CN107365357B - 一种糖肽类抗生素达巴万星中间体a40926的纯化制备方法 - Google Patents

一种糖肽类抗生素达巴万星中间体a40926的纯化制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种糖肽类抗生素达巴万星中间体A40926的纯化制备方法，A40926发酵液经碱化、陶瓷膜过滤、聚酰胺层析、等电点沉淀、复溶及凝胶层析后，获得高纯度A40926。所述方法最大限度地提高了A40926的生产效率，纯度达到95％以上，收率达到65％以上，从而实现高纯度A40926的产业化。

Description

一种糖肽类抗生素达巴万星中间体A40926的纯化制备方法
技术领域
本发明属于生物分离技术领域，具体涉及一种糖肽类抗生素达巴万星中间体A40926的纯化制备方法。
背景技术
达巴万星(Dalbavancin)是一种继万古霉素和替考拉宁之后的第二代具有抗多重耐药菌的半合成糖肽类抗生素，目前已进入III期临床试验。达巴万星具有和替考拉宁相似的分子结构，但羧基肽基团末端的酰胺基修饰提高了达巴万星对葡萄球菌属，特别是凝固酶阴性葡萄球菌的抗菌活性；而亲脂支链和二聚体的形成提高了达巴万星的组织穿透性和与细菌细胞膜的亲和力。与万古霉素及替考拉宁相比，达巴万星具有更广谱、更强的抗菌活性，对多种革兰氏阳性菌均具有良好的抗菌性。由于达巴万星具有抗菌谱宽、耐受性好、半衰期长、副作用小等优点，为临床治疗革兰氏阳性菌感染提供了新的选择，具有诱人的开发前景。
达巴万星合成前体A40926是由野野村放线菌(Nonomuraea sp.)ATCC39727产生的天然糖肽类抗生素，主要由PA、PB、A、B0和B1组成。目前，达巴万星合成前体A40926相关研究和生产刚刚起步，同时由于微生物发酵产物成分复杂，目标产物浓度较低，在加上A40926结构复杂，稳定性差等特点，因此，制备高纯度A40926难度较大，成为达巴万星制备工艺的关键所在。
中国发明专利申请CN101851277A公开了一种道古霉素关键中间体A40926 B0组分的纯化制备方法，该方法包括：1、将A40926 B0组分粗品进行凝胶层析、大孔吸附分离以得到A40926 B0组分的半纯品；2、将A40926 B0半纯品进行反相柱层析，减压浓缩，可得高浓度A40926 B0组分，色谱纯度大于97％。但该制备方法工艺路线较为复杂、成本较高，不利于生产化的要求，因此，A40926发酵产物的工业纯化问题亟待解决。
发明内容
本发明的主要目的是为了解决达巴万星中间体A40926分离纯化问题，并提供高纯度的A40926用于制备达巴万星。
为了达到上述目的，本发明提供了一种高纯度达巴万星中间体A40926的制备方法，所述方法包括：
步骤一、A40926发酵液经碱化、陶瓷膜过滤、顶洗，得滤液；
步骤二、滤液通过聚酰胺层析，洗涤液阶梯式洗涤，解析剂解析，得解析液；
步骤三、解析液通过等电点沉淀、复溶及凝胶层析，获得高纯度的A40926。
本发明对步骤一碱化所用的碱进行了优选，优选地，上述步骤一碱化所用的碱为0.05～0.3mol/L氢氧化钠、0.05～0.3mol/L氢氧化钾和1～5％氨水中的一种，更优选的是，上述步骤一碱化所用的碱为0.25mol/L的氢氧化钠溶液。
本发明对步骤一碱化反应时间进行了优选，优选地，上述步骤一碱化时需要搅拌1～3hr。
本发明对步骤一碱化反应温度进行了优选，优选地，上述步骤一碱化时温度需控制在10～40℃，更优选的是，上述步骤一碱化温度为20～30℃。
本发明对步骤一陶瓷膜过滤进行了优选，优选地，上述步骤一陶瓷膜过滤时温度为10～40℃，采用孔径为20～50nm的陶瓷膜，更优选的是，上述步骤一陶瓷膜过滤时温度为20～30℃，采用孔径为50nm的陶瓷膜。
本发明对步骤一洗涤进行了优选，优选地，上述步骤一碱化、过滤后所得滤渣采用pH＝8.0～12.0的纯化水顶洗，更优选的是，上述步骤一碱化、过滤后所得滤渣采用pH＝11.0的纯化水顶洗。
本发明对步骤二聚酰胺层析进行了优选，优选地，上述步骤二聚酰胺层析采用30～100目聚酰胺吸附树脂，更优选的是，上述步骤二聚酰胺层析采用60目聚酰胺吸附树脂。
本发明对步骤二聚酰胺层析进行了优选，优选地，上述步骤二聚酰胺层析上样液的pH＝6.0～7.0。
本发明对步骤二聚酰胺层析进行了优选，优选地，上述步骤二聚酰胺层析洗涤液为浓度0.01～1mol/L、pH＝6.0～9.0的缓冲液；阶梯式洗涤方法为：pH 6.0～7.0的缓冲液洗涤1.5～3.0BV，pH 7.5～8.0的缓冲液洗涤5.0～10.0BV，pH 9.0的缓冲液洗涤1.0～1.5BV。所述的BV为柱体积，下同。
其中，上述步骤二聚酰胺层析洗涤液优选为巴比妥钠-盐酸、磷酸二氢钾-氢氧化钠、磷酸氢二钠-磷酸二氢钾、碳酸钠-乙酸中的一种，且浓度为0.01～1mol/L、pH＝6.0～9.0，更优选的是，上述步骤二聚酰胺层析洗涤液为磷酸氢二钠-磷酸二氢钾。
本发明对步骤二聚酰胺层析进行了优选，优选地，上述步骤二聚酰胺层析的解析剂为碱液为0.1～1mol/L氢氧化钠、0.1～1mol/L氢氧化钾和1～5％氨水，更优选的是，上述步骤二聚酰胺层析的解析剂为1～5％氨水，最优选的是，上述步骤二聚酰胺层析的解析剂为1％氨水。
本发明对步骤三解析液等电沉淀进行了优选，优选地，上述步骤三解析液调节pH至3.0～4.0，静置30～90min，离心。
本发明对步骤三沉淀复溶液进行了优选，优选地，上述步骤三沉淀复溶液为碳酸钠-碳酸氢钠，浓度为0.05～0.2mol/L、pH＝10.0～11.0。
本发明对步骤三凝胶层析进行了优选，优选地，上述步骤三凝胶层析采用葡聚糖凝胶或琼脂类凝胶进行层析，更优选的是，上述步骤二凝胶层析采用葡聚糖凝胶G-25。
本发明与现有技术相比具有以下突出的优点：
本发明所公开的A40926的纯化制备方法，A40926发酵液经碱化、陶瓷膜过滤、聚酰胺层析、等电点沉淀、复溶及凝胶层析获高纯度A40926，尤其是在聚酰胺层析洗涤过程中创造性的选用了阶梯式洗涤方式。同时，本发明还特别优化了各个工艺步骤和参数，从而优化了最佳的制备工艺，本发明所述的纯化制备方法最大限度地提高了A40926的生产效率，纯度达到95％以上，收率达到65％以上，且制备工艺简单、易于操作、放大，从而实现高纯度A40926的产业化。
具体实施方式
通过以下实例来对本发明作进一步具体说明，但并不仅限于以下实施例和实施例中的工艺参数范围。
实施例1
现有技术发酵所得的A40926发酵液30L，效价1087mg/L，A40926为32.61g，加入与发酵液等体积的0.25mol/L的氢氧化钠溶液，充分搅拌60min，温度为25℃下，进行陶瓷膜过滤，陶瓷膜的孔径为50nm。经过滤、pH＝11.0的水顶洗后，得滤液100L，效价278.5mg/L，A40926为27.85g，回收率为85.40％。
实施例2
现有技术发酵所得的A40926发酵液30L，效价1087mg/L，A40926为32.61g，加入与发酵液等体积的0.25mol/L的氢氧化钾溶液，充分搅拌120min，温度为30℃下，进行陶瓷膜过滤，陶瓷膜的孔径为30nm。经过滤、pH＝10.0的水顶洗后，得滤液100L，效价276.1mg/L，A40926为27.76g，回收率为85.13％。
实施例3
现有技术发酵所得的A40926发酵液30L，效价1087mg/L，A40926为32.61g，加入与发酵液等体积的3％的氨水溶液，充分搅拌180min，温度为20℃下，进行陶瓷膜过滤，陶瓷膜的孔径为20nm。经过滤、pH＝11.0的水顶洗后，得滤液100L，效价271.0mg/L，A40926为27.80g，回收率为85.25％。
实施例4
根据实施例1方法所得的A40926滤液浓度为278.5mg/L，有效组分HPLC峰面积比例为67.8％。用HCl溶液调节实施例1所获得滤液的pH为6.5，上聚酰胺(60目)树脂柱进行吸附，用2.0BV pH＝6.5的0.1mol/L的磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲液，流速为1BV/hr洗涤该树脂柱，再用6.0BV pH＝8.0的0.1mol/L的磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲液，流速为2BV/hr洗涤该树脂柱，然后用1.0BV pH＝9.0的0.1mol/L的磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲液，流速为1BV/hr洗涤该树脂柱，最后用1％氨水溶液作为解析剂以0.5BV/hr的流速洗脱，解析液中A40926的HPLC峰面积为总峰面积的87.6％，回收率为88.97％。
实施例5
根据实施例1方法所得的A40926滤液浓度为278.5mg/L，有效组分HPLC峰面积比例为67.8％。用HCl溶液调节实施例1所获得滤液的pH为6.5，上聚酰胺(30目)树脂柱进行吸附，用2.0BV pH＝6.5的0.1mol/L的巴比妥钠-盐酸缓冲液，流速为1BV/hr洗涤该树脂柱，再用6.0BV pH＝8.0的0.1mol/L的巴比妥钠-盐酸缓冲液，流速为2BV/hr洗涤该树脂柱，然后用1.0BV pH＝9.0的0.1mol/L的巴比妥钠-盐酸缓冲液，流速为1BV/hr洗涤该树脂柱，最后用1％氨水溶液作为解析剂以0.5BV/hr的流速洗脱，解析液中A40926的HPLC峰面积为总峰面积的81.63％，回收率为80.79％。
实施例6
根据实施例1方法所得的A40926滤液浓度为278.5mg/L，有效组分HPLC峰面积比例为67.8％。用HCl溶液调节实施例1所获得滤液的pH为6.5，上聚酰胺(60目)树脂柱进行吸附，用2.0BV pH＝6.5的0.1mol/L的磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液，流速为1BV/hr洗涤该树脂柱，再用6.0BV pH＝8.0的0.1mol/L的磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液，流速为2BV/hr洗涤该树脂柱，然后用1.0BV pH＝9.0的0.01mol/L的磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液，流速为1BV/hr洗涤该树脂柱，最后用3％氨水溶液作为解析剂以0.5BV/hr的流速洗脱，解析液中A40926的HPLC峰面积为总峰面积的82.15％，回收率为83.42％。
实施例7
根据实施例1方法所得的A40926滤液浓度为278.5mg/L，有效组分HPLC峰面积比例为67.8％。用HCl溶液调节实施例1所获得滤液的pH为6.5，上聚酰胺(60目)树脂柱进行吸附，用2.0BV pH＝6.5的0.1mol/L的碳酸钠-乙酸缓冲液，流速为1BV/hr洗涤该树脂柱，再用6.0BV pH＝8.0的0.1mol/L的碳酸钠-乙酸缓冲液，流速为2BV/hr洗涤该树脂柱，然后用1.0BV pH＝9.0的0.1mol/L的碳酸钠-乙酸缓冲液，流速为1BV/hr洗涤该树脂柱，最后用5％氨水溶液作为解析剂以0.5BV/hr的流速洗脱，解析液中A40926的HPLC峰面积为总峰面积的85.9％，回收率为85.05％。
实施例8
根据实施例1方法所得的A40926滤液浓度为278.5mg/L，有效组分HPLC峰面积比例为67.8％。用HCl溶液调节实施例1所获得滤液的pH为7.0，上聚酰胺(60目)树脂柱进行吸附，用3.0BV pH＝7.0的0.01mol/L的磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲液，流速为1BV/hr洗涤该树脂柱，再用10.0BV pH＝8.0的0.1mol/L的磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲液，流速为2BV/hr洗涤该树脂柱，然后用1.0BV pH＝9.0的0.1mol/L的磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲液，流速为1BV/hr洗涤该树脂柱，最后用1mol/L氢氧化钠溶液作为解析剂以0.5BV/hr的流速洗脱，解析液中A40926的HPLC峰面积为总峰面积的85.22％，回收率为84.31％。
实施例9
根据实施例1方法所得的A40926滤液浓度为278.5mg/L，有效组分HPLC峰面积比例为67.8％。用HCl溶液调节实施例1所获得滤液的pH为6.0，上聚酰胺(60目)树脂柱进行吸附，用1.5BV pH＝6.0的0.1mol/L的磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲液，流速为1BV/hr洗涤该树脂柱，再用5.0BV pH＝7.5的0.1mol/L的磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲液，流速为2BV/hr洗涤该树脂柱，然后用1.0BV pH＝9.0的0.1mol/L的磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲液，流速为1BV/hr洗涤该树脂柱，最后用0.1mol/L氢氧化钾溶液作为解析剂以0.5BV/hr的流速洗脱，解析液中A40926的HPLC峰面积为总峰面积的83.45％，回收率为86.04％。
实施例10
根据实施例1方法所得的A40926滤液浓度为278.5mg/L，有效组分HPLC峰面积比例为67.8％。用HCl溶液调节实施例1所获得滤液的pH为6.5，上聚酰胺(60目)树脂柱进行吸附，用2.0BV pH＝6.5的0.1mol/L的磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲液，流速为1BV/hr洗涤该树脂柱，再用6.0BV pH＝8.0的0.1mol/L的磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲液，流速为2BV/hr洗涤该树脂柱，然后用1.0BV pH＝9.0的0.1mol/L的磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲液，流速为1BV/hr洗涤该树脂柱，最后用1mol/L氢氧化钾溶液作为解析剂以0.5BV/hr的流速洗脱，解析液中A40926的HPLC峰面积为总峰面积的83.15％，回收率为87.04％。
实施例11
将实施例4方法获得的解析液用HCl溶液调pH为3.5，静置沉淀60min，4000rpm离心15min，弃上清。取沉淀10g溶解于200ml浓度0.1mol/L、pH10.0的碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液中复溶，过滤得200ml滤液，对该滤液进行HPLC分析，A40926含量9.01g，把上述滤液以0.2BV/hr的流速滴在填充了200ml葡聚糖凝胶G-25的柱上，用纯水进行洗脱，得A40926洗脱液450ml，经HPLC分析，洗脱液中A40926峰面积占总面积的97.13％，回收率96.4％。
实施例12
将实施例4方法获得的解析液用HCl溶液调pH为3.5，静置沉淀60min，4000rpm离心15min，弃上清。取沉淀10g溶解于200ml浓度0.1mol/L、pH11.0的碳酸钠-碳酸氢钠缓冲溶液中，过滤得200ml滤液，对该滤液进行HPLC分析，A40926含量8.71g，把上述滤液以0.2BV/hr的流速滴在填充了200ml琼脂类凝胶的柱上，用纯水进行洗脱，得A40926洗脱液450ml，经HPLC分析，洗脱液中A40926峰面积占总面积的95.13％，回收率94.4％。

Claims (5)

1.一种糖肽类抗生素达巴万星中间体A40926的纯化制备方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤一、A40926发酵液经碱化、陶瓷膜过滤、顶洗，得滤液；
步骤二、滤液通过聚酰胺层析，洗涤液阶梯式洗涤，解析剂解析，得解析液；
步骤三、解析液通过等电点沉淀、复溶及凝胶层析，得到高纯度的A40926；
其中，步骤一所述碱化需要搅拌1～3hr，碱化温度10～40℃，陶瓷膜的孔径为20～50nm，陶瓷膜过滤温度10～40℃；
步骤二所述聚酰胺层析采用的是30～100目聚酰胺吸附树脂，聚酰胺层析上样液的pH＝6.0～7.0，聚酰胺层析的解析剂为0.1～1mol/L氢氧化钠、0.1～1mol/L氢氧化钾和1～5％氨水中的一种；
步骤三所述等电点沉淀过程溶液pH＝3.0～4.0，静置30～90min，复溶过程所用复溶液为碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液，浓度为0.05～0.2mol/L、pH＝10.0～11.0；所述凝胶层析采用葡聚糖凝胶或琼脂类凝胶进行层析。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱化所用碱为0.05～0.3mol/L氢氧化钠、0.05～0.3mol/L氢氧化钾和1～5％氨水中的一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述过滤后所得滤渣采用pH＝8.0～12.0的纯化水顶洗。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述聚酰胺层析洗涤液为巴比妥钠-盐酸、磷酸二氢钾-氢氧化钠、磷酸氢二钠-磷酸二氢钾、碳酸钠-乙酸中的一种，且浓度为0.01～1mol/L、pH＝6.0～9.0。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述阶梯式洗涤的方法为：pH 6.0～7.0的缓冲液洗涤1.5～3.0BV，pH 7.5～8.0的缓冲液洗涤5.0～10.0BV，pH 9.0的缓冲液洗涤1.0～1.5BV，所述的BV为柱体积。
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