤槽，用自来水洗到PH为6.5～7.5，甩干出料，得到呋喃妥因63Kg，把所得呋喃妥因和DMF按重量比1：2的比例投入反应罐，升温至86℃，在搅拌下，保温10分钟，搅拌开夹套冷却水降温80分钟，降温至30℃，停止搅拌，静止2.5小时，降温至-2℃以下，甩料，用95％乙醇洗料至无DMF味。
4.根据权利要求1所述的呋喃妥因大颗粒结晶的生产方法，其特征在于所述生产方法的具体操作步骤和条件如下：将浓度为30％盐酸50Kg和自来水400Kg先加入反应罐内，升温至70℃，加入称量好的5-硝基糠醛二乙酯70Kg，继续升温，维持80℃水解，适时检查5-硝基糠醛二乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完全后，将预热65℃的氨基乙内酰脲425Kg压入缩合罐，继续升温到92℃，保温60分钟，保温毕温度不低于88℃，开夹套冷却水降温到60℃，回料5-6次弃取异色点，打开罐底阀放料至过滤槽，用自来水洗到PH为6.5～7.5，甩干出料，得到呋喃妥因64Kg，把所得呋喃妥因和DMF按重量比1:2的比例投入反应罐，升温至90℃，在搅拌下，保温10分钟，搅拌开夹套冷却水降温90分钟，降温至30℃，停止搅拌，静止3小时，降温至-2℃以下，甩料，用95％乙醇洗料至无DMF味。
5.根据权利要求1所述的呋喃妥因大颗粒结晶的生产方法，其特征在于所述生产方法的具体操作步骤和条件如下：将浓度为30％盐酸50Kg和自来水400Kg先加入反应罐内，升温至68℃，加入称量好的5-硝基糠醛二乙酯70Kg，继续升温，维持78℃水解，适时检查5-硝基糠醛二乙酯是否完全溶解，5-硝基糠醛二乙酯水解完全后，将预热62℃的氨基乙内酰脲450Kg，压入缩合罐，继续升温到91℃，保温55分钟，保温毕温度不低于88℃，开夹套冷却水降温到60℃，回料5-6次弃取异色点，打开罐底阀放料至过滤槽，用自来水洗到PH为6.5～7.5，甩干出料，得到呋喃妥因63.5Kg，把所得呋喃妥因和DMF按重量比1:2的比例投入反应罐，升温至85℃，在搅拌下，保温10分钟，搅拌开夹套冷却水降温85分钟，降温至30℃，停止搅拌，静止2.8小时，降温至-2℃以下，甩料，用95％乙醇洗料至无DMF味。
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| CN108069944A (zh) * | 2016-11-17 | 2018-05-25 | 湖南尔康制药股份有限公司 | 一种呋喃妥因的合成精制方法的改进 |
| CN108440511A (zh) * | 2018-04-24 | 2018-08-24 | 江苏四环生物制药有限公司 | 一种呋喃妥因的合成方法 |
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