CN107582527A - 一种肠胃给药生物粘附微球制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种肠胃给药生物粘附微球制剂及其制备方法，属于医药制剂技术领域。本发明利用乳糖与果胶制备天然高分子多糖化合物作为载药材料，具有很好的生物相容性，载药量高，成球性好，缓释性好，且药物的副作用达到最小，本发明利用大豆卵磷脂提高药物脂溶性、增强透膜性，延长体内吸收部位滞留时间，促进药物释放和透膜吸收，提高药物利用度，同时利用大豆卵磷脂协同疏水蛋白，使疏水蛋白分子发生折叠,包埋于蛋白内部的疏水基团及巯基暴露，从而增强疏水蛋白的疏水交互作用，增强疏水蛋白上的氨基酸残基与黏膜蛋白的疏水作用和静电相互作用，增加疏水蛋白上的半胱氨酸残基与黏液内糖蛋白的硫醇基形成的二硫键，增强生物黏附性能。

Description

一种肠胃给药生物粘附微球制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种肠胃给药生物粘附微球制剂及其制备方法，属于医药制剂技术领域。

背景技术

自上世纪90年代起，生物粘附缓释微粒制剂因其具有较大的比表面积、能够较容易地进入到粘液层内部与粘膜产生较强的粘附作用，且同时还兼具较好的缓、控释药物的优势一度成为药物新剂型研究的热点。尽管如此，生物粘附微粒制剂在实际转化应用方面仍存在一些障碍。

生物粘附给药系统是一类借助天然或合成的聚合物材料，通过其与机体组织粘膜表面产生较长时间的紧密接触，从而延长药物在粘膜、粘液局部的滞留时间或保持在接近吸收窗的位置，控制药物在局部定位释放，达到增加药物吸收、提高药物生物利用度，或提高局部病变组织药物浓度、改善疗效、减小毒副作用目的的药物递送系统。生物粘附给药系统一般经口腔、鼻腔、眼部、消化道、阴道、直肠等部位给药，这些部位均覆有粘膜层。粘膜的上皮细胞层分泌粘液，粘液一般以粘附在粘膜表面的凝胶体层形式存在。粘液凝胶体的主要成分包括粘糖蛋白、类脂、无机盐和水，后者占粘液重量的95%以上，使其成为一个高水合系统。其中，粘糖蛋白是粘液中最重要的一个成分，是其具有凝胶作用和粘附性的来源。

粘附材料在生物粘附给药系统的粘附作用中起着关键的作用。一般认为，为了形成较好的粘附作用，聚合物需要具备以下特征：具有足够数量的氧键化学基团(一0H和一COOH)；较高的分子量；分子链柔软性好；可诱导粘膜层扩散渗透的合适的表面张力。目前研究和应用较多的生物粘附材料主要为聚丙烯酸类、纤维素类、多糖类及他们的衍生物，这些聚合物材料均含有较多的羟基或氨基或磺酸基，能与粘膜粘液产生相互作用。此外，透明质酸、藻酸盐，不同的树胶如瓜耳胶、黄原胶及果胶等也有报道用作生物粘附材料。

生物粘附给药系统的优势在于：

①所载药物在特定粘膜部位定位释药，延长药物在病灶部位的保留时间，提高治疗局部疾患的效果；

②口服给药体系中，制剂可粘附在消化道粘膜表面，通过延长药物在消化道的滞留时间，延长药物的作用时间；对于在消化道溶解度小或具有特定吸收部位的药物能增加其吸收总量及吸收效率，提高药物的生物利用度；

③运用生物粘附缓(控)释制剂还可以降低给药频率，减少给药剂量，方便用药。

但是，相对于传统制剂，粘附微球制剂有更多质量指标的要求，且因为粘附材料的加入，软材粘度过高，传统工业化生产方法难以同时兼顾缓释、粘附、成球多方面的要求。但实验室研究采用的液中干燥法又往往需要使用大量的有机溶剂(包括易挥发的分散相极性溶剂及高沸点的连续相非极性溶剂)，存在影响因素多、工艺条件复杂、溶剂回收困难等多方面的问题，难以适应工业化生产的要求。

发明内容

本发明所要解决的技术问题：针对粘附材料的加入，原辅料软材粘度大大增加，传统的工业化微球/微丸生产方法难以同时兼顾缓释、粘附、成球等多方面的要求问题，提供了一种肠胃给药生物粘附微球制剂及其制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方

一种肠胃给药生物粘附微球，由肠胃吸收药物、载药材料、粘附材料、分散剂、液体石蜡组成。

所述肠胃吸收药物为脂溶性差，体内消除半衰期短，代谢广泛，口服生物利用度低，吸收窗狭窄，吸收速度慢，有饱和吸收，体内停留时间短的肠胃药物。

所述载药材料为乳糖与果胶按质量比1：1组成，所述载药材料与肠胃吸收药物的质量比为1：1～1：5。

所述粘附材料为羟丙基甲基纤维素、疏水蛋白、大豆卵磷脂按质量比1：1：2组成，所述粘附材料与肠胃吸收药物的质量比为2：1。

所述分散剂为司盘-80。

具体步骤为：

S1.取乳糖、果胶，加入无水乙醇中混合均匀，再加入肠胃吸收药物，并添加无水乙醇至100～200mL，混合均匀得载药液；

S2.取羟丙基甲基纤维素、疏水蛋白，加入100～200mL无水乙醇中混合均匀，再加入大豆卵磷脂，搅拌20～30min得粘附液；

S3.将载药液加入粘附液中，在0～10℃下，以600～800r/min搅拌30～40min，得分散液；

S4.取分散剂加入液体石蜡中混合均匀，再在0～10℃下，以1～2mL/min滴加分散液，滴加完毕后加热至20～30℃，搅拌8～10h后过滤得滤渣，用石油醚洗涤干燥，得肠胃给药生物粘附微球。

本发明与其他方法相比，有益技术效果是：

（1）本发明利用乳糖与果胶制备天然高分子多糖化合物作为载药材料，具有很好的生物相容性，载药量高，成球性好，缓释性好，且药物的副作用达到最小；

（2）本发明利用大豆卵磷脂提高药物脂溶性、增强透膜性，延长体内吸收部位滞留时间，促进药物释放和透膜吸收，提高药物利用度，同时利用大豆卵磷脂协同疏水蛋白，使疏水蛋白分子发生折叠，包埋于蛋白内部的疏水基团及巯基暴露，从而增强疏水蛋白的疏水交互作用，增强疏水蛋白上的氨基酸残基与黏膜蛋白的疏水作用和静电相互作用，增加疏水蛋白上的半胱氨酸残基与黏液内糖蛋白的硫醇基形成的二硫键，增强生物黏附性能。

具体实施方式

取0.1～0.2g乳糖，0.1～0.2g果胶，加入10～20mL无水乙醇中，以300～400r/min搅拌20～30min，再加入0.4～1.0g肠胃吸收药物，并添加无水乙醇至100～200mL，继续搅拌1～2h，得载药液，取0.2～0.5g羟丙基甲基纤维素，0.2～0.5g疏水蛋白，加入100～200mL无水乙醇中，以300～400r/min搅拌20～30min，再加入0.4～1.0g大豆卵磷脂，继续搅拌20～30min，得粘附液，将载药液加入粘附液中，在0～10℃下，以600～800r/min搅拌30～40min，得分散液，取32～64g司盘-80，加入1.6～3.2L液体石蜡中，以600～800r/min搅拌20～30min，再在0～10℃下，以1～2mL/min滴加分散液，滴加完毕后加热至20～30℃，并以300～400r/min搅拌8～10h，过滤得滤渣，用石油醚洗涤滤渣3～5次后置于干燥箱中，在25～35℃下干燥25～30h，得肠胃给药生物粘附微球。

实例1

取0.1g乳糖，0.1g果胶，加入10mL无水乙醇中，以300r/min搅拌20min，再加入0.4g肠胃吸收药物，并添加无水乙醇至100mL，继续搅拌1h，得载药液，取0.2g羟丙基甲基纤维素，0.2g疏水蛋白，加入100mL无水乙醇中，以300r/min搅拌20min，再加入0.4g大豆卵磷脂，继续搅拌20min，得粘附液，将载药液加入粘附液中，在0℃下，以600r/min搅拌30min，得分散液，取32g司盘-80，加入1.6L液体石蜡中，以600r/min搅拌20min，再在0℃下，以1mL/min滴加分散液，滴加完毕后加热至20℃，并以300r/min搅拌8h，过滤得滤渣，用石油醚洗涤滤渣3次后置于干燥箱中，在25℃下干燥25h，得肠胃给药生物粘附微球。

实例2

取0.1g乳糖，0.1g果胶，加入15mL无水乙醇中，以350r/min搅拌25min，再加入0.7g肠胃吸收药物，并添加无水乙醇至150mL，继续搅拌1.5h，得载药液，取0.3g羟丙基甲基纤维素，0.3g疏水蛋白，加入150mL无水乙醇中，以350r/min搅拌25min，再加入0.7g大豆卵磷脂，继续搅拌25min，得粘附液，将载药液加入粘附液中，在5℃下，以700r/min搅拌35min，得分散液，取49g司盘-80，加入2.5L液体石蜡中，以700r/min搅拌25min，再在5℃下，以1mL/min滴加分散液，滴加完毕后加热至25℃，并以350r/min搅拌9h，过滤得滤渣，用石油醚洗涤滤渣4次后置于干燥箱中，在30℃下干燥28h，得肠胃给药生物粘附微球。

实例3

取0.2g乳糖，0.2g果胶，加入20mL无水乙醇中，以400r/min搅拌30min，再加入1.0g肠胃吸收药物，并添加无水乙醇至200mL，继续搅拌2h，得载药液，取0.5g羟丙基甲基纤维素，0.5g疏水蛋白，加入200mL无水乙醇中，以400r/min搅拌30min，再加入1.0g大豆卵磷脂，继续搅拌30min，得粘附液，将载药液加入粘附液中，在10℃下，以800r/min搅拌40min，得分散液，取64g司盘-80，加入3.2L液体石蜡中，以800r/min搅拌30min，再在10℃下，以2mL/min滴加分散液，滴加完毕后加热至30℃，并以400r/min搅拌10h，过滤得滤渣，用石油醚洗涤滤渣3～5次后置于干燥箱中，在35℃下干燥30h，得肠胃给药生物粘附微球。

对照例：江西某医药有限公司生产的生物粘附微球制剂。

将实例及对照例的生物粘附微球制剂进行检测，具体检测如下：

体外释放度测定：照中国药典2005年版二部附录XC溶出度测定法第一法转篮法和XD释放度测定法第一法进行。释放介质为pH3.6磷酸盐缓冲液900mL；温度为37±0.5℃，转速50rpm。取生物粘附微球适量(约60mg)，于规定时刻分别取出释放液2mL，以0.45um微孔滤膜过滤，取续滤液待测，同时补充释放介质2mL。另取生物粘附微球适量，研细，称取一定量(约16.7mg)，以适量释放介质转移至250mL容量瓶，水浴超声2h，放冷，定容至刻度，以0.45um微孔滤膜过滤，取续滤液。以上样品分别于252nm下测定其紫外吸收度值。

体外粘附性测定：取昆明种小鼠(25～30g，雌雄不拘)，禁食供水24 h后，断颈处死，将胃取出，沿胃小弯剪开，生理盐水漂洗除去内容物后平铺固定于平整的橡胶垫丄，于胃粘膜表面均句撒上生物粘附缓释微球100颗，随后置于含有饱和KNO₃溶液的密闭容器中(RH93%)保湿30min后，取出，固定于45°斜面，用pH1.3盐酸-氯化钠溶液以22mL/min流速冲洗胃黏膜表面5min。计数表面滞留的颗粒，计算微球滞留百分率。

经实验证明：放大批次微球的收率为88.4%，微球载药量17.6%，包封率70.4%。有关物质含量小于0.7%，符合药典规定标准；

放大批次生物粘附微球在离体小鼠胃粘膜表面均有较好的粘附性，且批内无显著性差异(P>0.05)。

Claims (6)

1.一种肠胃给药生物粘附微球，其特征在于，所述肠胃给药生物粘附微球由肠胃

吸收药物、载药材料、粘附材料、分散剂、液体石蜡组成。

2.如权利要求1所述的一种肠胃给药生物粘附微球，其特征在于，所述肠胃吸收药物为脂溶性差，体内消除半衰期短，代谢广泛，口服生物利用度低，吸收窗狭窄，吸收速度慢，有饱和吸收，体内停留时间短的肠胃药物。

3.如权利要求1所述的一种肠胃给药生物粘附微球，其特征在于，所述载药材料为乳糖与果胶按质量比1：1组成，所述载药材料与肠胃吸收药物的质量比为1：1～1：5。

4.如权利要求1所述的一种肠胃给药生物粘附微球，其特征在于，所述粘附材料为羟丙基甲基纤维素、疏水蛋白、大豆卵磷脂按质量比1：1：2组成，所述粘附材料与肠胃吸收药物的质量比为2：1。

5.如权利要求1所述的一种肠胃给药生物粘附微球，其特征在于，所述分散剂为司盘-80。

6.如权利要求1～5任意一项所述的一种肠胃给药生物粘附微球的制备方法，其特征在于，具体步骤为：

S1.取乳糖、果胶，加入无水乙醇中混合均匀，再加入肠胃吸收药物，并添加无水乙醇至100～200mL，混合均匀得载药液；

S2.取羟丙基甲基纤维素、疏水蛋白，加入100～200mL无水乙醇中混合均匀，再加入大豆卵磷脂，搅拌20～30min得粘附液；

S3.将载药液加入粘附液中，在0～10℃下，以600～800r/min搅拌30～40min，得分散液；

S4.取分散剂加入液体石蜡中混合均匀，再在0～10℃下，以1～2mL/min滴加分散液，滴加完毕后加热至20～30℃，搅拌8～10h后过滤得滤渣，用石油醚洗涤干燥，得肠胃给药生物粘附微球。