ES2347020T3 - Nuevos derivados morfinicos. - Google Patents
Nuevos derivados morfinicos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2347020T3 ES2347020T3 ES07858552T ES07858552T ES2347020T3 ES 2347020 T3 ES2347020 T3 ES 2347020T3 ES 07858552 T ES07858552 T ES 07858552T ES 07858552 T ES07858552 T ES 07858552T ES 2347020 T3 ES2347020 T3 ES 2347020T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- compound according
- saturated
- cya
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Compuesto de fórmula (A): **(Ver fórmula)** en la cual, el conjunto de la entidad (A), a excepción del sustituyente X, se denomina MR36G-NR1R2-S-; R1 representa un grupo alquilo en C1-C10 saturado o no saturado, lineal o ramificado, estando la cadena alquilo eventualmente interrumpida por uno o varios heteroátomo(s) elegido(s) entre O, S y N; R2 representa un hidrógeno, un grupo alquilo en C1-C5, saturado o no saturado, lineal o ramificado, o un grupo arilo, heteroarilo o (C1-C5)-alquilarilo; R3 representa un grupo -O-etilo; X representa un hidrógeno, un radical -S-R4-W, o un radical MR36G-NR1R2-S-, con R4 siendo un grupo alquilo en C1-C8, saturado o no saturado, y pudiendo comprender enlaces amida, éster, éter y, W siendo bien sea un antagonista de los receptores δ, o bien un antagonista de los receptores κ, así como una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Nuevos derivados morfínicos.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados morfínicos, composiciones farmacéuticas que los contienen
y a su utilización para el tratamiento del dolor y de las
disfunciones sexuales.
La morfina es actualmente el analgésico más
utilizado en el tratamiento de los dolores de media y de gran
intensidad. Este opioide se utiliza en aproximadamente el 80% de los
casos de dolor agudo postoperatorio. A pesar de una gran eficacia,
la utilización de la morfina se acompaña de numerosos efectos
secundarios indeseables, características de los opioides, tales
como la depresión respiratoria, las náuseas, los vómitos, la
inhibición del tránsito intestinal, la dependencia y la tolerancia
(Minoru Nariata & coll., 2001, Pharmacol y Ther, 89
1-15).
Se distinguen tres clases principales de
receptores a los opioides: Mu (\mu), Kappa (\kappa) y Delta
(\delta) que pertenecen a la familia de los receptores acoplados
a las proteínas G. Los análisis de Western Blot, FRET (Fluorescence
Resonance Energy Transfer) y BRET (Bioluminiscence Resonance Energy
Transfert) pusieron en evidencia monómeros y dímeros de estos tres
tipos de receptores, (George SR y coll., J Biol Chem 2000, 275:
26128-26135; Jordan BA y coll., Nature 1999, 399:
697-700; Gomes I y coll., J Neurosci 2000, 20:
RC110.). Los dímeros existen bajo forma homodímero y heterodímero.
Esta oligomerización interviene sobre el papel fisiológico de los
receptores a los opioides y constituye un nuevo objetivo terapéutico
de alto potencial.
En efecto, derivados opioides sintetizados bajo
forma dímera presentan una mejor afinidad y son más potentes que
las formas monómeras para los receptores \mu, \delta y \kappa
(Hazum y coll., Biochem Biophys Res Comm 1982, 104:
347-353). Su actividad analgésica después de la
administración intravenosa es más importante y su duración de
acción más larga (solicitud de patente internacional nº
WO2005/063263). Esta última característica permite disminuir el
número de administraciones, conservando una actividad analgésica
máxima con respecto al monómero y demás opioides, tales como la
morfina, que tiene una duración de actividad más corta.
Además, numerosos estudios (Gomes I y coll., J
Neurosci 2000, 20: RC110.) mostraron una cubicación de los
receptores \mu y \delta, por una parte, y de los receptores
\delta y \kappa, por otra parte, lo que hace fisiológicamente
posible la existencia de formas heterodímeros de estos receptores.
Esta hipótesis fue confirmada, en particular, por análisis de FRET,
de inmunoprecipitación y de perfiles de enlace (Rios y coll., Pharm
y Ther 2001, 92: 71-87).
Desde un punto de vista farmacológico, la
interacción de una molécula con los receptores a los opioides es
responsable de una actividad analgésica más o menos importante y de
los efectos secundarios.
Así, el enlace a los receptores \mu es en gran
parte responsable de la actividad analgésica de la molécula.
Existen dos subtipos de receptores \mu: el subtipo \mu1 con una
fuerte afinidad y una baja capacidad y el subtipo \mu2 con una
baja afinidad y una fuerte capacidad (Pasternak y Wood, 1986, Life
Sci 38:1889-1898). La interacción con los
receptores \mu1 se traduce en una reacción analgésica supraespinal
y de una disminución de la tasa de recambio (turnover) de la
acetilcolina, mientras que la interacción con los receptores \mu2
procede de una acción analgésica espinal conocida por ser
responsable de la depresión respiratoria y la inhibición del
tránsito intestinal.
Los receptores \kappa y \delta intervienen
en particular en la motilidad intestinal y la actividad analgésica.
Además, su inhibición contribuye a disminuir el fenómeno de
dependencia y de depresión respiratoria (Rothman y coll., 2000, J
Sust Abuse Treat 19: 277-281, Shook y coll., 1990,
Am Rev Respir Dis 142: 895-909, J Neurosci 2005 Mar
23; 25 (12): 3229-33. J Pharmacol Exp Ther. 2001
May; 297 (2): 597-605, J Pharmacol Exp Ther. 1998
Dec; 287 (3):
815-23).
815-23).
Estos receptores están presentes en el sistema
nervioso central, en particular a nivel del asta dorsal de la
médula espinal pero también a nivel periférico (Stein y coll., 1995,
Ann Med, 27 (2): 219-21, Janso, Stein, Curr Opin
Pharmacol, 2001, 1(1): 62-65).
Los principales efectos secundarios observados,
tales como la depresión respiratoria, las náuseas, la dependencia y
la tolerancia, son efectos centrales. Un medio de limitar los
efectos indeseables conservando al mismo tiempo una actividad
analgésica es concebir opioides que interactúan con el sistema
periférico difundiendo al mismo tiempo progresivamente en el
cerebro (C. Stein, 1990, J of Pan and Symptom Management
6(3): 119-124; Zajaczowska R, Reg. Anesth
Pan Med, 2004, 29(5): 424-429; Likar y coll.,
1998, Pain 76 (1-2): 145-50;
Tokuyama y coll., Life Sci, 1998, 62 (17-18):
1677-81; Junien, Aliment Pharmacol Ther, 1995,
9(2): 117-26, Dehave-Hudkins
& coll., J Pharmacol Exp The, 1999, 289(1):
494-502, Stein y coll., N Engl J Med, 1991,325:
1123-1126). En efecto, la activación de los
receptores del sistema nervioso central parece seguir siendo la vía
más eficaz para obtener una analgesia comparable a la obtenida con
la morfina.
Algunos ligandos bivalentes fueron concebidos y
sintetizados para interactuar con los heterodímeros
\mu/\delta: así, Daniels el al estudiaron ligandos constituidos
de un agonista de los receptores \mu, la oximorfona, vinculado a
un antagonista de los receptores \delta, el naltrindolo (Daniels
et al, PNAS 2005,102 (52): 19208, solicitud de patente
internacional nº W0 2006/073396). Este último es muy conocido en la
literatura como antagonista específico de los receptores \delta.
Obtuvieron una actividad analgésica del dímero comparable a la
oximorfona por administración intracerebroventricular (icv) y una
disminución significativa de los fenómenos de tolerancia y
dependencia física. Además, todo indica que estos dímeros actúan a
nivel central. En efecto, su ED50 y la de la morfina son
comparables después de la administración por vías intravenosa e
icv.
Se sabe que la morfina sufre un importante
metabolismo que conduce, en particular, a la formación de
morfina-6-glucurónido (M6G). Este
metabolito penetra débilmente en el cerebro debido a su carácter
hidrófilo. Presenta una actividad analgésica más potente que la
presentada por la morfina por administración central con una
disminución de la depresión respiratoria, de las náuseas y de los
vómitos (Paul y coll., 1989. J Pharmacol. Exp. Ther. 251;
477-483; Frances et al, 1992. J Pharmacol.
Exp. Ther. 262; 25-31). Sin embargo, puede inducir,
como la morfina, el síndrome de dependencia. Además, al igual que
los metabolitos, se elimina rápidamente por el organismo. La M6G
posee una afinidad \mu más fuerte (o comparable según los
estudios) que la morfina y una afinidad \kappa más débil (Current
Topics in Medicinal Chemistry, 2005, 5,
585-594).
La M6G parece así ser un punto de partida
interesante para concebir un opioide tan activo como la morfina sin
los efectos indeseables que conlleva.
La M6G fue producida por vía sintética desde el
año 1968 (Hidetoshi y coll., 1969. Biochem Pharm. 8 (2):
279-286) y se pusieron en evidencia sus propiedades
analgésicas en numerosos artículos (por ejemplo Frances y coll.,
1992. J Pharmacol. Exp. Ther. 262; 25-31). Las
patentes europea nº 597.915 y de EE.UU. nº 6.046.313 describen la
síntesis de la M6G y de derivados de ésta, en particular, en
posición 3 y la patente europea nº 1086114 se refiere a un
procedimiento de síntesis selectiva del anómero \beta de la M6G.
La solicitud de patente internacional nº WO95/05831 describe la
utilización de M6G bajo forma oral para el tratamiento del
dolor.
Se describieron algunos derivados de la M6G. Por
ejemplo, la patente europea nº 975648 describe específicamente un
derivado de la M6G en el cual se satura el enlace entre los átomos
de carbono 7-8. La solicitud de patente
internacional nº WO2005/063263 describe derivados azufrados de la
M6G, por sustitución con la ayuda de un grupo portador de una
función tiol o de un átomo de azufre.
Se describieron algunos derivados de opioides
conjugados a azúcares alternativos a la M6G y sus derivados en la
solicitud de patente europea nº 816.375.
Sin embargo, subsiste la necesidad siempre de
desarrollar derivados morfínicos que presentan una actividad
analgésica más potente con menores efectos secundarios.
La presente invención tiene por principal objeto
nuevos derivados de la M6G, preferentemente en forma de dímero o de
ligando bivalentes, que presenta una actividad analgésica potente,
una duración de acción más larga y menos efectos secundarios que
los opioides generalmente utilizados. Estos derivados se
concibieron:
- -
- para difundir lentamente a nivel central jugando sobre la hidrofobicidad de las modificaciones químicas aportadas,
- -
- para interactuar con los receptores a los opioides presentes bajo forma homodímero y heterodímero,
- -
- para presentar una fuerte afinidad para los receptores \mu e inhibir los receptores \kappa y/o \delta con el fin de disminuir algunos efectos secundarios.
Los inventores pudieron determinar que la
adición de un grupo portador de una función tiol sobre el ácido
carboxílico del grupo glucurónido de la M6G y la modificación del
hidroxilo en posición 3 por una función éter permitieron, en
particular, obtener compuestos que presentan una fuerte afinidad
\mu y \kappa y una actividad analgésica potente. Estas
propiedades son en particular válidas con las formas dimerizadas o
los ligandos bivalentes que se obtienen por oxidación de las
funciones tiol, formando así un puente bisulfuro.
Se puso de manifiesto en la literatura que los
enlaces bisulfuros podían mejorar las propiedades in vivo de
las moléculas activas: estos enlaces, relativamente estables en el
plasma, se escinden en las células (G. Saito & coll., Advanced
Drug Delivery Reviews, 2003, 55, 199-215).
El efecto buscado por estas sustituciones es una
modificación del perfil farmacológico con respecto a los distintos
derivados conocidos de la M6G.
El grupo en posición 3 se elije de tal modo que
aumente la lipofilia de la M6G y mejore su actividad analgésica
central favoreciendo su paso a través de la barrera hematoencefálica
(BHE). Sin embargo, se puso de manifiesto en la literatura que
algunas modificaciones del hidroxilo en posición 3 sobre el núcleo
morfínico provocaban una pérdida de actividad analgésica, e incluso
una toxicidad (Abdulghani A Houdi et al, 1996, Pharm Biochem
and Beh, 53 (3), 665-671; Salvatella et al,
2004, Biiorg & Med Chem Lett., 14, 905-908). Los
inventores por otra parte pusieron de manifiesto que una
sustitución en posición 3 por un grupo metoxi (derivado de la
6-codeína-glucurónido) conduce a un
compuesto inactivo y tóxico (véase ejemplo 1). El resultado obtenido
para los compuestos según la presente invención es, por lo tanto,
sorprendente.
Una segunda aplicación de estos derivados de la
M6G se refiere a las disfunciones sexuales y en particular a la
eyaculación precoz en el hombre. En efecto, la eficacia de la
administración de analgésicos para el tratamiento de la eyaculación
precoz se mostró en la literatura (Eledjam y coll., Cah Anesthesiol.
1991; 39 (2): 111-4, Safarinejad y coll. J Clin
Psychopharmacol. 2006; 26 (1): 27-31). Se puede
citar la aplicación local de anestésico tales como la lidocaína, la
inyección de tramadol (Safarinejad y coll., solicitud de patente de
EE.UU. nº 2.318.687.2) o la utilización de preparaciones
farmacéuticas que contienen, en particular, una mezcla
Viagra/agonista de los receptores \delta (patente de EE.UU. nº
6.974.839).
La presente invención se refiere, por lo tanto,
a un compuesto de fórmula (A):
en la
cual,
- el conjunto de la entidad (A), a excepción del sustituyente X, se denomina M_{R3}6G-NR1R2-S-;
- R1 representa un grupo alquilo en C_{1}-C_{10}, estando la cadena alquilo eventualmente interrumpida por uno o varios heteroátomo(s) elegido(s) entre O, S y N;
- R2 representa un hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1}-C_{5}, saturado o no saturado, lineal o ramificado, o un grupo arilo, heteroarilo o (C_{1}-C_{5}) alquilarilo;
- R3 representa un grupo -O-etilo: Y(C=Z)R o YR, Y y Z representan independientemente el oxígeno o el azufre, siendo R un grupo alquilo en C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, saturado o no saturado, a condición que R3 sea diferente de O-CH_{3};
- X representa un hidrógeno, un radical -S-R4-W, o un radical M_{R3}6G-NR1R2-S-, con R4 siendo un grupo alquilo en C_{1}-C_{8} y pudiendo incluir enlaces amida, éster, éter y,
- W siendo un antagonista de los receptores \delta, o un antagonista de los receptores \kappa,
así como una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Cuando R1 es un alquilo sustituido, se puede
elegir el sustituyente entre el grupo que consiste en un grupo
alquilo en C_{1}-C_{5} saturado o no saturado;
un grupo amino; un grupo COOR5, un grupo CONR5R6, representando R5
y R6 independientemente el hidrógeno, un grupo alquilo en
C_{1}-C_{20}, saturado o no saturado,
eventualmente sustituido, un arilo, un heteroarilo; un alquilo en
C_{1}-C_{20}, preferentemente en
C_{1}-C_{10}, llevando una función aldehído y/o
cetona.
Cuando R2 es sustituido, el sustituyente puede
ser un alquilo en C_{1}-C_{4} saturado o no
saturado.
Preferentemente, cuando W es un antagonista de
los receptores \delta, se elige entre el grupo que consiste en el
naltrindolo, el Naltriben, el
7-bencilidenenaltrexona (BNTX), y el 7-(5',
6'-benzo-2'-spiro-indanil)-naltrexona
(BSINTX).
Cuando W es un antagonista de los receptores
\kappa, se elige entre el grupo que consiste en del
5'-guanidinonaltrindolo y el
nor-binaltorfimina (nor-BNI). El
radical W se une a R4 para conservar su actividad antagónica.
Cuando X representa un radical
M_{R3}6G-NR1R2-S-, los radicales
R1, R2, y R3 sobre los dos radicales
M_{R3}6G-NR1R2-S- pueden ser
idénticos o diferentes.
Un alquilo designa un radical hidrocarbonado
saturado o no saturado, lineal o ramificado, sustituido o no
sustituido. Por alquilo en C_{1}-C_{10} se
entiende un radical tal como se define más arriba que presenta de 1
a 10 átomos de carbono, preferentemente un grupo seleccionado entre
un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo,
nonilo, y decilo. Por alquilo en C_{1}-C_{5} se
entiende un radical tal como se define más arriba que presenta de 1
a 5 átomos de carbono, por ejemplo un grupo seleccionado entre un
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, y pentilo. Por alquilo en
C_{1}-C_{4} se entiende un radical tal como se
define más arriba que presenta de 1 a 4 átomos de carbono, por
ejemplo un grupo seleccionado entre un metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, y terc-butilo. Por
alquilo en C_{1}-C_{6} se entiende un radical
tal como se define más arriba que presenta de 1 a 6 átomos de
carbono, en particular, un grupo seleccionado entre un metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, pentilo, y hexilo. Por alquilo en
C_{2}-C_{6} se entiende un radical tal como se
define más arriba que presenta de 2 a 6 átomos de carbono, en
particular, un grupo seleccionado entre un etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo,
y hexilo. Por alquilo en C_{1}-C_{8} se
entiende un radical tal como se define más arriba que presenta de 1
a 8 átomos de carbono, preferentemente un grupo seleccionado entre
un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, y octilo.
Por alquilo en C_{1}-C_{3} se entiende un
radical tal como se define más arriba que presenta de 1 a 3 átomos
de carbono, preferentemente un grupo seleccionado entre un metilo,
etilo, propilo, e isopropilo. Por alquilo en
C_{2}-C_{3} se entiende un radical tal como se
define más arriba que presenta de 2 a 3 átomos de carbono,
preferentemente un grupo seleccionado entre un etilo, propilo, e
isopropilo. Por alquilo en C_{1}-C_{4} se
entiende un radical tal como se define más arriba que presenta de 1
a 4 átomos de carbono, preferentemente un grupo seleccionado entre
un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, y
terc-butilo.
El término "arilo" designa un radical
hidrocarbonado aromático, sustituido o no sustituido, que tiene
preferentemente 6 a 14 átomos de carbono. Preferentemente, los
radicales arilos según la presente invención se eligen entre el
fenilo, el naftilo (por ejemplo 1-naftilo ó
2-naftilo), el bifenilo (por ejemplo, 2-,3- o
4-bifenilo), el antrilo o el fluorenilo. Se
prefieren los grupos fenilos, sustituidos o no sustituidos, muy
especialmente.
El término "heteroarilo" designa un radical
hidrocarbonado aromático que incluye uno o varios heteroátomos
tales como el nitrógeno, el azufre y el oxígeno, sustituido o no
sustituido, teniendo preferentemente de 6 a 14 átomos de carbono. A
título de ejemplo, se pueden citar los grupos piridinilo,
piridazinilo, pirimidilo, pirazilo, triazinilo, pirrolilo,
pirazolilo, imidazolilo, (1,2,3)- y
(1,2,4)-triazolilo, pirazinilo, pirimidinilo,
tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo o
oxazolilo, etc.
El término "alquilarilo" designa un radical
del tipo arilo sustituido por un grupo alquilo. Los términos
"alquilo" y "arilo" responden a las definiciones
anteriormente enunciadas. Ejemplos de grupos alquilarilo son, en
particular, tolilomesitilo y xililo.
Más concretamente, la presente invención se
refiere a los derivados de la morfina representados por las fórmulas
(B), (C) y (D):
\vskip1.000000\baselineskip
en las cuales R1, R2, R3, R4 y W
son tales como se definen en la fórmula (A), los radicales R1, R2, y
R3 sobre los dos radicales
M_{R3}6G-NR1R2-S- que pueden ser
idénticos o
diferentes,
así como una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Los inventores describieron compuestos en los
cuales Y y Z en el radical R3 son oxígenos. R en el radical R3
puede ser un alquilo en C_{2}-C_{6} lineal o
ramificado, saturado o no saturado, preferentemente un alquilo en
C_{2}-C_{3} lineal o ramificado, saturado o no
saturado, preferentemente saturado. R3 puede ser
Y(C=Z)R con R siendo un grupo alquilo en
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, saturado o no
saturado, preferentemente en C_{1}-C_{3}. En
particular, R3 puede ser YR con R siendo un grupo alquilo en
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, saturado o no
saturado, preferentemente en C_{2}-C_{3}.
En un modo de realización preferido, R4
representa un grupo -(CH_{2})_{n}-C-(O)-
NH- o
-(CH_{2})_{n}-NH-C(O)-,
en el cual n es un número entero comprendido entre 1 y 8,
preferentemente entre 1 y 4.
Compuestos preferidos son los compuestos de
fórmulas (A) a (D), en los cuales los compuestos presentan una o
varias de las siguientes características:
- -
- el grupo R3 representa -OR dónde en particular R es un etilo o isopropilo; y/o
- -
- R2 es un hidrógeno; y/o
- -
- R1 es un grupo alquilo lineal -(CH_{2})_{2}-; y/o
- -
- R4 es un grupo -(CH_{2})_{2}-C(O)-NH-; y/o
- -
- W representa el naltrindolo.
\vskip1.000000\baselineskip
En particular, los inventores describieron
compuestos de fórmulas (A) a (D), en los cuales:
- -
- R2 es un hidrógeno y R1 es un grupo alquilo lineal -(CH_{2})_{2}-;
y/o
- -
- R2 es un hidrógeno y R3 representa -OR, dónde en particular R siendo un etilo o isopropilo; y/o
- -
- R4 es un grupo -(CH_{2})_{2}-C(O)-NH- y W representa el naltrindolo;
y/o
- -
- R1 es un grupo alquilo lineal -(CH_{2})_{2}- y R3 representa -OR, dónde en particular R siendo un etilo o isopropilo; y/o
- -
- R1 es un grupo alquilo lineal -(CH_{2})_{2}, R2 son un hidrógeno y R3 representa -OR dónde en particular R siendo un etilo o isopropilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un modo de realización particular, el
compuesto presenta la fórmula (B) y los dos R2 son un hidrógeno y
los dos R1 son un grupo alquilo lineal -(CH_{2})_{2}. En
otro modo de realización particular, el compuesto presenta la
fórmula (C) y R2 es un hidrógeno, R1 es un grupo alquilo lineal
-(CH_{2})_{2}- y R4 es un grupo
-(CH_{2})_{2}-C(O)-NH-.
Los carbonos asimétricos presentes en las
fórmulas (A) a (D) pueden ser de configuración R o S.
Los compuestos preferidos en forma de dímero
están representados en las estructuras (I), (II) o (III).
\vskip1.000000\baselineskip
El grupo etilo puede ser sustituido por un
metilo para dar el compuesto
C6G-cya-3MP-NTI.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser preparados por métodos bien conocidos por el experto en la
técnica.
La invención se refiere a un compuesto según la
presente invención como medicamento.
La invención se refiere también a una
composición farmacéutica que contiene como principio activo uno de
los compuestos descritos más arriba o una sus sales
farmacéuticamente aceptables, tales como por ejemplo y de manera no
limitativa, un acetato, un sulfato o un clorhidrato.
La composición farmacéutica según la invención
se presentará bajo una forma apropiada para una administración:
- -
- por vía parenteral, tal como, por ejemplo, en forma de preparaciones inyectables por vía subcutánea, intravenosa o intramuscular;
- -
- por vía oral, tal como, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas de gelatina, polvos, granulados, suspensiones o soluciones orales, bien sea de liberación inmediata o de liberación prolongada o retardada;
- -
- por vía tópica, en particular transdérmica, tal como, por ejemplo, en forma de parche, pomada o gel;
- -
- por vía intranasal, tal como, por ejemplo, en forma de aerosoles y pulverizadores;
- -
- por vía rectal, tal como, por ejemplo, en forma de supositorios;
- -
- por vía perlingual; y
- -
- por vía intraocular.
\vskip1.000000\baselineskip
El vehículo farmacéuticamente aceptable se puede
elegir entre los vehículos utilizados de manera clásica según cada
uno de los modos de administración.
En un modo de realización, la composición puede
incluir por otro lado otro principio activo.
Los inventores describen la utilización de un
compuesto de fórmula seleccionada entre las fórmulas (A) a (D) e
(I) a (III) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables para
la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento del
dolor, en particular para el tratamiento de dolores agudos o dolores
crónicos, de dolores neuropáticos, musculares, óseos,
postoperatorios, de la migraña, los dolores del cáncer, lumbalgias,
dolores artrósicos, dolores asociados a la diabetes o dolores
asociados al SIDA. La invención se refiere también a la utilización
de un compuesto de fórmula seleccionada entre las fórmulas (A) a (D)
y (I) a (III) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables
para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de
las disfunciones sexuales y en particular la eyaculación precoz.
Los inventores describen un método de
tratamiento del dolor en un sujeto que comprende la administración
de una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula
seleccionada entre las fórmulas (A) a (D) y (I) a (III) o de una de
sus sales farmacéuticamente aceptables. En particular, el dolor es
un dolor agudo o crónico, un dolor neuropáticos, muscular, óseo,
postoperatorio, una migraña, un dolor del cáncer, una lumbalgia, un
dolor artrósico, un dolor asociado a la diabetes o un dolor asociado
al SIDA. Por otra parte, la presente invención se refiere a un
método de tratamiento de las disfunciones sexuales y en particular
la eyaculación precoz en un sujeto que incluye la administración de
una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula
seleccionada entre las fórmulas (A) a (D) y (I) a (III) o de una de
sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los inventores describen por fin un compuesto de
fórmula seleccionada entre las fórmulas (A) a (D) y (I) a (III) o
de una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento
del dolor o el tratamiento de las disfunciones sexuales.
Figura 1: Esquema de síntesis del
C6G-Cya,
M3Et-6G-Cya, de
M3Et-6G-Cya-Cya-M3Et-6G,
M3iPro-6G-cya-cya-M3iPro-6G
y
M3Et-6G-cya-3MP-NTI.
Figura 2: Actividad analgésica de los compuestos
en el ensayo del Tail Flick.
Figura 3: Actividad analgésica de los compuestos
en el ensayo del Hot Plate.
Figura 4: Influencia de los compuestos sobre el
tránsito intestinal
La invención se ilustra de manera no limitativa
por los ejemplos siguientes.
Los distintos procedimientos de síntesis
empleados para obtener los productos en cuestión se detallan a
continuación.
Los esquemas de la reacción están representados
en la figura 1.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Las reacciones fueron seguidas por cromatografía
líquida de alta presión (HPLC) analítica en fase inversa y
espectrometría de masa MALDI-TOF. Los productos se
caracterizaron y su pureza se determina por HPLC analítica en fase
inversa y espectrometría de masa.
\vskip1.000000\baselineskip
En un reactor, se disolvieron 2 equivalentes
molares de cistamina en la dimetilformamida (DMF) anhidro a 138
g/l. 1 equivalente molar de
codeína-6-glucurónido. Se añadió TFA
comercial después de la disolución en la DMF anhidro a 47 g/l.
Se añadieron 4 equivalentes molares de
diisopropiletilamina (DIEA) y se colocó el reactor en un baño de
agua congelada (0ºC). Se introdujeron, gota a gota, al medio de la
reacción, 1,2 equivalentes molares de
benzotriazolo-1-il-oxi-tris-pirrolidinofosfonio
hexafluorofosfato (PyBOP) previamente solubilizados en la DMF a 225
g/l que se agita a continuación a temperatura ambiente durante 3
h.
El puente bisulfuro se redujo entonces añadiendo
2,5 equivalentes molares de
tris-(2-carboxietil)-fosfina (TCEP)
previamente solubilizadas en agua/TFA 0,1% a 214 g/l. Después de 2
horas de reacción, se purificó el producto por HPLC
preparativa.
Se obtuvieron 10,3 mg de C6G-cya
después de la liofilización: [M+H]^{+} = 535 - M_{TFA} =
648 - Pureza: 98% - Rdto =
93%.
93%.
\vskip1.000000\baselineskip
En un reactor, se introdujo 1 equivalente molar
de morfina-6-glucurónido. 2H_{2}O
(M6G) y se solubilizó en agua a 100 g/l. Se añadieron 5
equivalentes de carbonato de cesio y se agitó el medio 5 minutos a
temperatura ambiente.
Se introdujo un volumen de diclorometano
idéntico al de agua en la mezcla. Se añadieron sucesivamente 5
equivalentes de bromoetano y 2 equivalentes de tetrabutilamonio
hidrógeno sulfato (TBAHS). El medio se agitó a temperatura ambiente
durante 72 horas. Se purificó el producto entonces por HPLC
preparativa.
Un experimento Nuclear Overhauser Effect (NOE)
por Resonancia Magnética Nuclear (RMN) del protón puso de manifiesto
que el grupo etilo fue llevado por el átomo de oxígeno en posición
3 del derivado morfínico. En efecto, la irradiación controlada del
grupo etilo implicó una perturbación de las señales de los protones
aromáticos del fenol.
Se obtuvieron 45,8 mg de
M3Et-6G: [M+H]^{+} = 490 - M_{TFA} = 603
- Pureza: 93% - Rdto = 55%
\vskip1.000000\baselineskip
En un reactor, se solubilizaron 2 equivalentes
molares de cistamina.dihidroclorido en la DMF a 71 g/l. Se añadió 1
equivalente de M3Et6G previamente solubilizado en la DMF a 96 g/l.
El medio se diluyó con la DMF y se añadieron 4 equivalentes molares
de DIEA. El medio de la reacción se enfrió a 0ºC y se introdujeron,
gota a gota, 1,2 equivalentes molares de PyBOP previamente
solubilizados en la DMF a 23 g/l.
Después de 3 horas de agitación a temperatura
ambiente, se añadieron 2,5 equivalentes molares de TCEP
solubilizados en agua/TFA 0,1% a 21 g/l. Después de 4 horas de
agitación se termina la reducción. Se purificó el producto por HPLC
preparativa.
Se obtuvieron 46,9 mg de
M3Et-6G-cya: [M+H]^{+} =
549 - M_{TFA} = 662 - Pureza: 95% - Rdto = 89%.
\vskip1.000000\baselineskip
En un reactor, se solubilizó 1 equivalente molar
de cistamina.dihidroclorido en la DMF a 86 g/l. Se añadió 2
equivalentes molares de M3Et-6G-cya
previamente solubilizados en la DMF a 97 g/l. Se introdujeron
entonces 5 equivalentes molares de DIEA pura y se enfrió el medio a
0ºC en un baño de hielo. Se añadieron, gota a gota, 2,4
equivalentes molares de PyBOP solubilizados en la DMF a 22,9 g/l. El
medio se agitó 3 horas a temperatura ambiente. HPLC preparativa
purificó el producto.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron 40,5 mg de dímero
M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G:
[M+H]^{+} = 1096 - M_{TFA} = 1322 - Pureza: 95% - Rdto =
81%.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de fondo redondo de 10 ml, se
disuelve 1 equivalente molar de M6G en agua a 100 g/l. Se añaden 5
equivalentes de carbonato de cesio, 2 equivalentes de TBAHS, 1 ml de
diclorometano y 5 equivalentes de bromoisopropano. El medio se
agita a 45ºC, reflujo del diclorometano durante una noche.
El diclorometano es evaporado y se purifica el
producto esperado por HPLC preparativa.
Se obtuvieron 61,7 mg de M3ipro6G:
[M+H]^{+} = 504 - M_{TFA} = 617 - Pureza: 95% - Rdto =
63%.
\vskip1.000000\baselineskip
En un tubo falcón, se solubiliza 1 equivalente
de cistamina 2HCl en la DMF a 11,2 g/l. Se añaden 2 equivalentes de
M3iPro-6G previamente disueltos en la DMF a 100 g/l
así como 5 equivalentes de DIEA pura. Se enfría el medio de la
reacción a 0ºC y se agita durante 5 minutos. Luego se añaden 2,4
equivalentes de PyBOP previamente disueltos en la DMF a 240 g/l y
se agita el medio a temperatura ambiente durante 1 h.
Se purifica el dímero por HPLC preparativa.
Se obtuvieron 46,4 mg de
M3iPro-6G-cya-cya-M3iPro-6G:
[M+H]^{+} = 1123 - M_{TFA} = 1350 - Pureza: 95% - Rdto
=
85%.
85%.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de fondo redondo se introducen 1
equivalente de Naltrexona HCl2H_{2}O y 1 equivalente (de
2-nitrofenil)-hidracina en una
mezcla 50/50 de ácido clorhídrico al 37% y de ácido acético glacial
a 57 g/l. La mezcla se agita durante 6 h 30 a 85ºC luego se enfría
a 0ºC, se neutraliza por una solución de NaHCO_{3} saturada y
extraída por 3 veces al acetato de etilo. Las fases orgánicas se
reúnen, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan
bajo presión reducida. Se purifica el sólido obtenido entonces por
HPLC preparativa.
Se obtuvieron 90 mg de
7'-nitronaltrindolo: [M+H]^{+} = 460 -
M_{TFA} = 573 - Pureza: 92% - Rdto = 43%.
\vskip1.000000\baselineskip
En un falcón de 50 ml se introduce 1 equivalente
de 7'-nitronaltrindolo disuelto en etanol a 34,6
g/l. Se añaden, gota a gota, un exceso de Níquel de Raney (50% en
suspensión en agua) y 10 equivalentes de hidracina hidratada.
Después de 1 h de reacción, el medio se centrifuga, la fase alcohol
se recupera y el etanol se evapora bajo presión reducida. Se recoge
el residuo obtenido en un mínimo de agua (TFA 0,1%)/acetonitrilo
(TFA 0,1%) 50/50 y se inyecta en HPLC preparativa.
Se obtuvieron 44,1 mg de producto:
[M+H]^{+} = 430 - M_{TFA} = 657 - Pureza: 95% - Rdto =
43%.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de fondo redondo se ponen en
solución 2 equivalentes de Fmoc-OSu en acetona a 320
g/l. Se añaden 1 equivalente de cistamina 2HCl y 1,6 equivalentes
de carbonato de sodio con un volumen de agua idéntico al de la
acetona. La mezcla toma en masa. Se añade una mezcla agua/acetona
50/50 para duplicar el volumen del disolvente.
Después de 2 h 30 de agitación a temperatura
ambiente, la acetona se evapora al rotavapor y se redisuelve la
suspensión obtenida en diclorometano. La fase acuosa se extrae al
diclorometano y las fases orgánicas se lavan sucesivamente con
KHSO_{3} y NaCl saturado.
La fase orgánica final se seca entonces sobre
sulfato de sodio, se filtra y se evapora bajo presión reducida para
dar 2,53 g de Fmoc-cistamina: [M+H]^{+} =
598 - Pureza: 95% - Rdto = 96%.
La reducción del puente bisulfuro se realiza
disolviendo 1 equivalente de Fmoc-cistamina en la
DMF a 25 g/l y añadiendo 2,5 equivalentes de
Tris-(2-carboxietil)-fosfina (TCEP)
previamente disueltos en agua (0,1% de TFA) a 400 g/l. Después de 1
h de agitación a temperatura ambiente, se añade un amplio exceso de
agua y se extrae el medio con diclorometano. Las fases orgánicas se
reúnen, se lavan con NaCl saturado, se secan sobre Na_{2}SO_{4}
y se filtran sobre fritado. El diclorometano se evapora. El producto
se precipita entonces añadiendo agua (0,1% de TFA), se filtra sobre
fritado y se disuelve en una mezcla H_{2}O (0, 1% de TFA)/ACN (0,
1% de TFA) (25/75) luego se
liofiliza.
liofiliza.
Se obtienen 252 mg de producto:
[M+H]^{+} = 300 - Pureza: 95% - Rdto = 50%.
Se colocan a 0ºC 3 equivalentes de
2-2'-ditiodipiridina disueltos en
diclorometano a 122 g/l.
Se añade, gota a gota, 1 equivalente de
Fmoc-cisteamina previamente disuelto en
diclorometano a 18 g/l durante 10 minutos.
Después de 3 h de reacción a temperatura
ambiente, el medio se coloca de nuevo a 0ºC y se añaden, gota a
gota, 5,5 equivalentes de ácido
3-mercaptopropiónico diluidos en diclorometano a 18
\mul/ml durante 20 minutos. Después de una noche de reacción a
temperatura ambiente, el diclorometano se evapora bajo presión
reducida. Se purifica el residuo obtenido por HPLC preparativa.
Se obtuvieron 231 mg de
Fmoc-cisteamina-3MP:
[M+H]^{+} = 400 - Pureza: 95% - Rdto = 68%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pone en solución 1 equivalente de
7'-aminonaltrindolo en la DMF a 70 g/l. Se añaden
2,1 equivalentes de
Fmoc-cisteamina-3MP disueltos en la
DMF a 66 g/l y 6 equivalentes de DIEA pura. El medio se coloca a 0ºC
bajo agitación. Se añaden, gota a gota, 1,1 equivalentes de PyBOP
previamente disueltos en la DMF a 200 g/l. Después de 60 minutos de
reacción, se purifica el medio por HPLC preparativa.
Se obtienen 22,5 mg de
Fmoc-cisteamina-3MP-7'
aminonaltrindolo: [M+H]^{+} = 815 - M_{TFA} = 928 -
Pureza: 94% - Rdto = 36%.
Se pone en solución 1 equivalente de
Fmoc-cisteamina-3MP-7'
aminonaltrindolo en la DMF a 15 g/l. Se añaden 20 equivalentes de
DEA pura y se agita el medio durante 30 minutos a temperatura
ambiente.
Se purifica el medio por HPLC preparativa.
Se obtienen 9,3 mg de
cisteamina-3MP-7' aminonaltrindolo:
[M+H]^{+} = 593 - M_{TFA} = 820 - Pureza: 81% - Rdto =
43%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve 1 equivalente de
Cya-3MP-7' aminonaltrindolo en la
DMF a 70 g/l. Se añade 1 equivalente de M3Et-6G
disuelto en la DMF a 70 g/l así como 5 equivalentes de DIEA. El
medio se coloca a 0ºC y se añaden, gota a gota, 1,2 equivalentes de
PyBOP disueltos en la DMF a 200 g/l sobre la mezcla. Después de 45
minutos bajo agitación a temperatura ambiente, se purifica el medio
por HPLC preparativa.
Se obtienen 11 mg de quimera: [M+H]^{+}
= 1064 - M_{TFA} = 1291 - Pureza: 95% - Rdto = 67%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se comparó la afinidad de la M6G y de los
derivados C6G-cya,
M3Et-6G-cya y
M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G
para los tres subtipos de receptores a los opioides \mu, \delta
y k.
Para determinar la afinidad a los receptores
\mu, se incubaron algunos homogeneizados de membrana celular
(receptores \mu humanos transfectados sobre células
HEK-293) a 22ºC durante 120 minutos con 0,5 nM de
[^{3}H] [D-Ala, N-MePhe, Gly
(ol)]encefalina (DAMGO) en ausencia o en presencia de uno de los
compuestos según la invención en un tampón que contiene 50 mM
Tris-HCl (pH 7,4) y 5 mM de MgCl_{2}.
\newpage
Para determinar la afinidad a los receptores
\kappa, se incubaron algunos homogeneizados de membrana de
cerebelos de cobaya (250 \mug de proteína) a 22ºC durante 80
minutos con 0,7 nM [^{3}H]U-69593 en
ausencia o en presencia de uno de los compuestos según la invención
en un tampón que contenía 50 mM de Tris-HCl (pH
7,4), 10 mm MgCl_{2} y 1 mM de EDTA.
Para determinar la afinidad a los receptores
\delta, se incubaron algunos homogeneizados de membrana celular
(receptores \delta humanos transfectados sobre células CHO) a 22ºC
durante 120 minutos con 0,5 nM [^{3}H] DADLE en ausencia o en
presencia de uno de los compuestos según la invención en un tampón
que contiene 50 mM de Tris-HCl (pH 7,4) y 5 mM de
MgCl_{2}.
En enlace no específico se determinó en
presencia de 10 \muM de naltrexona. Después de la incubación, se
filtraron las muestras rápidamente sobre fibras de vidrio (GF/B,
Packard) previamente incubadas con un 0,3% de polietileneimina y se
aclara varias veces con 50 mM de Tris-HCl frío
utilizando un "96-sample cell harvester"
(Unifilter, Packard). Se secan a continuación los filtros y se contó
la radiactividad.
La actividad agonista/antagonista sobre los
receptores \kappa de los compuestos según la invención se evaluó
utilizando segmentos prostáticos del canal deferente de conejo, se
estiran y se estimulan por una corriente eléctrica de 0,1 Hz
durante 1 mseg.
Para ensayar una actividad agonista, se obtuvo
una respuesta control (pico de contracciones del tejido) exponiendo
el tejido a una fuerte concentración (0,1 \muM) en
U-69593, un agonista específico de los receptores
\kappa.
Los tejidos se expusieron a continuación a
concentraciones crecientes del compuesto según la invención o del
agonista específico. Se acumularon las distintas concentraciones y
cada una permaneció en contacto con el tejido hasta obtener una
respuesta estable o 15 minutos como máximo.
Si se observa una respuesta característica del
agonista (es decir, una inhibición de las contracciones), se ensaya
un antagonista de referencia, la nor-binaltorfimina
(nor-BNI, 0,001 \muM), a la más alta concentración
del compuesto según la invención para confirmar la implicación de
los receptores \kappa en la respuesta.
Para ensayar una actividad antagónica, se obtuvo
una respuesta control (pico de contracciones del tejido) exponiendo
el tejido a una fuerte concentración (0,1 \muM) en agonista
específico U-69593.
Los tejidos se expusieron a continuación a
concentraciones crecientes del compuesto según la invención o del
antagonista específico nor-BNI. Se acumularon las
distintas concentraciones y cada una permaneció en contacto con el
tejido hasta obtener una respuesta estable o 15 minutos como
máximo.
Se observó una respuesta antagónica si la
amplitud de los picos de contracciones fuera similar a la observada
con la nor-BNI.
El parámetro medido era un cambio máximo de
amplitud de picos de contracciones provocadas por un estímulo
eléctrico a distintas concentraciones en compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados de afinidad a los receptores
\mu, \delta y \kappa se recogen en la tabla 1 siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los resultados muestran:
- \bullet
- una afinidad de los compuestos según la invención para los receptores \mu comparable a la de la morfina.
- \bullet
- una pérdida de afinidad de los compuestos según la invención para los receptores \delta con respecto a la morfina.
- \bullet
- una afinidad de los compuestos monómeros C6G-cya y M3Et-6G-cya para los receptores \kappa comparable a la de la morfina y una mejora de la afinidad (factor 6) para el dímero M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G.
La actividad agonista/antagonista del compuesto
M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G
se midió tal como se describe más arriba (\NAK B1): el compuesto
según la invención se comporta como un antagonista de los receptores
\kappa.
Los resultados de actividad agonista/antagonista
se presentan en la tabla 2 siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Evaluación de la actividad
antagónica
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad analgésica vino determinada por el
ensayo de "Tail Flick" y el ensayo de "Hot Plate".
El ensayo de "Tail flick" (ensayo de Amour
y Smith, 1941, Pharmacol Exp Ther; 72: 74-79)
consiste en colocar la cola de un ratón después de la
administración de un producto en el punto focal de una fuente
infrarroja de tal modo que se produzca un estímulo nociceptivo
(temperatura de superficie de 55ºC). Se midió por duplicado el
tiempo de reacción (TR) del ratón (latencia entre el momento en que
se dispara el haz luminoso y el momento en que el ratón retira su
cola) en ocho tiempos diferentes que van de 15 minutos a 480 minutos
después de la administración del producto. Se eligió un tiempo
máximo de 10 segundos como tiempo máximo de reacción de manera para
no inducir daño en los tejidos orgánicos en los animales.
Los productos fueron administrados por vía
intravenosa en dosis comprendidas entre 0,5 y 8 mg/kg (8 ratones
por grupo).
Se realizaron dos medidas de tiempo de reacción
antes de la administración del producto para cada ratón y permiten
establecer un tiempo básico.
El ensayo del "Hot Plate" (ensayo de la
placa caliente) consiste en colocar a un ratón sobre una placa cuya
temperatura se preestableció a 54ºC y en medir el tiempo de
aparición de uno de los siguientes comportamientos:
- -
- salto que hace intervenir al menos 1 de los 4 miembros
- -
- lamido de las patas anteriores o posteriores
- -
- superación de 30 segundos sobre la placa caliente sin reacción por parte del animal
- -
- activación de la velocidad de desplazamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
El tiempo de reacción se midió en ocho tiempos
diferentes que van de 15 minutos a 480 minutos después de la
administración del producto.
Se determinó un tiempo base para cada ratón
antes de la administración del producto estudiado.
Los productos se administran por vía intravenosa
en dosis comprendidas entre 0,5 y 8 mg/kg (8 ratones por grupo).
\vskip1.000000\baselineskip
En lo que se refiere al ensayo del "Tail
Flick", los resultados obtenidos para la morfina,
M3Et-6G-cya,
M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G,
C6G-cya-cya-C6G,
M3iPro-6G-cya-cya-M3iPro-6G
y
M3Et-6G-cya-3MP-NTI
expresados como media por grupo del % MPE \pm S.E.M, están
representados en la figura 2.
El % MPE representa el porcentaje de efecto
máximo posible y corresponde a la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Para cada uno de los productos, el ED50 (dosis
activa en un 50% de los animales) y el AUC (área bajo la curva) se
calcularon y fueron representados más abajo en las tablas 3 (ED50) y
4 (AUC).
\vskip1.000000\baselineskip
En lo que se refiere al ensayo del "Hot
Plate", los resultados obtenidos para la morfina,
M3Et-6G-cya y
M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G,
expresados como media por grupo del % MPE \pm S.E.M, están
representados en la figura 3.
Para cada uno de los productos, el ED50 (dosis
activa en un 50% de los animales) y el AUC (área bajo la curva) se
calcularon y fueron representados más abajo en los tablas 5 (ED50) y
6 (AUC).
Los resultados ponen de manifiesto que los
compuestos según la invención tienen una actividad analgésica al
menos superior a la de la morfina. En efecto, su ED50 está
comprendida entre 1,3 y 2 mg/kg en comparación con 3,3 mg/kg para
la morfina.
Además, se observa una duración de actividad
analgésica claramente más larga para los compuestos
M3Et-6G-cya y
M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G
que para la morfina. En efecto, los compuestos según la invención
son activos al menos durante dos veces más tiempo que la
morfina.
Ratones despiertos se ceban por introducción en
su esófago de una sonda de cebado montada sobre una jeringuilla de
1 ml. Se introducen lentamente 600 \mul de pasta de cebado
(constituida, en particular, de carbón activo). 30 min después del
cebado, se sacrifican los animales. Después de la incisión de la
pared abdominal, los intestinos se exponen sobre toda su longitud.
Se mide la distancia entre el cardias y el recto (longitud total)
así como la distancia entre el cardias y el frente del
marcador.
El efecto del compuesto
M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G
sobre el fenómeno de estreñimiento se midió al efecto max después
de la inyección iv a la ED50 luego se comparó con el provocado por
la morfina en las mismas condiciones.
Con el fin de aproximarse a un caso clínico de
dolor postoperatorio donde el paciente necesita un efecto analgésico
de varias horas, se utilizó el protocolo siguiente:
El compuesto
M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G
y la morfina se inyectan dos veces la ED50.
Con el fin de mantener una analgesia máxima
durante 6 h 30, se inyecta una dosis de morfina todas las horas, lo
que puede corresponder a una bomba de morfina en medio hospitalario.
No es necesario inyectar dosis suplementaria de
M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G
puesto que la actividad es máxima durante al menos 6 horas.
El tránsito se mide entonces 30 min después del
cebado de los ratones a 6 horas después de la administración.
Se realiza una segunda medida 2 h 30 después de
la última inyección de morfina, o sea 8 h 30 después de la
inyección de
M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G.
Por fin se realizan algunas medidas a 10 h y 12 h después de la
inyección de
M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G
con el fin de evaluar la velocidad de retorno al tránsito
normal.
\vskip1.000000\baselineskip
El porcentaje de tránsito se calcula como:
La distancia del frente del marcador x
100/longitud total.
Los datos se presentan en la figura 4.
Ninguna diferencia significativa sobre el
tránsito se observa entre el compuesto
M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G
y la morfina de efecto analgésico máximo después de una inyección a
la ED50 (inhibición del tránsito del orden de un 90%).
En el caso en que la analgesia se mantiene
máxima durante 6 h 30, la inhibición del tránsito es claramente
inferior con el compuesto
M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G
(52 a 56%) con respecto a la morfina (82%)
Cuando la actividad analgésica se mantiene
máxima con la morfina, se detiene completamente el tránsito. No se
vuelve a poner en marcha hasta que las inyecciones de morfina se
detengan, lo que se traduce también en una caída de la actividad
analgésica.
En el caso del compuesto
M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G,
el tránsito se ralentiza solamente mientras que la actividad
analgésica sigue siendo máxima. La velocidad de tránsito vuelve a
ser normal entre 10 y 12 horas con una analgesia del 50%.
Claims (12)
1. Compuesto de fórmula (A):
en la
cual,
- el conjunto de la entidad (A), a excepción del sustituyente X, se denomina M_{R3}6G-NR1R2-S-;
- R1 representa un grupo alquilo en C_{1}-C_{10} saturado o no saturado, lineal o ramificado, estando la cadena alquilo eventualmente interrumpida por uno o varios heteroátomo(s) elegido(s) entre O, S y N;
- R2 representa un hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1}-C_{5}, saturado o no saturado, lineal o ramificado, o un grupo arilo, heteroarilo o (C_{1}-C_{5})-alquilarilo;
- R3 representa un grupo -O-etilo;
- X representa un hidrógeno, un radical -S-R4-W, o un radical M_{R3}6G-NR1R2-S-, con R4 siendo un grupo alquilo en C_{1}-C_{8}, saturado o no saturado, y pudiendo comprender enlaces amida, éster, éter y,
- W siendo bien sea un antagonista de los receptores \delta, o bien un antagonista de los receptores \kappa, así como una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque, si W es un antagonista de los
receptores \delta, se elige entre el grupo que consiste en el
naltrindolo, el Naltriben, el
7-bencilidenenaltrexona (BNTX), y el
7-(5',6'-benzo-2'-spiro-indanil)-naltrexona
(BSINTX), y si W es un antagonista de los receptores \kappa, se
elige entre el grupo que consiste en el
5'-guanidinonaltrindolo y el
nor-binaltorfimina (nor-BNI).
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque R1 es un alquilo sustituido y el
sustituyente se elige entre el grupo que consiste en un grupo
alquilo en C_{1}-C_{5} saturado o no saturado;
un grupo amino; un grupo COOR5, un grupo CONR5R6, representando R5
y R6 independientemente el hidrógeno, un grupo alquilo en
C_{1}-C_{20}, saturado o no saturado, un arilo,
un heteroarilo; un alquilo en en C_{1}-C_{20},
preferentemente en C_{1}-C_{10}, llevando una
función aldehído y/o cetona.
4. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R2 es
sustituido, y el sustituyente puede ser un alquilo en
C_{1}-C_{4} saturado o no saturado.
5. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R4 representa un
grupo
-(CH_{2})_{n}-C(O)-NH-
o
-(CH_{2})_{n}-NH-C(O)-,
en el cual n es un número entero comprendido entre 1 y 8,
preferentemente entre 1 y 4.
6. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el compuesto
presenta una de las siguientes características:
- -
- R2 es un hidrógeno; y/o
- -
- R1 es un grupo alquilo lineal -(CH_{2})_{2}-; y/o
- -
- R4 es un grupo -(CH_{2})_{2}-C(O)-NH-; y/o
- -
- W representa el naltrindolo.
7. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque X es un radical
-S-R4-W o un radical
M_{R3}6G-NR1R2-S-, los radicales
R1, R2, y R3 sobre los dos radicales
M_{R3}6G-NR1R2-S- pueden ser
idénticos o diferentes.
8. Compuesto según la reivindicación 7,
caracterizado porque el compuesto presenta una fórmula
seleccionada entre el grupo que consiste en las fórmulas (II) y
(III):
9. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 como medicamento.
10. Composición farmacéutica que incluye un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
11. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 para el tratamiento del dolor.
12. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 para el tratamiento de las disfunciones
sexuales.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0654247 | 2006-10-12 | ||
| FR0654247A FR2907121B1 (fr) | 2006-10-12 | 2006-10-12 | Nouveaux derives morphiniques |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2347020T3 true ES2347020T3 (es) | 2010-10-22 |
Family
ID=38038630
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES07858552T Active ES2347020T3 (es) | 2006-10-12 | 2007-10-11 | Nuevos derivados morfinicos. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8158764B2 (es) |
| EP (1) | EP2081944B1 (es) |
| JP (1) | JP5180219B2 (es) |
| KR (1) | KR20090079232A (es) |
| CN (1) | CN101522700B (es) |
| AT (1) | ATE473233T1 (es) |
| AU (1) | AU2007306226C1 (es) |
| CA (1) | CA2664569A1 (es) |
| CY (1) | CY1110787T1 (es) |
| DE (1) | DE602007007653D1 (es) |
| DK (1) | DK2081944T3 (es) |
| ES (1) | ES2347020T3 (es) |
| FR (1) | FR2907121B1 (es) |
| HK (1) | HK1131156A1 (es) |
| IL (1) | IL197769A (es) |
| PL (1) | PL2081944T3 (es) |
| PT (1) | PT2081944E (es) |
| RU (1) | RU2426736C2 (es) |
| SI (1) | SI2081944T1 (es) |
| WO (1) | WO2008043962A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200903193B (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2939437B1 (fr) * | 2008-12-10 | 2010-12-17 | Sanofi Aventis | Derives de morphine-6-glucuronide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2939796B1 (fr) * | 2008-12-11 | 2010-12-17 | Sanofi Aventis | Derives bicycliques de morphine-6-glucuronide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US20180071269A1 (en) | 2015-08-12 | 2018-03-15 | Tianxin Wang | Therapeutical methods, formulations and nutraceutical formulations |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2318687A (en) | 1943-05-11 | Means fob determining the sex of | ||
| US4939264A (en) * | 1986-07-14 | 1990-07-03 | Abbott Laboratories | Immunoassay for opiate alkaloids and their metabolites; tracers, immunogens and antibodies |
| GB9116909D0 (en) | 1991-08-06 | 1991-09-18 | Salford Ultrafine Chem & Res | Morphine derivatives |
| GB2282758A (en) | 1993-08-23 | 1995-04-19 | Euro Celtique Sa | Oral morphine-6-glucuronide compositions |
| JPH10513485A (ja) * | 1995-11-29 | 1998-12-22 | ロラボ エセ エレ | オピエート性物質の糖結合体 |
| DE19602964A1 (de) | 1995-12-20 | 1997-07-31 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Neue Morphinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| AU723859B2 (en) | 1997-04-14 | 2000-09-07 | Ufc Limited | Morphine derivatives |
| GB9711118D0 (en) * | 1997-05-29 | 1997-07-23 | Rolabo Sl | Compound |
| PT1086114E (pt) | 1998-06-06 | 2003-02-28 | Cenes Ltd | Sintese da morfina-6-glucuronido |
| FR2821272B1 (fr) * | 2001-02-23 | 2004-12-17 | Synt Em | Composes constitues d'une molecule analgesique liee a un vecteur capable de vectoriser ladite molecule a travers la barriere hematoencephalique et compositions pharmaceutiques les contenant |
| CN1289071C (zh) | 2001-03-16 | 2006-12-13 | Dmi生物科学公司 | 曲马朵物质在制备用于延缓男性射精的药物中的用途 |
| FR2864082B1 (fr) * | 2003-12-22 | 2006-03-10 | Synt Em | Nouveau derive de la morphine-6-glucuronide, composition pharmaceutique le contenant et son utilisation pour le traitement de la douleur |
| JP2008526846A (ja) * | 2005-01-05 | 2008-07-24 | リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ | 鎮痛性結合体 |
| US7576207B2 (en) * | 2006-04-06 | 2009-08-18 | Adolor Corporation | Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use |
-
2006
- 2006-10-12 FR FR0654247A patent/FR2907121B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-10-11 US US12/444,430 patent/US8158764B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-11 PL PL07858552T patent/PL2081944T3/pl unknown
- 2007-10-11 AT AT07858552T patent/ATE473233T1/de active
- 2007-10-11 WO PCT/FR2007/052122 patent/WO2008043962A1/fr active Application Filing
- 2007-10-11 KR KR1020097009630A patent/KR20090079232A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-10-11 AU AU2007306226A patent/AU2007306226C1/en not_active Ceased
- 2007-10-11 PT PT07858552T patent/PT2081944E/pt unknown
- 2007-10-11 DK DK07858552.8T patent/DK2081944T3/da active
- 2007-10-11 EP EP07858552A patent/EP2081944B1/fr not_active Not-in-force
- 2007-10-11 RU RU2009117467/04A patent/RU2426736C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-10-11 DE DE602007007653T patent/DE602007007653D1/de active Active
- 2007-10-11 SI SI200730364T patent/SI2081944T1/sl unknown
- 2007-10-11 CN CN2007800381529A patent/CN101522700B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-11 CA CA002664569A patent/CA2664569A1/fr not_active Abandoned
- 2007-10-11 JP JP2009531887A patent/JP5180219B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-11 ES ES07858552T patent/ES2347020T3/es active Active
-
2009
- 2009-03-23 IL IL197769A patent/IL197769A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-05-08 ZA ZA200903193A patent/ZA200903193B/xx unknown
- 2009-09-11 HK HK09108355.3A patent/HK1131156A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-09-16 CY CY20101100839T patent/CY1110787T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20100075912A1 (en) | 2010-03-25 |
| DE602007007653D1 (de) | 2010-08-19 |
| EP2081944A1 (fr) | 2009-07-29 |
| AU2007306226C1 (en) | 2012-06-28 |
| CA2664569A1 (fr) | 2008-04-17 |
| EP2081944B1 (fr) | 2010-07-07 |
| PL2081944T3 (pl) | 2010-12-31 |
| HK1131156A1 (en) | 2010-01-15 |
| ZA200903193B (en) | 2010-03-31 |
| JP5180219B2 (ja) | 2013-04-10 |
| ATE473233T1 (de) | 2010-07-15 |
| AU2007306226A1 (en) | 2008-04-17 |
| IL197769A0 (en) | 2009-12-24 |
| CY1110787T1 (el) | 2015-06-10 |
| FR2907121B1 (fr) | 2012-05-04 |
| KR20090079232A (ko) | 2009-07-21 |
| RU2009117467A (ru) | 2010-11-20 |
| RU2426736C2 (ru) | 2011-08-20 |
| PT2081944E (pt) | 2010-08-31 |
| IL197769A (en) | 2013-07-31 |
| CN101522700B (zh) | 2012-08-22 |
| AU2007306226B2 (en) | 2012-01-19 |
| SI2081944T1 (sl) | 2010-11-30 |
| US8158764B2 (en) | 2012-04-17 |
| DK2081944T3 (da) | 2010-09-20 |
| CN101522700A (zh) | 2009-09-02 |
| WO2008043962A1 (fr) | 2008-04-17 |
| JP2010505923A (ja) | 2010-02-25 |
| FR2907121A1 (fr) | 2008-04-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2001273670B2 (en) | Pyrido(2,3-d)pyrimidine and pyrimido(4,5-d)pyrimidine nucleosides | |
| Utsugi et al. | Antitumor activity of a novel podophyllotoxin derivative (TOP-53) against lung cancer and lung metastatic cancer | |
| ES2325495T3 (es) | Moleculas hibridas de macrolidos con moleculas anti-inflamatorias esteroideas y no esteroideas. | |
| ES2661733T3 (es) | Compuesto de pirimidina condensado novedoso o sal del mismo | |
| AU2008270732B2 (en) | Potentiation of cancer chemotherapy by 7-(2,5-dihydro-4-imidazo[1,2-a]pyridine-3-yl-2,5-dioxo-1H-pyrrol-3-yl)-9-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-piperidinylcarbonyl)-pyrrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepine | |
| ES2686683T3 (es) | Derivados de tieno-indol funcionalizados | |
| TW202111121A (zh) | 核酸、藥物組合物與綴合物及製備方法和用途 | |
| ES2347020T3 (es) | Nuevos derivados morfinicos. | |
| CN102775458B (zh) | β-D-(2’R)-2’-脱氧—2’-氟-2’-C-甲基胞苷衍生物的制备及用途 | |
| EP4096677A1 (en) | Fibroblast activation protein (fap) - targeted antifibrotic therapy | |
| CN104610233B (zh) | 具有更高蛋白激酶g抑制活性的化合物及其制备方法 | |
| CA2281133C (en) | Multiple-agents-binding compound and use thereof | |
| ES2379397T3 (es) | Nuevos compuestos de morfina para composiciones farmacéuticas | |
| KR20220039748A (ko) | 암 치료용 디뉴클레오티드 화합물 및 그의 의약 용도 | |
| ES2285568T3 (es) | Nuevos derivados de la morfina-6-glucoronido, composiciones farmaceuticas que los contienen, su procedimiento de preparacion y sus utilizaciones. | |
| TW200845960A (en) | Wortmannin-rapalog conjugate and uses thereof | |
| Wang et al. | Synthesis and biological evaluation of a peptide-remifentanil conjugate as a novel bifunctional mu/delta-opioid receptor agonist for the treatment of pain | |
| WO2023208106A1 (zh) | 具有肝靶向递送效应的化合物及其寡聚核苷酸缀合物 | |
| ES2582339T3 (es) | Composiciones que comprenden oligómeros de gemcitabina para su uso en terapia | |
| KR20230092732A (ko) | 변형 올리고뉴클레오티드-약물 접합체 및 이의 용도 | |
| KR20110091536A (ko) | 모르핀-６-글루쿠로니드의 비시클릭 유도체, 그의 제조 방법 및 의약에서의 그의 용도 |