JP5180219B2 - 新規なモルヒネ誘導体 - Google Patents
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Description
構築される化学修飾部の疎水性を調節することによって中枢段階でゆっくり拡散するように、
ホモ二量体オピオイドまたはヘテロ二量体オピオイドのいずれかを受容体と相互作用させるように、
一部の副作用を少なくするようにκおよび/またはδ受容体を抑制しつつ、μ受容体に対して強い親和性を示すように、
設計された。
R1は、C1〜C10アルキル基(アルキル鎖はO、S、およびNから選択される1個または数個のヘテロ原子によって中断されていてもよい)を表し、
R2は、水素、飽和または不飽和の線状または分岐C1〜C5アルキル基、あるいはアリール、ヘテロアリール、または(C1〜C5)アルキルアリール基を表し、
R3は、Y(C=Z)RまたはYR基(YおよびZは独立して酸素またはイオウを表し、R3がO−CH3と異なる場合、Rは線状または分岐、飽和または不飽和C1〜C6アルキル基である)を表し、
Xは、水素、基−S−R4−W、または基MR36G−NR1R2−S(R4はアミド、エステル、エーテル結合を含有することができるC1〜C8アルキル基である)を表し、
Wは、δ受容体アンタゴニストまたはκ受容体アンタゴニストのどちらかである。]
で表される化合物およびその薬学的に許容できるいずれかの塩に関する。
で表わされるモルヒネ誘導体およびそれらの薬学的に許容できるいずれかの塩に関する。
そのR3基が−OR(特にRはエチルまたはイソプロピルである)を表し、および/または
R2が水素であり、および/または
R1が線状アルキル−(CH2)2−基であり、および/または
R4が−(CH2)2−C(O)−NH−基であり、および/または
Wがナルトリンドールである、
のうちの1つまたは幾つかの特徴を提示する式(A)から(D)の化合物である。
R2が水素であり、またR1が線状アルキル−(CH2)2−基であり、および/または
R2が水素であり、またR3が−OR(Rは、特にエチルまたはイソプロピルである)を表し、および/または
R4が−(CH2)2−C(O)−NH−基であり、またWがナルトリンドールであり、および/または
R1が線状アルキル−(CH2)2−基であり、またR3が−OR(Rは、特にエチルまたはイソプロピルである)を表し、および/または
R1が線状アルキル−(CH2)2−基であり、R2が水素であり、またR3が−OR(Rは、特にエチルまたはイソプロピルである)を表す、
化合物に関する。
で表わされる。
例えば皮下注射または静脈内注射または筋内注射による注射可能な製剤を介する非経口投与、
即時放出または持続放出、またさらには遅延放出のいずれかを伴う、例えば丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、経口液剤、または懸濁剤を介する経口投与、
例えばパッチ剤、軟膏剤、またはゲル剤を介する局所投与、特に経皮的投与、
エアゾール剤およびスプレー剤を介する鼻腔内投与、
例えば坐剤を介する直腸投与、
経舌投与、
眼内投与
に応じて適切な形態で登場することになる。
検討用生成物を得るために実行される合成の様々な方法を下記に詳述する。反応経路を図1に示す。
反応器中で、2モル当量のシステアミンを、1モル当量の市販のコデイン−6−グルクロニドと共に138g/lの無水ジメチルホルムアミド(DMF)中に溶解した。無水DMF中への溶解後に47g/lのTFAを加えた。
M3Et−6Gの合成:
反応器中で、1モル当量のモルヒネ−6−グルクロニド・2H2O(M6G)を水中に100g/lで注ぎ可溶化させた。5当量の炭酸セシウムを加え、その混合物を室温で5分間撹拌した。
反応器中で、2モル当量のシステアミンジヒドロクロリドをDMF中に71g/lで可溶化させた。DMF中に96g/lで予め可溶化させた1当量のM3Et−6Gを加えた。この混合物をDMFで希釈し、4モル当量のDIEAを加えた。反応器を0℃に冷却し、DMF中に23g/lで予め可溶化させた1.2モル当量のPyBOPを滴下した。
反応器中で、1モル当量のシステアミンジヒドロクロリドをDMF中に86g/lで可溶化させた。DMF中に97g/lで予め可溶化させた2モル当量のM3Et−6G−cyaを加えた。次いで5モル当量の純粋なDIEAを導入し、その混合物を氷浴中で0℃に冷却した。DMF中に22.9g/lで可溶化させた2.4モル当量のPyBOPを滴下した。室温で3時間撹拌を維持した。次いでその生成物を分取HPLCにより精製した。
M3iPro−6Gの合成:
10mlのフラスコ中で、1モル当量のM6Gを水中に100g/lで可溶性にする。5モル当量の炭酸セシウム、2モル当量のTBAHS、1mlのジクロロメタン、および5モル当量のブロモイソプロパンを加える。この混合物を45℃で撹拌し、ジクロロメタンを一晩還流させる。
ファルコンチューブ(Falcon tube)中で、1モル当量のシステアミンジヒドロクロリドをDMF中に11.2g/lで可溶化させる。DMF中に100g/lで予め可溶化させた2モル当量のM3iPro−6Gを加える。次いで5モル当量の純粋なDIEAを導入し、その混合物を0℃に冷却し、5分間撹拌する。次いでDMF中に240g/lで予め可溶化させた2.4モル当量のPyBOPを加え、その混合物を室温で1時間撹拌する。
7’−ニトロナルトリンドールの合成:
フラスコ中で、1モル当量のナルトレキソン・HCl・2H2Oおよび1モル当量の(2−ニトロフェニル)−ヒドラジンを、37%塩酸と氷酢酸の50/50混合物中に57g/lで導入する。この混合物を85℃で6時間30分撹拌し、次いで0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液で中和し、酢酸エチルで3回抽出する。有機相をプールし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させる。次いで得られる固体を分取HPLCにより精製する。
エタノール中に34.6g/lで可溶化させた1モル当量の7’−ニトロナルトリンドールを、50mlのファルコンチューブ中へ導入する。過剰量のラニーニッケル(水懸濁液中50%)および10モル当量の水性ヒドラジンを滴下する。1時間の反応後、その混合物を遠心分離し、アルコール相を回収し、エタノールを減圧下で蒸発させる。得られた残渣を水(TFAの0.1%)/アセトニトリル(TFAの0.1%)50/50の最少量中に再度可溶化させ、分取HPLC中に注入する。
フラスコ中で、2モル当量のFmoc−OSuを、アセトン中に320g/lで可溶化させる。そのアセトンと等体積の水と共に1モル当量のシスタミン・2HClおよび1.6モル当量の炭酸ナトリウムを加える。この混合物は硬化する。混合物/水(50/50)を加えて溶媒体積を2倍にする。
1モル当量の7’−アミノナルトリンドールをDMF中に70g/lで可溶化させる。DMF中に66g/lで可溶化させた2.1モル当量のFmoc−システアミン−3MPと、6モル当量の純粋なDIEAとを加える。この混合物を撹拌することなく0℃で冷却する。DMF中に200g/lで予め可溶化させた1.1モル当量のPyBOPを滴下する。反応の60分後、その混合物を分取HPLCにより精製する。22.5mgのFmoc−システアミン−3MP−7’−アミノナルトリンドールが得られる。[M+H]+=815、MTFA=928、純度94%、収率=36%。
1モル当量のCya−3MP−7’−アミノナルトリンドールをDMP中に70g/lで可溶化させる。DMP中に70g/lで可溶化させ1モル当量のM3Et−6Gを5モル当量のDIEAと共に加える。この混合物を0℃で冷却し、DMP中に200g/lで可溶化させた1.2モル当量のPyBOPをその混合物中に滴下する。室温で45分間撹拌した後、その混合物を分取HPLCにより精製する。
B.1 実験手順
M6GのC6G−cya、M3Et−6G−cya、およびM3Et−6G−cya−cya−M3Et−6G誘導体との親和性を、μ、δ、およびκオピオイド受容体の3種類のサブタイプのそれぞれについて比較した。
μ、δ、およびκ受容体に対する親和性の結果を下記の表1に詳述する。
本発明による化合物のμ受容体に対するモルヒネに似た親和性、
モルヒネと比べた場合の、本発明による化合物のδ受容体に対する親和性の減損、
κ受容体に対するC6G−cyaおよびM3Et−6G−cya単量体化合物のモルヒネの親和性と似た親和性、ならびにM3Et−6G−cya−cya−M3Et−6G二量体の親和性の改良(因子6)、
を示す。
C.1 実施方法
鎮痛作用は、「テイルフリック」試験および「ホットプレート」試験の両方により求めた。
4本の足の少なくとも1本が関係するジャンプ、
前足または後足をなめること、
ホットプレート上で30秒間を超えること、
移動の速度が活発になること。
テイルフリック試験に関しては、モルヒネ、M3Et−6G−cya、M3Et−6G−cya−cya−M3Et−6G、C6G−cya−cya−C6G、M3iPro−6G−cya−cya−M3iPro−6G、およびM3Et−6G−cya−3MP−NTI−cya−M3Et−6Gについての得られた結果を、MPE±S.E.M(%)の群ごとの平均として表示し、図2に示す。
D.1 実施方法
目覚めているマウスに強制食餌を1mlシリンジにより栄養管の食道に導入することによって行う。600μlの強制飼養ペースト(特に活性炭から構成される)をゆっくり導入する。強制食餌の30分後、動物を屠殺する。腹壁を切開した後、腸をその長さ全体にわたって露出させる。噴門と直腸の間の間隔および噴門とマーカー最前部の間の間隔を測定(全長)する。
ED50の2倍の化合物M3Et−6G−cya−cya−M3Et−6Gおよびモルヒネを注射する。
腸管運動の百分率を、
マーカーの間隔×100/全長
として計算する。
Claims (12)
- 遊離形または薬学的に許容できる塩形の式(A)で表される化合物:
R1は、線状または分岐した、1個または数個の不飽和部分によって置換された、飽和または不飽和C1〜C10 アルキレン基であり、
R2は、水素、飽和または不飽和の線状または分岐C1〜C5アルキル基、あるいはアリール、ヘテロアリール、または(C1〜C5)アルキルアリール基であり、
R3はYR基であり、Yが酸素を表し、R3がO−CH3でない場合、Rは線状または分岐した飽和または不飽和C1〜C6アルキル基であり、
Xは、水素、基−S−R4−W、または基MR36G−NR1R2−Sであり、R4が飽和または不飽和C1〜C8 アルキレン基、または−(CH 2 ) n −C(O)−NH−もしくは−(CH 2 ) n −NH−C(O)−基であり、式中nが1と8の間に含まれる整数であり、および
Wは、δ受容体アンタゴニストまたはκ受容体アンタゴニストのどちらかであり、Wがδ受容体アンタゴニストである場合、それはナルトリンドール、ナルトリベン、7−ベンジリデンナルトレキソン(BNTX)、および7−(5’,6’−ベンゾ−2’−スピロ−インダニル)ナルトレキソン(BSINTX)からなる群から選択されてよく、およびWがκ受容体アンタゴニストである場合、それは5’−グアニジノナルトリンドールおよびノル−ビナルトルフィミン(nor−BNI)からなる群から選択されてよい。]。 - R1が置換アルキレン基であり、前記置換基が、飽和または不飽和C1〜C5アルキル基、アミノ基、COOR5基、CONR5R6基からなる群から選択され、R5およびR6が独立して水素、飽和または不飽和C1〜C20アルキル基、アリール、ヘテロアリール、アルデヒドおよび/またはケトン官能基を有するC1〜C20アルキル基である、請求項1に記載の化合物。
- R2が置換され、前記置換基が飽和または不飽和C1〜C4アルキルであることができる、請求項1または2に記載の化合物。
- R4が、−(CH2)n−C(O)−NH−基または−(CH2)n−NH−C(O)−基であり、式中nが1と8の間に含まれる整数である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- nが1と4の間に含まれる整数である、請求項4に記載の化合物。
- 前記化合物が、
前記R3基が−ORであり、式中Rがエチルまたはイソプロピルであり、および/または
R2が水素であり、および/または
R1が線状アルキレン−(CH2)2−基であり、および/または
R4が−(CH2)2−C(O)−NH−基であり、および/または
Wがナルトリンドールである、
の1つまたは幾つかの特徴を示す、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。 - Xが基−S−R4−Wまたは基MR36G−NR1R2−Sであり、両方の基MR36G−NR1R2−S上の基R1、R2、およびR3が同一であるか、または異なる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 薬物としての請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 疼痛の治療用の薬物の調製のために請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の使用、または請求項10に記載の医薬組成物の使用。
- 性機能障害の治療用の薬物の調製のために請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の使用、または請求項10に記載の医薬組成物の使用。
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