CN107406394A - 用于制备取代的苯基异噁唑啉衍生物的方法 - Google Patents

用于制备取代的苯基异噁唑啉衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于制备取代的苯基异噁唑啉衍生物的方法。

Description

用于制备取代的苯基异噁唑啉衍生物的方法
本发明涉及一种用于制备取代的苯基异噁唑啉衍生物的方法。
取代的苯基异噁唑啉衍生物是生产活性农用化学品成分的有用中间体(参见，例如，WO 2008/013925、WO 2009/094407、WO 2010/123791)。
存在各种已知的制备该取代的苯基异噁唑啉衍生物的方法。
WO 2011/085170记载了例如一种通过氯肟与苯乙烯的[3+2]环加成以及在后阶段的格氏加成(Grignard addition)和卤化作用来制备这些苯基异噁唑啉衍生物的方法(方案1)。
方案1：
该方法的缺点在于，不可以使用能够与格氏试剂直接反应的其他官能团。
WO 2011/085170记载了例如一种通过氯肟与苯乙烯的[3+2]环加成以及在后阶段的卤化作用而制备这些苯基异噁唑啉衍生物的方法(方案2)。
方案2：
该方法的缺点在于，制备所示的氯肟技术复杂。
WO 2011/072207记载了由苯乙烯开始，与含有所需的卤代酮的氯肟的[3+2]环加成(方案3)。
方案3：
该方法的缺点在于，制备所示氯肟技术困难，并且其需要大量过量。
WO 2008/013925记载了使二氯丙酮与亚硝酸叔丁酯反应，随后与苯乙烯进行[3+2]环加成(方案4)。
方案4：
该方法的缺点在于，无法获得工业量的二氯丙酮，并且其与亚硝酸叔丁酯的反应由于安全因素而十分苛刻。
由于取代的苯基异噁唑啉衍生物作为用于合成新的活性农用化学品成分的单元的重要性，所要解决的问题是找到一种可以在工业规模上使用并且不昂贵的方法。还希望获得具有高收率和高纯度的特定的苯基异噁唑啉衍生物,从而使得目标化合物优选无须进行任何进一步的可能的复杂纯化。
所述问题通过一种制备式(I)的取代的苯基异噁唑啉衍生物的方法来解决：
其中
R1为甲基、溴甲基或氯甲基；
R2为卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基以及
R3为C1-C4-烷基磺酰基氧基、C1-C4-卤代烷基磺酰基氧基，
其特征在于，在步骤(i)中，在无机碱的存在下在有机非质子溶剂中，使式(II)的氯肟
其中R4为C1-C12-烷基，
与式(III)的苯乙烯反应，
其中R2和R3如上文所定义，
以产生相应的式(IV)的苯基异噁唑啉，
其中R2、R3和R4如上文所定义，
然后，在步骤(ii)中，使后者与有机金属试剂和有机碱在有机非质子溶剂中反应，以产生式(Ia)的酮
其中R2和R3如上文所定义，
然后，在步骤(iii)中，在卤化剂的存在下在溶剂中形成式(Ib)的卤代酮
其中R2和R3如上文所定义，以及
X为氯或溴。
优选式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)和(IV)的基团定义如下的本发明的方法：
R1为甲基、溴甲基、氯甲基；
R2为氯或溴；
R3为甲基磺酰基氧基或乙基磺酰基氧基；
R4为C1-C4-烷基，以及
X为氯或溴。
特别优选式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)和(IV)的基团定义如下的本发明的方法：
R1为甲基、溴甲基；
R2为氯；
R3为甲基磺酰基氧基；
R4为甲基、乙基，以及
X为溴。
本发明的另一方面为式(IV)的化合物：
其中
R2为卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基；
R3为C1-C4-烷基磺酰基氧基、C1-C4-卤代烷基磺酰基氧基，以及
R4为C1-C12-烷基。
优选式(IV)的化合物
其中
R2为氯或溴；
R3为甲基磺酰基氧基或乙基磺酰基氧基，以及
R4为C1-C4-烷基。
特别优选式(IV)的化合物
其中
R2为氯；
R3为甲基磺酰基氧基，以及
R4为甲基、乙基。
本发明的再一方面为式(Ia)的化合物：
其中
R2为卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基，以及
R3为C1-C4-烷基磺酰基氧基、C1-C4-卤代烷基磺酰基氧基。
优选式(Ia)的化合物
其中
R2为氯或溴，以及
R3为甲基磺酰基氧基或乙基磺酰基氧基。
特别优选式(Ia)的化合物
其中
R2为氯，以及
R3为甲基磺酰基氧基。
本发明的又一方面为式(Ib)的化合物：
其中
R2为卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基；
R3为C1-C4-烷基磺酰基氧基、C1-C4-卤代烷基磺酰基氧基，以及
X为氯或溴。
优选式(Ib)的化合物
其中
R2为氯或溴；
R3为甲基磺酰基氧基或乙基磺酰基氧基，以及
X为氯或溴。
特别优选式(Ib)的化合物
其中
R2为氯；
R3为甲基磺酰基氧基，以及
X为溴。
一般定义
在对上式中给出的符号定义中，使用了下列取代基的一般代表性集合术语：
卤素：氟、氯、溴和碘；
烷基：具有1至12个碳原子的饱和直链或支链烃基，例如(但不限于)C1-C6-烷基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基；
烷基磺酰基：具有1至4个碳原子的饱和直链或支链烷基磺酰基，例如(但不限于)C1-C6-烷基磺酰基，如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、1-甲基乙基磺酰基、丁基磺酰基、1-甲基丙基磺酰基、2-甲基丙基磺酰基、1,1-二甲基乙基磺酰基；
卤代烷基：具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团(如上所述)，其中这些基团中的一些或全部氢原子可以被上述卤素原子取代，例如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基；
烷氧基：具有1至4个碳原子的饱和直链或支链烷氧基基，例如(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基。除非另有定义，该定义也适用于作为复合取代基的一部分的烷氧基，所述复合取代基例如卤代烷氧基、炔基烷氧基等。
方法的说明
根据本发明的反应在方案5中示出。
方案5：
通过本发明的方法，获得良好收率和高纯度的所期望的通式(I)的苯基异噁唑啉衍生物。
相比上文所述方法，本发明的方法具有的优点为，可在工业规模上制备起始材料，并且该方法与碱不稳定的烷基磺酰基氧基和卤代烷基磺酰基氧基出人意料地相容。
因此，本申请涉及一种制备通式(II)的特定的苯基异噁唑啉衍生物的方法，包括以下步骤：
步骤(i)：
在有机碱和有机非质子溶剂存在下，使式(II)的氯肟与式(III)的苯乙烯反应，以产生相应的式(IV)的异噁唑啉。
原则上，对本发明方法有用的溶剂是在反应条件下为惰性的任何有机非质子溶剂或溶剂混合物，包括酮类，例如丙酮、二乙基酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮；腈类，例如乙腈和丁腈；醚类，例如二甲氧基乙烷(DME)、四氢呋喃(THF)、2-甲基-THF和1,4-二氧杂环己烷；烃类和卤代烃类如己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、均三甲苯、氯苯、邻二氯苯或硝基苯；酯类，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸己酯、乙酸环己酯、乙酸2-乙基己酯。优 选地，溶剂选自酯类：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸己酯、乙酸环己酯、乙酸2-乙基己酯或这些溶剂的混合物；或腈类：乙腈、丁腈。更优选地，使用乙酸乙酯和乙酸异丁酯。
合适的无机碱包括碳酸盐(例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸钙)、磷酸盐(例如磷酸钾、磷酸钠和磷酸锂)和氢氧化物(例如氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂)。优 选地，使用Na2CO3和NaHCO3。
本发明的方法中的温度可以在宽范围内变化。常用的操作温度是-10℃至60℃，优 选5℃至50℃。更优选地，反应在10℃至40℃温度范围内进行。
本发明的方法通常在标准压力下进行。也可以在减压下或在升高的压力下进行反应。
式(II)化合物与式(III)化合物以及无机碱的摩尔比可以在宽范围内变化。它们通常不受任何限制。
在步骤(i)中，式(II)的化合物与式(III)的化合物的摩尔比在0.9至3.0范围内，优选在1.0至2.0范围内是有利的。更优选地，摩尔比在约1.0至1.5范围内。优选地，式(II)的化合物与无机碱的摩尔比在0.1至1.0范围内，更优选在0.2至1.0范围内。更优选地，摩尔比在0.25至1.0范围内。
式(II)的氯肟由文献已知，并且一些可以以工业规模获得(参见，例如，Tetrahedron Letters 2011,第52卷,第43期,5656–5658)
式(III)的苯乙烯可通过一般的合成方法制备；参见，例如，Organic Synthesis1928,8,84；Organic Synthesis 1948,28,31；Organic Synthesis 1953,33,62；OrganicSynthesis 1966,46,89；Organic Synthesis 2006,83,45。
反应时间短，且在0.5至5小时范围内。更长的反应时间是可以的，但是经济上不合算。
步骤(ii)：
使式(IV)的苯基异噁唑啉与有机金属试剂和有机碱在有机非质子溶剂中进行反应，产生式(Ia)的酮。
原则上，对本发明方法有用的溶剂包括在反应条件下为惰性的任何有机非质子溶剂或溶剂混合物，包括：醚类，例如二甲氧基乙烷(DME)、四氢呋喃(THF)、2-甲基-THF和1,4-二氧杂环己烷；烃类和卤代烃类如己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、均三甲苯、氯苯或邻二氯苯。优选使用四氢呋喃或2-甲基-THF。
对本发明方法有用的有机碱的实例包括下列：三乙胺、二乙基异丙胺、三正丁胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶和三甲基吡啶。优选使用三乙胺。
对本发明方法有用的有机金属试剂包括：甲基锂、甲基碘化镁、甲基溴化镁和甲基氯化镁。优选使用甲基溴化镁和甲基氯化镁。
本发明方法中的温度可在宽范围内变化。常用的操作温度为-10℃至20℃。优选 地，该反应在-5℃至20℃温度范围内进行。
本发明的方法通常在标准压力下进行。也可以在减压下或在升高的压力下进行反应。
在本发明方法的步骤(ii)中，式(IV)的化合物与有机金属试剂以及有机碱的摩尔比可在宽范围内变化。它们通常不受任何限制。
在步骤(ii)中，优选有机金属试剂与式(IV)的化合物的摩尔比在1.0至3.0范围内，更优选在1.2至2.5范围内。最优选地，摩尔比在1.5至2.3范围内。另外优选有机金属试剂与有机碱的比值在0.8至1.5范围内，更优选在0.9至1.1范围内。
反应时间短，且在约0.5至约5小时范围内。更长的反应时间是可以的，但是经济上不合算。
使用格氏试剂和有机碱将酯转化成酮是由文献已知的(参见，例如，Baraldi,PierGiovani等人，Tetrahedron1987,43(1),235-42)。
步骤(iii)：
使式(Ia)的化合物与卤化剂在溶剂中进行反应，产生卤代酮(Ib)。
对本发明方法有用的卤化剂包括氯和溴，优选溴。
对本发明方法有用的溶剂包括以下溶剂或溶剂混合物：腈类，例如乙腈和丁腈；醚类，例如二甲基乙烷(DME)、四氢呋喃(THF)、2-甲基-THF和1,4-二氧杂环己烷；烃类和卤代烃类如己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯苯、邻二氯苯或硝基苯；酯类，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸己酯、乙酸环己酯、乙酸2-乙基己酯；有机酸(例如乙酸)。优选地，使用二氯甲烷、乙酸或二氧杂环己烷，更优选地，使用二氧杂环己烷或乙酸。
本发明方法中的温度可在宽范围内变化。常用的操作温度为0℃至120℃,优选20℃至100℃，更优选20℃至40℃。
本发明的方法通常在标准压力下进行。也可以在减压下或在升高的压力下进行反应。
在本发明方法的步骤(iii)中，式(Ia)的化合物与卤化剂的摩尔比可在宽范围内变化。它们通常不受任何限制。
在步骤(iii)中，优选式(Ia)的化合物与卤化剂的摩尔比在1.5至0.9范围内，更优 选在1.3至1.1范围内。最优选地，摩尔比在1.1至1.0范围内。
反应时间短，且在约0.5至约5小时范围内。更长的反应时间是可以的，但是经济上不合算。
实施例
通过以下实施例详细阐述本发明，但并非将本发明限于这些实施例。
实施例1：5-{2-氯-6-[(甲基磺酰基)氧基]苯基}-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-甲酸乙酯
向57.0g(237mmol)3-氯-2-乙烯基苯基甲磺酸盐(含量：96.7％)于50ml乙酸乙酯的混合物中加入54.4g(355mmol)于200ml乙酸乙酯中的2-氯(羟基亚氨基)乙酸乙酯和125g(1.48mol)碳酸氢钠。将混合物在20-25℃下搅拌1.5小时，然后加热至40℃，维持2小时。在冷却至室温后，加入500ml水并移除下层的水相。向有机相中加入100ml 1N的盐酸水溶液和100ml的饱和氯化钠溶液。将有机相的溶剂在旋转蒸发器上移除，从己烷和叔丁基甲基醚中结晶出残余物。这得到70.6g无色固体状的含量为99.2％的5-{2-氯-6-[(甲基磺酰基)氧基]苯基}-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-甲酸乙酯(收率：85％)。
1H NMR(CD3CN)：1.37(t,3H),3.35(s,3H),3.38(dd,1H),3.59(dd,1H),4.31(q,2H),6.31(dd,1H),7.45-7.49(m,3H)ppm。
实施例2：2-(3-乙酰基-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基)-3-氯苯基甲磺酰盐
将100g(279mmol)5-{2-氯-6-[(甲基磺酰基)氧基]苯基}-4,5-二氢-1,2-唑-3-甲酸乙酯(含量：97.0％)于500ml甲基-THF的溶液冷却至-5℃，并加入62.1g(614mmol)三乙胺。随后，在该温度下在2小时内加入200ml(641mmol)甲基溴化镁(于甲基-THF中的3.2摩尔溶液)。将该混合物缓慢加入到600ml冰水中的盐酸中。首先用500ml乙酸乙酯，然后用200ml乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机相的溶剂在旋转蒸发器上移除，残余物用500ml庚烷结晶。这得到87.8g无色固体状的含量为91.5％的2-(3-乙酰基-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基)-3-氯苯基甲磺酰盐(收率：91％)。
1H NMR[(D6)-DMSO]：2.47(s,3H),3.20(dd,1H),3.52(dd,1H),3.53(s,3H),6.26(dd,1H),7.50-7.58(m,3H)ppm。
实施例3：2-[3-(溴乙酰基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基]-3-氯苯基甲磺酰盐
在20-25℃下，向5.00g(15.3mmol)2-(3-乙酰基-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基)-3-氯苯基甲磺酰盐(含量：97.3％)于20ml二氧杂环己烷的溶液中逐滴加入2.2g(13.8mmol)溴。在2小时之后，加入10ml的水和2×20ml的二氯甲烷。将合并的有机相用20ml亚硫酸钠洗涤，并将有机相的溶剂在旋转蒸发器上移除。这得到6.34g橙色油状的含量为80.6％的2-[3-(溴乙酰基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基]-3-氯苯基甲磺酰盐(收率：84％)。产品可无需进一步纯化而用于后续反应中。
1H NMR(CD3CN)：3.33(dd,1H),3.35(s,3H),3.59(dd,1H),4,60(s,2H),6.33(dd,1H),7.44-7.47(m,3H)ppm。

Claims (12)

1.制备式(I)的苯基异噁唑啉衍生物的方法
其中
R1为甲基、溴甲基或氯甲基；
R2为卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基以及
R3为C1-C4-烷基磺酰基氧基、C1-C4-卤代烷基磺酰基氧基，
其特征在于，在步骤(i)中，在无机碱的存在下在有机非质子溶剂中，使式(II)的氯肟
其中R4为C1-C12-烷基，
与式(III)的苯乙烯反应，
其中R2和R3如上文所定义，
以产生相应的式(IV)的苯基异噁唑啉，
其中R2、R3和R4如上文所定义，
然后，在步骤(ii)中，使后者与有机金属试剂和有机碱在有机非质子溶剂中反应，以产生式(Ia)的酮
其中R2和R3如上文所定义，
然后，在步骤(iii)中，在卤化剂的存在下在溶剂中形成式(Ib)的卤代酮
其中R2和R3如上文所定义，以及
X为氯或溴。
2.权利要求1的方法，其特征在于
R1为甲基、溴甲基、氯甲基；
R2为氯或溴；
R3为甲基磺酰基氧基或乙基磺酰基氧基；
R4为C1-C4-烷基，以及
X为氯或溴。
3.权利要求1的方法，其特征在于
R1为甲基、溴甲基；
R2为氯；
R3为甲基磺酰基氧基；
R4为甲基、乙基，以及
X为溴。
4.权利要求1至3中任一项的方法，其特征在于，在步骤(ii)中，使用三乙胺作为碱，并将甲基溴化镁或甲基氯化镁用作有机金属试剂。
5.式(IV)的化合物：
其中
R2为卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基；
R3为C1-C4-烷基磺酰基氧基、C1-C4-卤代烷基磺酰基氧基，以及
R4为C1-C12-烷基。
6.权利要求5的式(IV)的化合物
其中
R2为氯；
R3为甲基磺酰基氧基，以及
R4为甲基、乙基。
7.式(Ia)的化合物：
其中
R2为卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基，以及
R3为C1-C4-烷基磺酰基氧基、C1-C4-卤代烷基磺酰基氧基。
8.权利要求7的式(Ia)的化合物
其中
R2为氯，以及
R3为甲基磺酰基氧基。
9.式(Ib)的化合物：
其中
R2为卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基；
R3为C1-C4-烷基磺酰基氧基、C1-C4-卤代烷基磺酰基氧基，以及
X为氯或溴。
10.权利要求9的式(Ib)的化合物
其中
R2为氯；
R3为甲基磺酰基氧基，以及
X为溴。
11.权利要求7和8中任一项的式(Ia)的化合物用于生产活性杀真菌成分的用途。
12.权利要求9和10中任一项的式(Ib)的化合物用于生产活性杀真菌成分的用途。
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