CN107406456A - 阿片样受体拮抗剂类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及阿片样受体拮抗剂类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的纳洛酮类衍生物、其可药用盐，及其制备方法，以及它们作为治疗剂治疗因长期使用吗啡等阿片样受体激动剂而引起的便秘等疾病的用途，该药物作用于外周神经。其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
Description
本发明涉及一种新型阿片样受体拮抗剂类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其在治疗因长期使用阿片类镇痛药引起的便秘、胃食管反流、腹胀等病症中的用途。
阿片类镇痛药通过作用于中枢神经的μ受体产生镇痛作用，该类药同时作用胃肠道内的外周神经，增加小肠中部的非推动性收缩(non-propulsive contractions)并降低该部位的纵向性蠕动收缩。肠道的纵向性蠕动收缩是食物通过肠道的关键，胃肠道蠕动减慢使得食物很难通过消化道。此外阿片类镇痛药还可以局部麻醉胃肌，造成胃肌轻瘫和胃排空障碍、抑制胃肠道分泌液的分泌等造成胃肠道功能紊乱，从而引起便秘(Opioid-induced Constipation即OIC)。胃肠道副作用不仅影响病人的生活质量，严重时甚至必须停止给药治疗。
目前治疗阿片引起便秘(OIC)的方法主要有：非靶向性和靶向性疗法。
非靶向性疗法药物主要分为：促进胃肠道动力药物和通便剂。
促进胃肠道动力的处方药，常用于胃轻瘫患者，适宜短期用药，且不适用于年轻人群，该类药物容易产生不安、困倦和疲劳等副作用，而且是CYP2D6抑制剂。五羟色胺类受体激动剂，作用于整个胃肠道，但高心脏毒性较高。某些外周抗多巴胺剂，通过提升乙酰胆碱水平来增强胃肠道平滑肌的伸缩、张力和蠕动来减缓胃肠道功能紊乱。鲁比前列酮是II型氯离子通道活化剂，可以增加肠液分泌，促使肠道平滑，用于治疗突发性慢性便秘。
口服通便剂，包括软化剂和蠕动诱导剂，然而该药物单独用在治疗阿片类药物引起的胃肠道功能紊乱却没有疗效，因为该药物只能软化粪便，不能增强胃肠道蠕动能力。治疗正原发性便秘的一线药物由于上述同样原因在治疗阿片类药物引起的胃肠道功能紊乱中疗效甚微，并且具有一定的副作用。
靶向性疗法主要是利用μ受体拮抗剂类药物作用于肠道外周神经的μ受体，解除阿片样类药物对μ受体的激动作用，从而恢复肠道外周神经的作用，恢复胃肠道的蠕动功能，起到治愈便秘的作用。
治疗长期使用阿片类镇痛药引起的胃肠道功能紊乱的药物应该具备以下特征：
1)低的血脑屏障通过率，低的血脑屏障通过率可以保证药物不会穿过血脑屏障，避免药物作用中枢神经，从而降低药物中枢神经μ受体的拮抗作用，影响阿片类药物的镇疼作用。
2)对外周神经具有良好的亲和性，μ受体拮抗剂类药物对外周神经μ受体的
良好亲和性可以解除阿片类药物的激动作用，从根本上解除胃肠道功能紊乱产生的根源。
3)低毒性；4)良好耐受性；5)良好生物利用度；6)作用时间长效。
目前公开的用于治疗胃肠道功能紊乱的μ受体拮抗剂专利申请包括US6559158、US2005136031、US5250542、WO2006126529、WO2004026305、WO2007103187。
本发明致力于在靶向性治疗长期使用阿片类镇痛药引起的胃肠道功能紊乱领域取得一定的成果。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐：
其中：
键各自独立地表示R构型、S构型或消旋体；
R选自氢原子、烷基、环烷基、烯基、烷酰基、羧酸酯基，其中所述烷基、环烷基、烯基、烷酰基、羧酸酯基任选进一步被一个或多个选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、杂环基、杂芳基的基团所取代；
R1选自氢原子、烷基、环烷基、烯基、杂环基，其中所述的烷基、环烷基、烯基、杂环基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、氧代基、烷基、卤代烷基的基团所取代；
R2选自氢原子、烷基、烷酰基、羧酸酯基、酰胺基；
X选自氧原子、硫原子、或氨基，所述氨基任选进一步被烷基、卤代烷基、烷酰基取代；
Z选自氧或氨基，所述氨基任选进一步被烷基、卤代烷基、烷酰基取代；
R3和R4各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、环烷基、杂环基、烷酰基，其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、烷酰基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、环烷基、杂环基的基团所取代；
m、n、o、p、q、r各自独立地选自0～15的整数。
在本发明一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中R选自氢原子、烷基、和烷酰基，优选氢原子、C1-C6烷基、和C1-C6烷酰基，更优选氢原子。
在本发明另一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中R1选自氢原子、烷基、环烷基和烯基，优选氢原子、C1-C6烷基、C3-C12环烷基和C2-C6烯基，进一步优选氢原子、甲基、环丙基、和烯丙基，更优选烯丙基和环丙基。
在本发明另一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中R2选自氢原子和烷酰基，优选氢原子和C1-C6烷酰基，更优选氢原子和乙酰基。
在本发明另一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中X选自氧原子。
在本发明另一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中Z选自氧原子。
在本发明另一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中R3和R4各自独立地选自氢原子、烷基、和烷酰基，优选氢原子、C1-C6烷基和C1-C6烷酰基，更优选氢原子、甲基、乙基和乙酰基。
在本发明另一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中m选自0～6的整数。
在本发明另一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中n选自0、1和2。
在本发明另一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中o和p各自独立地为0、1和2。
在本发明另一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中q和r各自独立地选自0～4的整数。
在本发明另一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐其中H上的键所连接的碳原子构型为R。
在本发明另一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中Z上的键所连接的碳原子构型为S。
在本发明另一个优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中OR2上的键所连接的碳原子构型为S。
本发明典型的化合物包括，但不限于：
本发明还提供一种通式(IA)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐：
其可作为合成通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的中间体，其中：
R、R1、R2、X、Z的定义如通式(I)中所定义。
本发明还提供一种制备通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的方法，该方法包括：
其中，
通式(IA)化合物与通式(IB)化合物在碱性条件下，进行取代或缩合反应得到通式(I)化合物；
其中：R、R1～R4、X、Z、m、n、o、p、q、r的定义如通式(I)中所定义；R5选自氢、羟基、卤素、三氟甲磺酰氧基、和对甲苯磺酸酰氧基。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其含有治疗有效量的本发明通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，在制备治疗外周神经疾病的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，在制备治疗使用阿片样类镇痛药引起的外周神经疾病的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，在制备治疗使用阿片样类镇痛药引起的胃肠道功能紊乱疾病的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，在制备治疗因长期使用阿片类镇痛药引起的便秘、胃食管反流、腹胀、急性中毒、呼吸抑制的病症的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，在制备治疗因长期使用阿片类镇痛药引起的便秘、胃食管反流、腹胀、急性中毒、呼吸抑制疾病的药物中的用途，其中所述的治疗便秘等疾病的药物进一步与另外一种或多种联合应用，所述镇痛药选自醋托啡、乙酰可待因、乙酰二氢可待因酮。
本发明进一步涉及一种治疗外周神经疾病的方法，其包括向患者使用治疗有效量的本发明通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本发明进一步涉及一种治疗因长期使用阿片类镇痛药引起的便秘、胃食管反流、腹胀、急性中毒、呼吸抑制的病症的方法，其包括向患者使用治疗有效量的本发明通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂。
通过加入水可使适用于制备水混悬也的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温
度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明详述
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基，最优选含有1至4个碳原子的烷基，最佳为甲基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子，最优选环烷基环包含3至6个碳原子，最佳为环丙基。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、
环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。优选C2-10烯基，更优选C2-6烯基，最优选C2-4烯基。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。优选C2-10炔基，更优选C2-6炔基，最优选C2-4炔基。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选杂环基环包含3至10个环原子，更优选杂环基环包含5至6个环原子。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氢呋喃基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选苯基和萘基，最优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如噻二唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自为烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基的定义如上所述。
“羟基”指-OH基团。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。
“卤素”指氟、氯、溴或碘，优选氟或碘。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“氧代基”指＝O。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“烷酰基”指-C(O)R，其中R指烷基，其中烷基的定义如上所述。
“酰胺基”指-NHC(O)R，其中R指烷基，其中烷基的定义如上所述。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案。
本发明通式(I)所示的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
方案1
其中，首先从甘油出发先用TBS保护两个端位羟基得到化合物2，然后使用苄基保护化合物2的仲羟基得到化合物3，然后脱去化合物3的两个端位羟基的保护基得到化合物4，将化合物4的两个裸露的羟基和溴代物进行取代反应得到化合物5，再使用Pd/C氢化脱去化合物5苄基得到化合物6，然后使化合物6的裸露的仲羟基进行取代反应得到化合物7，使用Pd/C氢化脱去化合物7的苄基得到化合物8，然后使化合物8的羟基和MsCl反应得到重要中间体9。
另外，从纳洛酮10出发先保护酚羟基得化合物11，然后手性还原化合物11的酮转化为羟基即得到重要中间体12。
将中间体12与中间体9在强碱的作用下进行取代反应得到化合物13，最后在酸的作用下脱去化合物13的酚羟基上的保护基得到最终产物。
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。
本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.9mm～1.0mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
氢化反应器：WDF-2型，威海自控反应釜有限公司。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1：化合物14A的制备
步骤1：
取2L瓶，将化合物1(92g)加入到瓶中，加入500ml DCM，搅拌下加入170g
咪唑。于0℃，将TBSCl/DCM 200ml慢慢滴加到反应瓶中，然后补加100ml DCM，搅拌反应，慢慢有白色固体析出，持续搅拌反应，升温到室温，反应过夜。
次日，TLC检测反应完全，将反应液加入到500ml水中，加入1M HCl溶液200ml，将咪唑洗掉。有机相用水(500ml×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得油状物。通过柱色谱法(洗脱剂：PE)纯化，得到210g油状物化合物2。HNMR(400MHz,CDCl3)3.63-3.66(m,5H),2.51-2.52(d,1H),0.89(s,18H),0.07(s,12H).
步骤2：
取2L三口瓶，将化合物2(96g)加入到瓶中，然后加入768ml DMF(8体积)。于0℃，将14.4g NaH分批加入到反应瓶中，搅拌反应30分钟后，将BnBr(102g)慢慢滴加到反应瓶中，反应体系改用油浴60℃加热过夜。
次日，TLC检测反应完全，将反应液慢慢加入到500ml水中，淬灭反应，用正己烷(200ml×4)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到123g油状物化合物3，直接用于下一步。
步骤3：
将化合物3(123g)、6M HCl(250ml)、MeOH(300ml)加入到2L反应瓶中，搅拌反应过夜。次日，TLC检测反应完全，将反应液减压浓缩至干，直接通过柱色谱法(洗脱剂：DCM:MeOH＝15：1)纯化，得17.5g油状物化合物4。HNMR(400MHz,CDCl3)7.32-7.35(m,5H),4.64(s,2H),3.54-3.77(m,5H).LC-MS:[M+H]+183.09.
步骤4：
取500ml反应瓶，将化合物4(9g)、DMF(200ml)加入到瓶中，将NaH(4.0eq)分批加入到反应瓶中，有大量气泡冒出。搅拌40分钟后，将化合物4A-2(3.0eq，购自成都爱斯特)滴加到反应瓶中，于60℃加热反应过夜。
次日，TLC检测反应完全，将反应液加入到500ml水中，加入DCM 200ml分液，水相用DCM(300ml×4)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过柱色谱法(洗脱剂：PE:EA＝1：2)纯化，得7g油状物化合物5A。LC-MS：[M+H]+387.23。
步骤5：
将化合物5A(7g)、Pd/C(1.4g)、AcOH(10ml)、MeOH(70ml)加入到氢化反应器中，通入H2，3个大气压下加热40℃反应5h后，TLC检测反应完全。将反应液过滤，减压浓缩除去MeOH，通过柱色谱法(洗脱剂：DCM：MeOH＝20:1)纯化，得5.67g油状物化合物6A。LC-MS:[M+H]+297.18。
步骤6：
将化合物6A(3.5g)、DMF(40ml)加入到250ml反应瓶中，将NaH(2.0eq)分批加入到反应中，搅拌反应1h后，将化合物6A-3(2.0eq，根据专利文献WO2006076471制得)滴加到反应液中，于60℃搅拌反应过夜。
次日，TLC检测反应完全，将反应液减压蒸发至干。加入DCM(100ml)、H2O(100ml)分液，水相用DCM(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过柱色谱法(洗脱剂：DCM:MeOH＝20：1)纯化，得5g油状物化合物7A。LC-MS：[M+H]+519.31。
步骤7：
将化合物7A(5g)、Pd/C(1.0g)、AcOH(7.5ml)、MeOH(50ml)加入到氢化反应器中，通入H2，3个大气压下加热40℃反应5h后，TLC检测反应完全。将反应液过滤，减压浓缩除去MeOH，通过柱色谱法(洗脱剂：DCM：MeOH＝20:1)纯化，得2.15g油状物化合物8A。LC-MS：[M+H]+429.26。
步骤8：
将化合物8A(2g)、DIEA(2.0eq)、40ml DCM加入到100mL三口瓶中，N2保护下，降温至0℃，将MsCl(2.0eq)滴加入反应液中，滴加完毕，保持0℃继续反应2h，TLC检测反应完全。加入40mL DCM稀释，然后用水洗(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂减压蒸发至干，得到2.2g油状物化合物9A。化合物未经纯化直接用于下一步反应。
步骤9：
取100ml反应瓶，将化合物10(购自成都名阳药业)(3.3g)、DIEA(7g)、DCM(45ml)加入到瓶中，于0℃将MEMCl(4.5g)滴加到反应液中，搅拌反应4h后，LC-MS检测反应完全。加入60ml水，分液，水相用DCM(20ml×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过柱色谱法(洗脱剂：PE:EA＝1：1)纯化，得2.75g油状物化合物11。HNMR(400MHz,CDCl3)6.93-6.95(d,1H),6.62-6.64(d,1H),5.82(m,1H),5.17-5.36(m,4H),4.67(s,1H),3.87-3.90(m,2H),3.56-3.58(m,2H),3.37(s,3H),2.99-3.16(m,6H),2.56-2.60(m,2H),2.14-2.39(m,2H),2.04-2.13(m,1H),1.82-1.85(m,1H),1.58-1.62(m,2H)。LC-MS:[M+H]+416.20。
步骤10：
将化合物11(2.75g)、THF(30ml)加入到100ml反应瓶中，N2保护下，于-20℃将NaBH(S-Bu)3滴加到反应中，于该温度继续搅拌反应4h后，TLC检测反应完全。加入10ml水将反应淬灭，减压浓缩除去THF。加入DCM 20ml和水20ml萃取，水相用DCM(10ml×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过柱色谱法(洗脱剂：PE:EA＝1：1)纯化，得2.6g油状物化合物12。HNMR(400MHz,CDCl3)6.83-6.85(d,1H),6.58-6.60(d,1H),5.79-5.83(m,1H),5.55-5.57(m,1H),5.12-5.30(m,3H),4.60-4.61(m,1H),4.16-4.17(m,1H),3.89-3.94(m,1H),3.77-3.82(m,1H),3.52-3.55(m,2H),3.37(s,3H),2.89-3.11(m,5H),2.52-2.63(m,2H),2.19-2.21(m,2H),1.82-1.87(m,1H),1.50-1.53(m,3H),1.25-1.33(m,1H)。LC-MS:[M+H]+418.22。
步骤11：
将化合物12(1.3g)、10mL DMF加入至100mL单口瓶中，N2保护下，于室温分批加入NaH(4.0当量)，加完保持在室温反应1h。然后，将化合物9A(1.5eq)用10mL DMF和10mL甲苯溶解后，滴加到反应液中，滴加完毕，升温至70℃反应24h，TLC检测反应完全。加入水淬灭反应，减压除去溶剂，加入水和二氯甲烷
萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化(DCM：MeOH＝20:1)得到500mg油状物化合物13A，收率19.39％，LC-MS:[M+H]+828.47。
步骤12：
将化合物13A(500mg)、5ml甲醇加入到50ml单口瓶中，室温加入预先制备的3.8M HCl甲醇溶液5mL，室温搅拌反应3小时。TLC检测反应完全，减压蒸发溶剂，加入水，并用碳酸钠调PH值到10左右，用DCM萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化，得到200mg化合物14A，收率44.77％。HNMR(400MHz,CDCl3)7.26(s,1H),6.68-6.70(d,1H),6.49-6.51(d,1H),5.79-5.81(m,1H),5.14-5.30(m,2H),4.71-4.72(m,1H),3.88-3.91(m,1H),3.76-3.79(m,3H),3.53-3.68(m,30H),3.37(s,6H),3.03-3.10(m,3H),2.88-2.89(m,1H),2.42-2.63(m,4H),2.16-2.31(m,2H),1.42-1.79(m,4H)。LC-MS:[M+H]+740.41。
实施例2：化合物14B的制备
化合物14B
步骤4：
取500ml反应瓶，将化合物4(9g)、DMF(90ml)加入到瓶中，将NaH(4.0eq)
分批加入到反应瓶中，有大量气泡冒出。搅拌40分钟后，将化合物4A-1(3.0eq,购自成都爱斯特)滴加到反应瓶中，于60℃加热反应过夜。
次日，TLC检测反应完全，将反应液加入到500ml水中，加入DCM 200ml分液，水相用DCM(300ml×4)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过柱色谱法(洗脱剂：PE:EA＝1：2)纯化，得6.8g油状物化合物5B。LC-MS：[M+H]+299.18。
步骤5：
将化合物5B(6g)、Pd/C(1.2g)、AcOH(9ml)、MeOH(60ml)加入到氢化反应器中，通入H2，3个大气压下加热40℃反应5h后，TLC检测反应完全。将反应液过滤，减压浓缩除去MeOH，通过柱色谱法(洗脱剂：DCM：MeOH＝20:1)纯化，得3.1g油状物化合物6B。LC-MS：[M+H]+209.13。
步骤6：
将化合物6B(3g)、DMF(30ml)加入到100ml反应瓶中，将NaH(2.0eq)分批加入到反应中，搅拌反应1h后，将化合物6A-3(2.0eq，根据专利文献WO2006076471制得)滴加到反应液中，于60℃搅拌反应过夜。
次日，TLC检测反应完全，将反应液减压蒸发至干。加入DCM(100ml)、H2O(100ml)分液，水相用DCM(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过柱色谱法(洗脱剂：DCM:MeOH＝20：1)纯化，得4.2g油状物化合物7B。LC-MS：[M+H]+431.26。
步骤7：
将化合物7B(4g)、Pd/C(0.8g)、AcOH(6ml)、MeOH(40ml)加入到氢化反应器中，通入H2，3个大气压下加热40℃反应5h后，TLC检测反应完全。将反应液过滤，减压浓缩除去MeOH，通过柱色谱法(洗脱剂：DCM：MeOH＝20:1)纯化，得2.1g油状物化合物8B。LC-MS：[M+H]+341.21。
步骤8：
将化合物8B(2g)、DIEA(2.0eq)、40ml DCM加入到100mL三口瓶中，N2保
护下，降温至0℃，将MsCl(2.0eq)滴加入反应液中，滴加完毕，保持0℃继续反应2h，TLC检测反应完全。加入40mL DCM稀释，然后用水洗(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂减压蒸发至干，得到2.1g油状物化合物9B。化合物未经纯化直接用于下一步反应。
步骤11：
将化合物12(1.4g)、10mL DMF加入至100mL单口瓶中，N2保护下，于室温分批加入NaH(4.0eq)，加完保持在室温反应1h。然后，将化合物9B(1.5eq)用10mLDMF和10mL甲苯溶解，滴加到反应液中。滴加完毕，升温至70℃反应24h，TLC检测反应完全。加入水淬灭反应，减压除去溶剂，加入水和二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化(DCM：MeOH＝20:1)得到550mg油状物化合物13B，收率22.16％，LC-MS:[M+H]+740.41。
步骤12：
将化合物13B(550mg)、5ml甲醇加入到50ml单口瓶中，于室温加入预先制备的3.8M HCl甲醇溶液5mL，室温搅拌反应3小时。TLC检测反应完全，减压浓缩溶剂，加入水，并用碳酸钠调PH值到10左右，用DCM萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化，得到220mg化合物14B，收率45.42％。HNMR(400MHz,CDCl3)7.18(s,1H),6.67-6.69(d,1H),6.48-6.50(d,1H),5.79-5.81(m,1H),5.14-5.21(m,2H),4.71-4.72(m,1H),3.51-3.90(m,26H),3.37(s,6H),3.08-3.10(m,3H),2.87-2.89(m,1H),2.50-2.60(m,4H),2.23-2.29(m,2H),1.20-1.59(m,4H)。LC-MS:[M+H]+652.36。
实施例3：化合物14C的制备
化合物14C
步骤6：
将化合物6B(5g)、DMF(50ml)加入到100ml反应瓶中，将NaH(2.0eq)分批加入到反应中，搅拌反应1h后，将化合物6A-5(2.0eq，根据专利文献WO2006076471制得)滴加到反应液中，于60℃搅拌反应过夜。
次日，TLC检测反应完全，将反应液减压蒸发至干。加入DCM(100ml)、H2O(100ml)分液，水相用DCM(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过柱色谱法(洗脱剂：DCM:MeOH＝20：1)纯化，得6.1g油状物化合物7C。LC-MS：[M+H]+519.31。
步骤7：
将化合物7C(5g)、Pd/C(1g)、AcOH(7.5ml)、MeOH(50ml)加入到氢化反应器中，通入H2，3个大气压下加热40℃反应5h后，TLC检测反应完全。将反应液过滤，减压浓缩除去MeOH，通过柱色谱法(洗脱剂：DCM：MeOH＝20:1)纯化，得2.5g油状物化合物8C。LC-MS：[M+H]+429.26。
步骤8：
将化合物8C(2g)、DIEA(2.0eq)、40ml DCM加入到100mL三口瓶中，N2保护下，降温至0℃，将MsCl(2.0eq)滴加入反应液中，滴加完毕，保持0℃继续反应2h，TLC检测反应完全。加入40mL DCM稀释，然后用水洗(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂减压蒸发至干，得到2.1g油状物化合物9C。化合物未经纯化直接用于下一步反应。
步骤11：
将化合物12(1.5g)、10mL DMF加入至100mL单口瓶中，N2保护下，于室温分批加入NaH(4.0eq)，加完保持在室温反应1h。然后将化合物9C(1.5eq)用10mLDMF和10mL甲苯溶解，滴加到反应液中。滴加完毕，升温至70℃反应24h。TLC检测反应完全，加入水淬灭反应。减压除去溶剂，加入水和二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化(DCM：MeOH＝20:1)得到600mg油状物化合物13C，收率20.16％，LC-MS:[M+H]+828.47。
步骤12：
将化合物13C(600mg)、5ml甲醇加入到50ml单口瓶中。于室温加入预制3.8M HCl甲醇溶液5mL，室温搅拌反应3小时。TLC检测反应完全，减压蒸发溶剂，加入水，并用碳酸钠调PH值到10左右，用DCM萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化，得到235mg化合物14C，收率43.84％。HNMR(400MHz,CDCl3)7.59(s,1H),6.68-6.70(d,1H),6.49-6.51(d,1H),5.76-5.83(m,1H),5.14-5.22(m,2H),4.70-4.71(m,1H),3.51-3.91(m,36H),3.37(s,6H),3.04-3.10(m,3H),2.88-2.89(m,1H),2.51-2.60(m,2H),2.16-2.30(m,2H),1.41-1.71(m,4H)。LC-MS:[M+H]+740.41。
实施例4：化合物14D的制备
化合物14D
步骤4：
取500ml反应瓶，将化合物4(8g)、DMF(120ml)加入到瓶中，将NaH(4.0eq)分批加入到反应瓶中，有大量气泡冒出。搅拌40分钟后，将化合物4A-3(3.0eq，购自成都爱斯特)滴加到反应瓶中，于60℃加热反应过夜。
次日，TLC检测反应完全，将反应液加入到500ml水中，加入DCM 200ml分液，水相用DCM(300ml×4)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过柱色谱法(洗脱剂：PE:EA＝1：1)纯化，得6.4g油状物化合物5D。LC-MS：[M+H]+475.28。
步骤5：
将化合物5D(5g)、Pd/C(1g)、AcOH(7.2ml)、MeOH(100ml)加入到氢化反应器中，通入H2，3个大气压下加热40℃反应5h后，TLC检测反应完全。将反应液过滤，减压浓缩除去MeOH，通过柱色谱法(洗脱剂：DCM：MeOH＝20:1)纯化，得3.8g油状物化合物6D。LC-MS：[M+H]+385.24。
步骤6：
将化合物6D(3.5g)、DMF(35ml)加入到250ml反应瓶中，将NaH(2.0eq)分批加入到反应中，搅拌反应1h后，将化合物6A-1(2.0eq，根据专利WO2006076471制得)滴加到反应液中，于60℃搅拌反应过夜。
次日，TLC检测反应完全，将反应液减压蒸发至干。加入DCM(100ml)、H2O(100ml)分液，水相用DCM(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过柱色谱法(洗脱剂：DCM:MeOH＝20：1)纯化，得4.2g油状物化
合物7D。LC-MS：[M+H]+519.31。
步骤7：
将化合物7D(4g)、Pd/C(0.8g)、AcOH(6ml)、MeOH(40ml)加入到氢化反应器中，通入H2，3个大气压下加热40℃反应5h后，TLC检测反应完全。将反应液过滤，减压浓缩除去MeOH，通过柱色谱法(洗脱剂：DCM：MeOH＝20:1)纯化，得2.2g油状物化合物8D。LC-MS：[M+H]+429.26。
步骤8：
将化合物8D(2g)、DIEA(2.0eq)、40ml DCM加入到100mL三口瓶中，N2保护下，降温至0℃，将MsCl(2.0eq)滴加入反应液中，滴加完毕，保持0℃继续反应2h，TLC检测反应完全。加入40mL DCM稀释，然后用水洗(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂减压蒸发至干，得到2.2g油状物化合物9D。化合物未经纯化直接用于下一步反应。
步骤11：
将化合物12(1.3g)、10mL DMF加入至100mL单口瓶中，N2保护下，于室温分批加入NaH(4.0eq)，加完保持在室温反应1h。然后将化合物9D(1.5eq)用10mLDMF和10mL甲苯溶解，滴加到反应液中，滴加完毕，升温至70℃反应24h。TLC检测反应完全，加入水淬灭反应，减压除去溶剂，加入水和二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化(DCM：MeOH＝20:1)得到520mg油状物化合物13D，收率20.16％，LC-MS:[M+H]+828.47。
步骤12：
将化合物13D(520mg)、5ml甲醇加入到50ml单口瓶中，于室温加入预制3.8M HCl甲醇溶液5mL，室温搅拌反应3小时。TLC检测反应完全，减压蒸发溶
剂，加入水，并用碳酸钠调PH值到10左右，用DCM萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化，得到215mg化合物14D，收率46.28％。HNMR(400MHz,CDCl3)7.20(s,1H),6.68-6.70(d,1H),6.49-6.51(d,1H),5.79-5.81(m,1H),5.14-5.21(m,2H),4.71-4.72(m,1H),3.51-3.91(m,36H),3.36(d,6H),3.08-3.10(m,3H),2.88-2.89(m,1H),2.51-2.60(m,2H),2.16-2.30(m,2H),1.41-1.71(m,4H)。LC-MS:[M+H]+740.41。
实施例5：化合物14E的制备
化合物14E
步骤6：
将化合物6A(4g)、DMF(40ml)加入到250ml反应瓶中，将NaH(2.0eq)分批加入到反应中，搅拌反应1h后，将化合物6A-1(2.0eq，根据专利文献WO2006076471制得)滴加到反应液中，于60℃搅拌反应过夜。
次日，TLC检测反应完全，将反应液减压蒸发至干。加入DCM(100ml)、H2O(100ml)分液，水相用DCM(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过柱色谱法(洗脱剂：DCM:MeOH＝20：1)纯化，得4.2g油状物化合物7E。LC-MS：[M+H]+431.26。
步骤7：
将化合物7E(4g)、Pd/C(0.8g)、AcOH(6ml)、MeOH(40ml)加入到氢化
反应器中，通入H2，3个大气压下加热40℃反应5h后，TLC检测反应完全。将反应液过滤，减压浓缩除去MeOH，通过柱色谱法(洗脱剂：DCM：MeOH＝20:1)纯化，得2.3g油状物化合物8E。LC-MS：[M+H]+341.21。
步骤8：
将化合物8E(2g)、DIEA(2.0eq)、40ml DCM加入到100mL三口瓶中，N2保护下，降温至0℃，将MsCl(2.0eq)滴加入反应液中，滴加完毕，保持0℃继续反应2h，TLC检测反应完全。加入40mL DCM稀释，然后用水洗(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂减压蒸发至干，得到2.2g油状物化合物9E。化合物未经纯化直接用于下一步反应。
步骤11：
将化合物12(1.3g)、10mL DMF加入至100mL单口瓶中，N2保护下，于室温分批加入NaH(4.0eq)，加完保持在室温反应1h。然后将化合物9E(1.5eq)用10mLDMF和10mL甲苯溶解，滴加到反应液中。滴加完毕，升温至70℃反应24h。TLC检测反应完全，加入水淬灭反应。减压除去溶剂，加入水和二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化(DCM：MeOH＝20:1)得到510mg油状物化合物13E，收率22.13％，LC-MS:[M+H]+740.41。
步骤12：
将化合物13E(510mg)、5ml甲醇加入到50ml单口瓶中。于室温加入预制3.8M HCl甲醇溶液5mL，室温搅拌反应3小时。TLC检测反应完全，减压蒸发溶剂，加入水，并用碳酸钠调pH值到10左右，用DCM萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化得到205mg化合物14E，收率45.64％。HNMR(400MHz,CDCl3)7.47(s,1H),6.67-6.69(d,1H),6.48-6.50(d,1H),5.79-5.80(m,1H),5.14-5.21(m,2H),4.68-4.70(m,1H),3.52-3.87(m,27H),3.37(d,6H),3.09-3.11(m,2H),2.87-2.89(m,1H),2.50-2.60(m,4H),2.16-2.30(m,2H),1.41-1.71(m,4H)。LC-MS:
[M+H]+652.36。
实施例6：化合物14F的制备
化合物14F
步骤6：
将化合物6A(4g)、DMF(40ml)加入到250ml反应瓶中，将NaH(2.0eq)分批加入到反应中，搅拌反应1h后，将化合物6A-2(2.0eq，根据专利文献WO2006076471制得)滴加到反应液中，于60℃搅拌反应过夜。
次日，TLC检测反应完全，将反应液减压蒸发至干。加入DCM(100ml)、H2O(100ml)分液，水相用DCM(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过柱色谱法(洗脱剂：DCM:MeOH＝20：1)纯化，得4.2g油状物化合物7F。LC-MS：[M+H]+475.28。
步骤7：
将化合物7F(4g)、Pd/C(0.8g)、AcOH(6ml)、MeOH(40ml)加入到氢化反应器中，通入H2，3个大气压下加热40℃反应5h后，TLC检测反应完全。将反应液过滤，减压浓缩除去MeOH，通过柱色谱法(洗脱剂：DCM：MeOH＝20:1)纯化，得2.3g油状物化合物8F。LC-MS：[M+H]+385.24。
步骤8：
将化合物8F(2g)、DIEA(2.0eq)、40ml DCM加入到100mL三口瓶中，N2保护下，降温至0℃，将MsCl(2.0eq)滴加入反应液中，滴加完毕，保持0℃继续反应2h，TLC检测反应完全。加入40mL DCM稀释，然后用水洗(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂减压蒸发至干，得到2.2g油状物化合物9F。化合物未经纯化直接用于下一步反应。
步骤11：
将化合物12(1.5g)、10mL DMF加入至100mL单口瓶中，N2保护下，于室温分批加入NaH(4.0eq)，加完保持在室温反应1h。然后将化合物9F(1.5eq)用10mLDMF和10mL甲苯溶解，滴加到反应液中，滴加完毕，升温至70℃反应24h。TLC检测反应完全，加入水淬灭反应。减压除去溶剂，加入水和二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化(DCM：MeOH＝20:1)得到610mg油状物化合物13F，收率21.65％，LC-MS:[M+H]+784.44。
步骤12：
将化合物13F(610mg)、5ml甲醇加入到50ml单口瓶中。于室温加入预制3.8M HCl甲醇溶液5mL，室温搅拌反应3小时。TLC检测反应完全，减压蒸发溶剂，加入水，并用碳酸钠调pH值到10左右，用DCM萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化得到275mg化合物14F，收率50.80％。HNMR(400MHz,CDCl3)7.48(s,1H),6.68-6.70(d,1H),6.49-6.51(d,1H),5.79-5.80(m,1H),5.17-5.22(m,2H),4.70-4.71(m,1H),3.54-3.87(m,30H),3.37(s,6H),3.08-3.10(m,3H),2.88(m,1H),2.51-2.60(m,4H),2.16-2.30(m,2H),1.41-1.61(m,4H)。LC-MS:[M+H]+696.39。
实施例7：化合物14G的制备
化合物14G
步骤6：
将化合物6A(3g)、DMF(30ml)加入到250ml反应瓶中，将NaH(2.0eq)分批加入到反应中，搅拌反应1h后，将化合物6A-4(2.0eq，根据专利文献WO2006076471制得)滴加到反应液中，于60℃搅拌反应过夜。
次日，TLC检测反应完全，将反应液减压蒸发至干。加入DCM(100ml)、H2O(100ml)分液，水相用DCM(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过柱色谱法(洗脱剂：DCM:MeOH＝20：1)纯化，得4.2g油状物化合物7G。LC-MS：[M+H]+563.34。
步骤7：
将化合物7G(4g)、Pd/C(0.8g)、AcOH(6ml)、MeOH(40ml)加入到氢化反应器中，通入H2，3个大气压下加热40℃反应5h后，TLC检测反应完全。将反应液过滤，减压浓缩除去MeOH，通过柱色谱法(洗脱剂：DCM：MeOH＝20:1)纯化，得2.3g油状物化合物8G。LC-MS：[M+H]+473.29。
步骤8：
将化合物8G(2g)、DIEA(2.0eq)、40ml DCM加入到100mL三口瓶中，N2保护下，降温至0℃，将MsCl(2.0eq)滴加入反应液中，滴加完毕，保持0℃继续反应2h，TLC检测反应完全。加入40mL DCM稀释，然后用水洗(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂减压蒸发至干，得到2.2g油状物化合物9G。化合物未经纯化直接用于下一步反应。
步骤11：
将化合物12(1.4g)、10mL DMF加入至100mL单口瓶中，N2保护下，于室温分批加入NaH(4.0eq)，加完保持在室温反应1h。然后将化合物9G(1.5eq)用10mLDMF和10mL甲苯溶解，滴加到反应液中，滴加完毕，升温至70℃反应24h。TLC检测反应完全，加入水淬灭反应。减压除去溶剂，加入水和二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化(DCM：MeOH＝20:1)得到530mg油状物化合物13G，收率18.12％，LC-MS:[M+H]+872.49。
步骤12：
将化合物13G(530mg)、5ml甲醇加入到50ml单口瓶中。于室温加入预制3.8M HCl甲醇溶液5mL，室温搅拌反应3小时。TLC检测反应完全，减压蒸发溶剂，加入水，并用碳酸钠调pH值到10左右，用DCM萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化得到205mg化合物14G，收率43％。HNMR(400MHz,CDCl3)7.31(s,1H),6.68-6.70(d,1H),6.49-6.51(d,1H),5.79-5.82(m,1H),5.14-5.22(m,2H),4.71-4.72(m,1H),3.51-3.91(m,38H),3.37(s,6H),3.08-3.10(m,3H),2.88-2.89(m,1H),2.41-2.58(m,4H),2.12-2.31(m,2H),1.41-1.61(m,4H)。LC-MS:[M+H]+784.44。
实施例8：化合物14H的制备
化合物14H
步骤6：
将化合物6B(5g)、DMF(100ml)加入到250ml反应瓶中，将NaH(2.0eq)分批加入到反应中，搅拌反应1h后，将化合物6A-4(2.0eq，根据专利文献WO2006076471制得)滴加到反应液中，于60℃搅拌反应过夜。
次日，TLC检测反应完全，将反应液减压蒸发至干。加入DCM(100ml)、H2O(100ml)分液，水相用DCM(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过柱色谱法(洗脱剂：DCM:MeOH＝20：1)纯化，得5.8g油状物化合物7H。LC-MS：[M+H]+475.28。
步骤7：
将化合物7H(5g)、Pd/C(1g)、AcOH(7.5ml)、MeOH(50ml)加入到氢化反应器中，通入H2，3个大气压下加热40℃反应5h后，TLC检测反应完全。将反应液过滤，减压浓缩除去MeOH，通过柱色谱法(洗脱剂：DCM：MeOH＝20:1)纯化，得2.3g油状物化合物8H。LC-MS：[M+H]+385.24。
步骤8：
将化合物8H(2g)、DIEA(2.0eq)、40ml DCM加入到100mL三口瓶中，N2保护下，降温至0℃，将MsCl(2.0eq)滴加入反应液中，滴加完毕，保持0℃继续反应2h，TLC检测反应完全。加入40mL DCM稀释，然后用水洗(50mL×2)，
无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂减压蒸发至干，得到2.1g油状物化合物9H。化合物未经纯化直接用于下一步反应。
步骤11：
将化合物12(1.45g)、10mL DMF加入至100mL单口瓶中，N2保护下，于室温分批加入NaH(4.0eq)，加完保持在室温反应1h。然后将化合物9H(1.5eq)用10mLDMF和10mL甲苯溶解，滴加到反应液中。滴加完毕，升温至70℃反应24h。TLC检测反应完全，加入水淬灭反应。减压除去溶剂，加入水和二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化(DCM：MeOH＝20:1)得到560mg油状物化合物13H，收率20.56％，LC-MS:[M+H]+784.44。
步骤12：
将化合物13H(560mg)、5ml甲醇加入到50ml单口瓶中。于室温加入预制3.8M HCl甲醇溶液5mL，室温搅拌反应3小时。TLC检测反应完全，减压蒸发溶剂，加入水，并用碳酸钠调pH值到10左右，用DCM萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化得到215mg化合物14H，收率43.27％。HNMR(400MHz,CDCl3)7.14(s,1H),6.68-6.70(d,1H),6.49-6.51(d,1H),5.79-5.80(m,1H),5.14-5.22(m,2H),4.71-4.72(m,1H),3.51-3.90(m,30H),3.37(d,6H),3.08-3.10(m,3H),2.87-2.89(m,1H),2.51-2.74(m,4H),2.16-2.30(m,2H),1.31-1.60(m,4H)。LC-MS:[M+H]+696.39。
实施例9：化合物14I的制备
化合物14I
步骤6：
将化合物6B(5g)、DMF(50ml)加入到250ml反应瓶中，将NaH(2.0eq)分批加入到反应中，搅拌反应1h后，将化合物6A-6(2.0eq，根据专利文献WO 2006076471制得)滴加到反应液中，于60℃搅拌反应过夜。
次日，TLC检测反应完全，将反应液减压蒸发至干。加入DCM(100ml)、H2O(100ml)分液，水相用DCM(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过柱色谱法(洗脱剂：DCM:MeOH＝20：1)纯化，得7.2g油状物化合物7I。LC-MS：[M+H]+563.34。
步骤7：
将化合物7I(5g)、Pd/C(1g)、AcOH(7.5ml)、MeOH(50ml)加入到氢化反应器中，通入H2，3个大气压下加热40℃反应5h后，TLC检测反应完全。将反应液过滤，减压浓缩除去MeOH，通过柱色谱法(洗脱剂：DCM：MeOH＝20:1)纯化，得2.4g油状物化合物8I。LC-MS：[M+H]+473.29。
步骤8：
将化合物8I(2g)、DIEA(2.0eq)、40ml DCM加入到100mL三口瓶中，N2保护下，降温至0℃，将MsCl(2.0eq)滴加入反应液中，滴加完毕，保持0℃继续反应2h，TLC检测反应完全。加入40mL DCM稀释，然后用水洗(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂减压蒸发至干，得到2.1g油状物化合物9I。化合物未经纯化直接用于下一步反应。
步骤11：
将化合物12(1.3g)、10mL DMF加入至100mL单口瓶中，N2保护下，于室温分批加入NaH(4.0eq)，加完保持在室温反应1h。然后将化合物9I(1.5eq)用10mLDMF和10mL甲苯溶解，滴加到反应液中，滴加完毕，升温至70℃反应24h。TLC检测反应完全，加入水淬灭反应。减压除去溶剂，加入水和二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化(DCM：MeOH＝20:1)得到510mg油状物化合物13I，收率18.78％，LC-MS:[M+H]+872.49。
步骤12：
将化合物13I(510mg)、5ml甲醇加入到50ml单口瓶中。于室温加入预制3.8M HCl甲醇溶液5mL，室温搅拌反应3小时。TLC检测反应完全，减压蒸发溶剂，加入水，并用碳酸钠调PH值到10左右。用DCM萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化得到200mg化合物14I，收率43.63％。HNMR(400MHz,CDCl3)7.45(s,1H),6.69-6.71(d,1H),6.48-6.50(d,1H),5.80-5.82(m,1H),5.14-5.21(m,2H),4.71-4.72(m,1H),3.51-3.91(m,38H),3.36(s,6H),3.08-3.10(m,3H),2.88-2.89(m,1H),2.51-2.61(m,4H),2.15-2.32(m,2H),1.31-1.71(m,4H)。LC-MS:[M+H]+784.44。
实施例10：化合物14J的制备
化合物14J
步骤6：
将化合物SM-6(4g，购自成都爱斯特)、DMF(50ml)加入到250ml反应瓶中，将NaH(2.0eq)分批加入到反应中，搅拌反应1h后，将化合物6A-3(2.0eq，根据专利文献WO 2006076471制得)滴加到反应液中，于60℃搅拌反应过夜。
次日，TLC检测反应完全，将反应液减压蒸发至干。加入DCM(100ml)、H2O(100ml)分液，水相用DCM(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过柱色谱法(洗脱剂：DCM:MeOH＝20：1)纯化，得5.5g油状物化合物7J。LC-MS：[M+H]+343.20。
步骤7：
将化合物7J(4g)、Pd/C(0.8g)、AcOH(6ml)、MeOH(40ml)加入到氢化反应器中，通入H2，3个大气压下加热40℃反应5h后，TLC检测反应完全。将反应液过滤，减压浓缩除去MeOH，通过柱色谱法(洗脱剂：DCM：MeOH＝20:1)纯化，得2.0g油状物化合物8J。LC-MS：[M+H]+253.16。
步骤8：
将化合物8J(1.8g)、DIEA(2.0eq)、40ml DCM加入到100mL三口瓶中，N2保护下，降温至0℃，将MsCl(2.0eq)滴加入反应液中，滴加完毕，保持0℃继续反应2h，TLC检测反应完全。加入40mL DCM稀释，然后用水洗(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂减压蒸发至干，得到2.2g油状物化合物9J。化合物未经纯化直接用于下一步反应。
步骤11：
将化合物12(1.5g)、10mL DMF加入至100mL单口瓶中。N2保护下，于室温分批加入NaH(4.0eq)，加完保持在室温反应1h。然后将化合物9J(1.5eq)用10mLDMF和10mL甲苯溶解，滴加到反应液中。滴加完毕，升温至70℃反应24h。TLC检测反应完全，加入水淬灭反应。减压除去溶剂，加入水和二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化(DCM：MeOH＝20:1)得到580mg油状物化合物13J，收率24.76％，LC-MS:[M+H]+652.36。
步骤12：
将化合物13J(580mg)、5ml甲醇加入到50ml单口瓶中。于室温加入预制3.8M HCl甲醇溶液5mL，室温搅拌反应3小时。TLC检测反应完全，减压蒸发溶剂，加入水，并用碳酸钠调PH值到10左右，用DCM萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化得到220mg化合物14J，收率43.88％。HNMR(400MHz,CDCl3)7.36(s,1H),6.69-6.71(d,1H),6.49-6.51(d,1H),5.80-5.81(m,1H),5.14-5.21(m,2H),4.71-4.72(m,1H),3.48-3.90(m,18H),3.36(d,6H),3.09-3.10(m,3H),2.88-2.89(m,1H),2.49-2.60(m,4H),2.18-2.27(m,2H),1.41-1.72(m,4H)。LC-MS:[M+H]+564.31。
实施例11：化合物14K的制备
化合物14K
步骤6：
将化合物SM-6(4g，购自成都爱斯特)、DMF(50ml)加入到250ml反应瓶中，将NaH(2.0eq)分批加入到反应中，搅拌反应1h后，将化合物6A-4(2.0eq,根据专利文献WO 2006076471制得)滴加到反应液中，于60℃搅拌反应过夜。
次日，TLC检测反应完全，将反应液减压蒸发至干。加入DCM(100ml)、H2O(100ml)分液，水相用DCM(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过柱色谱法(洗脱剂：DCM:MeOH＝20：1)纯化，得5.5g油状物化合物7K。LC-MS：[M+H]+387.23。
步骤7：
将化合物7K(4g)、Pd/C(0.8g)、AcOH(6ml)、MeOH(40ml)加入到氢化反应器中，通入H2，3个大气压下加热40℃反应5h后，TLC检测反应完全。将反应液过滤，减压浓缩除去MeOH，通过柱色谱法(洗脱剂：DCM：MeOH＝20:1)纯化，得2.0g油状物化合物8K。LC-MS：[M+H]+297.18。
步骤8：
将化合物8K(1.8g)、DIEA(2.0eq)、40ml DCM加入到100mL三口瓶中，N2保护下，降温至0℃，将MsCl(2.0eq)滴加入反应液中，滴加完毕，保持0℃继续反应2h，TLC检测反应完全。加入40mL DCM稀释，然后用水洗(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂减压蒸发至干，得到2.2g油状物化合物9K。化合物未经纯化直接用于下一步反应。
步骤11：
将化合物12(1.4g)、10mL DMF加入至100mL单口瓶中。N2保护下，于室温分批加入NaH(4.0eq)，加完保持在室温反应1h。然后将化合物9K(1.5eq)用10mLDMF和10mL甲苯溶解，滴加到反应液中。滴加完毕，升温至70℃反应24h。TLC检测反应完全，加入水淬灭反应。减压除去溶剂，加入水和二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化(DCM：MeOH＝20:1)得到525mg油状物化合物13K，收率22.5％，LC-MS:[M+H]+696.39。
步骤12：
将化合物13K(525mg)、5ml甲醇加入到50ml单口瓶中。于室温加入预制3.8M HCl甲醇溶液5mL，室温搅拌反应3小时。TLC检测反应完全，减压蒸发溶剂，加入水，并用碳酸钠调PH值到10左右。用DCM萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化得到203mg化合物13K，收率44.26％。HNMR(400MHz,CDCl3)7.29(s,1H),6.68-6.70(d,1H),6.49-6.51(d,1H),5.79-5.80(m,1H),5.14-5.21(m,2H),4.71-4.72(m,1H),3.45-3.90(m,22H),3.36(d,6H),3.09-3.10(m,3H),2.88-2.89(m,1H),2.51-2.60(m,4H),2.16-2.27(m,2H),1.25-1.60(m,4H)。LC-MS:[M+H]+608.34。
实施例12：化合物14L的制备
化合物14L
步骤6：
将化合物SM-6(4g，购自成都爱斯特)、DMF(40ml)加入到250ml反应瓶中，将NaH(2.0eq)分批加入到反应中，搅拌反应1h后，将化合物6A-5(2.0eq，根据专利文献WO2006076471制得)滴加到反应液中，于60℃搅拌反应过夜。
次日，TLC检测反应完全，将反应液减压蒸发至干。加入DCM(100ml)、H2O(100ml)分液，水相用DCM(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过柱色谱法(洗脱剂：DCM:MeOH＝20：1)纯化，得5.6g油状物化合物7L。LC-MS：[M+H]+431.26。
步骤7：
将化合物7L(5g)、Pd/C(1g)、AcOH(7.5ml)、MeOH(50ml)加入到氢化反应器中，通入H2，3个大气压下加热40℃反应5h后，TLC检测反应完全。将反应液过滤，减压浓缩除去MeOH，通过柱色谱法(洗脱剂：DCM：MeOH＝20:1)纯化，得2.3g油状物化合物8L。LC-MS：[M+H]+341.21。
步骤8：
将化合物8L(1.8g)、DIEA(2.0eq)、40ml DCM加入到100mL三口瓶中，N2保护下，降温至0℃，将MsCl(2.0eq)滴加入反应液中，滴加完毕，保持0℃继续反应2h，TLC检测反应完全。加入40mL DCM稀释，然后用水洗(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂减压蒸发至干，得到2.2g油状物化合物9L。化合物未经纯化直接用于下一步反应。
步骤11：
将化合物12(1.55g)、10mL DMF加入至100mL单口瓶中。N2保护下，于室温分批加入NaH(4.0eq)，加完保持在室温反应1h。然后将化合物9L(1.5eq)用10mLDMF和10mL甲苯溶解，滴加到反应液中。滴加完毕，升温至70℃反应24h。TLC检测反应完全，加入水淬灭反应。减压除去溶剂，加入水和二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化(DCM：MeOH＝20:1)得到610mg油状物化合物13L，收率22.2％，LC-MS:[M+H]+740.41。
步骤12：
将化合物13L(610mg)、5ml甲醇加入到50ml单口瓶中。于室温加入预制3.8M HCl甲醇溶液5mL，室温搅拌反应3小时。TLC检测反应完全，减压蒸发溶剂，加入水，并用碳酸钠调PH值到10左右，用DCM萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化得到255mg化合物14L，收率47.47％。HNMR(400MHz,CDCl3)7.47(s,1H),6.67-6.69(d,1H),6.48-6.50(d,1H),5.79-5.81(m,1H),5.14-5.21(m,2H),4.68-4.70(m,1H),3.51-3.91(m,26H),3.36(s,6H),3.04-3.10(m,3H),2.88-2.89(m,1H),2.48-2.60(m,4H),2.16-2.30(m,2H),1.41-1.61(m,4H)。LC-MS:[M+H]+652.36。
实施例13：化合物14M的制备
化合物14M
步骤6：
将化合物SM-6(4g，购自成都爱斯特)、DMF(50ml)加入到250ml反应瓶中，将NaH(2.0eq)分批加入到反应中，搅拌反应1h后，将化合物6A-6(2.0eq，根据专利文献WO 2006076471制得)滴加到反应液中，于60℃搅拌反应过夜。
次日，TLC检测反应完全，将反应液减压蒸发至干。加入DCM(100ml)、H2O(100ml)分液，水相用DCM(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过柱色谱法(洗脱剂：DCM:MeOH＝20：1)纯化，得5.6g油状物化合物7M。LC-MS：[M+H]+475.28。
步骤7：
将化合物7M(5g)、Pd/C(1g)、AcOH(7.5ml)、MeOH(50ml)加入到氢化反应器中，通入H2，3个大气压下加热40℃反应5h后，TLC检测反应完全。将反应液过滤，减压浓缩除去MeOH，通过柱色谱法(洗脱剂：DCM：MeOH＝20:1)纯化，得2.4g油状物化合物8M。LC-MS：[M+H]+385.24。
步骤8：
将化合物8M(2g)、DIEA(2.0eq)、40ml DCM加入到100mL三口瓶中，N2保护下，降温至0℃，将MsCl(2.0eq)滴加入反应液中，滴加完毕，保持0℃继续反应2h，TLC检测反应完全。加入40mL DCM稀释，然后用水洗(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂减压蒸发至干，得到2.4g油状物化合物9M。化合物未经纯化直接用于下一步反应。
步骤11：
将化合物12(1.5g)、10mL DMF加入至100mL单口瓶中。N2保护下，于室温分批加入NaH(4.0eq)，加完保持在室温反应1h。然后将化合物9M(1.5eq)用10mLDMF和10mL甲苯溶解，滴加到反应液中。滴加完毕，升温至70℃反应24h。TLC检测反应完全，加入水淬灭反应。减压除去溶剂，加入水和二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化(DCM：MeOH＝20:1)得到575mg油状物化合物13M，收率20.41％，LC-MS:[M+H]+784.44。
步骤12：
将化合物13M(575mg)、5ml甲醇加入到50ml单口瓶中。于室温加入预制3.8M HCl甲醇溶液5mL，室温搅拌反应3小时。TLC检测反应完全，减压蒸发溶剂，加入水，并用碳酸钠调PH值到10左右，用DCM萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化得到230mg化合物14M，收率45.08％。HNMR(400MHz,CDCl3)7.18(s,1H),6.68-6.70(d,1H),6.49-6.51(d,1H),5.80-5.81(m,1H),5.14-5.22(m,2H),4.71-4.72(m,1H),3.46-3.90(m,30H),3.36(d,6H),3.08-3.10(m,3H),2.88-2.89(m,1H),2.54-2.68(m,4H),2.16-2.27(m,2H),1.40-1.67(m,4H)。LC-MS:[M+H]+696.39。
实施例14：化合物14N的制备
化合物14N
步骤8：
将化合物6A(2g)、DIEA(2.0eq)、40ml DCM加入到100mL三口瓶中，N2保护下，降温至0℃，将MsCl(2.0eq)滴加入反应液中，滴加完毕，保持0℃继续反应2h，TLC检测反应完全。加入40mL DCM稀释，然后用水洗(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂减压蒸发至干，得到2.2g油状物化合物9N。化合物未经纯化直接用于下一步反应。
步骤11：
将化合物12(1.5g)、10mL DMF加入至100mL单口瓶中，N2保护下，于室温分批加入NaH(4.0eq)，加完保持在室温反应1h。然后将化合物9N(1.5eq)用10mLDMF和10mL甲苯溶解，滴加到反应液中。滴加完毕，升温至70℃反应24h。TLC检测反应完全，加入水淬灭反应。减压除去溶剂，加入水和二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化(DCM：MeOH＝20:1)得到420mg油状物化合物13N，收率12.41％，LC-MS:[M+H]+696.39。
步骤12：
将化合物13N(420mg)、5ml甲醇加入到50ml单口瓶中。于室温加入预制3.8M HCl甲醇溶液5mL，室温搅拌反应3小时。TLC检测反应完全，减压蒸发溶剂，加入水，并用碳酸钠调PH值到10左右，用DCM萃取三次，无水硫酸钠干
燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化得到130mg化合物14N，收率25.08％。HNMR(400MHz,CDCl3)7.30(s,1H),6.69-6.71(d,1H),6.50-6.52(d,1H),5.79-5.80(m,1H),5.15-5.21(m,2H),4.70-4.72(m,1H),3.46-3.90(m,22H),3.37(m,6H),3.09-3.10(m,3H),2.88-2.89(m,1H),2.51-2.60(m,4H),2.16-2.27(m,2H),1.25-1.60(m,4H)。LC-MS:[M+H]+608.34。
实施例15：化合物14O的制备
化合物14O
步骤8：
将化合物6D(2g)、DIEA(2.0eq)、40ml DCM加入到100mL三口瓶中，N2保护下，降温至0℃，将MsCl(2.0eq)滴加入反应液中，滴加完毕，保持0℃继续反应2h，TLC检测反应完全。加入40mL DCM稀释，然后用水洗(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂减压蒸发至干，得到2.5g油状物化合物9O。化合物未经纯化直接用于下一步反应。
步骤11：
将化合物12(1.5g)、10mL DMF加入至100mL单口瓶中。N2保护下，于室温分批加入NaH(4.0eq)，加完保持在室温反应1h。然后将化合物9O(1.5eq)用10mLDMF和10mL甲苯溶解，滴加到反应液中。滴加完毕，升温至70℃反应24h。
TLC检测反应完全，加入水淬灭反应。减压除去溶剂，加入水和二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化(DCM：MeOH＝20:1)得到400mg油状物化合物13O，收率15.41％，LC-MS:[M+H]+784.44。
步骤12：
将化合物13O(400mg)、6ml甲醇加入到50ml单口瓶中。于室温加入预制3.8M HCl甲醇溶液4mL，室温搅拌反应3小时。TLC检测反应完全，减压蒸发溶剂，加入水，并用碳酸钠调PH值到10左右。用DCM萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化得到150mg化合物14O，收率30％。HNMR(400MHz,CDCl3)7.14(s,1H),6.68-6.70(d,1H),6.49-6.51(d,1H),5.80-5.83(m,1H),5.15-5.22(m,2H),4.72-4.74(m,1H),3.54-3.90(m,30H),3.39(m,6H),3.08-3.12(m,3H),2.87-2.91(m,1H),2.48-2.76(m,4H),2.17-2.32(m,2H),1.33-1.62(m,4H)。LC-MS:[M+H]+696.39。
实施例16：化合物14P的制备
化合物14P
步骤2：
将化合物SM-4P(10g，购自上海安耐吉)、THF(100ml)加入到250mL反应瓶中，于0℃分批加入叔丁醇钾(2.0eq)，加完继续搅拌30分钟，保持在0℃将BnBr(1.5eq)滴加进反应液，缓慢升至20℃反应4小时。TLC检测反应完全，将反应液加入200mL水中，并用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂减压蒸发至干，直接通过柱色谱法(洗脱剂：PE:EA＝3：1)纯化，得10.5g油状物化合物5P。LC-MS:[M+H]+223.13。
步骤3：
将化合物5P(10.5g)、6M HCl(50ml)、MeOH(100ml)加入到2L反应瓶中，搅拌反应过夜。次日，TLC检测反应完全，将反应液减压浓缩至干，直接通过柱色谱法(洗脱剂：DCM:MeOH＝15：1)纯化，得7.5g油状物化合物6P。LC-MS:[M+H]+183.09。
步骤4：
取500ml反应瓶，将化合物6P(7.5g)、DMF(75ml)加入到瓶中，将NaH(4.0eq)分批加入到反应瓶中，有大量气泡冒出。搅拌40分钟后，将化合物4A-3(3.0eq，购自成都爱斯特)滴加到反应瓶中，于60℃加热反应过夜。
次日，TLC检测反应完全，将反应液加入到500ml水中，加入DCM 200ml分液，水相用DCM(100ml×4)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过柱色谱法(洗脱剂：PE:EA＝1：2)纯化，得7g油状物化合物7P。LC-MS：[M+H]+475.28。
步骤5：
将化合物7P(7g)、Pd/C(1.4g)、AcOH(10ml)、MeOH(70ml)加入到氢化反应器中，通入H2，3个大气压下加热40℃反应5h后，TLC检测反应完全。将反应液过滤，减压浓缩除去MeOH，通过柱色谱法(洗脱剂：DCM：MeOH＝20:1)纯化，得3.2g油状物化合物8P。LC-MS：[M+H]+385.24。
步骤8：
将化合物8P(2g)、DIEA(2.0eq)，40ml DCM加入到100mL三口瓶中，N2保护下，降温至0℃，将MsCl(2.0eq)滴加入反应液中，滴加完毕，保持0℃继续反应2h，TLC检测反应完全。加入40mL DCM稀释，然后用水洗(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂减压蒸发至干，得到2.2g油状物化合物9P。化合物未经纯化直接用于下一步反应。
步骤11：
将化合物12(1.5g)、10mL DMF加入至100mL单口瓶中，N2保护下，于室温分批加入NaH(4.0eq)，加完保持在室温反应1h。然后将化合物9P(1.5eq)用10mLDMF和10mL甲苯溶解，滴加到反应液中。滴加完毕，升温至70℃反应24h。TLC检测反应完全，加入水淬灭反应。减压除去溶剂，加入水和二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化(DCM：MeOH＝20:1)得到350mg油状物化合物13P，收率15.41％，LC-MS:[M+H]+784.44。
步骤12：
将化合物13P(350mg)、5ml甲醇加入到50ml单口瓶中。于室温加入预制3.8M HCl甲醇溶液4mL，室温搅拌反应3小时。TLC检测反应完全，减压蒸发溶剂，加入水，并用碳酸钠调PH值到10左右，用DCM萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化得到110mg化合物14P，收率25.08％。HNMR(400MHz,CDCl3)7.12(s,1H),6.68-6.70(d,1H),6.49-6.51(d,1H),5.80-5.83(m,1H),5.15-5.23(m,2H),4.71-4.73(m,1H),3.54-3.91(m,30H),3.39(m,6H),3.08-3.10(m,3H),2.87-2.90(m,1H),2.51-2.72(m,4H),2.16-2.34(m,2H),1.32-1.58(m,4H)。LC-MS:[M+H]+696.39。
实施例17：化合物14Q的制备
化合物14Q
步骤2：
将化合物SM-4Q(10g，购自上海安耐吉)、THF(100ml)加入到250mL反应瓶中，0℃下分批加入叔丁醇钾(2.0eq)，加完继续搅拌30分钟，保持在0℃将BnBr(1.5eq)滴加进反应液，缓慢升至20℃反应4小时。TLC检测反应完全，将反应液加入200mL水中，并用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂减压蒸发至干，直接通过柱色谱法(洗脱剂：PE:EA＝3：1)纯化，得10.5g油状物化合物5Q。LC-MS:[M+H]+223.13。
步骤3：
将化合物5Q(10.5g)、6M HCl(50ml)、MeOH(100ml)加入到2L反应瓶中，搅拌反应过夜。次日，TLC检测反应完全，将反应液减压浓缩至干，直接通过柱色谱法(洗脱剂：DCM:MeOH＝15：1)纯化，得7.5g油状物化合物6Q。LC-MS:[M+H]+183.09。
步骤4：
取500ml反应瓶，将化合物6Q(7.5g)、DMF(75ml)加入到瓶中，将NaH
(4.0eq)分批加入到反应瓶中，有大量气泡冒出。搅拌40分钟后，将化合物4A-3(3.0eq，购自成都爱斯特)滴加到反应瓶中，于60℃加热反应过夜。
次日，TLC检测反应完全，将反应液加入到500ml水中，加入DCM 200ml分液，水相用DCM(100ml×4)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。通过柱色谱法(洗脱剂：PE:EA＝1：2)纯化，得7g油状物化合物7Q。LC-MS：[M+H]+475.28。
步骤5：
将化合物7Q(6g)、Pd/C(1.2g)、AcOH(9ml)、MeOH(60ml)加入到氢化反应器中，通入H2，3个大气压下加热40℃反应5h后，TLC检测反应完全。将反应液过滤，减压浓缩除去MeOH，通过柱色谱法(洗脱剂：DCM：MeOH＝20:1)纯化，得3.2g油状物化合物8Q。LC-MS：[M+H]+385.24。
步骤8：
将化合物8Q(2g)、DIEA(2.0eq)、40ml DCM加入到100mL三口瓶中，N2保护下，降温至0℃，将MsCl(2.0eq)滴加入反应液中，滴加完毕，保持0℃继续反应2h，TLC检测反应完全。加入40mL DCM稀释，然后用水洗(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂减压蒸发至干，得到2.2g油状物化合物9Q。化合物未经纯化直接用于下一步反应。
步骤11：
将化合物12(1.5g)、10mL DMF加入至100mL单口瓶中，N2保护下，于室温分批加入NaH(4.0eq)，加完保持在室温反应1h。然后将化合物9Q(1.5eq)用10mLDMF和10mL甲苯溶解，滴加到反应液中，滴加完毕，升温至70℃反应24h，TLC检测反应完全。加入水淬灭反应，减压除去溶剂，加入水和二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化(DCM：MeOH＝20:1)得到400mg油状物化合物13Q，收率14.41％，LC-MS:[M+H]+784.44。
步骤12：
将化合物13Q(400mg)、5ml甲醇加入到50ml单口瓶中。于室温加入预制3.8M HCl甲醇溶液4mL，室温搅拌反应3小时。TLC检测反应完全，减压蒸发溶剂，加入水，并用碳酸钠调PH值到10左右，用DCM萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化，得到120mg化合物14Q，收率25.08％。HNMR(400MHz,CDCl3)7.15(s,1H),6.69-6.71(d,1H),6.49-6.51(d,1H),5.82-5.84(m,1H),5.16-5.23(m,2H),4.71-4.73(m,1H),3.54-3.88(m,30H),3.38(d,6H),3.09-3.11(m,3H),2.80-2.90(m,1H),2.51-2.73(m,4H),2.15-2.34(m,2H),1.32-1.59(m,4H)。LC-MS:[M+H]+696.39。
实施例18：化合物14R的制备
化合物14R
步骤4：
取500ml反应瓶，将化合物4(8g)、DMF(120ml)加入到瓶中，将NaH(4.0eq)分批加入到反应瓶中，有大量气泡冒出。搅拌40分钟后，将化合物4A-4(3.0eq，购自成都爱斯特)滴加到反应瓶中，于60℃加热反应过夜。
次日，TLC检测反应完全，将反应液加入到500ml水中，加入DCM 200ml分液，水相用DCM(300ml×4)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。
通过柱色谱法(洗脱剂：PE:EA＝1：2)纯化，得7.5g油状物化合物5R。LC-MS：[M+H]+387.23。
步骤5：
将化合物5R(7g)、Pd/C(1.4g)、AcOH(10ml)、MeOH(70ml)加入到氢化反应器中，通入H2，3个大气压下加热40℃反应5h后，TLC检测反应完全。将反应液过滤，减压浓缩除去MeOH，通过柱色谱法(洗脱剂：DCM：MeOH＝20:1)纯化，得3.8g油状物化合物6R。LC-MS：[M+H]+297.18。
步骤8：
将化合物6R(2g)、DIEA(2.0eq)、40ml DCM加入到100mL三口瓶中，N2保护下，降温至0℃，将MsCl(2.0eq)滴加入反应液中，滴加完毕，保持0℃继续反应2h，TLC检测反应完全。加入40mL DCM稀释，然后用水洗(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂减压蒸发至干，得到2.2g油状物化合物9R。化合物未经纯化直接用于下一步反应。
步骤11：
将化合物12(1g)、10mL DMF加入至100mL单口瓶中。N2保护下，于室温分批加入NaH(4.0eq)，加完保持在室温反应1h。然后，将化合物9R(1.5eq)用10mLDMF和10mL甲苯溶解，滴加到反应液中。滴加完毕，升温至70℃反应24h，TLC检测反应完全。加入水淬灭反应，减压除去溶剂，加入水和二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化(DCM：MeOH＝20:1)得到250mg油状物化合物13R，收率20.41％，LC-MS:[M+H]+872.49。
步骤12：
将化合物13R(250mg)、5ml甲醇加入到50ml单口瓶中，于室温加入预制3.8M HCl甲醇溶液5mL，室温搅拌反应3小时。TLC检测反应完全，减压蒸发溶剂，加入水，并用碳酸钠调PH值到10左右，用DCM萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过预制TLC纯化，得到120mg化合物14R，收率45.08％。LC-MS:[M+H]+784.44。
实施例19：阳性对照化合物NKTR-118的合成
化合物NKTR-118
步骤8：
将化合物SM-8S(3g，购自上海梯希爱)、DIEA(2.0eq)、40ml DCM加入到100mL三口瓶中，N2保护下，降温至0℃，将MsCl(2.0eq)滴加入反应液中，滴加完毕，保持0℃继续反应2h，TLC检测反应完全。加入50mL DCM稀释，然后用水洗(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，溶剂减压蒸发至干，得到3.4g油状物化合物9S。化合物未经纯化直接用于下一步反应。
步骤11：
将化合物12(2g)、10mL DMF加入至50mL单口瓶中，N2保护下，于室温分批加入NaH(4.0eq)，加完保持在室温反应1h。然后将化合物9S(1.5eq)用10mLDMF和10mL甲苯溶解，滴加到反应液中。滴加完毕，升温至70℃反应24h。TLC检测反应完全，加入水淬灭反应。减压除去溶剂，加入水和二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过柱色谱法纯化(洗脱剂DCM：MeOH＝20:1)得到2.4g油状物化合物13S，收率67.8％，LC-MS:[M+H]+740.41。
步骤12：
将化合物13S(2.2g)、20ml甲醇加入到50ml单口瓶中。于室温加入预制3.8M HCl甲醇溶液20mL，室温搅拌反应3小时。TLC检测反应完全，减压蒸发溶剂，加入水，并用碳酸钠调PH值到10左右，用DCM萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，通过柱色谱法纯化(洗脱剂DCM：MeOH＝15:1)得到1.65g化合物NKR-118，收率85.1％。LC-MS:[M+H]+652.36。
测试例
生物学评价
测试例1、本发明化合物对μ阿片受体亲和力测定
1)实验材料与试剂
μ/CHO细胞膜受体蛋白，由中科院上海药物所刘景根教授课题组构建的μ/CHO细胞经提膜制备。
[3H]二丙诺啡([3H]diprenorphine)：1.44Pbq.mol-1，氚标记的广谱型阿片受体拮抗剂，购自PerkinElmer公司，批号为1591933，有效半衰期为12年。
纳洛酮：广谱型阿片受体拮抗剂，购自Sigma公司。
液体闪烁液：PPO(2,5-二苯基恶唑)，购自BDH公司。
POPOP：1,4-双(5-苯基唖唑-2)-苯，购自Sigma公司。
2)实验仪器
PERKIN ELMER PRI-CARB 2910液体闪烁计数仪购自PE公司
3)实验方法
向总结合管加入相当于20-30μg的表达的膜受体蛋白和[3H]-二丙诺啡(0.45nM)，相对应的非特异性结合管加入1μM的相应的配体，样品管加入不同浓度(1nM、10nM、100nM、500nM、1nM和10mM)的化合物，终体积为100μl。30℃孵育30分钟，置冰水中终止反应。在Millipore样品收集器上经GF/C(whatman)玻璃纤维滤纸负压抽滤。用4ml 50mM Tris-HCl(PH 7.4)冲洗三次。滤纸烘干后，置于0.5ml Eppendorf管，加入0.5ml液体闪烁液，PERKIN ELMER PRI-CARB 2910液体闪烁计数仪测定放射性强度，计算抑制率，实验重复两次以上，每组三复管。
抑制率＝(总结合管dpm－样品管dpm)/(总结合管dpm－非特异性结合管dpm)×100％
4)本发明化合物的活性
本发明化合物的μ阿片受体亲和力通过以上试验进行测定，用Prism 5.0软件计算出亲和力解离常数Ki值，所加标记配体的浓度为0.45nM，标记配体的平衡解离常数Kd值为0.2nM。计算得的Ki值见表1。
表1本发明化合物对μ阿片受体亲和力Ki(nM)
| 实施例编号 | Ki(nM) |
| NKTR118 | 13.8±0.7 |
| 14E | 22.9±2.6 |
| 14J | 2.4±0.01 |
| 14P | 11.6±0.3 |
| 14Q | 69.7±4.3 |
| 14S | 50.1±0.1 |
| 14F | 36.9±0.5 |
| 14A | 48.0±1.8 |
| 14M | 27.7±0.4 |
| 14K | 30.9±0.3 |
| 14H | 32.5±0.2 |
| 14D | 8.4±0.1 |
| 14O | 36.0±1.6 |
| 14B | 6.2±0.2 |
| 14N | 31.1±0.7 |
| 14C | 59.1±0.1 |
| 14G | 4.5±0.5 |
| 14I | 85.7±1.5 |
| 14L | 40.8±1.9 |
结论：本发明化合物对μ阿片受体有很强的亲和力。
测试例2、本发明化合物对阿片受体激动剂(脑啡肽)拮抗活性测定
1)实验材料
本实验使用的细胞株：稳定表达阿片受体基因的CHO-K1细胞，金斯瑞生物科技有限公司构建。
脑啡肽：购自Sigma。
2)实验方法
以下所述的体外细胞试验可测定受试化合物对阿片受体激动剂(脑啡肽)的拮抗活性。该试验的一般方案如下。
在实验前一天将稳定表达阿片受体基因的CHO-K1细胞以15000个细胞/孔密度，接种在384孔培养板上，然后将细胞在5％二氧化碳恒温箱内37℃进行培养，使其生长过夜。第二天每孔加入20μL染色液(来自Calcium 4assay kit，美国MD公司)后，加入10μL一系列浓度递度(10μM、1μM、0.1μM、0.01μM、0.001μM和0.0001μM)的受试化合物溶液(5x终浓度)，每个浓度设两个复孔。37℃孵育60分钟后室温放置15分钟。加入阿片受体激动剂(脑啡肽)后孵育20s，然后读取100s内荧光信号(荧光成像读板仪，美国MD公司)。
抑制％＝{1-(ΔRFU化合物-ΔRFU基底)/(ΔRFU激动剂对照-ΔRFU基底)}*100
备注：ΔRFU表示与基线相比的相对荧光单位强度差值。
IC50值可通过一系列不同浓度下，受试化合物对脑啡肽的抑制率进行计算。
本发明化合物生物活性由上述分析所得，计算所得的IC50值如下表2所示。
表2本发明化合物对脑啡肽的拮抗IC50(uM)
| 化合物 | IC50(uM) |
| NKTR-118 | 1.7 |
| 14E | 0.9 |
| 14J | 0.6 |
| 14P | 1.0 |
| 14Q | 1.3 |
| 14S | 1.8 |
| 14F | 2.2 |
| 14A | 1.1 |
| 14M | 0.8 |
| 14K | 0.5 |
| 14H | 1.0 |
| 14B | 1.0 |
| 14C | 0.2 |
| 14D | 4.6 |
| 14G | 0.2 |
| 14I | 0.5 |
| 14L | 0.1 |
| 14N | 1.9 |
| 14O | 1.0 |
结论：本发明合物均对脑啡肽有明显的拮抗作用。
测试例3、本发明化合物对小鼠痛觉抑制测试(热板法)
以下所述的体内实验可以用来测试本发明化合物对热板法引起的小鼠痛阈的延长。该实验方法如下。
雌性昆明鼠(购自四川省中医药科学研究院)，体重18～22g，55℃热板法筛选，取基础痛阈值为5～30s的小鼠进入实验，并随机分为正常组、模型组、纳洛酮组、NKRT-118阳性对照化合物组、化合物14A组、化合物14M组、化合物14C组、化合物14B组，共8组。正常组、模型组均ig给予NS(0.2ml/10g)，阳性药物组iv纳洛酮(1.43mg/kg)，受试药物组分别ig给予NKTR-118、14A、14M、14C、14B(42.9mg/kg)；ig给药完成25min(iv纳洛酮5min)后，iv给予吗啡(11.4mg/kg)，正常组iv给予NS作为对照。iv给予吗啡(或NS)后5min和30min分别测定痛反应时间。痛阈延长的指标由痛阈反应提高百分率来表示，计算方式如下：
本发明化合物对小鼠热板法痛阈提高百分率见表3。
表3本发明化合物对小鼠热刺激镇痛作用的影响
注：与模型组相比：*p＜0.05有明显差异
结论：本发明化合物均能有效延长小鼠热板模型的痛阈。
测试例4、本发明化合物对吗啡造模后大鼠肠蠕动改善的测试
以下所述的体内实验可以用来测试本发明化合物对吗啡造模后大鼠肠蠕动的改善。该实验方案如下。
SD大鼠(购自四川省中医药科学研究院提供)，190～240g，按体重随机均分为正常组、模型组、纳洛酮组、NKTR-118阳性对照化合物组、化合物14A组、化合物14M组、化合物14C组、化合物14B组。正常组、模型组均ig给予NS(0.5
ml/100g)，阳性药物组iv纳洛酮(1mg/kg)，受试药物组分别ig给予NKTR-118、14A、14M、14C、14B(30mg/kg)；ig给药完成25min(iv 5min)后，iv给予吗啡(4mg/kg)，正常组iv给予NS作为对照。iv给予吗啡(或NS)5min后，ig给予22.2％活性炭，25min后颈椎脱臼处死，测量幽门至回盲部的肠管长度作为小肠总长度。从幽门至墨汁前沿距离作为墨汁在肠内推进距离，计算墨汁推进百分率，注意各组小肠容积是否增加。
本发明化合物对吗啡造模后大鼠肠蠕动的改善结果见表4。
表4本发明化合物对大鼠肠蠕动的影响
注：与模型组相比*p＜0.05有明显差异
结论：本发明化合物均可改善吗啡造模后引起的肠蠕动缓慢。
药代动力学评价
测试例5、本发明化合物在大鼠血脑屏障的通透性测试
以大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定大鼠血浆和脑组织中的药物浓度，研究本发明化合物在大鼠血脑屏障上的通透性，评价其进入中枢的能力。
SD大鼠(购自西普尔-必凯实验动物有限公司)32只，雌雄各半，平均分成8组；禁食一夜后分别灌胃本发明化合物(10mg/kg)和静脉注射纳洛酮(10mg/kg)。灌胃给药组于给药后2h采血后处死(采血量0.5ml)，血样置于肝素化试管中，3500rpm离心10min分离血浆，于-20℃保存；处死后的动物断头，取脑组织，用滤纸吸干残留的血液，于液氮中速冻10min后于-20℃保存。静脉注射给药组于给药后15min取血后处死，操作方法同前。另取2只动物取空白血及脑，处理方法同给药组。
用LC/MS/MS法(质谱型号API4000，美国AB公司；液相系统型号LC-30AD，日本岛津公司)测定给药后大鼠血浆和脑组织中的药物浓度如下表5所示。
表5本发明化合物在大鼠血浆和脑组织中的浓度
结论：本发明化合物透过大鼠血脑屏障的能力弱于对照药物，提示本发明化合物可以在改善肠蠕动的同时不会影响阿片类药物的镇痛活性。
测试例6、本发明化合物在小鼠和犬体内药代动力学测试
分别以小鼠和犬为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了小鼠和犬灌胃给予本发明化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明的化合物在小鼠和犬体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
ICR小鼠(购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司)72只，雌雄各半，平均分成6组；禁食一夜后分别灌胃给药。于给药前和给药后0.5、1、2、4、6、8、11、24h由眼眶采血0.1ml，置于肝素化试管中，3500rpm离心10分钟分离血浆，于-20℃保存；给药后2h进食。
Beagle犬(苏州西山中科药物研究开发有限公司提供)12只，雌雄各半，分成3组；禁食一夜后静脉注射给药。静脉组于给药前及给药后5分钟、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、12.0、24.0h，由前肢静脉采血1.0ml，置于肝素化试管中，3500rpm离心10分钟分离血浆，-20℃保存。给药后3h进食。
第二周期：Beagle犬清洗一周后，禁食一夜后灌胃给药。灌胃组于给药前及给药后0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0h，由前肢静脉采血1.0ml，置于肝素化试管中，3500rpm离心10分钟分离血浆，-20℃保存。给药后3h进食。用LC/MS/MS法(质谱型号API4000，美国AB公司；液相系统型号LC-30AD，日本岛津公司)测定灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量。
本发明化合物在小鼠和犬体内的药代动力学参数如下表6所示。
表6本发明化合物在小鼠和犬体内的药代动力学参数
结论：本发明化合物在小鼠和犬体内吸收良好，具有优异的药代动力学行为特征。
Claims (21)
- 一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐：其中：键各自独立地表示R构型、S构型或消旋体；R选自氢原子、烷基、环烷基、烯基、烷酰基、羧酸酯基，其中所述烷基、环烷基、烯基、烷酰基、羧酸酯基任选进一步被一个或多个选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、杂环基、杂芳基的基团所取代；R1选自氢原子、烷基、环烷基、烯基、杂环基，其中所述的烷基、环烷基、烯基、杂环基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、氧代基、烷基、卤代烷基的基团所取代；R2选自氢原子、烷基、烷酰基、羧酸酯基、酰胺基；X选自氧原子、硫原子、氨基，所述氨基任选进一步被烷基、卤代烷基、烷酰基取代；Z选自氧或氨基，所述氨基任选进一步被烷基、卤代烷基、烷酰基取代；R3和R4各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、环烷基、杂环基、烷酰基，其中所述烷基、烯基、环烷基、杂环基、烷酰基任选进一步被一个或多个选自卤素、氰基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、环烷基、杂环基的基团所取代；m、n、o、p、q、r各自独立地选自0～15的整数。
- 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中R选自氢原子、烷基和烷酰基，优选氢原子、C1-C6烷基、和C1-C6烷酰基，更优选氢原子。
- 根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中R1选自氢原子、烷基、环烷基和烯基，优选氢原子、C1-C6烷基、C3-C12环烷基和C2-C6烯基，进一步优选氢原子、甲基、环丙基和烯丙基，更优选烯丙基和环丙基。
- 根据权利要求1～3任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外 消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中R2选自氢原子和烷酰基，优选氢原子和C1-C6烷酰基，更优选氢原子和乙酰基。
- 根据权利要求1～4任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中X选自氧原子。
- 根据权利要求1～5任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中Z选自氧原子。
- 根据权利要求1～6任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中R3和R4各自独立地选自氢原子、烷基和烷酰基，优选氢原子、C1-C6烷基和C1-C6烷酰基，更优选氢原子、甲基、乙基和乙酰基。
- 根据权利要求1～7任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中m选自0～6的整数。
- 根据权利要求1～8任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中n选自0、1和2。
- 根据权利要求1～9任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中o和p各自独立地为0、1和2。
- 根据权利要求1～10任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中q和r各自独立地选自0～4的整数。
- 根据权利要求1～11任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中H上的键所连接的碳原子构型为R。
- 根据权利要求1～12任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外 消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中Z上的键所连接的碳原子构型为S。
- 根据权利要求1～13任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中OR2上的键所连接的碳原子构型为S。
- 根据权利要求1～14任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其选自：
- 一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的方法，该方法包括：其中，通式(IA)化合物与通式(IB)化合物在碱性条件下，进行取代或缩合反应得到通式(I)化合物；其中：R、R1～R4、X、Z、m、n、o、p、q、r的定义如权利要求1所述；R5选自氢、羟基、卤素、三氟甲磺酰氧基、和对甲苯磺酸酰氧基。
- 一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1～15任一项所述的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
- 根据权利要求1～15任一项所述的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或根据权利要求17所述的药物组合物，在制备治疗外周神经疾病的药物中的用途。
- 根据权利要求1～15任一项所述的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或根据权利要求17所述的药物组合物，在制备治疗因长期使用阿片类镇痛药引起的便秘、胃食管反流、腹胀、急性中毒、呼吸抑制的病症的药物中的用途。
- 一种治疗外周神经疾病的方法，其包括向患者使用治疗有效量的根据权利要求1～15任一项所述的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或根据权利要求17所述的药物组合物。
- 一种治疗因长期使用阿片类镇痛药引起的便秘、胃食管反流、腹胀、急性中毒、呼吸抑制的病症的方法，其包括向患者使用治疗有效量的根据权利要求1～15任一项所述的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或根据权利要求17所述的药物组合物。
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