CN108440511A - 一种呋喃妥因的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种呋喃妥因的合成方法，以盐酸氨基海因为底物，并与5‑硝基呋喃醛二乙酯反应后得1‑[[(5‑硝基‑2‑呋喃基)亚甲基]氨基]‑2,4‑咪唑烷二酮粗品；然后将1‑[[(5‑硝基‑2‑呋喃基)亚甲基]氨基]‑2,4‑咪唑烷二酮粗品与N,N‑二甲基甲酰胺按照比例混合后，室温下搅拌40～60分钟，压滤处理后得滤液，滤液至于结晶锅内搅拌30分钟并滴加纯化水，然后甩滤得滤饼，对滤饼进行提纯后，即得呋喃妥因。该呋喃妥因的合成方法，不需要使用酸酐，因此克服了现有技术中产生大量氮氧化物气体的缺陷，并降低了合成难度；同时，该合成方法也显著的降低了最终制得的呋喃妥因中的杂质含量，从而使得该合成方法能够适用于工业化量产。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物合成技术领域，尤其涉及一种呋喃妥因的合成方法。
背景技术
呋喃妥因是一种优良的抗菌药物，抗菌谱较广，口服后吸收迅速而完全，排泄也较快，在尿中排出量可达40～50％，常用于治疗各种敏感细菌引起的尿路感染。对革兰阴性和阳性菌都有作用，主要用于敏感菌所致泌尿道感染，特别对大肠杆菌、变形杆菌引起的急性尿路感染疗效较好。临床上用于敏感菌所致的泌尿系统感染，如肾盂肾炎、尿路感染、膀胱炎及前列腺炎等。
现有技术中，公开号为CN101450941A的中国发明专利申请提供了呋喃妥因合成精制方法。该方法使用1-氨基海因盐酸盐与5-硝基糠醛缩二乙酸酯缩和制成呋喃妥因粗品；其具体的技术方案为：将盐酸和自来水先加入反应罐内，升温至65～70度，加入5-硝基糠醛缩二乙酸酯，维持75～80度水解，5-硝基糠醛缩二乙酸酯水解完全后，将预热至60～65的氨基乙內酰脲压入缩合罐，升温到90～92度保温50～60分钟，冷却至60度，打开罐底阀放料至滤槽，用自来水水洗到PH为6.5～7.5，甩干出料，把所得呋喃妥因和DMF(重量比)按1：2的比例投入反应罐，升温至85～90度，搅拌保温10分钟，降温至-2度以下，甩料得呋喃妥因。此种方法在制备5-硝基糠醛二乙酸酯的时候需要对糠醛中的醛基使用醋酐保护，剂量较大便会产生很多的氮氧化物气体，不利于环保；温度点过多，操作复杂，不利于生产。因此该现有技术需要使用大量的酸酐产生大量的氮氧化物气体，污染环境；且生产过程中有多个控温点，操作复杂不易掌握。
同时，现有技术中还有以水合肼、尿素、丙酮制得丙酮缩氨基脲，再以丙酮缩氨基脲与甲醇钠、盐酸、氯乙酸假肢合成氨基乙内酰脲，最后由氨基乙内酰脲与5-硝基糠醛二乙酯制得呋喃妥因。但该合成方法所制备得到的呋喃妥因中的呋喃西林和5-硝基糠醛二乙酯的残留含量较高。通常的，呋喃西林的残留含量为0.04％～0.08％，5-硝基糠醛二乙酯的残留含量为1.0～2.0％。因此在临床使用过程中会产生一定的副作用。
有鉴于此，有必要对现有技术中的呋喃妥因的合成方法予以改进，以解决上述问题。
发明内容
本发明的目的在于公开一种呋喃妥因的合成方法，用以避免现有技术所揭示的合成路线中需要使用大量的酸酐产生大量氮氧化物气体的缺陷，并降低合成难度，同时降低最终制得的呋喃妥因中的杂质含量，从而使得该合成方法能够适用于工业化量产。
为实现上述目的，本发明提供了一种呋喃妥因的合成方法，包括以下步骤：
S1、以盐酸氨基海因为底物，加入适量水与乙酸，冰浴冷却至20℃以下并机械搅拌若干分钟，缓慢加入浓度为98wt％的浓硫酸，搅拌30～60分钟后缓慢加入5-硝基呋喃醛二乙酯，然后加入95wt％的乙醇，蒸汽加热至内温90℃，保温并搅拌反应3小时，分两次梯度降温至内温为5～10℃，得1-[[(5-硝基-2-呋喃基)亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮的粗品溶液，并对粗品溶液进行提纯，得1-[[(5-硝基-2-呋喃基)亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮粗品；
S2、将1-[[(5-硝基-2-呋喃基)亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮粗品与N,N-二甲基甲酰胺按照比例混合后，室温下搅拌40～60分钟，压滤处理后得滤液，滤液至于结晶锅内搅拌30分钟并滴加纯化水，然后甩滤得滤饼，对滤饼进行提纯后，即得呋喃妥因。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S1中分两次梯度降温至内温5～10℃具体为：加入纯化水降温至内温为50℃，然后再使用冰水降温至内温为5～10℃。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S1中对粗品溶液进行提纯具体为：对粗品溶液甩滤，使用过量纯化水洗涤至pH为6～7，再用95wt％的乙醇洗涤，对经过洗涤后的粗品于70～80℃干燥3小时。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S2中，所述1-[[(5-硝基-2-呋喃基)亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮粗品与N,N-二甲基甲酰、纯化水及乙醇的混合比例为1:1.1:2.2:1.1。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S2中对滤饼进行提纯具体为：对滤饼使用过量纯化水洗涤至pH为6～7，使用95wt％的乙醇洗涤并甩干，得含有呋喃妥因的固体，然后于70～80℃干燥3小时。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S2中，在对滤饼使用过量纯化水洗涤至pH为6～7后，使用95wt％的乙醇洗涤至少对滤饼洗涤三次。
作为本发明的进一步改进，所述步骤S2还包括，对呋喃妥因使用三维运动混合机粉碎1小时，并使用60目筛网进行筛选，得到粉末状的呋喃妥因。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明所揭示的一种呋喃妥因的合成方法中，不需要使用酸酐，因此克服了现有技术中产生大量氮氧化物气体的缺陷，并降低了合成难度；同时，该合成方法也显著的降低了最终制得的呋喃妥因中的杂质含量，从而使得该合成方法能够适用于工业化量产。
具体实施方式
下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
本实施方式公开了呋喃妥因的合成方法的一种具体实施方式。本实施方式中，通过两个步骤合成目标产物呋喃妥因；步骤S1中，合成1-[[(5-硝基-2-呋喃基)亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮；步骤S2中，将步骤S1所制得的1-[[(5-硝基-2-呋喃基)亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮与N,N-二甲基甲酰胺在反应锅内并添加乙醇及纯化水，以最终制得目标产物呋喃妥因。
接下来，对呋喃妥因的合成方法的具体过程进行阐述。
步骤S1、1-[[(5-硝基-2-呋喃基)亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮的合成。
在1000L的反应锅中加入盐酸氨基海因90kg，水590kg，乙酸66L，开动机械搅拌，冰水冷却至温度20℃以下，缓缓加入浓硫酸106L，约1.5小时滴完。搅拌30～60分钟后缓缓加入5-硝基呋喃醛二乙酯160kg，最后加入95wt％的乙醇118L。蒸汽加热至内温90℃。保温并搅拌反应3小时，反应液渐浑浊。分两次梯度降温至内温为5～10℃，具体的，在本实施方式中，先用纯化水冷却至内温50℃，再用冰水冷却至内温5～10℃，渐渐有更多的黄色固体析出。甩滤，滤饼先用大量纯化水洗涤近中性(pH＝6～7)，再用95wt％的乙醇洗涤。粗品置于烘箱中，在70～80℃干燥3小时。得黄色结晶性粉末，即1-[[(5-硝基-2-呋喃基)亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮。
步骤S2、将1-[[(5-硝基-2-呋喃基)亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮粗品与N,N-二甲基甲酰胺按照比例混合后，室温(23℃)下搅拌40～60分钟，压滤处理后得滤液，滤液至于结晶锅内搅拌30分钟并滴加纯化水，然后甩滤得滤饼，对滤饼进行提纯后，即得呋喃妥因。
具体的，在本实施方式中，1-[[(5-硝基-2-呋喃基)亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮与N,N-二甲基甲酰胺、纯化水及95％wt的乙醇的投料比为：1-[[(5-硝基-2-呋喃基)亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮(kg)：N,N-二甲基甲酰胺(L)：纯化水(L)：95％wt的乙醇(L)＝1：1.1：2.2：1.1。
在500L的反应锅中加入上述投料比的N,N-二甲基甲酰胺，加入1-[[(5-硝基-2-呋喃基)亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮，室温(23℃)下搅拌40分钟。开压缩空气进行压滤。将料液压至结晶锅内，开动搅拌，滴加纯化水，析出黄色固体。维持搅拌30分钟。甩滤，得滤饼。滤饼用大量纯化水洗涤近中性，再用95wt％的乙醇分三次或者四次洗涤，甩干，得滤饼。滤饼置烘箱中，于70～80℃下干燥3小时，得到黄色结晶性粉末，即目标产物呋喃妥因。在本实施方式中，该呋喃妥因的总收率约为70％。
同时，在步骤S2之后，还包括对呋喃妥因使用三维运动混合机粉碎1小时，并使用60目筛网进行筛选，得到粉末状的呋喃妥因。呋喃妥因按25.0kg/桶包装后，入库。
结论:本品按国家药品标准YBH02642007及《中国药典》2010年版二部检验，结果符合规定。
由此可见，通过本发明所揭示的一种呋喃妥因的合成方法所制得的呋喃妥因能够有效降低二甲基甲酰胺及呋喃西林等有害杂质的含量，从而使得避免了呋喃妥因在临床使用过程中所产生的副作用，提高了用药的安全性。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (7)
1.一种呋喃妥因的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、以盐酸氨基海因为底物，加入适量水与乙酸，冰浴冷却至20℃以下并机械搅拌若干分钟，缓慢加入浓度为98wt％的浓硫酸，搅拌30～60分钟后缓慢加入5-硝基呋喃醛二乙酯，然后加入95wt％的乙醇，蒸汽加热至内温90℃，保温并搅拌反应3小时，分两次梯度降温至内温为5～10℃，得1-[[(5-硝基-2-呋喃基)亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮的粗品溶液，并对粗品溶液进行提纯，得1-[[(5-硝基-2-呋喃基)亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮粗品；
S2、将1-[[(5-硝基-2-呋喃基)亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮粗品与N,N-二甲基甲酰胺按照比例混合后，室温下搅拌40～60分钟，压滤处理后得滤液，滤液至于结晶锅内搅拌30分钟并滴加纯化水，然后甩滤得滤饼，对滤饼进行提纯后，即得呋喃妥因。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中分两次梯度降温至内温5～10℃具体为：加入纯化水降温至内温为50℃，然后再使用冰水降温至内温为5～10℃。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中对粗品溶液进行提纯具体为：对粗品溶液甩滤，使用过量纯化水洗涤至pH为6～7，再用95wt％的乙醇洗涤，对经过洗涤后的粗品于70～80℃干燥3小时。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述1-[[(5-硝基-2-呋喃基)亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮粗品与N,N-二甲基甲酰、纯化水及乙醇的混合比例为1:1.1:2.2:1.1。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中对滤饼进行提纯具体为：对滤饼使用过量纯化水洗涤至pH为6～7，使用95wt％的乙醇洗涤并甩干，得含有呋喃妥因的固体，然后于70～80℃干燥3小时。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，在对滤饼使用过量纯化水洗涤至pH为6～7后，使用95wt％的乙醇洗涤至少对滤饼洗涤三次。
7.根据权利要求1述的合成方法，其特征在于，所述步骤S2还包括，对呋喃妥因使用三维运动混合机粉碎1小时，并使用60目筛网进行筛选，得到粉末状的呋喃妥因。
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