TW202337440A - 製備異㗁唑啉羧酸衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明關於製備式(I)之異㗁唑啉羧酸衍生物之新穎方法

Description

製備異㗁唑啉羧酸衍生物的方法
本發明關於製備式(I)之異㗁唑啉羧酸衍生物之新穎方法。
通式(I)之異㗁唑啉羧酸衍生物為活性農化成分之重要的前驅物(例如用於WO2014/048882和WO2018/228985中所述之除草劑)。
先前技術說明許多製備異㗁唑啉羧酸衍生物之環化方法，例如Tetrahedron Letters, 1991, 6367 – 6370；Eur. J. Org. Chem. 2008, 5446 – 5460；Bull. Chem. Soc. Jpn. 1993, 2685。討論環加成之可能的過渡態。亦揭示取決於反應條件的產率及異構物比例。
若本發明之化合物係以自文獻已知的方法之一獲得，則其得到不能勝任於工業規模合成的產率及異構物純度。
因此，本發明之目的係提供製備通式(I)之異㗁唑啉羧酸衍生物之方法，其適合於工業規模合成且具有高產率及異構物純度，使得可省去費力的純化方法。
此目的係依照本發明以用於製備通式(I)之異㗁唑啉羧酸衍生物之方法達成， (I) 其中 X 2為H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基、C 1-C 4烷氧基、氟、CN， X 3為H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基、C 1-C 4烷氧基、氟、氯、CN， X 4為H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基、C 1-C 4烷氧基、氟、CN， X 5為H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基、C 1-C 4烷氧基、氟、氯、CN， X 6為H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基、C 1-C 4烷氧基、氟、CN， R 1為H、C 1-C 12-烷基、未經取代之苯甲基或經單-或二-C 1-C 4-烷基取代之苯甲基， R 2為C 1-C 4-烷基， 該方法的特徵在於將通式(II)之化合物 (II)                                  (IIa)                                        (IIb) 其中 X 2至X 6具有上文所給出之定義， X 7、X 8、X 10、X 11獨立為H或C 1-C 4-烷基， X 9為H、C 1-C 4-烷基或N(C 1-C 4-烷基) 2， 與式(III)之化合物 (III) 其中 R 1和R 2具有上文所給出之定義， 偕同添加額外的鹼及能夠形成以通式(II)之化合物為基礎的1至3.5當量之反應性物質「R 3OMgHal」(IV)的試劑組合一起反應，其中 R 3為烷基、未經取代或經烷基取代之苯甲基，及 Hal        為鹵素， 以給出通式(I)之化合物。
在通式(I)、(II)和(III)之化合物中的基團之較佳定義係如下： X 2為H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、甲氧基、CN， X 3為H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯、甲氧基、CN， X 4為H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、甲氧基、CN， X 5為H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯、甲氧基、CN， X 6為H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、甲氧基、CN， X 7、X 8、X 10、X 11獨立為H、甲基、乙基， X 9為H、甲基、乙基或N(甲基) 2， R 1為H、C 1-C 4-烷基， R 2為甲基、乙基。
較佳地，通式(IV)之化合物係由以下試劑的組合其中之一者所產生： -     R 4MgHal及R 3OH，或 -     MgHal 2及R 3OM，或 -     MgHal 2及Mg(OR 3) 2，其中 R 3為C 2-C 12-烷基、未經取代或經C 1-C 4-烷基取代之苯甲基，及 Hal  為鹵素， M    為鹼金屬， R 4為烷基、未經取代之芳基、經取代之芳基、未經取代之苯甲基、經取代之苯甲基、烯丙基、乙烯基。
另一選擇地，通式(IV)之化合物係由以下試劑的組合產生： -     R 5MgHal及R 6R 7CO，其中 R 5為C 1-C 6-烷基、芳基、苯甲基， R 6、R 7為H、C 1-C 6-烷基、芳基，及生成之基團定義， R 3對應於R 5R 6R 7C。
用於製備通式(IV)之化合物的試劑(以替代方式呈現)之較佳的基團定義係如下： R 5為C 1-C 4-烷基、苯基、苯甲基、對甲苯基， R 6、R 7為H、C 1-C 4-烷基、苯基。
在通式(I)、(II)和(III)之化合物中的基團之特佳的定義係如下： X 2為H， X 3為H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟、氯、甲氧基、CN， X 4為氟、H， X 5為H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟、氯、甲氧基、CN， X 6為H， X 7、X 8、X 11獨立為H、甲基、乙基， X 9為H、N(甲基) 2X 10為H， R 1為H、甲基、乙基、異丙基、異丁基， R 2為甲基。
通式(IV)之化合物更佳地由以下試劑的組合其中之一者所產生： -     R 4MgHal及R 3OH，或 -     MgHal 2及R 3OM，或 -     MgHal 2及Mg(OR 3) 2，其中 -      R 3為C 2-C 8-烷基， Hal  為溴、氯， M    為鹼金屬， R 4為C 1-C 8-烷基、苯基、苯甲基、對甲苯基、乙烯基。
在通式(I)、(II)和(III)之化合物中的基團之非常特佳的定義係如下： X 2為H， X 3為H、氟， X 4為H、氟， X 5為H、氟， X 6為H， X 8為H、甲基、乙基， X 7、X 11獨立為H、甲基， X 9、X 10為H， R 1為H、甲基、異丙基、異丁基， R 2為甲基。
通式(IV)之化合物甚至更佳地由以下試劑的組合其中之一者所產生： -     R 4MgHal及R 3OH，或 -     MgHal 2及R 3OM，或 -     MgHal 2及Mg(OR 3) 2，其中 R 3為異丙基、異丁基、2-丁基， Hal  為溴、氯， M    為鈉， R 4為甲基、乙基、正丁基、異丙基。
在通式(I)、(II)和(III)之化合物中的基團之最佳的定義係如下： X 2為H， X 3為氟， X 4為H， X 5為氟， X 6為H， X 7、X 8、X 11獨立為H、甲基， X 9、X 10為H， R 1為H、甲基、異丁基， R 2為甲基。  
  定義
烷基意指在各情況下具有指定的碳原子數目之飽和、直鏈或支鏈烴基，例如C 1-C 12-烷基，諸如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
Hal意指鹵素及為氟、氯、溴或碘。若該術語係用於基團，則Hal意指氟、氯、溴或碘原子。
鹼金屬意指鋰、鈉或鉀。
芳基意指苯基或萘基。
式(I)之化合物可呈異構物混合物的形式。與先前技術相比，所欲非鏡像異構物超越值係以最適化的反應條件來增加。1.8至2.2當量之反應性物質「R 3OMgHal」(IV)為尤其有利的。.
當使用(S)-醇時，主要產物為(S,S)-非鏡像異構物及(R,S)-非鏡像異構物為次要的非鏡像異構物。當使用(R)-醇時，主要產物為(R,R)-非鏡像異構物及(S,R)-非鏡像異構物為次要的非鏡像異構物。當使用(rac)-醇時，主要產物為(S,S/R,R)-rac-非鏡像異構物及(S,R/R,S)-rac-非鏡像異構物為次要的非鏡像異構物。
在水解後處理後，可分離出成為對應的酯或成為羧酸的式(I)之化合物。
高達100：0之非鏡像異構物比例可經由以結晶富集而在式(I)之化合物中達成。 方法及中間物之闡述 流程 1
目的係藉由用於製備式(I)之異㗁唑啉羧酸衍生物之方法達成，其特徵在於將通式(II)之化合物與式(III)之化合物，偕同添加額外的鹼及能夠形成以通式(II)之化合物為基礎的1至3.5當量之反應性物質「R 3OMgHal」(IV)的試劑組合一起反應，以給出通式(I)之化合物(流程1)。
優先選擇使用1.5至3.0當量之反應性物質「R 3OMgHal」(IV)(以通式(II)之化合物為基礎)。
亦 優先選擇使用0.05至3.0當量之額外的鹼(以通式(II)之化合物為基礎)。
特別優先選擇使用0.1至1.5當量之額外的鹼(以通式(II)之化合物為基礎)。
非常特別優先選擇使用0.2至1.0當量之額外的鹼(以通式(II)之化合物為基礎)。
額外的鹼為任何鹼； 優先選擇為三級胺、吡啶及醯胺鹼。 特別佳的鹼為具有N(C 1-C 4-烷基) 3之三級胺 – 其中較佳地出現二或三個不同的烷基取代基：三乙胺[Et 3N]、三丁胺、二異丙基乙胺、環己基二甲胺[CyN(甲基) 2]、2-和3-甲吡啶、甲基吡啶、甲基乙基吡啶、乙基吡啶。非常特別優先選擇為Et 3N和CyN(甲基) 2。
其他特別佳的鹼為醯胺鹼，例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二乙基甲醯胺(DEF)、二甲基乙醯胺(DMAc)、N,N-二丁基甲醯胺(DBF)或N-甲基吡咯啶酮(NMP)。
亦特別佳的是三級胺鹼或吡啶鹼與醯胺鹼之組合。
非常特別優先選擇為三級胺鹼與醯胺鹼之組合。
添加水亦可能是有利的，且可能導致進一步改進的非鏡像異構物比例(d.r.)。優先選擇使用高達1.0當量之水(以通式(II)之化合物為基礎)。
環化經常在25℃至70℃，較佳為10℃至30℃之溫度範圍內進行。
另外，環化視需要地在溶劑或稀釋劑或溶劑混合物的存在下進行。溶劑較佳為甲苯、二甲苯、四氫呋喃(THF)、乙酸異丙酯(i-PrOAc)、乙腈、甲基三級丁醚(MTBE)、甲基-THF、乙酸乙酯(EtOAc)或其任何比例之混合物。
通式(III)之化合物係經由兩階段方法製備及自文獻已知。第一階段為貝里斯-希爾曼(Baylis-Hillman)反應。相關的文獻參考為：Drewes, S. E.; Hoole, R. F. A. [Synthetic Communications, 1985, vol. 15, 12, p. 1067-1074]。關於第二階段，相關的文獻參考為：Nascimento等人之(2003, Tetrahedron Asymmetry 14, 311-311)。
通式(II)和(III)之化合物亦自WO 2018/228985已知。自(II)製備式(IIa)之化合物係自Binenfeld, Zlatko等人之Glasnik Hemijskog Drustva Beograd (1966), 31(4-6), 243-50及Daroszewski, J.等人之Pharmazie (1986), 41(10), 699-702已知。
表1顯示各種可能的試劑組合，然並非僅限於該等選擇。 實例
本發明係藉由後附之實例加以詳細說明，而非藉此限制本發明。 分析方法
產物係以 1H NMR光譜法及/或LC-MS (液相層析法-質譜法)特徵化。
NMR光譜係使用配備有流量探針頭(體積60 µl)之Bruker Avance 400測定。在個別的情況下，NMR光譜係以Bruker Avance II 600測量。在定量性NMR (qNMR)測量中，使用3,5-二硝基苯甲酸甲酯作為內標準物。 表1：
實例編號 反應 程序 i-PrOMgCl ， 當量 (eq.) 額外的 胺鹼 ， eq. 額外的 醯胺鹼 ， eq. 額外的水 / 在 (II) 中的水， eq. qNMR 產率 ， % 非鏡像 異構物比例， d.r.
1 A 2 - - ＜0.05 80 88 : 12
2 A 2 - DBF, 1.5 ＜0.05 81 92 : 8
3 A 2 NEt 3, 1 DBF, 1.5 ＜0.05 83 93 : 7
4 A 3 - DBF, 1.5 ＜0.05 85 92.5 : 7.5
5 A 3 - - ＜0.05 82 90 : 10
6 B 2 - DMF, 0.3 ＜0.05 83 91 : 9
7 A 2 NEt 3, 1 - ＜0.05 83 90 : 10
8 A 2 NEt 3, 1 DMF, 0.5 ＜0.05 81 93 : 7
9 B 2 NEt 3, 1 DMF, 0.3 ＜0.05 82 93.5 : 6.5
10 B 2* - DMF, 0.3 0.07 87 92.5 : 7.5
11 B 2 - DMF, 0.3 0.3 84 92 : 8
12 A 2 NEt 3, 1 - 0.3 84 92 : 8
13 A 2 NEt 3, 1 DMF, 0.3 0.3 80 88 : 12
14 A 2 NEt 3, 1 DMAc, 0.3 0.3 81 92 : 8
15 B 2 Me2NCy, 1 DMF, 0.3 0.3 83 93 : 7
16 A 2 i-Pr 2NEt, 1 DMF, 0.3 0.3 87 93 : 7
17 C 2** NEt 3, 1 - 0.3 81 91 : 9
18 C 2** - DMF, 0.3 0.3 81 91 : 9
19 C 2** NEt 3, 1 DMF, 0.3 0.3 84 93 : 7
* 使用t-BuOMgCl **在0℃下自THF中的MeMgCl及CH 3CHO製備之i-PrOMgCl
應用至本發明之反應的來自先前技術之條件( 實例20)
Carreira Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2082； J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3611； Org. Lett. 2007, 9, 3857 環及非環烯丙醇 3.3 eq之  i-PrOH， 3 eq之 EtMgBr CH 2Cl 2，0℃至 RT 70% 86：14
先前技術(X 2-6=H)
Bull. Chem. Soc. Jpn. 1993, 2685-2689 甲基，2 eq 2 eq之EtMgBr CH 2Cl 2， -78至-30℃/至R.T. 100 92：8 / 89：11
甲基，1 eq 1 eq之NEt 3 CH 2Cl 2，-30℃ 90 30：70
甲基， 1 eq 1 eq之EtMgBr THF / CH 2Cl 2， -78至-30℃ 93 / 86 63：37 / 81：19
實例 3 ( 反應程序類型 A)
在氬氣環境下，在20℃下先裝入2當量(eq)之2-丙基氯化鎂(4.00 ml，2 mol/l於THF中)。經10 min期間逐滴添加2 eq之2-丙醇(0.61 ml)，同時冷卻(冰浴)。丙烷逸出(僅輕微起泡)且沉澱出白色固體。在添加結束後，且一旦氣體釋放結束時，將所得懸浮液在20℃下攪拌20分鐘。隨後在RT下添加1 eq之3-羥基-2-亞甲基丁酸甲酯(0.49 ml，99.8重量%)且持續攪拌15 min。混合物變得更易流動。此後，在RT下經5 min期間逐滴添加1 eq之三乙胺(0.56 ml)，同時攪拌。在RT下再攪拌15 min後，在約15℃下以注射泵的方式逐滴添加在甲苯/THF之溶劑混合物中的3,5-二氟- N-羥苯甲亞胺醯氯溶液(4.14 g，18.5重量%)，與額外的1.5 eq之 N,N-二-正丁基甲醯胺(DBF)(1.10 ml)一起添加。添加時間為1小時(h)。此後，將反應混合物溫熱至RT且再攪拌1 h。接著將HCl溶液添加至反應混合物中，且將其以乙酸乙酯萃取。將水相以乙酸乙酯再萃取一次。將合併的有機相在減壓下濃縮。將過量的氫氧化鈉水溶液添加至殘餘物中，且將其在65℃下攪拌。在水解完成時，將反應混合物冷卻至RT，酸化(pH 1至2)且以乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機相在減壓下濃縮。在測定含量(qNMR)後，0.90 g之產物存在於殘餘物中(83%)。非鏡像異構物比例 = 93：7 (HPLC)。 實例 15 ( 反應程序類型 B)
在氬氣環境下，在20℃下先裝入2當量(eq)之2-丙基氯化鎂(4.00 ml，2 mol/l於THF中)。經10 min期間逐滴添加2 eq之2-丙醇(0.61 ml)，同時冷卻(冰浴)。丙烷逸出(僅輕微起泡)且沉澱出白色固體。在添加結束後，且一旦氣體釋放結束時，將所得懸浮液在20℃下攪拌20分鐘。隨後在RT下添加1 eq之3-羥基-2-亞甲基丁酸甲酯(0.49 ml，99.8重量%)且持續攪拌15 min。混合物變得更易流動。此後，在RT下經5 min期間逐滴添加1 eq之 N,N-二甲基環己胺(0.60 ml)，同時攪拌。在RT下再攪拌15 min後，添加0.3 eq之DMF (92 µl)，且將懸浮液在RT下再攪拌10 min及接著冷卻至約15℃。隨後在約15℃下以注射泵的方式逐滴添加在甲苯/THF之溶劑混合物中的3,5-二氟- N-羥苯甲亞胺醯氯溶液(3.33 g，23.00重量%)，與額外的0.3 eq之水(32 µl)一起添加。添加時間為1小時(h)。此後，將反應混合物溫熱至RT且再攪拌1 h。接著將HCl溶液添加至反應混合物中，且將其以乙酸乙酯萃取。將水相以乙酸乙酯再萃取一次。將合併的有機相在減壓下濃縮。將過量的氫氧化鈉水溶液添加至殘餘物中，且將其在65℃下攪拌。在水解完成時，將反應混合物冷卻至RT，酸化(pH 1至2)且以乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機相在減壓下濃縮。在測定含量(qNMR)後，0.89 g之產物存在於殘餘物中(82%)。非鏡像異構物比例 = 94：6 (HPLC)。 實施例 19 ( 反應程序類型 C)
在氬氣環境下，在0℃下(冰浴冷卻)先裝入2當量(eq)之甲基氯化鎂(2.67 ml，3 mol/l於THF中)。在0℃下經10分鐘(min)期間逐滴添加在無水THF中的2.075 eq之乙醛溶液(0.47 ml於1.25 m之THF中)，同時冷卻。在添加期間沉澱出白色固體。將懸浮液在0℃下再攪拌30分鐘且接著經約15 min期間溫熱至室溫(RT)。接著在RT下添加1 eq之(3 S)-3-羥基-2-亞甲基丁酸甲酯(0.52 ml，95.5重量%，98.8%之e.e.)且持續攪拌15 min。混合物變得更易流動。此後，在RT下經5 min期間逐滴添加1 eq之三乙胺(0.56 ml)，同時攪拌。在RT下再攪拌15 min後，添加0.3 eq之DMF (92 µl)，且將懸浮液在RT下再攪拌10 min及接著冷卻至約15℃。隨後在約15℃下以注射泵的方式逐滴添加在甲苯/THF之溶劑混合物中的3,5-二氟- N-羥苯甲亞胺醯氯溶液(2.58 g，29.6重量%)，與額外的0.3 eq之水(22 µl)一起添加。添加時間為1小時(h)。此後，將反應混合物溫熱至RT且再攪拌1 h。接著將HCl溶液添加至反應混合物中，且將其以乙酸乙酯萃取。將水相以乙酸乙酯再萃取一次。將合併的有機相在減壓下濃縮。將過量的氫氧化鈉水溶液添加至殘餘物中，且將其在65℃下攪拌。在水解完成時，將反應混合物冷卻至RT，酸化(pH 1至2)且以乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機相在減壓下濃縮。在測定含量(qNMR)後，0.92 g之產物存在於殘餘物中(84%)。非鏡像異構物比例 = 93：7 (HPLC)。 實例 20
將6.79 g (51.2 mmol)之(3S)-3-羥基-2-亞甲基丁酸甲酯在氬氣環境下於室溫下溶解在650 ml之二氯甲烷中，且添加異丙醇。將澄清溶液冷卻至0℃。隨後緩慢地逐滴添加在THF中的156 ml (156 mmol)之EtMgBr (1M)(放熱)。溶液轉變成混濁。接著緩慢地逐滴添加在100 ml之DCM中的10.00 g (52.2 mmol)之3,5-二氟-N-羥苯甲亞胺醯氯基溶液，同時攪拌(15 min)，且將混合物逐漸溫熱至室溫。混合物轉變成明顯的黃色。在1：1之EA/正庚烷中的TLC顯示在30 min後完全轉化。 後處理：
將溶液添加至1：1之2N HCl與NaCl飽和溶液的1 l之混合物中且以每次400 ml之二氯甲烷萃取兩次，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗製產物之LCMS分析顯示86%對14%之產物的非鏡像異構物比例。
在矽膠上的層析法(正庚烷/EA)
Fr. 1 m = 600 mg (4.0%)之親脂性非鏡像異構物
1H NMR (CDCl 3) : 1.10 (d, 3H, CHCH 3), 2.3 (s br., 1H, OH), 3.53 (d, 1H, CHH異㗁唑啉), 3.72 (d, 1H, CHH異㗁唑啉), 3.84b(s, 3H, OCH 3), 4,34 (q, 1H, CHCH 3), 6.88 (tt, 1H, arom. H), 7.22 (m, 2H, arom. H)。
Fr. 2 m = 7700 mg (51.7%)之極性非鏡像異構物
1H NMR (CDCl 3) : 1.29 (d, 3H, CHCH 3), 2.10 (d, 1H, OH), 3.57 (d, 1H, CHH異㗁唑啉), 3.69 (d, 1H, CHH異㗁唑啉), 3.84b(s, 3H, OCH 3), 4,24 (q, 1H, CHCH 3), 6.88 (tt, 1H, arom. H), 7.18 (m, 2H, arom. H)。
無
無
無

Claims (22)

  1. 一種製備式(I)之異㗁唑啉羧酸衍生物之方法 (I)， 其中 X 2為H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基、C 1-C 4烷氧基、氟、CN， X 3為H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基、C 1-C 4烷氧基、氟、氯、CN， X 4為H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基、C 1-C 4烷氧基、氟、CN， X 5為H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基、C 1-C 4烷氧基、氟、氯、CN， X 6為H、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4氟烷氧基、C 1-C 4烷氧基、氟、CN， R 1為H、C 1-C 12-烷基、未經取代之苯甲基或經單-或二-C 1-C 4烷基取代之苯甲基， R 2為C 1-C 4-烷基， 其特徵在於將通式(II)之化合物 (II)                            (IIa)                                        (IIb) 其中 X 2至X 6具有上文所給出之定義， X 7、X 8、X 10、X 11獨立為H或C 1-C 4-烷基， X 9為H、C 1-C 4-烷基或N(C 1-C 4-烷基) 2， 與式(III)之化合物 (III)， 其中 R 1和R 2具有上文所給出之定義， 偕同添加額外的鹼及能夠形成以通式(II)之化合物為基礎的1至3.5當量之反應性物質「R 3OMgHal」(IV)的試劑組合一起反應，其中 R 3為烷基、未經取代之或經烷基取代之苯甲基，及 Hal        為鹵素， 以給出通式(I)之化合物。
  2. 如請求項1之方法，其中在該通式(I)、(II)和(III)之化合物中的基團之定義係如下： X 2為H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、甲氧基、CN， X 3為H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯、甲氧基、CN， X 4為H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、甲氧基、CN， X 5為H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯、甲氧基、CN， X 6為H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、甲氧基、CN， X 7、X 8、X 10、X 11獨立為H、甲基、乙基， X 9為H、甲基、乙基或N(甲基) 2， R 1為H、C 1-C 4-烷基， R 2為甲基、乙基。
  3. 如請求項1及2之方法，其中在該通式(I)、(II)和(III)之化合物中的基團之定義係如下： X 2為H， X 3為H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟、氯、甲氧基、CN， X 4為氟、H， X 5為H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟、氯、甲氧基、CN， X 6為H， X 7、X 8、X 11獨立為H、甲基、乙基， X 9為H、N(甲基) 2， X 10為H， R 1為H、甲基、乙基、異丙基、異丁基， R 2為甲基。
  4. 請求項1至3中任一項之方法，其中在該通式(I)、(II)和(III)之化合物中的基團之定義係如下： X 2為H， X 3為H、氟， X 4為H、氟， X 5為H、氟， X 6為H， X 8為H、甲基、乙基， X 7、X 11獨立為H、甲基， X 9、X 10為H， R 1為H、甲基、異丙基、異丁基， R 2為甲基。
  5. 如請求項1及4中任一項之方法，其中在該通式(I)、(II)和(III)之化合物中的基團之定義係如下： X 2為H， X 3為氟， X 4為H， X 5為氟， X 6為H， X 7、X 8、X 11獨立為H、甲基， X 9、X 10為H， R 1為H、甲基、異丁基， R 2為甲基。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中在該通式(IIa)之化合物中的基團之定義係如下： X 7、X 8、X 10、X 11獨立為H、甲基、乙基， X 9為H、甲基、乙基或N(甲基) 2。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中在該通式(IIa)之化合物中的基團之定義係如下： X 7、X 11為H， X 8、X 10獨立為H、甲基、乙基， X 9為H、甲基、乙基、N(甲基) 2。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該通式(IV)之化合物係由以下的試劑之組合的其中之一者所產生： -     R 4MgHal及R 3OH，或 -     MgHal 2和R 3OM，或 -     MgHal 2和Mg(OR 3) 2，其中 R 3為C 2-C 12-烷基、未經取代之或經C 1-C 4-烷基取代之苯甲基，及 Hal  為鹵素， M    為鹼金屬， R 4為烷基、未經取代之芳基、經取代之芳基、未經取代之苯甲基、經取代之苯甲基、烯丙基、乙烯基。
  9. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該通式(IV)之化合物係由以下的試劑之組合的其中之一者所產生： -     R 4MgHal及R 3OH，或 -     MgHal 2和R 3OM，或 -     MgHal 2和Mg(OR 3) 2，其中 -      R 3為C 2-C 8-烷基， Hal  為溴、氯， M    為鹼金屬， R 4為C 1-C 8-烷基、苯基、苯甲基、對甲苯基、乙烯基。
  10. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該通式(IV)之化合物係由以下的試劑組合之一產生： -     R 4MgHal及R 3OH，或 -     MgHal 2和R 3OM，或 -     MgHal 2和Mg(OR 3) 2，其中 R 3為異丙基、異丁基、2-丁基， Hal  為溴、氯， M    為鈉， R 4為甲基、乙基、正丁基、異丙基。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中使用以該通式(II)之化合物為基礎的1.5至3.0當量之該反應性物質「R 3OMgHal」(IV)。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中使用以該通式(II)之化合物為基礎的0.05至3.0當量之額外的鹼。
  13. 如請求項1至11中任一項之方法，其中使用以該通式(II)之化合物為基礎的0.1至1.5當量之額外的鹼。
  14. 如請求項1至11中任一項之方法，其中使用以該通式(II)之化合物為基礎的0.2至1.0當量之額外的鹼。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中該額外的鹼為Et 3N或CyN(甲基) 2。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該溶劑為甲苯、二甲苯、四氫呋喃(THF)、乙酸異丙酯( i-PrOAc)、乙腈、甲基三級丁醚(methyl tert-butyl ether，MTBE)、甲基-THF、乙酸乙酯(EtOAc)或其任何比例之混合物。
  17. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該反應係在-25℃至70℃下進行。
  18. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該反應係在10℃至30℃下進行。
  19. 如請求項1至18中任一項之方法，其中所使用之該鹼為三級胺鹼或吡啶鹼與醯胺鹼之組合。
  20. 如請求項1至19中任一項之方法，其中使用高達1.0當量之水(以該通式(II)之化合物為基礎)。
  21. 如請求項1至20中任一項之方法，其中該非鏡像異構物比例係以進一步的結晶步驟增加。
  22. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該通式(IV)之化合物係經由格任亞(Grignard)反應產生，尤其由以下試劑之組合： -     R 5MgHal及R 6R 7CO，其中 R 5為C 1-C 6-烷基、芳基、苯甲基， R 6、R 7為H、C 1-C 6-烷基、芳基，及生成之基團定義， R 3對應於R 5R 6R 7C。
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