CN101851277A - 一种道古霉素关键中间体a40926 bo组分的纯化制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种道古霉素关键中间体A40926 BO组分的纯化制备方法，其包括如下两个步骤：1、将A40926 BO组分粗品进行凝胶层析、大孔吸附分离以得到A40926 BO组分的半纯品；2、将上述A40926 BO半纯品进行反相柱层析，减压浓缩，可得高纯度A40926 BO组分，色谱纯度大于97％。
Description
技术领域
本发明涉及道古霉素(dalbavancin)关键中间体A40926 B0组分的纯化制备方法，即可用于道古霉素合成的、色谱纯度大于97％的A40926 B0组分的制备方法。
背景技术
道古霉素(Dalbavancin)是第二代新型半合成糖肽类抗生素，其结构与万古霉素、替考拉宁相似，用于革兰氏阳性病原菌引起的严重系统组织感染。道古霉素是由放线菌次级代谢产物A40926的B0组分经过结构修饰而得，在体内外较万古霉素和替考拉宁具有更广泛的抗菌谱，对包括葡萄球菌、链球菌、肠球菌以及甲氧西林耐药菌株在内的所有凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase-negative stapHycoccus，CoNS)均有效，且活性明显优于万古霉素和替考拉宁，尤为适用于治疗由耐MRSA、CoNS以及链球菌(streptococcus)，包括耐青霉素的肺炎球菌等革兰氏阳性菌引起的严重感染。动物实验及国外的一些临床实验研究结果表明：道古霉素在高于治疗剂量数倍的静脉给药中显示出良好的耐受性，且道古霉素在体内呈现良好的药物动力学特征，有高而持久的血药浓度，成为唯一可隔周给药的注射抗生素。
从A40926 B0组分出发，经酯化、酰胺化、水解，最后才能得到道古霉素，因此制备高纯度A40926 B0组分是道古霉素合成的关键。道古霉素关键中间体A40926 B0组分为放线菌的次级代谢产物，是通过微生物发酵获得的。由于微生物发酵产物成分复杂，再加上A40926 B0组分结构复杂，对热、酸稳定性差等特点，因此，制备高纯度A40926 B0组分难度非常大，同时，这也是道古霉素制备工艺的关键所在，目前尚无A40926 B0组分制备相关的文献报道。
A40926 B0组分的结构式如下：
R1：-(CH2)8CH(CH3)2
M：α-D-mannopyranosyl
发明内容
本发明的主要目的是为了解决道古霉素关键中间体A40926 B0组分纯化问题，并提供用于制备道古霉素的高纯度A40926 B0组分(色谱纯度大于97％)。
为了达到上述目的，本发明提供了一种高纯度道古霉素关键中间体A40926B0组分的制备方法，该方法包括以下步骤：
步骤一：将粗品进行凝胶层析、大孔吸附分离以得到A40926 B0组分的半纯品。
步骤二：将上述A40926半纯品进行反相柱层析，减压浓缩，可得高纯度A40926 B0组分，其色谱纯度可达97％以上。
根据本发明，凝胶层析采用葡聚糖凝胶和琼脂糖凝胶进行层析。
根据本发明，大孔吸附分离采用平均孔径为70～100埃的多孔性吸附树脂D140、D141进行分离。
根据本发明，反相柱为C8或C18柱，其柱料的粒径为20～50μm。
根据本发明，所述反相柱层析上样方法为：用5％左右的乙醇溶液溶解样品，溶解后样品的浓度为5g/L左右，然后再加入分析纯的氯化钠，使氯化钠的浓度为5％左右，然后用1N氢氧化钠调节pH至7.5～8.5，然后上样。
根据本发明，反相层析柱在上样前先用5％的乙醇溶液平衡柱子，上样后用10％乙醇加5％氯化钠的水溶液冲洗柱子，冲洗3～8个柱体积。
根据本发明，反相柱层析的解析剂为10～15％乙醇溶液。
根据本发明，减压浓缩温度为45～70℃，典型的浓缩温度为55～60℃。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行更进一步详细说明，但不是对本发明的限定。另外，除非另有说明，在本说明书中，一般操作均是在室温条件下进行的，室温是指5-30℃。
实施例1
将15g A40926粗品溶解于200ml碳酸钠∶碳酸氢钠＝0.05M∶0.01M的缓冲溶液中，过滤得200ml滤液，对该滤液进行HPLC分析，A40926B0组分的含量为8.47g，该滤液pH值为9.2，把上述滤液以0.2BV/hr的流速滴在填充了200mlsepharose-6B凝胶的柱上(φ3mm×30mm)，再分别以4BV的碳酸钠∶碳酸氢钠＝0.05M∶0.01M的缓冲溶液、4BV含1％三羟甲基氨基甲烷的上述缓冲液以2BV/hr的流速进行预洗，最后用含1％三羟甲基氨基甲烷的上述缓冲液以2BV/hr的流速洗脱。得A40926粗品洗脱液400ml，经高效液相分析，洗脱液中A40926 B0组分峰面积占总面积的82.7％，得到高纯度粗提物7.51g，回收率为88.7％。
实施例2
将15g A40926粗品溶解于200ml碳酸钠∶碳酸氢钠＝0.05M∶0.01M的缓冲溶液中，过滤得200ml滤液，对该滤液进行HPLC分析，A40926 B0组分的含量为8.47g，该滤液pH值为9.2，把上述滤液以0.2BV/hr的流速滴在填充了200ml葡聚糖凝胶G-25的柱上，再分别以4BV的碳酸钠∶碳酸氢钠＝0.05M∶0.01M的缓冲溶液、4BV含1％三羟甲基氨基甲烷的上述缓冲液以2BV/hr的流速进行预洗，最后用含1％三羟甲基氨基甲烷的上述缓冲液以2BV/hr的流速洗脱。得A40926粗品洗脱液500ml，经高效液相分析，洗脱液中A40926 B0组分峰面积占总面积的81.4％，得到高纯度粗提物7.58g，回收率为89.5％。
实施例3
将实施例1中经凝胶层析得到的工艺液，调pH至7.0，通过大孔树脂D141(平均孔径80埃)，用4BV pH＝3的盐酸溶液，流速为2BV/hr洗涤该树脂柱，再用4BV 10％的乙醇溶液以流速为2BV/hr洗涤，然后用60％乙醇溶液以1BV/hr的流速洗脱，得到320ml洗脱液，溶出液中B0组分的峰面积为总峰面积的87.7％，回收了A40926 B0组分6.85g，回收率为91.2％，55～60℃减压浓缩，得A40926B0组分的半纯品7.8g。
实施例4
将实施例2中经凝胶层析得到的工艺液，调pH至7.0，通过大孔树脂D140(平均孔径100埃)，用4BV pH＝3的盐酸溶液，流速为2BV/hr洗涤该树脂柱，再用4BV 10％的乙醇溶液以流速为2BV/hr洗涤，然后用60％乙醇溶液以1BV/hr的流速洗脱，得到320ml洗脱液，溶出液中B0组分的峰面积为总峰面积的87.1％，回收了A40926 B0组分6.93g，回收率为91.4％，55～60℃减压浓缩，得A40926B0组分的半纯品7.95g。
实施例5
将实施例3中的A40926 B0组分半纯品用1000ml 5％的乙醇溶液溶解样品，向样品溶液再加入分析纯的氯化钠5g，用1N氢氧化钠调节pH至7.5，然后上反相柱。
C18反相柱柱料(日本富士公司)规格：Lot.No：R050517；Pro.No：SMB100～20/45；Size：20～45μm。
量取C18反相柱料600ml，用5％乙醇溶液装柱并平衡柱子。上样完毕，用10％乙醇加5％氯化钠的水溶液冲洗柱子3000ml，用10％乙醇溶液解析，洗脱7000ml后开始收集，总计收集7000ml后停止收集，合并收集液，55～60℃减压浓缩，得A40926 B0组分高纯品4.8g，HPLC纯度97.66％，收率68.4％。
实施例6
将实施例4中的A40926 B0组分半纯品用1000ml 5％的乙醇溶液溶解样品，向样品溶液再加入分析纯的氯化钠5g，用1N氢氧化钠调节pH至8.0，然后上反相柱。
C18反相柱柱料(日本富士公司)规格：Lot.No：R050517；Pro.No：SMB100～20/45；Size：20～45μm。
量取C18反相柱料600ml，用5％乙醇溶液装柱并平衡柱子。上样完毕，用10％乙醇加5％氯化钠的水溶液冲洗柱子3000ml，用12％乙醇溶液解析，洗脱6000ml后开始收集，总计收集5500ml后停止收集，合并收集液，55～60℃减压浓缩，得A40926 B0组分高纯品4.71g，HPLC纯度97.35％，收率66.2％。
实施例7
将按实施例4方法制备的A40926 B0组分半纯品用1000ml 5％的乙醇溶液溶解样品，向样品溶液再加入分析纯的氯化钠5g，用1N氢氧化钠调节pH至8.5，然后上反相柱。
C18反相柱柱料(日本富士公司)规格：Lot.No：R050517；Pro.No：SMB100～20/45；Size：20～45μm。
量取C18反相柱料600ml，用5％乙醇溶液装柱并平衡柱子。上样完毕，用10％乙醇加5％氯化钠的水溶液冲洗柱子3000ml，用15％乙醇溶液解析，洗脱3000ml后开始收集，总计收集3800ml后停止收集，合并收集液，55～60℃减压浓缩，得A40926 B0组分高纯品的HPLC纯度为97.26％，收率69.1％。
Claims (10)
1.一种道古霉素关键中间体A40926 B0组分的纯化制备方法，其特征在于包括如下两个步骤：
1)将A40926 B0组分粗品进行凝胶层析、大孔吸附分离以得到A40926 B0组分的半纯品。
2)将上述A40926 B0半纯品进行反相柱层析，减压浓缩，得高纯度A40926B0组分，色谱纯度大于97％。
2.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述凝胶层析采用葡聚糖凝胶进行层析。
3.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述凝胶层析采用琼脂糖类凝胶进行层析。
4.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述大孔吸附分离采用孔径为70～100埃的多孔性吸附树脂进行分离。
5.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述反相层析柱为C8，其柱料的粒径为20～50μm。
6.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述反相层析柱为C18柱，其柱料的粒径为20～50μm。
7.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述反相柱层析的上样方法为：用5％的乙醇溶液溶解样品，溶解后样品的浓度为5g/L左右，再加入分析纯的氯化钠，使氯化钠的浓度为5％，用1N氢氧化钠调节pH至7.5～8.5，然后上样。
8.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述反相柱层析在上样前先用5％的乙醇溶液平衡柱子，上样后用10％乙醇加5％氯化钠的水溶液冲洗柱子。
9.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述反相柱层析的解析剂为10～15％乙醇溶液。
10.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述减压浓缩温度为55～60℃。
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