CN109232342A

CN109232342A - 一种硒代蛋氨酸羟基类似物的制备方法

Info

Publication number: CN109232342A
Application number: CN201811197197.7A
Authority: CN
Inventors: 周荣超; 彭启明; 粟宇; 廖常福
Original assignee: Lufeng Tianbao Phosphorus Chemical Co Ltd
Current assignee: Lufeng Tianbao Phosphorus Chemical Co Ltd
Priority date: 2018-10-15
Filing date: 2018-10-15
Publication date: 2019-01-18

Abstract

本发明属于氨基酸饲料、食品和医药领域，特别涉及化学合成的甲硒基丙醛法制备硒代蛋氨酸羟基类似物，通过硒粉与氢气，制备得到硒化氢，硒化氢再与甲醇反应，制备甲硒醇，甲硒醇与丙烯醛及其相关化合物制备甲硒基丙醛，而甲硒基丙醛与氢氰酸混合气反应合成DL‑2‑羟基‑4‑甲硒基丁腈，DL‑2‑羟基‑4‑甲硒基丁腈经过酸解、分离纯化，得到硒代蛋氨酸羟基类似物，副产硫酸铵。硒代蛋氨酸羟基类似物表现出蛋氨酸羟基类似物不具备的多种优良的生物活性，及其对动物体补充不可或缺的有机微量元素硒、特别是在类胰岛素作用可支撑口服剂用于治疗糖尿病，环科院将用于医药、营养保健和农业等。

Description

一种硒代蛋氨酸羟基类似物的制备方法

技术领域

本发明属于氨基酸饲料、食品和医药领域，特别涉及化学合成硒代蛋氨酸羟基类似物的制备方法。

背景技术

硒元素是人类和动物生理不可或缺少的微量元素。缺硒可能会引起动物体重要器官功能失调导致多种疾病的发生。而目前饲料中添加的硒元素基本上是亚硒酸钠，然而亚硒酸钠由于是无机硒，动物体利用率低，导致添加时量不好掌握，添加低了没有效果，添加多了却会引起动物中毒。硒的生理作用基本上是通过硒蛋白发挥的。大量的研究表明，硒具有如下的生理作用：硒制剂对冠状动脉供血不足有良好的预防和治疗效果；硒能够起到抑制过氧化反应、清除有害自由基、分解过氧化物和修复分子损伤的作用，从而延续衰老；缺硒状态患者可以通过提高机体硒水平达到协助治疗哮喘的效果；硒可以降低砷、汞等金属在生物体内的毒性，对重金属具有拮抗作用；硒能够选择性地抑制肿瘤细胞增殖蛋白的合成和DNA修复，从而达到抑癌作用。众所周知，由于微量元素硒的重要生物活性在生物体内多以含硒氨基酸的形式存在，或者是以有机硒的形式存在，特别是硒代蛋氨酸广泛用于医药、保健、农业和营养等部门，因此，硒代蛋氨酸的制备方法近年来备受重视。

制备硒代蛋氨酸主要有发酵法、酶法及化学合成法。

酵母发酵法可以得到单一构型的L-硒代蛋氨酸,得到的硒酵母中有机硒的含量在0.03%左右。本工艺需使用大量亚硒酸钠，工序中还需要分离并浓缩大量的发酵液，产率低，能耗大且不环保，而且硒酵母中的有机硒是L-硒代蛋氨酸，L-硒代半胱氨酸和其它未知有机物的混合物，导致硒代蛋氨酸的应用范围受到限制。

专利CN1219760C公开了一种以化学合成的甲硒基丙醛法制备硒代蛋氨酸的方法，该工艺方法是通过甲硫醇和丙烯醛及其相关化合物合成甲硒基丙醛，用它取代蛋氨酸身缠工艺路线的中间体甲硫基丙醛，在生产蛋氨酸工艺路线实现化学合成硒代蛋氨酸。

专利CN102558005A公开了一种对环境友好的合成硒代蛋氨酸的方法，该方法将α-氨基保护的天冬氨酸β-烷基酯还原成α-氨基保护的高丝氨酸，然后在催化合环得到高丝氨酸的内酯，再与金属二硒化物反应生成二硒代高胱氨酸，经过还原得到α-氨基保护的硒代蛋氨酸，最后去保护基得到硒代蛋氨酸产品。

专利CN1295214C公开了一种含硒化合物的合成方法，具体属于有机硒类氨基酸药物—硒代蛋氨酸的合成方法，即由蛋氨酸经过环合得到α-氨基丁内酯盐酸盐，再由甲硒醇钠和α-氨基丁内酯盐酸盐进行加成开环制得硒代蛋氨酸。

专利CN101073378A公开了一种动物营养添加剂氨基酸-硒代蛋氨酸的合成方法，该方法是以二甲基二硒醚为原料，经过硼氢化金属或者其他取代的硼氢化金属在碱性水溶液中还原得到甲硒醇负离子，再与4-卤-α-氨基酸或者其衍生物反应，经过水解、调节pH值，得到硒代蛋氨酸。

专利CN102321004A公开了一种L-(+)-硒代蛋氨酸的合成方法，该方法是以L-(+)-蛋氨酸为原料，通过和硫酸二甲酯反应，水解脱除甲硫基，得到4-羟基-α-氨基丁酸；4-羟基-α-氨基丁酸在盐酸的催化下关环生成α-氨基丁内酯盐酸盐；α-氨基丁内酯盐酸盐和甲硒醇钠加成开环、酸化得到产品L-(+)-硒代蛋氨酸。

专利CN106220539B公开了一种硒代蛋氨酸的制备方法，该方法包括以下步骤：（1）L-蛋氨酸与碳酸二甲酯反应脱除甲硫基同时生成L-α-氨基-γ-丁内酯，再加入氢溴酸反应得到L-α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐，（2）硒单质与水合肼反应生成二硒化钠，再加入甲基化试剂碳酸二甲酯反应生成二甲基二硒醚，用硼氢化钠还原成甲硒醇钠；（3）将L-α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐和甲硒醇钠加热回流反应得到L-硒代蛋氨酸钠盐，用乙酸调节pH为5-6，脱水得到目标产物L-硒代蛋氨酸。

专利CN10628110A公开了一种高光学纯度的D-或者L-硒代蛋氨酸的制备方法，以D-或L-蛋氨酸为原料，硫酸二乙酯或者卤代烷基酸或者其他衍生酯作为烷基化试剂，生成的硫鎓盐，在酸性条件下脱硫、关环生成α-氨基-γ-丁内酯卤酸盐，α-氨基-γ-丁内酯卤酸盐与甲硒醇盐加成开环，有机酸酸化，重结晶后获得D-或者L-硒代蛋氨酸。

硒代蛋氨酸羟基类似物，又名DL-2-羟基-4-甲硒基丁酸，是硒代蛋氨酸的氨基被羟基取代的化合物，是一种外观为黄褐色油状液体，其中DL-2-羟基-4-甲硒基丁酸的单体质量百分含量为60%～69%，D,L-2-羟基-4-甲硒基丁酸的二聚体质量百分含量为18%～24%，D,L-2-羟基-4-甲硒基丁酸的多聚体质量百分含量为≤2.0%，pH为1.0左右。

硒代蛋氨酸羟基类似物具有硒代蛋氨酸相同的生物效应，但是具有硒代蛋氨酸不具备的优势：优化饲料配方，降低氨氮排放；最大化有机酸作用，节约酸化剂；改善饲料加工操作；混合均匀度好。

硒代蛋氨酸羟基类似物是近年新型开发的硒源，它比亚硒酸钠和酵母硒在机体中有更高的利用率。但这三种不同硒源对在机体发挥生物学功能的硒蛋白及其合成与降解相关关键基因的表达情况尚不清楚。营养学领域学术期刊《JournalofNutrition》在线发表了华中农业大学饲料安全与生物技术研究团队在微量元素硒营养代谢领域的最新研究论文“ANovelOrganicSeleniumCompoundExertsUniqueRegulationofSeleniumSpeciation,Selenogenome,andSelenoproteinsinBroilerChicks”，该论文对上述科学问题开展研究，系统地比较了上述三种硒源在肉鸡体内的代谢规律。研究表明，与亚硒酸钠及酵母硒相比，硒代蛋氨酸羟基类似物更能增加肉鸡肝脏和肌肉总硒（13-172%）的沉积，促进具有抗氧化、解毒及抗炎症功能相关硒蛋白Gpx4,Selenos,Selenop,Selenou及Mrsb1基因在肉鸡肝脏及肌肉中表达。该结果表明，日粮添加硒代蛋氨酸羟基类似物可更有效地生产富硒畜产品，并能提高机体抵抗环境及代谢诱导的氧化应激等，为生产中合理选用不同硒源提供了重要的科学依据。

2013年5月15日，欧盟委员会发布（EU）No445/2013号条例，批准硒代蛋氨酸羟基类似物用作动物饲料添加剂。硒代蛋氨酸羟基类似物添加于饲料时，分属的添加剂类型为“营养添加剂”，功能组为“微量元素化合物”，需保证硒元素在12%含水量的饲料成品中的含量不超过0.5mg/kg，有机硒不超过0.2mg/kg。硒代蛋氨酸羟基类似物用作饲料添加剂时，可作为蛋氨酸营养补充剂，促进动物生长发育。

硒代蛋氨酸现有的技术缺陷：已有的硒代蛋氨酸制备方法，无论是化学合成法或者生物合成法的工艺条件是比较复杂，管理难；产品浓度低，收率低；设备规模大，收益小，因此，硒代蛋氨酸产品无法满足市场的供求，尤其是饲料行业对硒代蛋氨酸的需求。虽然现有的技术多有报道硒代蛋氨酸的制备方法，但是关于硒代蛋氨酸蛋氨酸的羟基类似物的制备方法却未见报道过，从而限制了蛋氨酸硒代类似物的开发。

发明内容

本发明的目的是提供一种工艺简单、产率高、工艺稳定、环境友好的适合大批量工业化生产的合成硒代蛋氨酸羟基类似物的方法。

本发明所述的硒代蛋氨酸羟基类似物学名为：DL-2-羟基-4-甲硒基丁酸，其化学结构式如式1所示：

式1

式1所示的硒代蛋氨酸羟基类似物为外消旋体，其中L-型和D-型各占50%。

一种硒代蛋氨酸羟基类似物的制备方法，包括以下步骤：

步骤（1）：硒粉与氢气反应，得到硒化氢，硒化氢与甲醇在催化剂作用下反应，得到甲硒醇；

步骤（2）：将步骤（1）得到的甲硒醇与丙烯醛进行加成反应，得到甲硒基丙醛；

步骤（3）：将步骤（2）得到的甲硒基丙醛、水与脱氨后的氢氰酸混合气，在催化剂存在的条件下，进行氰化加成反应，得到DL-2-羟基-4-甲硒基丁腈；

步骤（4）：将步骤（3）得到的DL-2-羟基-4-甲硒基丁腈与硫酸混合，进行水解，水解完毕后，加氨中和硫酸氢铵，静止、分层，分别得到：上层含有硒代蛋氨酸羟基类似物的有机层，下层为含有饱和或者接近饱和的硫酸铵水溶液；

步骤（5）：将步骤（4）得到的有机层进行减压浓缩除水至无水，然后离心，离心液加水稀释至质量百分含量为65%-90%的硒代蛋氨酸羟基类似物产品，离心得到的滤饼加热水溶解，得到含有硒代蛋氨酸羟基类似物的硫酸铵水溶液；

步骤（6）：将步骤（4）得到水层与步骤（5）得到的含有含有硒代蛋氨酸羟基类似物的硫酸铵水溶液合并，然后进行浓缩、结晶、离心，得到副产品硫酸铵，离心液静止分层，油层循环至步骤（5）进行浓缩除水，水层循环至下批次硫酸铵水溶液浓缩取硫酸铵。

进一步优选的是，步骤（1）中甲硒醇合成的催化剂为包含碱金属钨酸盐和氧化铝的混合物。

进一步优选的是，所述碱金属钨酸盐为钨酸铯。

进一步优选的是，步骤（1）中硒化氢与甲醇反应温度为250℃至350℃，反应投料摩尔比为硒化氢：甲醇=1.05～1.2:1.0。

进一步优选的是，步骤（2）中甲硒醇与丙烯醛反应催化剂为有机胺和醋酸的混合物，反应温度为40℃至80℃。

进一步优选的是，所述反应催化剂为吗啉和醋酸，摩尔比为1:1，所述丙烯醛、甲硒醇和催化剂的摩尔比为丙烯醛：甲硒醇：催化剂=1：0.5～0.90：0.005。

进一步优选的是，步骤（3）中所述的氢氰酸制备方法为安氏法中天然气或者甲醇经过氨化氧化得到的经过硫酸脱氨的氢氰酸混合气，其中各组成质量百分含量为：氢氰酸10%±2.0%、一氧化碳4.0%±0.5%、氢气1.0%±0.5%、氮气70%±2.0%、氧气0.95%±0.3%、二氧化碳0.55%±0.2%、水蒸汽13.5%±0.5%，脱氨后氢氰酸混合气的温度为40℃至80℃。

进一步优选的是，步骤（3）所述氰化加成反应的催化剂为有机碱或无机碱，所述有机碱为三乙胺、吡啶或者柠檬酸-柠檬酸钠混合液中的一种或者多种，其催化剂的加入量为足以保持氰化反应体系的pH一直保持在4.5-6.0，氰化反应温度保持在40℃至78℃.

进一步优选的是，步骤（3）中所述氰化加成反应，甲硒基丙醛：水：氢氰酸投料摩尔比为1:2.0～3.0:1.01～1.1。

进一步优选的是，步骤（3）中所述氰化反应所得到的产物DL-2-羟基-4-甲硒基丁腈的质量百分含量为75%～85%，其余为水。

进一步优选的是，步骤（4）中所述DL-2-羟基-4-甲硒基丁腈与硫酸的投料摩尔比为1:0.5～1.5，硫酸质量百分比浓度为70%～90%，水解反应温度为两个区域控制，T₁为40℃～60℃，反应时间为30min～50min；T₂为90℃～105℃，反应时间为180min～240min。

进一步优选的是，步骤（5）中所述油层浓缩至无水状态，其水的质量百分含量低于5%。

进一步优选的是，步骤（5）中所述的硒代蛋氨酸羟基类似物产品加水稀释至质量百分含量为65%～90%。

进一步优选的是，其特征在于，所述的硒代蛋氨酸产品中，D,L-2-羟基-4-甲硒基丁酸的单体质量百分含量为60%～69%，D,L-2-羟基-4-甲硒基丁酸的二聚体质量百分含量为18%～24%，D,L-2-羟基-4-甲硒基丁酸的多聚体质量百分含量为≤2.0%，为黄褐色油状液体，pH为1.0。

其硒代蛋氨酸羟基类似物制备方法的反应流程如式2所示：

式2

本发明首次提供了硒代蛋氨酸羟基类似物的制备方法，该方法反应条件温和，步骤简单，通过以硒化氢和丙烯醛为原料，经过一系列简单、可控的反应、高收率地制备硒代蛋氨酸羟基类似物，该工艺方法适于工业化大规模生产。

具体实施方式

本发明实施例中未注明具体条件的实验室方法，通常按照常规条件，或者按照原料或者商品制作厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。

硒化氢的制备：在硒化氢制造装置中，将5kg的金属硒投入到反应炉中，将反应炉加热至500℃，同时，使循环的氢气与来自氢气源的氢气合流，从而以规定流量投入到反应炉中。将进行加热操作的氢气投入侧的加热/冷却器的温度设定于300℃，将进行冷却操作的反应气体侧的加热/冷却器的温度设定于100℃。另外，将硒化氢捕集器的温度设定于-196℃。当硒化氢捕集器中的硒化氢的捕集量达到1kg时，切换加热/冷却器的加热操作与冷却操作，该加热、冷却操作的切换按照硒化氢捕集量每达到1kg就切换的方式重复进行，使氢气流通直至不从反应炉产生硒化氢为止。结果，硒化氢的捕集量为5.1kg，金属硒的投入量为5.0kg，收率为99.5％，氢气的投入量为1415NL(NL为换算为标准状态时的体积(升)，以下相同)，收率为99.6％。

甲硒醇的制备：将使用氮气将装有钨酸铯的氧化铝颗粒状催化剂的甲硒醇反应器进行吹扫、置换和预热。将硒化氢和甲醇反应气体混合物在340℃下被通过在12公斤压力下操作的上述反应器中，硒化氢与甲醇的投料摩尔比为1.05:1.0，反应停留时间为30min，反应器出来的混合气经过分离、冷凝，得到甲硒醇液体，甲硒醇的纯度为98%以上，收率为97%（以甲醇计）。

甲硒基丙醛的制备：在反应器中加入5.66公斤的质量百分含量为99%的丙烯醛液体和0.735公斤的醋酸吗啉，然后在40℃条件下加入8.55公斤的甲硒醇液体，加完后，升温至70℃，搅拌保温60min，反应结束后，进行减压蒸馏，得到甲硒基丙醛液体12.91公斤，纯度为99.0%，收率为95.0%（以甲硒醇计）。

2-羟基-4-甲硒基丁腈的制备：将上述得到的甲硒基丙醛液体610.38克（4.0mol）加入反应器中，然后加入去离子水180克，搅拌加热至50℃，然后通入脱氨后的氢氰酸混合气，该混合气中，氢氰酸12%、一氧化碳5.0%、氢气1.5%、氮气70%、氧气0.95%、二氧化碳0.75%、水蒸汽9.8%。在通入氢氰酸混合气过程中使用柠檬酸-柠檬酸钠作为调节pH值的试剂，整个氰化反应过程中，反应温度控制在50℃-55℃，pH控制在5.0-5.5之间。反应到终点时，反应体系由原来的乳化状态转化为澄清状态，取样分析其甲硒基丙醛的残留，当甲硒基丙醛残留低于3000ppm，视为反应完全。停止通入氢氰酸混合气，氢氰酸的利用率达到98%以上，向反应体系中加入少量的98%的硫酸调节pH值至3左右，得到质量百分含量为80%的2-羟基-4-甲硒基丁腈水溶液890.45克，收率为99.9%，用于进行下一步反应的原料。

2-羟基-4-甲硒基丁腈水合反应：在2000毫升的三口烧瓶中加入上述得到的质量百分含量为80%的2-羟基-4-甲硒基丁腈水溶液890.45克，然后慢慢滴加98%的硫酸400克，硫酸与2-羟基-4-甲硒基丁腈的投料摩尔比为1:1，控制反应的温度在45℃-60℃，滴加硫酸完毕后，继续保温搅拌30min，中控分析未检测到2-羟基-4-甲硒基丁腈残，视为反应终点，得到2-羟基-4-甲硒基丁酰胺硫酸盐水溶液1290.45克，其中2-羟基-4-甲硒基丁酰胺的质量百分含量为60.78%，收率为99.9%。

2-羟基-4-甲硒基丁酰胺水解反应：向上述得到的2-羟基-4-甲硒基丁酰胺硫酸盐水溶液中补加301克去离子水，然后立即升温至95℃，搅拌保温180min。反应结束后，降温至40℃左右，然后加入质量百分含量为25%的氨水270克，滴加氨水完毕后继续搅拌30min，停止搅拌，进行分层，分别得到上层为硒代蛋氨酸羟基类似物溶液1009.10克，其中硒代蛋氨酸羟基类似物的质量百分含量为75%，硫酸铵的质量百分含量为12%，水的质量百分含量为13%；下层为饱和的硫酸铵水溶液851.35克，其中硫酸铵的质量百分含量为53.3%，硒代蛋氨酸羟基类似物的质量百分含量为3.7%，水质量百分含量为43%。

硒代蛋氨酸羟基类似物的分离纯化：将上述得到的上层硒代蛋氨酸羟基类似物溶液1009.10克进行减压浓缩至几乎无水，大量的硫酸铵晶体析出，然后在60℃至90℃条件下进行离心除去硫酸铵，离心液得到的硒代蛋氨酸羟基类似物的质量百分含量为98%，为黄褐色油状粘稠液体，共计746.96克，收率94.8%（以甲硒基丙醛计），分析其中的硫酸铵含量低于1000ppm，视为合格产品。加水稀释至88%，得到商品级的硒代蛋氨酸羟基类似物，其中D,L-2-羟基-4-甲硒基丁酸单体的质量百分含量为70%，D,L-2-羟基-4-甲硒基丁酸的二聚体质量百分含量为18%，为黄褐色油状液体，pH为1.0左右。离心得到硫酸铵145.9克，其中含有硒代蛋氨酸羟基类似物24.8克，加热水溶解后与上述下层硫酸铵水溶液合并。

副产品硫酸铵的分离纯化：将上述得到的硫酸铵水溶液进行减压浓缩、结晶、离心，得到硫酸铵固体，经过干燥后，得到副产物硫酸铵，硫酸铵的纯度为98%，硒代蛋氨酸羟基类似物的含量为0.56%，水分含量为1.44%。离心液经过静止分层，分别得到上层为硒代蛋氨酸羟基类似物水溶液，循环至硒代蛋氨酸羟基类似物的分离纯化步骤；下层为饱和硫酸铵水溶液，循环至下次的副产品硫酸铵的分离纯化步骤。经过循环，硒代蛋氨酸羟基类似物的总收率能够达到98%（以甲硒基丙醛计）。

实施例1：

一种硒代蛋氨酸羟基类似物的制备方法，包括以下步骤：

步骤（5）：将步骤（4）得到的有机层进行减压浓缩除水至无水，然后离心，离心液加水稀释至质量百分含量为65%的硒代蛋氨酸羟基类似物产品，离心得到的滤饼加热水溶解，得到含有硒代蛋氨酸羟基类似物的硫酸铵水溶液；

进一步优选的是，所述碱金属钨酸盐为钨酸铯。

进一步优选的是，步骤（1）中硒化氢与甲醇反应温度为250℃，反应投料摩尔比为硒化氢：甲醇=1.05:1.0。

进一步优选的是，步骤（2）中甲硒醇与丙烯醛反应催化剂为有机胺和醋酸的混合物，反应温度为40℃。

进一步优选的是，所述反应催化剂为吗啉和醋酸，摩尔比为1:1，所述丙烯醛、甲硒醇和催化剂的摩尔比为丙烯醛：甲硒醇：催化剂=1：0.5：0.005。

进一步优选的是，步骤（3）中所述的氢氰酸制备方法为安氏法中天然气或者甲醇经过氨化氧化得到的经过硫酸脱氨的氢氰酸混合气，其中各组成质量百分含量为：氢氰酸10%±2.0%、一氧化碳4.0%±0.5%、氢气1.0%±0.5%、氮气70%±2.0%、氧气0.95%±0.3%、二氧化碳0.55%±0.2%、水蒸汽13.5%±0.5%，脱氨后氢氰酸混合气的温度为40℃。

进一步优选的是，步骤（3）所述氰化加成反应的催化剂为有机碱或无机碱，所述有机碱为三乙胺、吡啶或者柠檬酸-柠檬酸钠混合液中的一种或者多种，其催化剂的加入量为足以保持氰化反应体系的pH一直保持在4.5，氰化反应温度保持在40℃。

进一步优选的是，步骤（3）中所述氰化加成反应，甲硒基丙醛：水：氢氰酸投料摩尔比为1:2.0:1.01。

进一步优选的是，步骤（3）中所述氰化反应所得到的产物DL-2-羟基-4-甲硒基丁腈的质量百分含量为75%，其余为水。

进一步优选的是，步骤（4）中所述DL-2-羟基-4-甲硒基丁腈与硫酸的投料摩尔比为1:0.5，硫酸质量百分比浓度为70%，水解反应温度为两个区域控制，T₁为40℃，反应时间为30min；T₂为90℃，反应时间为180min。

进一步优选的是，步骤（5）中所述的硒代蛋氨酸羟基类似物产品加水稀释至质量百分含量为65%。

进一步优选的是，其特征在于，所述的硒代蛋氨酸产品中，D,L-2-羟基-4-甲硒基丁酸的单体质量百分含量为60%，D,L-2-羟基-4-甲硒基丁酸的二聚体质量百分含量为18%，D,L-2-羟基-4-甲硒基丁酸的多聚体质量百分含量为≤2.0%，为黄褐色油状液体，pH为1.0。

实施例2：

一种硒代蛋氨酸羟基类似物的制备方法，包括以下步骤：

进一步优选的是，所述碱金属钨酸盐为钨酸铯。

进一步优选的是，步骤（3）所述氰化加成反应的催化剂为有机碱或无机碱，所述有机碱为三乙胺、吡啶或者柠檬酸-柠檬酸钠混合液中的一种或者多种，其催化剂的加入量为足以保持氰化反应体系的pH一直保持在5.0，氰化反应温度保持在50℃。

进一步优选的是，步骤（4）中所述DL-2-羟基-4-甲硒基丁腈与硫酸的投料摩尔比为1:0.75，硫酸质量百分比浓度为70%，水解反应温度为两个区域控制，T₁为40℃，反应时间为30min；T₂为90℃，反应时间为180min。

进一步优选的是，步骤（5）中所述的硒代蛋氨酸羟基类似物产品加水稀释至质量百分含量为80%。

进一步优选的是，其特征在于，所述的硒代蛋氨酸产品中，D,L-2-羟基-4-甲硒基丁酸的单体质量百分含量为60%，D,L-2-羟基-4-甲硒基丁酸的二聚体质量百分含量为24%，D,L-2-羟基-4-甲硒基丁酸的多聚体质量百分含量为≤2.0%，为黄褐色油状液体，pH为1.0。

实施例3：

一种硒代蛋氨酸羟基类似物的制备方法，包括以下步骤：

步骤（5）：将步骤（4）得到的有机层进行减压浓缩除水至无水，然后离心，离心液加水稀释至质量百分含量为90%的硒代蛋氨酸羟基类似物产品，离心得到的滤饼加热水溶解，得到含有硒代蛋氨酸羟基类似物的硫酸铵水溶液；

进一步优选的是，所述碱金属钨酸盐为钨酸铯。

进一步优选的是，步骤（3）所述氰化加成反应的催化剂为有机碱或无机碱，所述有机碱为三乙胺、吡啶或者柠檬酸-柠檬酸钠混合液中的一种或者多种，其催化剂的加入量为足以保持氰化反应体系的pH一直保持在5.5，氰化反应温度保持在55℃。

进一步优选的是，步骤（4）中所述DL-2-羟基-4-甲硒基丁腈与硫酸的投料摩尔比为1:0.95，硫酸质量百分比浓度为70%，水解反应温度为两个区域控制，T₁为40℃，反应时间为30min；T₂为90℃，反应时间为180min。

进一步优选的是，步骤（5）中所述的硒代蛋氨酸羟基类似物产品加水稀释至质量百分含量为85%。

进一步优选的是，其特征在于，所述的硒代蛋氨酸产品中，D,L-2-羟基-4-甲硒基丁酸的单体质量百分含量为69%，D,L-2-羟基-4-甲硒基丁酸的二聚体质量百分含量为18%，D,L-2-羟基-4-甲硒基丁酸的多聚体质量百分含量为≤2.0%，为黄褐色油状液体，pH为1.0。

实施例4：

一种硒代蛋氨酸羟基类似物的制备方法，包括以下步骤：

进一步优选的是，所述碱金属钨酸盐为钨酸铯。

进一步优选的是，步骤（1）中硒化氢与甲醇反应温度为250℃至350℃，反应投料摩尔比为硒化氢：甲醇=1.2:1.0。

进一步优选的是，步骤（2）中甲硒醇与丙烯醛反应催化剂为有机胺和醋酸的混合物，反应温度为80℃。

进一步优选的是，所述反应催化剂为吗啉和醋酸，摩尔比为1:1，所述丙烯醛、甲硒醇和催化剂的摩尔比为丙烯醛：甲硒醇：催化剂=1：0.90：0.005。

进一步优选的是，步骤（3）中所述的氢氰酸制备方法为安氏法中天然气或者甲醇经过氨化氧化得到的经过硫酸脱氨的氢氰酸混合气，其中各组成质量百分含量为：氢氰酸10%±2.0%、一氧化碳4.0%±0.5%、氢气1.0%±0.5%、氮气70%±2.0%、氧气0.95%±0.3%、二氧化碳0.55%±0.2%、水蒸汽13.5%±0.5%，脱氨后氢氰酸混合气的温度为80℃。

进一步优选的是，步骤（3）所述氰化加成反应的催化剂为有机碱或无机碱，所述有机碱为三乙胺、吡啶或者柠檬酸-柠檬酸钠混合液中的一种或者多种，其催化剂的加入量为足以保持氰化反应体系的pH一直保持在6.0，氰化反应温度保持在60℃。

进一步优选的是，步骤（3）中所述氰化加成反应，甲硒基丙醛：水：氢氰酸投料摩尔比为1:3.0:1.1。

进一步优选的是，步骤（3）中所述氰化反应所得到的产物DL-2-羟基-4-甲硒基丁腈的质量百分含量为85%，其余为水。

进一步优选的是，步骤（4）中所述DL-2-羟基-4-甲硒基丁腈与硫酸的投料摩尔比为1:1.0，硫酸质量百分比浓度为90%，水解反应温度为两个区域控制，T₁为60℃，反应时间为50min；T₂为105℃，反应时间为240min。

进一步优选的是，步骤（5）中所述的硒代蛋氨酸羟基类似物产品加水稀释至质量百分含量为88%。

进一步优选的是，其特征在于，所述的硒代蛋氨酸产品中，D,L-2-羟基-4-甲硒基丁酸的单体质量百分含量为69%，D,L-2-羟基-4-甲硒基丁酸的二聚体质量百分含量为24%，D,L-2-羟基-4-甲硒基丁酸的多聚体质量百分含量为≤2.0%，为黄褐色油状液体，pH为1.0。

实施例5：

一种硒代蛋氨酸羟基类似物的制备方法，包括以下步骤：

进一步优选的是，所述碱金属钨酸盐为钨酸铯。

进一步优选的是，步骤（3）所述氰化加成反应的催化剂为有机碱或无机碱，所述有机碱为三乙胺、吡啶或者柠檬酸-柠檬酸钠混合液中的一种或者多种，其催化剂的加入量为足以保持氰化反应体系的pH一直保持在6.0，氰化反应温度保持在78℃。

进一步优选的是，步骤（4）中所述DL-2-羟基-4-甲硒基丁腈与硫酸的投料摩尔比为1:1.5，硫酸质量百分比浓度为90%，水解反应温度为两个区域控制，T₁为60℃，反应时间为50min；T₂为105℃，反应时间为240min。

进一步优选的是，步骤（5）中所述的硒代蛋氨酸羟基类似物产品加水稀释至质量百分含量为90%。

Claims

1.一种硒代蛋氨酸羟基类似物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.如权利要求1所述的一种硒代蛋氨酸羟基类似物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中甲硒醇合成的催化剂为包含碱金属钨酸盐和氧化铝的混合物。

3.如权利要求1所述的一种硒代蛋氨酸羟基类似物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中硒化氢与甲醇反应温度为250℃至350℃，反应投料摩尔比为硒化氢：甲醇=1.05～1.2:1.0。

4.如权利要求1所述的一种硒代蛋氨酸羟基类似物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中甲硒醇与丙烯醛反应催化剂为有机胺和醋酸的混合物，反应温度为40℃至80℃。

5.如权利要求4所述的一种硒代蛋氨酸羟基类似物的制备方法，其特征在于，所述反应催化剂为吗啉和醋酸，摩尔比为1:1，所述丙烯醛、甲硒醇和催化剂的摩尔比为丙烯醛：甲硒醇：催化剂=1：0.5～0.90：0.005。

6.如权利要求1所述的一种硒代蛋氨酸羟基类似物的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述的氢氰酸制备方法为安氏法中天然气或者甲醇经过氨化氧化得到的经过硫酸脱氨的氢氰酸混合气。

7.如权利要求1所述的一种硒代蛋氨酸羟基类似物的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述氰化加成反应的催化剂为有机碱或无机碱，所述有机碱为三乙胺、吡啶或者柠檬酸-柠檬酸钠混合液中的一种或者多种，其催化剂的加入量为足以保持氰化反应体系的pH一直保持在4.5-6.0，氰化反应温度保持在40℃至78℃。

8.如权利要求1所述一种硒代蛋氨酸羟基类似物的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述氰化加成反应，甲硒基丙醛：水：氢氰酸投料摩尔比为1:2.0～3.0:1.01～1.1。

9.如权利要求1所述一种硒代蛋氨酸羟基类似物的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述DL-2-羟基-4-甲硒基丁腈与硫酸的投料摩尔比为1:0.5～1.5，硫酸质量百分比浓度为70%～90%，水解反应温度为两个区域控制，T₁为40℃～60℃，反应时间为30min～50min；T₂为90℃～105℃，反应时间为180min～240min。

10.如权利要求1所述一种硒代蛋氨酸羟基类似物的制备方法，其特征在于，步骤（5）中所述油层浓缩至无水状态，其水的质量百分含量低于5%。