CN107778159B - 一种续随子二萜醇的制备方法 - Google Patents

一种续随子二萜醇的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种续随子二萜醇的制备方法，该制备方法包括以下步骤：a、取千金子（市购）为原料，进行粉碎得到千金子粉末；b、以适当溶剂回流提取，合并提取液，减压浓缩至稠膏；c、将上述稠膏中加入碱液进行水解；d、向上述碱水解液中加入酸调pH值6‑7；e、将上述中和后的水解液减压浓缩至稠浸膏，进行硅胶柱层析，得到续随子二萜醇粗品；f、将得到的续随子二萜醇粗品以石油醚‑乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得所述的结晶产品。本发明具有操作简单、溶剂消耗少、工艺稳定等优点，可适用于实验室和工业化制备。

Description

一种续随子二萜醇的制备方法
技术领域
本发明涉及一种续随子二萜醇的制备方法，属于中药分离纯化技术领域。
背景技术
续随子二萜醇，也称千金子二萜醇，英文名lathyrol，分子式为C20H30O4，分子量为334，来源于大戟科大戟属植物千金子，以其为母核的衍生物表现出较好的细胞毒作用和抑制肿瘤细胞作用。其结构式如下：
Figure 59078DEST_PATH_IMAGE001
千金子为大戟科植物续随子Euphorbia lathyris L. 的干燥成熟种子，味辛、性温，有毒，具有泻下逐水，破血消癥功能，外用可治疗水肿、痰饮、积滞胀痛、二便不通、血瘀经闭，外治顽廯、疣赘。千金子中主要含有大量脂肪油，还含有二萜、香豆素、挥发油等化合物，现代研究表明，二萜类化合物是其主要成分，也是其重要的活性成分。千金子中含有的结构独特的千金二萜烷型成分L-factor，此类成分除具有诸多的药理活性，如细胞毒作用和抑制肿瘤细胞的P-糖蛋白的外排药物功能，提高化疗药物在肿瘤细胞内的有效质量浓度，逆转多药耐药。近年的研究表明，具有假白榄烷和千金二萜烷骨架的化合物有望成为多种抗肿瘤多药耐药即P-糖蛋白调节剂的先导化合物。
续随子二萜醇作为千金二萜烷型二萜酯的母核，可以作为前体化合物，合成一系列新的具有潜在的抗肿瘤多药耐药活性的化合物，以阐明其结构与活性之间的关系，为研究这类二萜化合物的抗肿瘤多药耐药机制和药物的开发奠定基础。
目前文献和专利大多是关于千金二萜烷型二萜酯提取分离，如焦威发表的千金子化学成分研究，如浙江工业大学硕士论文半边旗和千金子化学成分研究、吉林大学千金子化学成分的研究，再如发明专利CN100420680一种千金子甾醇的提取、分离方法等，均对千金子中化学成分进行分离和结构鉴定，未见从千金子中分离制备高纯度续随子二萜醇的报道。
万忠民（成都理工大学硕士论文，2013年）利用5%KOH/MeOH水解化合物Euphorbiafactor L3，并利用硅胶柱色谱分离得到化合物lathyrol。但该方法是先将化合物分离，然后再进行水解，此操作一方面难以充分的将以续随子二萜醇为母核的化合物富集起来，另一方面化合物分离也具有一定的难度，因此无法应用于工业大生产。
发明内容
（1）本发明要解决的技术问题在于提供一种利于大生产操作的从千金子中大量分离制备高纯度续随子二萜醇的方法。
（2）为解决上述技术问题，本发明的技术方案如下：
a、药材粉碎：取千金子（市购）为原料，进行粉碎得到千金子粉末；
b、回流提取及浓缩：以体积比80-100%的溶剂回流提取，合并提取液，减压浓缩至稠膏，提取所用溶剂为甲醇、乙醇或其混合物；
c、碱水解：将上述稠膏中加入碱液进行水解0-24小时；
d、中和：向上述碱水解液中加入酸调pH值6-7；
e、硅胶柱层析：将上述中和后的水解液减压浓缩至稠浸膏，然后与硅胶重量比1:1-1:3拌样，烘干后进行硅胶柱层析，石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，得到续随子二萜醇粗品；
f、重结晶纯化：将得到的续随子二萜醇粗品以石油醚-乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得所述的结晶产品。
所述步骤b中，提取溶剂优选为95%乙醇或甲醇，所用溶剂倍量（质体比）为6-15倍，提取次数1-3次，每次提取时间为2-4小时。
所述步骤c中，水解所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠等，优选为氢氧化钠和甲醇钠；碱浓度为0.1-1mol/L，优选为0.1mol/L和0.25mol/L；水解时碱液的加入量为药材量的5-10倍（质体比），水解时间则优选为0.1mol/L碱浓度下室温水解24h和0.25mol/L碱浓度下室温水解6h。
所述步骤d中，中和时所用酸为弱酸或稀盐酸（1%-15%），弱酸为冰醋酸、柠檬酸，优选为1%、3%的盐酸和冰醋酸。
所述步骤g中，析晶条件为室温下放置24-48小时。
HPLC法测定续随子二萜醇的纯度：
色谱条件：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：甲醇-水（35:65)；流速：1ml/min；检测波长：205nm；柱温：30℃。
（3） 本发明采用千金子作为提取来源，一方面是《中国药典》收载的品种，国内广泛种植，有助于持续稳定得到大量的原料；另一方面千金二萜烷型二萜酯在千金子中的含量较高（约0.5-1%左右），有助于获得大量的续随子二萜醇。
（4）本发明的优点。
1）本发明提取和水解溶剂均为甲醇或95%乙醇，可以反复利用，降低了生产成本。
2）利用强碱氢氧化钠和甲醇钠进行水解反应，从而将千金二萜烷型二萜酯转化为续随子二萜醇，简化了分离工艺，并且缩短了水解时间。
3）中和后的水解液不经萃取，直接拌样上样于正相硅胶柱，具有操作简单、溶剂消耗少、工艺稳定等优点，可适用于实验室和工业化制备。
4）利用石油醚-乙酸乙酯混合溶剂重结晶，从而进一步除去硅胶柱层析仍残留的小极性的杂质，使得产品的纯度进一步提高。
附图说明
图1 发明所得到的续随子二萜醇的MS图。
图2 发明所得到的续随子二萜醇的HPLC图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明进一步的说明。
实施例 1
a、药材粉碎：选取千金子10kg，粉碎成颗粒状；
b、回流提取及浓缩：将上述粉碎后的千金子药材，以95%乙醇回流提取1次，每次提取2小时，每次提取均加入60L 95%乙醇。提取完成后，将提取液抽入浓缩罐浓缩至稠膏状；
c、碱水解：向将上述稠膏中加入50L 0.1mol/LNaOH/95%醇液进行水解12小时；
d、中和：向上述碱水解液中加入约6L 1%盐酸调PH值为7；
e、硅胶柱层析：将上述中和后的水解液减压浓缩至稠浸膏（约200g），然后与200g硅胶拌样，烘干，加入下层装有1.0Kg硅胶的层析柱中进行层析分离，先以石油醚洗脱除杂后，再以石油醚-乙酸乙酯=1:1洗脱，得到目标化合物续随子二萜醇；
f、重结晶纯化：将得到的续随子二萜醇粗品先以少量乙酸乙酯溶解后，再慢慢加入石油醚至溶液刚刚出现浑浊为止，加热澄清后常温放置析晶，得续随子二萜醇19g，经HPLC检测含量达98.0%以上。
实施例 2
a、药材粉碎：选取千金子10kg，粉碎成颗粒状；
b、回流提取及浓缩：将上述粉碎后的千金子药材，以95%乙醇回流提取3次，每次提取4小时，每次提取均加入150L 95%乙醇。提取完成后，将三次提取液合并，抽入浓缩罐浓缩至稠膏状；
c、碱水解：向将上述稠膏中加入100L 0.1mol/LNaOMe/95%醇液进行水解24小时；
d、中和：向上述碱水解液中加入约0.8L 15%盐酸调PH值为7；
e、硅胶柱层析：将上述中和后的水解液减压浓缩至稠浸膏（约240g），然后与250g硅胶拌样，烘干，加入下层装有1.5Kg硅胶的层析柱中进行层析分离，先以石油醚洗脱除杂后，再以石油醚-乙酸乙酯=1:1洗脱，得到目标化合物续随子二萜醇；
f、重结晶纯化：将得到的续随子二萜醇粗品先以少量乙酸乙酯溶解后，再慢慢加入石油醚至溶液刚刚出现浑浊为止，加热澄清后常温放置析晶，得续随子二萜醇18g，经HPLC检测含量达98.0%以上。
实施例 3
a、药材粉碎：选取千金子10kg，粉碎成颗粒状；
b、回流提取及浓缩：将上述粉碎后的千金子药材，以甲醇回流提取1次，每次提取2小时，每次提取均加入60L 甲醇。提取完成后，将提取液抽入浓缩罐浓缩至稠膏状；
c、碱水解：向将上述稠膏中加入50L 0.25mol/LNaOH/95%醇液进行水解2小时；
d、中和：向上述碱水解液中加入约5.0L 3%盐酸调PH值为7；
e、硅胶柱层析：将上述中和后的水解液减压浓缩至稠浸膏（约210g），然后与250g硅胶拌样，烘干，加入下层装有1.0Kg硅胶的层析柱中进行层析分离，先以石油醚洗脱除杂后，再以石油醚-乙酸乙酯=1:1洗脱，得到目标化合物续随子二萜醇；
f、重结晶纯化：将得到的续随子二萜醇粗品先以少量乙酸乙酯溶解后，再慢慢加入石油醚至溶液刚刚出现浑浊为止，加热澄清后常温放置析晶，得续随子二萜醇16g，经HPLC检测含量达98.0%以上。
实施例 4
a、药材粉碎：选取千金子10kg，粉碎成颗粒状；
b、回流提取及浓缩：将上述粉碎后的千金子药材，以甲醇回流提取3次，每次提取4小时，每次提取均加入150L 甲醇。提取完成后，将三次提取液合并，抽入浓缩罐浓缩至稠膏状；
c、碱水解：向将上述稠膏中加入100L 0.25mol/LNaOH/95%醇液进行水解6小时；
d、中和：向上述碱水解液中加入约2.0L 15%盐酸调PH值为7；
e、硅胶柱层析：将上述中和后的水解液减压浓缩至稠浸膏（约250g），然后与300g硅胶拌样，烘干，加入下层装有1.5Kg硅胶的层析柱中进行层析分离，先以石油醚洗脱除杂后，再以石油醚-乙酸乙酯=1:1洗脱，得到目标化合物续随子二萜醇；
f、重结晶纯化：将得到的续随子二萜醇粗品先以少量乙酸乙酯溶解后，再慢慢加入石油醚至溶液刚刚出现浑浊为止，加热澄清后常温放置析晶，得续随子二萜醇15g，经HPLC检测含量达98.0%以上。
实施例 5
a、药材粉碎：选取千金子10kg，粉碎成颗粒状；
b、回流提取及浓缩：将上述粉碎后的千金子药材，以95%乙醇回流提取2次，每次提取2小时，每次提取均加入100L 95%乙醇。提取完成后，将两次提取液合并，抽入浓缩罐浓缩至稠膏状；
c、碱水解：向将上述稠膏中加入60L 0.1mol/LNaOH/95%醇液进行水解24小时；
d、中和：向上述碱水解液中加入约7.0L 1%盐酸调PH值为7；
e、硅胶柱层析：将上述中和后的水解液减压浓缩至稠浸膏（约200g），然后与250g硅胶拌样，烘干，加入下层装有1.0Kg硅胶的层析柱中进行层析分离，先以石油醚洗脱除杂后，再以石油醚-乙酸乙酯=1:1洗脱，得到目标化合物续随子二萜醇；
f、重结晶纯化：将得到的续随子二萜醇粗品先以少量乙酸乙酯溶解后，再慢慢加入石油醚至溶液刚刚出现浑浊为止，加热澄清后常温放置析晶，得续随子二萜醇20g，经HPLC检测含量达98.0%以上。

Claims (5)

1.一种续随子二萜醇的制备方法，其特征步骤如下：
药材粉碎：取千金子为原料，进行粉碎得到千金子粉末；
回流提取及浓缩：以体积比80～100％的溶剂回流提取，合并提取液，减压浓缩，提取所用溶剂为甲醇、乙醇或其混合物；
碱水解：浓缩液中加入氢氧化钠和甲醇钠溶液进行水解6～24小时；
中和：向上述碱水解液中加入酸调pH值6～7；
硅胶柱层析：将上述中和后的水解液减压浓缩至稠浸膏，然后与硅胶重量比1:1～1:3拌样，烘干后进行硅胶柱层析，石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，得到续随子二萜醇粗品；
重结晶纯化：将得到的续随子二萜醇粗品以石油醚-乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得所述的结晶产品。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)提取溶剂为95％乙醇或甲醇，所用溶剂质量为药材体积的6～15倍，提取次数1～3次，每次提取时间为2～4小时。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)浓缩液中加入氢氧化钠和甲醇钠溶液，碱浓度为0.1～0.25mol/L，水解时碱液的加入质量为药材体积的5～10倍，不同碱浓度下水解时间为6～24h。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中和时所用1％～15％酸为盐酸或冰醋酸。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤6)将得到的续随子二萜醇粗品以石油醚-乙酸乙酯混合溶剂重结晶，析晶条件为室温下放置24～48小时，得所述的结晶产品，HPLC法测定续随子二萜醇的纯度。
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