CN116143663A - 一种肌酸乙酯盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供一种肌酸乙酯盐酸盐的制备方法，包括使肌酸与乙醇在相转移催化剂和含氯试剂的存在下反应，得到肌酸乙酯盐酸盐。通过使用相转移催化剂提高反应速率和反应选择性，副产物含量低，大大提高了产物纯度和反应收率；且反应条件温和可控，对设备腐蚀性小，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化工技术领域，具体涉及一种肌酸乙酯盐酸盐的制备方法。
背景技术
肌酸(即甲基胍基甘氨酸)是天然存在的一种氨基酸衍生物，可以快速提供能量并增强肌肉力量和爆发力，能有效缓解劳，对于人的焦虑、孤独、烦躁、沮丧等心情有很好的缓解作用。肌酸还可以用于治疗各种紊乱症，如帕金森病、亨廷顿病、各种神经肌肉紊乱症、中风等大脑缺氧病、各种肌肉不良、风湿、皮肤病以及心脏病。近年来国内外的研究发现补充肌酸可以提高肌肉内的磷酸肌酸含量，增加ATP(腺苷三磷酸)的利用率，从而提高肌肉的最大收缩力。肌酸可以配制各种新型健康食品，具有抗衰老、恢复青春活力的作用。肌酸不是激素，不会对机体的内分泌系统造成任何干扰和破坏，不会使人产生赖药性或生理性副反应，因此肌酸产品很受欢迎。肌酸可以在人体自然合成也可以从食物中摄取，常存在于鱼、肉类食物中，但是含量很少，需要外源性摄入人工合成肌酸才能满足高频运动人群所需。
肌酸乙酯盐酸盐是肌酸的衍生产物，其在酶的作用下可以转化成肌酸，而且在机体内的渗透性比肌酸大得多，可增强肌酸的生物活性和利用率。因此肌酸乙酯盐酸盐是一种安全高效的肌酸类添加剂。
现有技术中，制备肌酸乙酯盐酸盐的方法主要是，以肌酸为原料，在盐酸存在的条件下，肌酸与乙醇进行酯化反应，得到肌酸乙酯盐酸盐。但是，一方面，肌酸分子中胍基基团上的氨基同样可以与羧基之间发生分子间酰胺缩合脱水反应，得到副产物肌酐，导致产品纯度低，反应收率低；另一方面，肌酸与肌酸乙酯盐酸盐在乙醇中溶解度较小，导致反应过程一直是固态转化，反应速率低，转化率低。
发明内容
为了解决现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种肌酸乙酯盐酸盐的制备方法，该方法可以有效提高肌酸与乙醇之间的反应速度，增大肌酸和肌酸乙酯盐酸盐在乙醇中的溶解度，降低副反应的发生，提高肌酸乙酯盐酸盐的纯度与反应收率。
本发明提供一种肌酸乙酯盐酸盐的制备方法，包括：使肌酸与乙醇在相转移催化剂和含氯试剂的存在下反应，得到肌酸乙酯盐酸盐。
根据本发明的一些实施方式，所述相转移催化剂选自低级脂肪酮和低级脂肪酸酯。
本发明所述低级脂肪酮优选为具有3-10个碳原子的低级脂肪酮，包括但不限于甲基异丁基酮、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、2-己酮，更优选甲基异丁基酮。本发明所述低级脂肪酸酯优选为具有3-10个碳原子的低级脂肪酸酯，包括但不限于甲酸乙酯、甲酸异丙酯、甲酸仲丁酯、甲酸仲戊酯、甲酸仲己酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸异戊酯、丁酸乙酯、丁酸丁酯、丁酸异戊酯等，优选乙酸乙酯。
本发明中，通过使用相转移催化剂，尤其是甲基异丁基酮和乙酸乙酯，不仅可以提高肌酸与乙醇的反应速率，还可以增大肌酸和肌酸乙酯盐酸盐在乙醇中的溶解度，同时还可以有效减少副产物肌酐的生成。
根据本发明的一些实施方式，所述含氯试剂选自氯化氢、氯化亚砜和酰氯，优选氯化亚砜和酰氯。本发明所述酰氯包括但不限于乙酰氯、苯甲酰氯、草酰氯、氯乙酰氯、三氯乙酰氯等，优选乙酰氯。本发明中氯化亚砜、酰氯等可以在乙醇中原位产生氯化氢参与反应，得到肌酸乙酯盐酸盐，相比使用盐酸或氯化氢气体，可以有效降低反应过程中对设备的腐蚀性。但是相比乙酰氯等酰氯试剂，氯化亚砜具有反应可控的优点，且不易使肌酸转化为肌酐等副产物，使产物纯度更高。因此，本发明中含氯试剂优选氯化亚砜。
根据本发明的一些实施方式，所述肌酸与无水乙醇的质量比为1：(5-6)，例如1:5.1、1:5.2、1:5.3、1:5.4、1:5.5、1:5.6、1:5.7、1:5.8、1:5.9、1:6.0或它们之间的任意值。
根据本发明的一些实施方式，所述肌酸与所述相转移催化剂的质量比为1：(0.1-0.3)，例如1:0.1、1:0.12、1:0.15、1:0.18、1:0.2、1:0.22、1:0.25、1:0.28、1:0.3或它们之间的任意值，优选1：(0.15-0.3)。
根据本发明的一些实施方式，所述肌酸与所述含氯试剂的质量比为1：(0.6-0.8)，例如1:0.6、1:0.62、1:0.65、1:0.68、1:0.7、1:0.72、1:0.75、1:0.78、1:0.8或它们之间的任意值。
根据本发明的一些实施方式，所述方法包括如下步骤：
(1)将乙醇与相转移催化剂混合，得到第一混合液；
(2)将第一混合液与含氯试剂混合，得到第二混合液；
(3)将第二混合液与肌酸混合后反应，得到肌酸乙酯盐酸盐。
本发明中，在乙醇与肌酸反应之前，先加入氯化亚砜，可以使反应速度快，反应效率更高。
在一些实施方式中，步骤(2)中，所述混合的温度为10℃以下优选5℃以下，更优选0-5℃，例如0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃。
在一些实施方式中，步骤(3)中，所述混合的温度为20℃以下优选15℃以下，更优选5-15℃，例如5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃。
在一些实施方式中，步骤(3)中，所述反应的温度为25-40℃例如28℃、30℃、32℃、35℃、38℃、40℃或它们之间的任意值，优选30-35℃。
根据本发明的一些实施方式，所述肌酸的含水量小于0.1％。
根据本发明的一些实施方式，所述乙醇为无水乙醇，优选含水量小于0.1％的无水乙醇。
根据本发明的一些实施方式，所述相转移催化剂的含水量小于0.1％。
本发明中，反应原料肌酸和乙醇以及催化剂的含水量很少，可以有效的抑制肌酸转化为肌酐的副反应发生，可以帮助进一步提高反应转化率和产品的纯度。
根据本发明的一些实施方式，所述制备方法还包括后处理的步骤，所述后处理的步骤包括：反应结束后，将反应液进行降温、过滤、洗涤和干燥，得到肌酸乙酯盐酸盐。优选地，所述降温为将温度降至20℃以下，优选10-15℃。优选地，所述洗涤为使用乙醇进行洗涤。
根据本发明的一些实施方式，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将乙醇与相转移催化剂混合，得到第一混合液；优选地，所述相转移催化剂为甲基异丁基酮和/或乙酸乙酯；
(2)在0-5℃的温度下，将含氯试剂滴加至第一混合液中，得到第二混合液；
(3)在5-15℃的温度下，将肌酸加入优选流加至第二混合液中，然后升温至30-35℃反应，得到反应液；
(4)将所述反应液降温至10-15℃后过滤，用无水乙醇洗涤后干燥，得到肌酸乙酯盐酸盐。
本发明的有益效果是：
1.使用甲基异丁基酮和/或乙酸乙酯为催化剂，提高肌酸和乙醇的反应速率和反应选择性，增大肌酸和肌酸乙酯盐酸盐在乙醇中的溶解度，大大降低副反应的发生，以肌酸计算的总体收率在90％以上，得到的产品中，肌酸乙酯盐酸盐含量可达99％以上，肌酐含量低于1％。
2.反应条件温和可控，反应速率快，对设备腐蚀性小，成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步的详细说明。此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于构成对本发明的任何限制。
以下各实施例所用试剂如无特殊说明，均为商业途径获得。
所用甲基异丁基酮又名4-甲基-2-戊酮，分子式为(CH3)2CHCH2COCH3，CAS登录号：108-10-1。
所用肌酸分子式为C4H9N3O2，CAS登录号：57-00-1。
所用氯化亚砜分子式为SOCl2，CAS登录号：7719-09-7。
所用乙酸乙酯分子式为CH3COOCH2CH3，CAS登录号：141-78-6。
实施例1
向反应器中加入含0.06％水分的无水乙醇560kg，加入18kg的含0.1％水分的甲基异丁基酮作为相转移催化剂，搅拌均匀，控制温度约为0℃，滴加氯化亚砜70kg，滴加结束后搅拌均匀后流加0.08％水分的无水肌酸100kg，控制10℃流加无水肌酸，流加结束后搅拌均匀后开始升温至32℃反应，反应6h结束后降温至10℃后过滤、无水乙醇漂洗、干燥得到肌酸乙酯盐酸盐成品138.5kg，纯度99.3％，肌酐1500ppm。以无水肌酸计，反应收率为93.2％。
实施例2
向反应器中加入含0.06％水分的无水乙醇600kg，加入20kg的含0.1％水分的甲基异丁基酮为相转移催化剂，搅拌均匀，控制温度约为5℃，滴加氯化亚砜70kg，滴加结束后搅拌均匀后流加0.08％水分的无水肌酸100kg，控制温度约为15℃，流加无水肌酸，流加结束后搅拌均匀后开始升温至35℃反应，反应6h结束后降温至15℃后过滤、无水乙醇漂洗、干燥得到肌酸乙酯盐酸盐成品139.0kg，纯度99.1％，肌酐1800ppm。以无水肌酸计，反应收率为93.4％。
实施例3
向反应器中加入含1％水分的乙醇560kg，加入18kg的含0.1％水分的甲基异丁基酮作为相转移催化剂搅拌均匀，控制温度约为0℃滴加氯化亚砜70kg，滴加结束后搅拌均匀后流加0.08％水分的无水肌酸100kg，控制温度约为10℃流加无水肌酸，流加结束后搅拌均匀后开始升温至32℃反应，反应6h结束后降温至10℃后过滤、无水乙醇漂洗、干燥得到肌酸乙酯盐酸盐成品成品98.6kg，纯度91.6％，肌酐78000ppm。以无水肌酸计，反应收率为66.4％。
实施例4
向反应器中加入含0.06％水分的无水乙醇560kg，加入18kg的含1％水分的甲基异丁基酮作为相转移催化剂，搅拌均匀，控制温度约为0℃，滴加氯化亚砜70kg，滴加结束后搅拌均匀后流加0.08％水分的无水肌酸100kg，控制10℃流加无水肌酸，流加结束后搅拌均匀后开始升温至32℃反应，反应6h结束后降温至10℃后过滤、无水乙醇漂洗、干燥得到肌酸乙酯盐酸盐成品116.5kg，纯度95.6％，肌酐31500ppm。以无水肌酸计，反应收率为78.4％。
实施例5
向反应器中加入含0.06％水分的无水乙醇560kg，加入10kg的含0.1％水分的甲基异丁基酮作为相转移催化剂，搅拌均匀，控制温度约为0℃，滴加氯化亚砜70kg，滴加结束后搅拌均匀后流加0.08％水分的无水肌酸100kg，控制10℃流加无水肌酸，流加结束后搅拌均匀后开始升温至32℃反应，反应6h结束后降温至10℃后过滤、无水乙醇漂洗、干燥得到肌酸乙酯盐酸盐成品106.3kg，纯度86.3％，肌酐1350ppm。以无水肌酸计，反应收率为71.5％。
实施例6
向反应器中加入含0.06％水分的无水乙醇560kg，加入30kg的含0.1％水分的甲基异丁基酮作为相转移催化剂，搅拌均匀，控制温度约为0℃，滴加氯化亚砜70kg，滴加结束后搅拌均匀后流加0.08％水分的无水肌酸100kg，控制10℃流加无水肌酸，流加结束后搅拌均匀后开始升温至32℃反应，反应6h结束后降温至10℃后过滤、无水乙醇漂洗、干燥得到肌酸乙酯盐酸盐成品138kg，纯度99.3％，肌酐1480ppm。以无水肌酸计，反应收率为92.9％。
实施例7
制备方法同实施例1，区别仅在于，将催化剂甲基异丁基酮替换为乙酸乙酯。最终得到肌酸乙酯盐酸盐成品130kg，纯度99.1％，肌酐1630ppm。以无水肌酸计，反应收率为87.5％。
对比例1
向反应器中加入含0.06％水分的无水乙醇560kg，控制温度约为0℃，滴加氯化亚砜70kg，滴加结束后搅拌均匀后流加0.08％水分的无水肌酸100kg，控制温度约为10℃流加无水肌酸，流加结束后搅拌均匀后开始升温至32℃反应，反应6h结束后降温至10℃后过滤、无水乙醇漂洗、干燥得到肌酸乙酯盐酸盐成品68kg，纯度93.1％，肌酐66000ppm。以无水肌酸计，反应收率为45.7％。
对比例2
制备方法同实施例1，区别仅在于，将催化剂甲基异丁基酮替换为质量分数为90％的浓硫酸。最终得到肌酸乙酯盐酸盐成品31kg，纯度56.3％，肌酐320000ppm。以无水肌酸计，反应收率为20.9％。
从以上数据可以看出，与对比例1中不加催化剂，以及对比例2中使用浓硫酸作为催化剂的方法相比，实施例1-2、实施例6-7中使用甲基异丁基酮或乙酸乙酯作为相转移催化剂，以肌酸计算的总体收率在90％以上，得到的产品中，肌酸乙酯盐酸盐含量可达99％以上，肌酐含量低于1％，可见，本发明的制备方法得到的产物纯度高、收率高。
实施例3-4中，与实施例1相比，分别提高了所用无水乙醇、甲基异丁基酮中的水分含量，最终产物的纯度和收率均不如实施例1，原因可能是原料含水量高，反应过程中水分大，导致肌酸生成了较多的肌酐杂质。
本发明的技术方案不限于上述具体实施例的限制，凡是根据本发明的技术方案做出的技术变形，均落入本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种肌酸乙酯盐酸盐的制备方法，包括：使肌酸与乙醇在相转移催化剂和含氯试剂的存在下反应，得到肌酸乙酯盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂选自低级脂肪酮和低级脂肪酸酯；优选地，所述低级脂肪酮为具有3-10个碳原子的脂肪酮，优选甲基异丁基酮；所述低级脂肪酸酯为具有3-10个碳原子的脂肪酸酯，优选乙酸乙酯。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述含氯试剂选自氯化氢、氯化亚砜和酰氯，优选氯化亚砜。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述肌酸与乙醇的质量比为1：(5-6)；
和/或所述肌酸与所述相转移催化剂的质量比为1：(0.1-0.3)，优选1：(0.15-0.3)；
和/或所述肌酸与所述含氯试剂的质量比为1：(0.6-0.8)。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)将乙醇与相转移催化剂混合，得到第一混合液；
(2)将第一混合液与含氯试剂混合，得到第二混合液；
(3)将第二混合液与肌酸混合后反应，得到肌酸乙酯盐酸盐。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述混合的温度为10℃以下优选5℃以下，更优选0-5℃。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述混合的温度为20℃以下优选15℃以下，更优选5-15℃；
和/或步骤(3)中，所述反应的温度为25-40℃，优选30-35℃。
8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述肌酸的含水量小于0.1％，和/或所述乙醇的含水量小于0.1％，和/或所述相转移催化剂的含水量小于0.1％。
9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法，其特征在于，还包括：反应结束后，将反应液进行降温、过滤、洗涤和干燥，得到肌酸乙酯盐酸盐。
10.根据权利要求1-9任一项所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将乙醇与甲基异丁基酮和/或乙酸乙酯混合，得到第一混合液；
(2)在0-5℃的温度下，将含氯试剂滴加至第一混合液中，得到第二混合液；
(3)在5-15℃的温度下，将肌酸加入第二混合液中，然后升温至30-35℃反应，得到反应液；
(4)将所述反应液降温至10-15℃后过滤，用无水乙醇洗涤后干燥，得到肌酸乙酯盐酸盐。
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