TWI697484B - 製備經取代苯基異唑啉衍生物之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於製備經取代苯基異

Description

製備經取代苯基異唑啉衍生物之方法
本發明係關於製備經取代苯基異
Figure 105106439-A0202-12-0001-32
唑啉衍生物之方法。
經取代苯基異
Figure 105106439-A0202-12-0001-33
唑啉衍生物為製造活性農藥成份中有用的中間物(參見，例如WO 2008/013925、WO 2009/094407、WO 2010/123791)。有各種製備此等經取代苯基異
Figure 105106439-A0202-12-0001-34
唑啉衍生物之已知方法。
WO 2011/085170描述了，例如藉由[3+2]環加成以氯肟(chloroxime)與苯乙烯以及下游格里納加成(Grignard addition)和鹵化作用，來製備這些苯基異
Figure 105106439-A0202-12-0001-36
唑啉衍生物之方法(流程1)。
流程1：
Figure 105106439-A0202-12-0002-2
此方法的缺點為無法使用可直接與格里納試劑反應的另外功能基團。
WO 2011/085170描述了，例如藉由[3+2]環加成以氯肟與苯乙烯以及下游鹵化作用，來製備這些苯基異
Figure 105106439-A0202-12-0002-37
唑啉衍生物之方法(流程2)。
Figure 105106439-A0202-12-0002-3
此方法的缺點為製備所示的氯肟技術複雜。
WO 2011/072207描述了從苯乙烯以含有所需鹵基酮之氯肟進行[3+2]環加成(流程3)。
Figure 105106439-A0202-12-0002-4
此方法的缺點為製備所示的氯肟技術困難且需要量大。
WO 2008/013925描述了二氯丙酮與第三丁基腈之反應以及後續苯乙烯之[3+2]環加成(流程4)。
Figure 105106439-A0202-12-0003-5
此方法的缺點為二氯丙酮無法提供工業量且與第三丁基腈之反應有安全因素之要求。
因為經取代苯基異
Figure 105106439-A0202-12-0003-38
唑啉衍生物為合成新穎的活性農藥成份之重要單元，解決問題為開發一可用於大規模生產及不昂貴的方法。亦希望得到高產率及高純度的特定苯基異
Figure 105106439-A0202-12-0003-39
唑啉衍生物，因而目標化合物較佳地係不必要進行任何進一步可能的複雜純化。
此問題可藉由製備式(I)之經取代苯基異
Figure 105106439-A0202-12-0003-40
唑啉衍生物的方法來解決：
Figure 105106439-A0202-12-0003-6
 其中R1為甲基、溴甲基或氯甲基；R2為鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷基及R3為C1-C4-烷基磺醯基氧基、C1-C4-鹵烷基磺醯基氧基，其特徵為，在步驟(i)中，式(II)之氯肟
Figure 105106439-A0202-12-0004-7
 其中R4為C1-C12-烷基，係與式(III)之苯乙烯
Figure 105106439-A0202-12-0004-8
 其中R2和R3係如上所定義，在無機鹼之存在下於有機非質子溶劑中反應，得到對應的式(IV)之苯基異
Figure 105106439-A0202-12-0004-41
唑啉衍生物
Figure 105106439-A0202-12-0004-9
 其中R2、R3和R4係如上所定義，及後者然後，在(ii)步驟中，係與有機金屬試劑和有機鹼於有機非質子溶劑中反應，得到式(Ia)之酮
Figure 105106439-A0202-12-0004-10
 其中R2和R3係如上所定義，及然後，在(iii)步驟中，在鹵化劑的存在下，於一溶劑中形成式(Ib)之鹵基酮
Figure 105106439-A0202-12-0005-11
 其中R2和R3係如上所定義及X為氯或溴。
較佳的係給予本發明之方法，其中式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)和(IV)之基團定義係如下：R1為甲基、溴甲基、氯甲基；R2為氯或溴；R3為甲磺醯基氧基或乙磺醯基氧基；R4為C1-C4-烷基及X為氯或溴。
特佳的係給予本發明之方法，其中式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)和(IV)之基團定義係如下：R1為甲基、溴甲基；R2為氯；R3為甲磺醯基氧基；R4為甲基、乙基及X為溴。
本發明另一方面為式(IV)之化合物：
Figure 105106439-A0202-12-0006-12
 其中R2為鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷基；R3為C1-C4-烷基磺醯基氧基、C1-C4-鹵烷基磺醯基氧基及R4為C1-C12-烷基.
較佳的係給予式(IV)之化合物其中R2為氯或溴；R3為甲基磺醯基氧基或乙磺醯基氧基及R4為C1-C4-烷基。
特佳的係給予式(IV)之化合物其中R2為氯；R3為甲磺醯基氧基及R4為甲基、乙基。
本發明另一方面為式(Ia)之化合物：
Figure 105106439-A0202-12-0006-13
 其中R2為鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷基及 R3為C1-C4-烷基磺醯基氧基、C1-C4-鹵烷基磺醯基氧基。
較佳的係給予式(Ia)之化合物其中R2為氯或溴及R3為甲磺醯基氧基或乙磺醯基氧基。
特佳的係給予式(Ia)之化合物其中R2為氯及R3為甲磺醯基氧基。
本發明另一方面為式(Ib)之化合物：
Figure 105106439-A0202-12-0007-14
 其中R2為鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷基；R3為C1-C4-烷基磺醯基氧基、C1-C4-鹵烷基磺醯基氧基及X為氯或溴。
較佳的係給予式(Ib)之化合物其中R2為氯或溴；R3為甲磺醯基氧基或乙磺醯基氧基及X為氯或溴。
特佳的係給予式(Ib)之化合物 其中R2為氯；R3為甲磺醯基氧基及X為溴。
通用定義
在上式所給予的符號定義中，係使用下列取代基之一般代表性集合術語：鹵素：氟、氯、溴和碘；烷基：具有1至12個碳原子之飽和直鏈或支鏈烴基，例如(但不限於)C1-C6-烷基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基及1-乙基-2-甲基丙基；烷基磺醯基：具有1至4個碳原子之飽和直鏈或支鏈烷基磺醯基，例如(但不限於)C1-C6-烷基磺醯基，例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、1-甲基乙基磺醯基、丁基磺醯基、1-甲基丙基磺醯基、2-甲基丙基磺醯基、1,1-二甲基乙基磺醯基；鹵烷基：具有1至4個碳原子之飽和直鏈或支鏈烷基基團(如上述)，其中在這些基團中的某些或所有的氫原子可被鹵素原子取代，例如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2- 氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基及1,1,1-三氟丙-2-基；烷氧基：具有1至4個碳原子之飽和直鏈或支鏈烷氧基基團，例如(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基。除非另有定異，否則這些定義亦適用於烷氧基為部份的組成取代基，例如鹵基烷氧基、炔基烷氧基等。
方法之說明
本發明之反應係如流程5所示。
Figure 105106439-A0202-12-0009-15
藉由本發明之方法得到良好產率及高純度之所欲的通式(I)苯基異
Figure 105106439-A0202-12-0009-44
唑啉衍生物。
本發明之方法具有起始物可大量製備之優於上述方法的優點，且該方法令人意外的係與基底不穩定的烷基磺醯基氧基和鹵烷基磺醯基氧基基團相容。
本申請案因此係關於製備特定的通式(II)之苯基異
Figure 105106439-A0202-12-0009-43
唑啉衍生物之方法，其包括下列步驟：
步驟(i)：
將式(II)之氯肟與式(III)之苯乙烯在有機鹼及有機非質子溶劑的存在下 反應，得到對應的式(IV)之異
Figure 105106439-A0202-12-0010-47
唑啉。
可用於本發明方法之溶劑基本上為任何在反應條件下為惰性之有機非質子溶劑或溶劑混合物，包括酮類，例如丙酮、二乙基酮、甲基乙基酮和甲基異丁基酮；腈類，例如乙腈和丁腈；醚類，例如二甲氧基乙烷(DME)、四氫呋喃(THF)、2-甲基-THF和1,4-二
Figure 105106439-A0202-12-0010-46
烷；烴類和鹵化烴類，例如己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、均三甲苯、氯苯、鄰-二氯苯或硝基苯；酯類，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸第二丁酯、乙酸己酯、乙酸環己酯、乙酸2-乙基己基酯。較佳地，溶劑係由酯類之群選出：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸第二丁酯、乙酸己酯、乙酸環己酯、乙酸2-乙基己基酯或至些溶劑之混合物或腈類：乙腈、丁腈。更佳地係使用乙酸乙酯及乙酸異丁酯。
適合的無機鹼包括碳酸鹽(例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀和碳酸鈣)、磷酸鹽(例如磷酸鉀、磷酸鈉和磷酸鋰)及氫氧化物(例如氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰)。較佳地，係使用Na2CO3和NaHCO3。
本發明方法中之溫度可在廣泛的界限內變化。習用的操作溫度係從-10℃至60℃，較佳地，5℃至50℃。更佳地，反應係在10℃至40℃的溫度範圍內進行。
本發明方法典型地係在標準壓力下進行。亦可能在減低的壓力下或升高的壓力下進行反應。
式(II)之化合物與式(III)之化合物及無機鹼的莫耳比率可在廣泛的範圍內變化。其一般並無任何限制。
在步驟(i)中，當式(II)化合物與式(III)化合物之莫耳比係在0.9至3.0的範圍內時為有利的，較佳地，1.0至2.0的範圍內。更佳地，莫耳比率係在約1.0至1.5的範圍內。較佳的，式(II)之化合物與無機鹼的比率係在0.1至 1.0的範圍內，更佳地，0.2至1.0的範圍內。更佳地，莫耳比率係在0.25至1.0的範圍內。
式(II)之氯肟係從文獻中得知且某些可取得工業量(參見，例如Tetrahedron Letters 2011,Volume 52,Issue 43,5656-5658).
式(III)之苯乙烯可藉由一般的合成方法來製備：參見，例如Organic Synthesis 1928,8,84；Organic Synthesis 1948,28,31；Organic Synthesis 1953,33,62；Organic Synthesis 1966,46,89；Organic Synthesis 2006,83,45。
反應時間短且係在0.5至5小時的範圍內。較長的反應時間為可能的，但並不符合經濟效益。
步驟(ii)：
將式(IV)之苯基異
Figure 105106439-A0202-12-0011-48
唑啉與有機金屬試劑和有機鹼於有機非質子溶劑中反應，得到式(Ia)之酮。
可用於本發明方法之溶劑基本上為任何在反應條件下為惰性之有機非質子溶劑或溶劑混合物，包括：醚類，例如二甲氧基乙烷(DME)、四氫呋喃(THF)、2-甲基-THF和1,4-二
Figure 105106439-A0202-12-0011-49
烷；烴類和鹵化烴類，例如己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、均三甲苯、氯苯或鄰-二氯苯。較佳地係使用四氫呋喃(THF)或2-甲基-THF。
可用於本發明方法之有機鹼的實例包括下列：三乙胺、二乙基-異丙基胺、三正丁基胺、吡啶、甲基吡啶(picoline)、二甲基吡啶(lutidine)和三甲基吡啶(collidine)。較佳的係使用三乙胺。
可用於本發明方法之有機金屬試劑包括：甲基鋰、甲基碘化鎂、甲基溴化鎂和甲基氯化鎂。較佳的係使甲基溴化鎂和甲基氯化鎂。
本發明方法中之溫度可在廣泛的界限內變化。習用的操作溫度係從-10℃至20℃，較佳地，此反應係在-5℃至20℃的溫度範圍內進行。
本發明方法典型地係在標準壓力下進行。亦可能在減低的壓力下或升高的壓力下進行反應。
在本發明步驟(ii)中，式(IV)之化合物與有機金屬試劑及有機鹼的莫耳比率可在廣泛的範圍內變化。其一般並無任何限制。
在步驟(ii)中，當有機金屬試劑與式(IV)化合物之莫耳比係在1.0至3.0的範圍內時為較佳的，更佳地在1.2至2.5的範圍內。最佳地，莫耳比率係在1.5至2.3的範圍內。另外當有機金屬試劑與有機鹼之莫耳比係在0.8至1.5的範圍內時為較佳的，更佳地，係在0.9至1.1的範圍內。
反應時間短且係在0.5至5小時的範圍內。較長的反應時間為可能的，但並不符合經濟效益。
使用格里納試劑與有機鹼將酯轉變為酮係從文獻中得知(參見，例如Baraldi,Pier Giovani et al Tetrahedron 1987,43(1),235-42)。
步驟(iii)：
將式(Ia)化合物與鹵化劑在一溶劑中反應，得到鹵基酮(Ib)。
可用於本發明方法之鹵化劑包括氯和溴，較佳地溴。
可用於本發明方法之溶劑包括下列溶劑或溶劑混合物：腈類，例如乙腈和丁腈；醚類，例如二甲氧基乙烷(DME)、四氫呋喃(THF)、2-甲基-THF和1,4-二
Figure 105106439-A0202-12-0012-50
烷；烴類和鹵化烴類，例如己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯苯、鄰-二氯苯或硝基苯；酯類，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸第二丁酯、乙酸己酯、乙酸環己酯、乙酸2-乙基己基酯、有機酸(例如乙酸)。較佳地，係使用二氯甲烷、乙酸或二
Figure 105106439-A0202-12-0012-51
烷，更佳地二
Figure 105106439-A0202-12-0012-52
烷或乙酸。
本發明方法中之溫度可在廣泛的界限內變化。習用的操作溫度係從0℃ 至120℃，較佳地，20℃至100℃，更佳地20℃至40℃。
本發明方法典型地係在標準壓力下進行。亦可能在減低的壓力下或升高的壓力下進行反應。
在本發明步驟(iii)中，式(Ia)之化合物與鹵化劑的莫耳比率可在廣泛的範圍內變化。其一般並無任何限制。
在步驟(iii)中，當式(Ia)化合物與鹵化劑之莫耳比係在1.5至0.9的範圍內時為較佳的，更佳地在1.3至1.1的範圍內。最佳地，莫耳比率係在1.1至1.0的範圍內。
反應時間短且係在約0.5至約5小時的範圍內。較長的反應時間為可能的，但並不符合經濟效益。
實例
本發明係藉由下列實例詳細說明，本發明細說明，本發明並不限於這些實例。
實例1：5-{2-氯-6-[(甲基磺醯基)氧基]苯基}-4,5-二氫-1,2-
Figure 105106439-A0202-12-0013-53
唑-3-羧酸乙酯
Figure 105106439-A0202-12-0013-16
於57.0g(237mmol)的3-氯-2-乙烯基苯基甲磺酸鹽(含量：96.7%)之50ml乙酸乙酯混合物中加入54.4g(355mmol)的2-氯(肟基)乙酸乙酯之200ml乙酸乙酯溶液及125g(1.48mol)的碳酸氫鈉。將混合物於20-25℃攪拌1.5 小時及然後加熱至40℃另再2小時。冷卻至室溫後，加入500ml的水並將下面水層移除。於有機層加入100ml的1N鹽酸水溶液及100ml的飽和氯化鈉溶液。將有機層於旋轉蒸發器上移除溶劑，並將殘餘物以己烷和第三丁基甲基醚結晶。由此得到70.6g的5-{2-氯-6-[(甲基磺醯基)氧基]苯基}-4,5-二氫-1,2-
Figure 105106439-A0202-12-0014-54
唑-3-羧酸乙酯，其為具有99.2%含量之無色固體形式(產率：85%)。
1H NMR(CD3CN)：1.37(t,3 H),3.35(s,3 H),3.38(dd,1 H),3.59(dd,1 H),4.31(q,2 H),6.31(dd,1 H),7.45-7.49(m,3 H)ppm.
實例2：2-(3-乙醯基-4,5-二氫-1,2-
Figure 105106439-A0202-12-0014-55
唑-5-yl)-3-氯苯基甲磺酸鹽
Figure 105106439-A0202-12-0014-17
將100g(279mmol)的5-{2-氯-6-[(甲基磺醯基)氧基]苯基}-4,5-二氫-1,2-
Figure 105106439-A0202-12-0014-56
唑-3-羧酸乙酯(含量：97.0%)之500ml的甲基-THF溶液冷卻至-5℃並加入62.1g(614mmol)的三乙胺。隨後，於此溫度在2小時內加入200ml(641mmol)的甲基溴化鎂(3.2莫耳濃度之甲基-THF溶液)。將此混合物逐漸加入600ml之冰水中鹽酸。先以500ml的乙酸乙酯萃取混合物及然後以200ml的乙酸乙酯萃取。將組合的有機層於旋轉蒸發器上移除溶劑，並將殘餘物以500ml的庚烷結晶。由此得到87.8g的2-(3-乙醯基-4,5-二氫-1,2-
Figure 105106439-A0202-12-0014-57
唑-5-基)-3-氯苯基甲磺酸鹽，其為具有91.5%含量之無色固體形式(產率：91%)。
1H NMR[(D6)-DMSO]：2.47(s,3 H),3.20(dd,1 H),3.52(dd,1 H),3.53(s,3 H),6.26(dd,1 H),7.50-7.58(m,3 H)ppm.
實例3：2-[3-(溴乙醯基l)-4,5-二氫-1,2-
Figure 105106439-A0202-12-0015-58
唑-5-基]-3-氯苯基甲磺酸鹽
Figure 105106439-A0202-12-0015-18
於5.00g(15.3mmol)的2-(3-乙醯基-4,5-二氫-1,2-
Figure 105106439-A0202-12-0015-62
唑-5-基)-3-氯苯基甲磺酸鹽(含量：97.3%)之20ml的二
Figure 105106439-A0202-12-0015-60
烷溶液中，於20-25℃逐滴加入2.2g(13.8mmol)的溴。2小時後，加入10ml的水和2 x 20ml的二氯甲烷。將組合的有機層以20ml的亞硫酸鈉溶液清洗並將有機層於旋轉蒸發器上移除溶劑。由此得到6.34g的2-[3-(溴乙醯基)-4,5-二氫-1,2-
Figure 105106439-A0202-12-0015-61
唑-5-yl]-3-氯苯基甲磺酸鹽，其為具有80.6%含量之橙色油狀形式(產率：84%)。此產物可用於隨後的反應無需進一步純化。
1H NMR(CD3CN)：3.33(dd,1 H),3.35(s,3 H),3.59(dd,1 H),4,60(s,2 H),6.33(dd,1 H),7.44-7.47(m,3 H)ppm.
Figure 105106439-A0202-11-0002-1

Claims (6)

  1. 一種製備式(I)之苯基異
    Figure 105106439-A0305-02-0018-8
    唑啉衍生物的方法，
    Figure 105106439-A0305-02-0018-1
     其中R1為甲基、溴甲基或氯甲基；R2為鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵烷基，及R3為C1-C4-烷基磺醯基氧基或C1-C4-鹵烷基磺醯基氧基，其特徵為，在步驟(i)中，式(II)之氯肟
    Figure 105106439-A0305-02-0018-2
     其中R4為C1-C12-烷基，係與式(III)之苯乙烯
    Figure 105106439-A0305-02-0018-3
     其中R2和R3係如上所定義，在無機鹼之存在下於有機非質子溶劑中反應，得到對應的式(IV)之苯 基異
    Figure 105106439-A0305-02-0019-9
    唑啉，
    Figure 105106439-A0305-02-0019-4
     其中R2、R3和R4係如上所定義，及然後後者在(ii)步驟中，係與有機金屬試劑和有機鹼於有機非質子溶劑中反應，得到式(Ia)之酮
    Figure 105106439-A0305-02-0019-5
     其中R2和R3係如上所定義，及然後在(iii)步驟中，在鹵化劑的存在下於溶劑中，形成式(Ib)之鹵基酮
    Figure 105106439-A0305-02-0019-6
     其中R2和R3係如上所定義及X為氯或溴。
  2. 如請求項1之方法，其特徵為R1為甲基、溴甲基或氯甲基；R2為氯或溴； R3為甲磺醯基氧基或乙磺醯基氧基；R4為C1-C4-烷基，及X為氯或溴。
  3. 如請求項1之方法，其特徵為R1為甲基或溴甲基；R2為氯；R3為甲磺醯基氧基；R4為甲基或乙基，及X為溴。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其特徵為在步驟(ii)中係使用三乙胺作為鹼及以甲基溴化鎂或甲基氯化鎂作為有機金屬試劑。
  5. 一種式(IV)之化合物
    Figure 105106439-A0305-02-0020-7
     其中R2為鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵烷基；R3為C1-C4-烷基磺醯基氧基或C1-C4-鹵烷基磺醯基氧基，及R4為C1-C12-烷基。
  6. 根據請求項5之式(IV)化合物，其中R2為氯；R3為甲磺醯基氧基，及R4為甲基或乙基。
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