CN108929249A - 一种肌酸乙酯盐酸盐的合成新工艺 - Google Patents

一种肌酸乙酯盐酸盐的合成新工艺 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种肌酸乙酯盐酸盐的合成新工艺，其合成步骤如下：利用肌酸在无水乙醇中，以4‑二甲氨基吡啶（DMAP）为催化剂，二氯亚砜或碳酰氯为反应脱水剂，低温反应制得肌酸乙酯盐酸盐。催化剂有效提高了肌酸与乙醇之间的酯化反应速度，降低了肌酐副反应的发生，提高肌酸乙酯盐酸盐的纯度。整体工艺基本上属于常温常压工艺，能耗较低，肌酸转化率高、产品纯度高。

Description

一种肌酸乙酯盐酸盐的合成新工艺
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其是一种肌酸乙酯盐酸盐的合成工艺。
背景技术
肌酸乙酯盐酸盐是肌酸的衍生产物。肌酸是天然存在的一种氨基酸衍生物，可以快速提供能量并增强肌肉力量和爆发力，能有效缓解劳，对于人的焦虑、孤独、烦躁、沮丧等心情有很好的缓解作用。肌酸还可以用于治疗各种紊乱症，如帕金森病、亨廷顿病、各种神经肌肉紊乱症、中风等大脑缺氧病、各种肌肉不良、风湿、皮肤病以及心脏病。近年来国内外的研究发现补充肌酸可以提高肌肉内的磷酸肌酸含量，增加ATP（腺苷三磷酸）的利用率，从而提高肌肉的最大收缩力。肌酸可以配制各种新型健康食品，具有抗衰老、恢复青春活力的作用。肌酸不是激素，不会对机体的内分泌系统造成任何干扰和破坏，不会使人产生赖药性或生理性副反应，因此肌酸产品很受欢迎。该物质可以在人体自然合成也可以从食物中摄取，常存在于鱼、肉类食物中，但是含量很少，需要外源性摄入人工合成肌酸才能满足高频运动人群所需。
但是，肌酸的水溶性和渗透性都很低，导致胃肠吸收差、口服吸收率低，吸收率至多只有14%，如果想要补充肌酸，则需要服用大量的肌酸产品，然而，大量服用肌酸会出现腹胀、胃痛等不适。所以肌酸不适合直接服用，肌酸产品的使用受到了很大限制。因此出现了许多肌酸的改良产品，如葡糖糖酸肌酸、泡腾肌酸、肌酸马来酸盐、肌酸丙酮酸盐、肌酸延胡索酸盐、肌酸酒石酸盐、肌酸乙酯盐酸盐等。其中肌酸乙酯盐酸盐制备工艺简单、放置过程中不容易转化为肌酐。肌酸乙酯盐酸盐在体内酶的作用下能转化成肌酸，而且肌酸乙酯盐酸盐在机体内的渗透性比肌酸的大得多，这就有利于其在胃、肠等消化系统的吸收，从而增强肌酸的生物活性和利用率。因此肌酸乙酯盐酸盐是一种安全高效的肌酸类添加剂。
肌酸乙酯盐酸盐的合成基本上是以肌酸为原料，在盐酸存在的条件下，肌酸与乙醇之间酯化脱去一分子水得到肌酸乙酯盐酸盐。但合成过程中，肌酸分子中胍基基团上的氨基同样可以与羧基之间发生分子间酰胺缩合脱水反应，得到肌酐。在胃液酸度条件下，pH=1-2，肌酸向肌酐转化反应的平衡常数大于30（Edgar, et al. [J] J. Am. Chem. Soc.,1925,47,1179-1188)所以整体上在强酸性条件下合成肌酸乙酯盐酸盐的收率和纯度均不高。到目前为止，肌酸乙酯盐酸盐合成的主要工艺路线有以下三类。
（1）肌酸在氯化氢的乙醇溶液中进行反应，得到肌酸乙酯盐酸盐（Dox and Yoder，Journal of Biological Chemistry. 1922, 64(4), 671-673；Mold, et al.， Journalof the American Society. 1954, 77:178-180; 郭春云等，河北工业大学学报，2007, 36(6): 9-12.）。将干燥的无水肌酸加入到无水乙醇中，在常温下通入氯化氢气体至饱和，搅拌数个小时析出结晶，然后将其进行抽滤，就得到了肌酸乙酯盐酸盐。但是这种方法中氯化氢的用量大大超出理论用量8-10倍，不仅易造成环境污染和物料损失，而且大量的氯化氢的存在会吸收相对多的水分，使得产品很难干燥，还增加了肌酸酐的生成，产品的纯品较低。陆振新（CN200410064672.5）、孙乐大（CN200710042060.X）等人改进了这一方法，降低乙醇中盐酸的浓度，但并不能有效避免在生产过程中挥发性氯化氢对设备的腐蚀性。
（2）利用肌酸和二氯亚砜(或酰氯）在乙醇中反应制备肌酸乙酯盐酸盐（张国基等CN200610014797.6；Vennerstrom, et al. US20066897334；Miller, et al.US20179833427）利用二氯亚砜、酰氯在乙醇中原位产生氯化氢参与反应，有效的降低了反应过程中盐酸对设备的腐蚀性。但此类过程需要的时间较长，在低温下反应20小时左右，收率在60%以下。肌酸在长时间的酸性条件下易于转化为肌酐。
（3）利用肌肉醇与乙酰氯在有机溶剂中反应生成肌酸乙酯盐酸盐的同分异构体肌肉醇乙酸酯盐酸盐（Heuer, et al. US20097476749）。在二氯甲烷中，利用肌肉醇与乙酰氯反应可以得到肌肉醇乙酸酯盐酸盐。该物质可以有效避免合成以及应用过程中有效结构向无效环合的肌酐结构的转化，但肌肉醇本身生产成本较高，应此该合成方案工业应用价值不高。
迄今为止科学家们已经开发出了一系列有效的肌酸乙酯盐酸盐的合成方法，以肌酸为原料的合成工艺过程中，都难以有效避免肌酸在酸性条件下通过环合反应生成肌酐，因此整体的合成收率和纯度相对较低，后期纯化工艺要求较高，导致肌酸乙酯盐酸盐的生产成本高、制约了肌酸乙酯盐酸盐在功能添加剂在功能食品、药品中的应用。
发明内容
为了克服上述不足，本发明提供一种以肌酸为原料，反应速度快，生产成本低，能够实现工业化生产的肌酸乙酯盐酸盐催化合成新工艺。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案。
具体的合成步骤为：
（1）向反应容器中加入无水乙醇，然后加入催化剂，搅拌使催化剂溶解；然后加入固体肌酸；
（2）将步骤（1）反应液冷却至5-20℃，搅拌状态下缓慢滴加脱水剂，整个滴加过程中控制反应体系温度在30℃以下；滴加完毕后，反应30分钟；
（3）将步骤（2）反应体系过滤，固体经少量乙醇洗涤后，干燥，得到肌酸乙酯盐酸盐。
反应方程式如下：
为保证反应过程中肌酸的高效转化，本发明步骤（1）和（2）中，脱水剂与肌酸物质量质量比为1.2-1.6，优选的为1.4。催化剂与肌酸质量比为0.5%-2%；优选的为1.0%。无水乙醇与肌酸的质量比为8-15，优选为10。
步骤（1）中，肌酸是一水肌酸或无水肌酸，优选的为无水肌酸。
步骤（2）中，催化剂为4-二甲氨基吡啶（CAS：1122-58-3）。
步骤（2）中，脱水剂为氯化亚砜（CAS：7719-09-7），碳酰氯（CAS：75-44-5）。优选的氯化亚砜（CAS：7719-09-7）。
本发明利用4-二甲氨基吡啶作为催化剂，催化肌酸和乙醇间的酯化反应，利用氯化亚砜或碳酰氯作为脱水剂，在脱水的同时，原位产生氯化氢与肌酸乙酯成盐，直接从乙醇溶液中析出，加快了肌酸与乙醇之间的酯化反应速度，有效的避免了肌酸在强酸性条件下向肌酐的转化。
4-二甲氨基吡啶是一种高效的酯化催化剂。它同时可以催化羧基与羟基之间的酯化反应，也可以催化羧基与氨基之间的酰胺化反应(Höfle,et al. [J]. AngewandteChemie International Edition in English, 1978, 17(8): 569-583.)。在本发明涉及反应过程中，肌酸酰氯化后迅速与4-二甲氨基吡啶形成活化中间体，由于肌酸自身缩环成酐反应需要键的转变和结构重整，因此需要较高的温度。而肌酸在乙醇中溶解度较小，形成的活化中间体更容易与大量存在的乙醇之间发生酯化反应，因此有效的提高了酯化反应选择性，降低了肌酸向肌酐转化的副反应。
本发明中所涉及肌酸可以是一水肌酸也可以是无水肌酸。相同条件下，无水肌酸合成肌酸乙酯盐酸盐的转化率高于以一水肌酸为原料。一水肌酸合成过程中消耗脱水剂要高于无水肌酸，但无水肌酸原料本身肌酐含量偏高。
本发明中涉及的脱水剂是碳酰氯或二氯亚砜。碳酰氯反应的副产物为二氧化碳；二氯亚砜反应的副产物是二氧化硫。从收率和纯度角度，碳酰氯为原料的收率和产率较高。但碳酰氯本身过量，毒性较大。
本发明所用到的化学原料均为分析纯。
本发明的有益效果：
1、本发明以肌酸为原料，利用4-二甲氨基吡啶为催化剂，合成肌酸乙酯盐酸盐，以肌酸计产率高于80%；
2、本发明利用催化剂显著提高了低温条件下的肌酸乙酯盐酸盐的反应速度，降低了产品中杂质肌酐的含量，肌酐含量低于3%；
3、整个反应在封闭的反应体系中进行，溶剂可以在循环套用的基础之上有效回收，除了过滤不存在其他的分离环节，可以有效控制反应过程中有毒废气的排放。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。
图1是本发明实施例1合成产物的单晶结构图。
图2是本发明实施例1合成产物的FTIR谱图。
图3是本发明实施例1合成产物的高效液相色谱图（色谱条件：阳离子交换柱；检测波长215nm；流动相0.02磷酸二氢钾水溶液；测试样品纯度高于96%）。
图4是对比例1合成产物的高效液相色谱图（色谱条件：阳离子交换柱；检测波长215nm；流动相0.02磷酸二氢钾水溶液；测试样品纯度低于90%）。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
实施例1：
在带搅拌装置的2000mL的烧瓶中依次加入1000g无水乙醇、1.0 g 4-二甲氨基吡啶，100.0g 无水肌酸、搅拌降温至10℃，开始滴加二氯亚砜127g，滴加速度控制在反应温度不超过30℃为宜，滴加完毕后，反应30分钟。过滤后100℃热风烘箱干燥，得到白色固体126.5g（以无水肌酸计，收率为85%）。将该白色固体溶解与水中，然后缓慢加入乙醇，析出大量白色棱柱状晶体。通单晶衍射确定其就是肌酸乙酯盐酸盐。
图1为实施例1肌酸乙酯盐酸盐的x-射线单晶衍射热椭球图。图2为肌酸乙酯盐酸盐的红外光谱。通过图1和图2可以确定合成的目标产物就是肌酸乙酯盐酸盐。图3是实施例1产品的高效液相色谱分析图，从中可以看出获得肌酸乙酯盐酸盐的纯度高达97%。表1为本实施例液相色谱图分析结果。
表1 实施例1分析结果表
峰号 峰名 保留时间 峰高 峰面积 含量
1 肌酸 3.673 1937.542 10842.533 1.0
2 肌酐 7.632 3910.947 21745.740 2.0
3 肌酸乙酯 14.843 39636.086 1031499.375 97.0
总计 1064087.648 100
实施例2：
在带搅拌装置的2000mL的烧瓶中依次加入1000g无水乙醇、1.0 g 4-二甲氨基吡啶，100.0g 一水肌酸、搅拌降温至10℃，开始滴加二氯亚砜140g，滴加速度控制在反应温度不超过30℃为宜，滴加完毕后，反应30分钟。过滤后100℃热风烘箱干燥，得到白色固体105g（以无水肌酸计，收率为80%）。
实施例3：
在带搅拌装置的2000mL的烧瓶中依次加入1000g乙醇、1.0 g 4-二甲氨基吡啶、100g一水肌酸，搅拌降温至10℃，开始滴加碳酰氯100g（利用浓硫酸和四氯化碳反应制得，低温冷凝后缓慢加入），滴加完毕后，反应30分钟。过滤后100℃热风烘箱干燥，得到白色固体117g（以无水肌酸计，收率为89%）。
实施例4：
在带搅拌装置的2000mL的烧瓶中依次加入1000g无水乙醇、0.5 g 4-二甲氨基吡啶，100.0g 无水肌酸、搅拌降温至10℃，开始滴加二氯亚砜127g，滴加速度控制在反应温度不超过30℃为宜，滴加完毕后，反应30分钟。过滤后100℃热风烘箱干燥，得到白色固体119g（以无水肌酸计，收率为80%）。
实施例5：
在带搅拌装置的2000mL的烧瓶中依次加入1000g无水乙醇、1.5 g 4-二甲氨基吡啶，100.0g 无水肌酸、搅拌降温至10℃，开始滴加二氯亚砜127g，滴加速度控制在反应温度不超过30℃为宜，滴加完毕后，反应30分钟。过滤后100℃热风烘箱干燥，得到白色固体130 g（以无水肌酸计，收率为87%）。
对比例1：
在带搅拌装置的2000mL的烧瓶中依次加入1000g无水乙醇、100.0g 无水肌酸、搅拌降温至10℃，开始滴加二氯亚砜136g，滴加速度控制在反应温度不超过30℃为宜，滴加完毕后，反应3小时。过滤后100℃热风烘箱干燥，得到白色固体97g（以无水肌酸计，收率为65%）。
表2 对比例1液相色谱分析结果表
峰号 峰名 保留时间 峰高 峰面积 含量
1 肌酸 3.665 3536.494 38810.572 3.8
2 肌酐 7.615 6642.143 73267.297 7.3
3 肌酸乙酯 14.848 35298.666 901621.313 88.9
总计 1013699.182 100.0000
图4为对比例1样品的液相色谱图。表2为对比例2样品的色谱分析结果图。通过对比例说明，本发明技术方案的核心在于直接以4-二甲氨基吡啶（DMAP)作为肌酸分子与乙醇分子之间发生酯化反应的催化剂，在酰氯脱水剂存在条件下，使得酯化反应快速进行，而有效降低了肌酐副反应的发生，提高了肌酸乙酯盐酸盐的纯度。采用本发明的技术方案合成肌酸乙酯盐酸盐在初次收率和纯度上明显优于现有的合成工艺。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种肌酸乙酯盐酸盐的合成新工艺，其特征是：包括以下步骤：
（1）向反应容器中加入无水乙醇，然后加入催化剂，搅拌使催化剂溶解；然后加入固体肌酸；
（2) 将步骤（1）反应液冷却至5-20℃，搅拌状态下缓慢滴加脱水剂，整个滴加过程中控制反应体系温度在30摄氏度一下；滴加完毕后，反应30分钟，过滤，固体少量乙醇洗涤后，干燥，得到肌酸乙酯盐酸盐。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征是：所述催化剂为4-二甲氨基吡啶。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征是：所述肌酸为一水肌酸或无水肌酸，优选的所述肌酸为无水肌酸。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征是：所述脱水剂为为氯化亚砜（CAS：7719-09-7），碳酰氯（CAS：75-44-5），优选的所述脱水剂为氯化亚砜（CAS：7719-09-7）。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征是：步骤（1）中的反应条件：反应温度为10-35℃，反应时间为30-60分钟。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征是：脱水剂与肌酸物质量质量比为1.2-1.6，优选的为1.4。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征是：催化剂与肌酸质量比为0.5%-2%；优选的为1.0%。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征是：无水乙醇与肌酸的质量比为8-15，优选为10。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116143663A (zh) * 2023-01-19 2023-05-23 安徽泰格生物科技有限公司 一种肌酸乙酯盐酸盐的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1900056A (zh) * 2006-07-19 2007-01-24 天津天成制药有限公司 肌酸乙酯盐酸盐的制备方法
US20110224174A1 (en) * 2000-09-14 2011-09-15 Miller Donald W Creatine ester anti-inflammatory compounds and formulations

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110224174A1 (en) * 2000-09-14 2011-09-15 Miller Donald W Creatine ester anti-inflammatory compounds and formulations
CN1900056A (zh) * 2006-07-19 2007-01-24 天津天成制药有限公司 肌酸乙酯盐酸盐的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MAGNUS B. WIDEGREN ET AL.: "Manganese Catalyzed Hydrogenation of Enantiomerically Pure Esters", 《ORGANIC LETTERS》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116143663A (zh) * 2023-01-19 2023-05-23 安徽泰格生物科技有限公司 一种肌酸乙酯盐酸盐的制备方法

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