CN107207618B - 包含glp和免疫球蛋白杂合fc的融合多肽及其用途 - Google Patents
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Abstract
基于发现了适合于GLP或其类似物的免疫球蛋白杂合Fc,本发明涉及包含胰高血糖素样肽(GLP)和免疫球蛋白杂合Fc的融合多肽,以及更具体地涉及相比于常规融合多肽具有增大的半寿期和改善的效力的融合多肽以及用于治疗糖尿病、炎性肠病、由抗癌化学疗法所引起的肠粘膜炎或腹泻或短肠综合征的包含所述的融合多肽的药物组合物。相比于GLP‑1和GLP‑2,本发明所述的融合多肽具有增加的半寿期和改善的对DPP‑4酶的抗性,因而相比于常规药物,它在治疗糖尿病、炎性肠病、由抗癌化学疗法所引起的肠粘膜炎或腹泻或短肠综合征中具有改善的药效。因此,本发明所述的融合多肽能够被有效地应用于药物中。
Description
技术领域
基于发现了适合于GLP或其类似物的免疫球蛋白杂合Fc,本发明涉及包含胰高血糖素样肽(GLP)和免疫球蛋白杂合Fc的融合多肽,以及更具体地涉及相比于常规融合多肽具有增大的半寿期和改善的效力的融合多肽以及用于治疗糖尿病、炎性肠病、由抗癌化学疗法所引起的肠粘膜炎或腹泻或短肠综合征的包含所述的融合多肽的药物组合物。另外,编码所述的融合多肽的多核苷酸、包含所述的多核苷酸的表达载体以及包含所述的表达载体的宿主细胞也被包括在本发明的保护范围中。
背景技术
糖尿病是一种代谢疾病,其由于遗传或环境原因而引起胰岛素分泌或胰岛素功能方面的问题，并且因此在血液中的葡萄糖不能被用作细胞的能源,从而显示具有高血糖水平的高血糖症状。糖尿病可以引起并发症并且是现代社会中的一种最严重的慢性疾病。
大体上可以把糖尿病分类为I型糖尿病和II型糖尿病。I型糖尿病占总糖尿病患者的不到10％并且大部分发生在儿童中。据报道,当胰腺β细胞由于自身免疫疾病等而被破坏导致未能产生或分泌胰岛素时，发生I型糖尿病,因此I型糖尿病患者需要终生注射胰岛素。相比之下,II型糖尿病占总糖尿病患者的90％或更多并且大部分发生在成人中,并且特别地,更经常发生在超重和肥胖的成人中。据报道,II型糖尿病是由胰腺中缺损的胰岛素分泌或胰岛素抗性所引起的。
为了治疗糖尿病,人们通常从体育锻炼和膳食疗法开始。然而,当这些努力未能控制血糖水平时,可以施用单一或组合的糖尿病剂。按照美国糖尿病协会(ADA)指南,首选的药物是二甲双胍、第二和第三选择的药物包括基于磺酰脲类的、基于格列奈(glinide)的、基于噻唑烷二酮的、DPP-4抑制剂等等以及此后接着是注射剂例如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂或胰岛素注射剂。
目前在临床治疗中使用的常规口服治疗剂具有能够连续地保持正常的血糖水平的优点,然而长期施用这些治疗剂不仅引起各种副作用例如引起低血糖、腹泻、体重增加、心血管问题、肝脏毒性等等,而且也引起胰腺β细胞被破坏,从而最终需要胰岛素注射。另外,胰岛素注射作为最后的治疗必须以皮下方式每天被施用两至三次，因而引起不便,并且胰岛素注射也许可能诱导低血糖,低血糖是一种最严重的副作用。
虽然为了补救这些问题做了努力,但是近来GLP-1作为下一代糖尿病疗法一直在聚光灯下。GLP-1和类似物以及其衍生物已经显示了作为用于临床试验中治疗II型糖尿病的治疗剂的良好潜力。它们能够诱导许多的生物学效果,例如刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制胃排空、抑制胃或肠的运动、诱导体重减轻等等。另外,它们能够在长期施用期间保护胰腺、免于低血糖以及长时间地保持合适的血糖水平。
然而,在体内GLP-1被DPP-4降解并且变成非活性的，从而在体内具有非常短的半寿期,这使其难以被开发成治疗剂。因此,已经进行了各种的方法以延长GLP-1的半寿期或减少该肽被从身体中除去的速率，同时保持它的生物学活性。也就是说,已经积极地开发了各种GLP-1类似物,并且已经尝试了一种用来把GLP-1融合到免疫球蛋白Fc区的方法(美国专利号7,452,966 B2等等)。
尽管如此,由于在半寿期、诱导抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)的能力、对于DPP-4酶的稳定性等等方面的限制，用来融合免疫球蛋白Fc的技术的应用还未曾被充分地发展用于它的商业化。
同时,炎性肠病(IBD)被认为是由于遗传和免疫因素而发生的,然而,它是一种不治之症，其中的原因和治疗仍然有待于被澄清。它是一种由消化道内壁上的炎症所引起的慢性病,并且炎性肠病大体上被分类为溃疡性结肠炎和局限性回肠炎。
溃疡性结肠炎(UC)是一种慢性炎性疾病，其发生在消化道的大肠粘膜上,并且该炎症开始于直肠并且连续地与大肠相连。患有溃疡性结肠炎的患者通常诉说腹泻、血性便、腹痛等等,以及常常伴随诸如厌食、重量减轻、疲劳等等的症状。在大多数情况下,溃疡性结肠炎是间歇性疾病，其重复地具有加重的症状周期和改善的症状周期的特征以及有时也有长的无症状周期。
在局限性回肠炎(CD)中,不同于溃疡性结肠炎,炎症侵入整个肠层并且病变的分布不是连续的而是在很多情况下散布在周围。局限性回肠炎的经常发生的症状包括腹泻、腹痛、厌食等等,但是取决于患者，症状的种类和程度变化非常大。事实上,相比于患有溃疡性结肠炎的患者，患有局限性回肠炎的患者看起来经受更严重的疼痛,并且治疗患有局限性回肠炎的患者的长期进展和应答大大地更差,因而常常使得他们经历手术。
导致完全治愈炎性肠病的有效治疗仍然是未知的，因为炎性肠病的原因还没有被确定,关于影响炎性肠病发展的因素的研究已经被相当大地推进了,并且用于减少炎症的各种药物已经被开发并且目前在使用中。按照症状的严重度，按照下列次序顺序地应用目前广泛地使用的用于炎性肠病的治疗剂:抗炎剂(5-氨基水杨酸；5-ASA)、类固醇剂、免疫抑制剂例如6-巯基嘌呤(6-MP)和生物作用剂例如TNFα抑制剂(抗TNFα抗体、英夫利昔单抗)。然而,这些目前在使用中的作用剂已经显示了各种副作用,因此急需开发:1)具有补偿或取代现有药物的效力的生物作用剂,或2)利用与现有药物的机制不同的生物作用剂。
在致力于补偿这些问题时,近来GLP-2作为炎性肠病的治疗剂一直处于聚光灯下。GLP-2是从肠中的L细胞中分泌的,它通过在肠细胞中表达的GLP-2受体的信号传导而诱导产生IGF-1、一氧化氮(NO)、血管活性肠肽(VIP)等等。这样产生的IGF-1通过PI-3K和AKT的信号传导而诱导肠细胞的生长,并且NO帮助改善肠中的血液循环。另外,由于已知GLP-2通过诱导VIP生产而具有消炎作用,也在各种科研小组中在实验上证实了GLP-2有效用于治疗短肠综合征以及炎性肠病。
事实上,
(teduglutide),一种GLP-2类似物，是由NPS pharmaceuticals,Inc.(美国)在2012年末时开发的，其被批准作为用于治疗短肠综合征(SBS)的孤儿药物,并且在扩大适应证之后,它目前在患有炎性肠病的患者中处于II期临床研究中。
然而,尽管与天然GLP-2的半寿期相比,
具有显著增加的半寿期,但是也应该每天注射它一次,因而从患者方便方面来说，仍然没有满足未满足的需要。此外,当药物将要被应用到作为需要终生治疗的自体免疫性疾病的炎性肠病时,它应该以能够从至少每周一次到每月一次施用的长效的治疗剂形式开发。也就是说,由于GLP-2是肽激素,与蛋白质药物的持续时间相比，它具有显著缩短的持续时间,并且因此需要改善GLP-2的长期持续时间的方法。
另一方面,由于癌细胞具有迅速生长和分裂的特征,大多数抗癌剂被设计成用来杀死迅速生长的细胞。然而,一些正常细胞也像癌细胞一样迅速地生长，因此这些正常细胞也被抗癌的化学疗法破坏。在正常细胞之中迅速生长和分裂的细胞,即在骨髓中形成的血细胞、在包含口腔在内的胃肠道中的上皮细胞、毛细胞以及产生精子和卵子的生殖细胞,受到更严重的影响。特别地,抗癌剂经常在胃肠道中引起粘膜炎，其可能引起腹泻,并且在严重腹泻的情形中,应该经由静脉内注射补充林格溶液和营养素以防止脱水。在这样的情况下,可能必须改变预置的抗癌化学治疗日程表，因此相当大地影响癌症治疗。相应地,它被认为对预防由抗癌的化学疗法所引起的肠粘膜炎或腹泻是不可缺少的，因为它能够减少患者的疼痛同时使抗癌效果最大化。在GLP-2的情形中,它能够诱导形成小肠绒毛的隐窝细胞增殖,从而能够迅速地从由抗癌化学疗法所导致的副作用中恢复,并且开发具有长期持续时间的GLP-2类似物借助于针对每一个循环的一次注射，能够预防由抗癌化学疗法所引起的肠粘膜炎或腹泻。
在这些情况下,本发明人为了通过增大短长度的包含GLP的肽例如GLP-1和GLP-2的体内半寿期来开发长效的治疗剂,利用了在先前由本发明人提交的国际公布号WO 2008-147143中公开的免疫球蛋白杂合Fc技术,挑选了被优化成对于胰高血糖素样肽(GLP)特异性的免疫球蛋白Fc,并且制备了对于DPP-4酶具有优秀抗性同时具有增加的半寿期的融合多肽,从而完成了本发明。
技术问题
本发明的一个目的是提供融合多肽，其包含:(a)胰高血糖素样肽(GLP)或其类似物；和(b)包含有限数目的IgD铰链区的免疫球蛋白Fc多肽。
本发明的另一个目的是提供用于治疗糖尿病、炎性肠病、由抗癌的化学治疗所引起的肠粘膜炎或腹泻或短肠综合征的包含融合多肽作为活性成分的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供编码所述的融合多肽的多核苷酸、包含所述的多核苷酸的表达载体以及包含所述的表达载体的宿主细胞。
技术方案
为了实现上述目的,在一个方面中，本发明提供融合多肽，其包含:(a)GLP或其类似物；和(b)包含有限数目的IgD铰链区的免疫球蛋白Fc多肽。
具体地,融合多肽可以包含:(a)胰高血糖素样肽(GLP)或其类似物,和(b)免疫球蛋白Fc多肽,其中免疫球蛋白Fc多肽包含:(i)由来自SEQ ID NO:25的C-端的由35至49个连续的氨基酸残基的氨基酸序列组成的分离的IgD铰链区；和(ii)由SEQ ID NO:29的氨基酸序列组成的CH2结构域和CH3结构域。
优选地,可以使GLP或其类似物的C-端与免疫球蛋白Fc多肽的N-端缀合,以及在免疫球蛋白Fc多肽内部,可以使IgD铰链区的C-端与CH2结构域和CH3结构域的N-端缀合。因此,可以从N-端到C-端方向顺序地缀合GLP或其类似物；IgD铰链区；以及CH2结构域和CH3结构域。如本文中所用,术语“融合多肽”是指其中生物学上活性分子例如GLP和免疫球蛋白Fc多肽融合在一起的一种形式,并且可以与术语例如“Fc融合多肽”和“融合蛋白”可互换地使用。
在本发明中,胰高血糖素样肽(GLP)是包括GLP-1以及GLP-2这两者的一个概念。
尽管GLP-1和GLP-2肽在体内作用机制与功能方面彼此不同,但是它们作为由高血糖素原基因的单一mRNA前体产生的肽，具有高的氨基酸序列同源性,具有DPP-4酶的相同的切割位点,并且是具有相似的分子特征的激素。因此,当使包含GLP-1或GLP-2的胰高血糖素样肽(GLP)与免疫球蛋白Fc多肽缀合时,可以应用相似的形式。具体地,当使GLP与由本发明人开发的杂合Fc(hyFc)多肽缀合时,可以把相似形式的hyFc应用到那里。
如本文中所用,术语“GLP-1(胰高血糖素样肽-1)”是一种类型的肠降血糖素,其是在消化道中分泌的激素。事实上,GLP-1是以膳食依赖性方式从肠的L-细胞中分泌的蛋白质，已知其起着增大胰腺的胰岛素分泌的作用和在进餐之后通过抑制胰高血糖素的分泌而抑制血糖水平增高的作用。正因为如此,GLP-1用于治疗糖尿病的治疗性用途已经是广为人知的,并且也有报道说GLP-1参与食欲的生理学控制，因此具有减轻体重的作用。
另一方面,天然的GLP-1在体内被加工，使得可以从所述的分子中切除最初的六个氨基酸。按照本发明所属领域中的惯例,GLP-1的N-端被命名为No.7，同时GLP-1的C-端被命名为No.37。根据所述的方法,可以把GLP-1从没有胰岛素分泌功能形式GLP-1(1-37)加工成将要成为活性形式的GLP-1(7-37)形式(SEQ ID NO:1的氨基酸序列和SEQ ID NO:33的核酸序列),并且可以进一步在体内将其修饰，使得可以除去C-端处的甘氨酸残基并且用酰胺基取代,从而变成GLP-1(7-36)酰胺(SEQ ID NO:3的氨基酸序列和SEQ ID NO:35的核酸序列)。因此,GLP-1(7-37)OH和GLP-1(7-36)酰胺对应于两种天然类型的GLP-1。
然而,天然的GLP-1将要被开发成药物具有许多局限性，因为例如它在体内非常迅速地被DPP-4酶切割并且变成非活性的,并且因此已有许多用来增加它的体内半寿期的尝试。在这方面,做了许多尝试来通过在GLP-1中产生修饰从而减少被DPP-4酶切割而制备GLP-1类似物，并且为此目的,可以非限定性地使用在本领域中已知的GLP-1类似物。
具体地,取代处于第8位的氨基酸能够减小DPP-4酶失活GLP-1的速率；取代处于第22位的氨基酸能够减小分子黏附的可能性并且增大分子的效力；以及取代处于第36位的氨基酸能够减小融合蛋白在重复并且连续的施用之后可能诱导中和性免疫应答的风险。因此,可以使用分别地在第8、22或36位具有氨基酸取代的GLP-1类似物,然而不局限于此。另外,正如在美国专利号7,452,966 B2等等中公开的那样,可以使用分别地在第33、34或37位具有氨基酸取代的类似物。
在一种更具体的实施方式中,GLP-1类似物优选地可以是在被DPP-4酶切割的区域上具有修饰的那些GLP-1类似物。DPP-4酶在处于第8和9位的氨基酸中间切割GLP-1,因此其中处于第8位的氨基酸丙氨酸(A)被甘氨酸(G)或缬氨酸(V)取代的GLP-1类似物能够减少被DPP-4酶切割。
另外,GLP-1类似物可以是其中处于第22位的氨基酸甘氨酸(G)被谷氨酸(E)取代；或处于第36位的氨基酸精氨酸(R)被甘氨酸(G)取代的那些GLP-1类似物。
因此,优选地,所述的GLP-1类似物可以是具有SEQ ID NO:2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12的氨基酸序列的那些GLP-1类似物，其中处于GLP-1(7-37)的第8、22和/或36位的氨基酸被取代；或可以是具有SEQ ID NO:14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24的氨基酸序列的那些GLP-1类似物，其中处于GLP-1(7-36)的第8、22和/或36位的氨基酸被取代。另外,更优选地,所述的GLP-1类似物可以是具有SEQ ID NO:2、3、6、7、8、9、11、12、14、15、18、19、20、21、23或24的氨基酸序列的那些GLP-1类似物,其中被DPP-4酶切割的位点——处于第8位的氨基酸被修饰，以及最优选地是具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的GLP-1类似物，其中处于第8位的氨基酸丙氨酸(A)被甘氨酸(G)取代。具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的GLP-1类似物可以被SEQ ID NO:34的核酸序列编码。在本发明的一种示例性的实施方式中,使用具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的GLP-1类似物证实了效力。在GLP-1类似物中的修饰位置被概括在下列的表1中。
表1
如本文中所用,术语“胰高血糖素样肽-2(GLP-2)”是指具有(SEQ ID NO:44的)33个短的氨基酸的肽激素,它是在肠内分泌L细胞、肠中分泌细胞和特定的大脑区域中以胰高血糖素的前体形式产生之后，由肠酶通过酶切割而产生的。GLP-2对营养素摄取与食物摄入一起作出反应并且是与GLP-1、泌酸调节素和肠高血糖素同时被分泌的。
已经广为人知的是GLP-2不仅对于炎性肠病而且对于短肠综合征(SBS)等等也是有效的。事实上,
(teduglutide)是在2012年末由NPS pharmaceuticals Inc.(美国)开发的GLP-2类似物，其被批准作为用于治疗短肠综合征(SBS)的孤儿药物,并且在扩大适应证之后,它目前在患有炎性肠病的患者之中处于2期临床研究中。
GLP-2是作为33个氨基酸的肽被分泌的并且能够被DPP-4酶切割，与GLP-1的情形一样。具体地,由于GLP-2在第2位的氨基酸即丙氨酸(A)处非常迅速地被DPP-4酶切割,并且从而产生非活性的人GLP-2,由于短的体内半寿期，要将它开发成药物具有局限性。因此,一直还有通过在GLP-2中产生修饰从而减少由DPP-4酶导致的切割来制备GLP-2类似物的尝试,并且为此目的,可以非限定性地使用本领域中已知的GLP-2类似物。
具体地,取代处于第2位的氨基酸能够减小DPP-4酶失活GLP-2的速率。也就是说,在第2位具有从丙氨酸(A)到甘氨酸(G)、丝氨酸(S)或缬氨酸(V)的氨基酸取代的GLP-2类似物能够减少被DPP-4酶切割。另外,在另一种实施方式中,可以使用在美国专利申请公布号2007/0117752 A1中公开的GLP-2类似物。具体地,所述的取代可以包括处于第2位的氨基酸取代；处于第3、5、7、10和11位的另外的氨基酸取代,和/或处于第31位到第33位的氨基酸缺失,和/或在N-端或C-端处添加稳定化肽序列与处于第8、16、24和28位的氨基酸取代一起。更具体地,处于第2位的氨基酸丙氨酸(A)可以被甘氨酸(G)、丝氨酸(S)或缬氨酸(V)取代；处于第3位的氨基酸天冬氨酸(D)被谷氨酸(E)取代；处于第5位的氨基酸丝氨酸(S)被苏氨酸(T)取代；处于第6位的氨基酸苯丙氨酸(F)被脯氨酸(P)取代；处于第7位的氨基酸丝氨酸(S)被苏氨酸(T)取代；处于第8位的氨基酸天冬氨酸(D)被丝氨酸(S)取代；处于第9位的氨基酸谷氨酸(E)被天冬氨酸(D)取代；处于第10位的氨基酸甲硫氨酸(M)被亮氨酸(L)、正亮氨酸(Nle)或氧化稳定的甲硫氨酸取代的氨基酸取代；处于第11位的氨基酸天冬酰胺(N)被丙氨酸(A)、赖氨酸(K)或丝氨酸(S)取代；处于第12位的氨基酸苏氨酸(T)被赖氨酸(K)取代；处于第13位的氨基酸异亮氨酸(I)被谷氨酸(E)或谷氨酰胺(Q)取代；处于第14位的氨基酸亮氨酸(L)被甲硫氨酸(M)或正亮氨酸(Nle)取代；处于第15位的氨基酸天冬氨酸(D)被谷氨酸(E)取代；处于第16位的氨基酸天冬酰胺(N)被丙氨酸(A)取代；处于第17位的氨基酸亮氨酸(L)被谷氨酸(E)取代；处于第19位的氨基酸丙氨酸(A)被苏氨酸(T)取代；处于第20位的氨基酸精氨酸(R)被赖氨酸(K)取代；处于第21位的氨基酸天冬氨酸(D)被异亮氨酸(I)取代；处于第24位的氨基酸天冬酰胺(N)被丙氨酸(A)或谷氨酸(E)取代；处于第28位的氨基酸谷氨酰胺(Q)被丙氨酸(A)或天冬酰胺(N)取代；处于第31位的氨基酸异亮氨酸(I)被脯氨酸(P)取代或缺失；处于第32位的氨基酸苏氨酸(T)可以被缺失；以及处于第33位的氨基酸天冬氨酸(D)可以被天冬酰胺(N)取代或缺失。
可以把上面描述的各种修饰应用于GLP-2,不限于此,并且最优选地,所述的GLP-2可以是具有SEQ ID NO:45的氨基酸序列的GLP-2类似物,其中处于第2位的氨基酸丙氨酸(A)被甘氨酸(G)取代；或具有SEQ ID NO:46的氨基酸序列的GLP-2类似物,其中处于第2位的氨基酸丙氨酸(A)被缬氨酸(V)取代。具有SEQ ID NO:45的氨基酸序列的GLP-2类似物可以由SEQ ID NO:51的核酸序列编码。
承认GLP(GLP-1或GLP-2)或其类似物不能被适当地用作治疗药物，因为它们在体内迅速地被DPP-4酶切割并且在体内变成非活性的,力图解决该问题,本发明人已经开发了适合于GLP-1或GLP-2的免疫球蛋白Fc多肽并且随后通过把它们融合在一起而制备了融合多肽。具体地,他们尝试显著地增加GLP-1或GLP-2的体内半寿期从而使得GLP-1或GLP-2能够连续地在体内展示药效。另外,他们已经开发了在血清稳定性、DPP-4抗性、药效学谱等等方面具有优秀之处的融合多肽。
为了这个目的,本发明针对通过按照免疫球蛋白杂合Fc技术，使在国际公布号WO2008/147143中制备的hyFc5(hFc-5)与GLP-1或GLP-2融合来制备融合多肽。如本文中所用,术语“杂合”是指编码两种或更多种不同来源的免疫球蛋白Fc片段的序列存在于单链免疫球蛋白Fc区中。hyFc5是具有30个氨基酸长度的包含IgD铰链区的hyFc,当其被应用于大的蛋白质上时，显示了半寿期的显著增加,但是当其被应用于相对短的肽上时,例如应用于本发明的GLP-1或GLP-2上时,所述的作用被大大地减小了,并且在这方面，制备了具有改善的效果的本发明所述的融合多肽。
如本文中所用,术语“免疫球蛋白Fc片段”或“免疫球蛋白Fc”是指包含免疫球蛋白的重链恒定区(CH)但是不包含免疫球蛋白的重链和轻链可变区以及轻链恒定区(CL)的蛋白质。所述的Fc可以进一步包含铰链区,以及为了本发明目的，可以包含重链恒定区2(CH2)和重链恒定区3(CH3),但是可以或不可以包含重链恒定区(CH1)。
本发明所述的免疫球蛋白Fc片段从N-端到C-端可以包含铰链区、CH2结构域区和CH3结构域区。具体地,本发明所述的免疫球蛋白Fc片段可以是杂合免疫球蛋白Fc片段。因此,铰链区可以包含人Ig铰链区,CH2结构域区可以包含人IgD和IgG4CH2结构域的氨基酸残基,并且CH3结构域可以包含人IgG4CH3结构域的氨基酸残基。
适用于本发明所述的GLP或其类似物的免疫球蛋白Fc多肽的特征在于包含具有35至49个氨基酸长度的IgD铰链区。所述的铰链区当它与生物学活性分子例如GLP-1或GLP-2结合时，基本上用来保持柔韧性,从而保持结构。具体地,所述的铰链区可以是分离的IgD铰链区，其在IgD铰链区的SEQ ID NO:25的氨基酸序列中，从SEQ ID NO:25(由SEQ ID NO:36的核酸序列编码)的C-端到N-端具有35至49个连续的氨基酸的氨基酸序列。另外优选地,所述的铰链区可以是从SEQ ID NO:25的C-端到N-端具有35至40个连续的氨基酸的氨基酸序列的IgD铰链区，更优选地是具有35至40个连续的氨基酸的氨基酸序列的IgD铰链区,以及甚至更优选地是40连续的氨基酸的氨基酸序列。在SEQ ID NO:25的氨基酸序列中,分别地把由具有35个连续的氨基酸的氨基酸序列组成的IgD铰链区表示为SEQ ID NO:26,把由具有40个连续的氨基酸的氨基酸序列组成的IgD铰链区表示为SEQ ID NO:27,把由具有49个连续的氨基酸的氨基酸序列组成的IgD铰链区表示为SEQ ID NO:28,把编码SEQ ID NO:26的氨基酸序列的核酸序列表示为SEQ ID NO:37,把编码SEQ ID NO:27的氨基酸序列的核酸序列表示为SEQ ID NO:38,以及把编码SEQ ID NO:28的氨基酸序列的核酸序列表示为SEQID NO:39。
可以非限定性地使用与IgD铰链区缀合的免疫球蛋白Fc的CH2和CH3结构域，只要它们不改变本发明所述的融合多肽的药物动力学和药效或它们不引起任何细胞毒性例如ADCC和/或CDC,以及优选地,本发明所述的杂合Fc的CH2和CH3结构域。具体地,可以使用由SEQ ID NO:29的氨基酸序列或SEQ ID NO:40的核酸序列编码的氨基酸序列组成的CH2和CH3结构域。
使GLP或其类似物与包含IgD铰链区和CH2和CH3结构域的免疫球蛋白Fc多肽缀合，并且从而能够构成本发明所述的融合多肽。
例如,当把GLP-1包括在本发明所述的融合多肽中时,所述的融合多肽可以是由选自由SEQ ID NO:30至32组成的组的氨基酸序列组成的一种融合多肽,以及更具体地是由SEQ ID NO:30或31的氨基酸序列组成的一种融合多肽,或是由SEQ ID NO:31的氨基酸序列组成的一种融合多肽,然而不限定于此。SEQ ID NO:30的氨基酸序列呈现这样一种形式:其中本发明的SEQ ID NO:2的GLP-1类似物、SEQ ID NO:26的IgD铰链区和SEQ ID NO:29的CH2和CH3结构域彼此缀合,并且被表示为“GLP-1-hyFc8”。SEQ ID NO:31的氨基酸序列呈现这样一种形式:其中本发明的SEQ ID NO:2的GLP-1类似物、SEQ ID NO:27的IgD铰链区和SEQID NO:29的CH2和CH3结构域彼此缀合,并且被表示为“GLP-1-hyFc9”。SEQ ID NO:32的氨基酸序列呈现这样一种形式:其中本发明的SEQ ID NO:2的GLP-1类似物、SEQ ID NO:28的IgD铰链区和SEQ ID NO:29的CH2和CH3结构域彼此缀合,并且被表示为“GLP-1-hyFc11”。
另外,在本发明的另一种示例性的实施方式中,当把GLP-2包括在本发明的融合多肽中时,所述的融合多肽可以是由选自由SEQ ID NO:47至49组成的组的氨基酸序列组成的一种融合多肽,以及更具体地是由SEQ ID NO:48或49的氨基酸序列组成的一种融合多肽或是由SEQ ID NO:49的氨基酸序列组成的一种融合多肽,然而不局限于此。SEQ ID NO:47的氨基酸序列呈现这样一种形式:其中本发明的SEQ ID NO:45的GLP-2类似物、SEQ ID NO:26的IgD铰链区以及SEQ ID NO:29的CH2和CH3结构域彼此缀合,并且被表示为“GLP-2-hyFc8”。SEQ ID NO:48的氨基酸序列呈现这样一种形式:其中本发明的SEQ ID NO:45的GLP-2类似物、SEQ ID NO:28的IgD铰链区以及SEQ ID NO:29的CH2和CH3结构域彼此缀合,并且被表示为“GLP-2-hyFc11”。
在本发明的一种示例性的实施方式中,首先通过使包含由本发明人先前所开发的30个氨基酸的序列所组成的IgD铰链区的hyFc5与GLP-1缀合而制备了GLP-1-hyFc5(图1)。显示当与含有单独的GLP-1的常规肽的半寿期相比较时，GLP-1-hyFc5的半寿期增加了。然而,证实了当把hyFc5应用到作为短肽的GLP-1上时，所显示的半寿期增加的效果没有当把hyFc5应用到大的蛋白质上时所展示的效果那样高。
相应地,虽然努力寻找当应用于GLP-1上时，相比于hyFc5，显示改善的效力的免疫球蛋白Fc多肽，但是本发明人已经发现在短肽例如GLP-1或GLP-2的情形中,铰链区长度的增加使得能够制备具有优秀的活性以及优秀的半寿期的融合多肽。也就是说,在IgD铰链区中存在着易受蛋白酶降解的蛋白酶敏感的切割位点,并且当将要与免疫球蛋白Fc多肽缀合的生理学蛋白质的尺寸是大的时，切割位点没有被暴露，因而没有引起问题。然而,在短肽例如GLP-1或GLP-2的情形中,所述的切割位点被暴露并且因而半寿期没有像期望的那样有足够的增加。尽管如此,证实了铰链区长度的增加能够解决该问题。
因而,在本发明的一种示例性的实施方式中,制备了包含由40个氨基酸的序列组成的IgD铰链区的hyFc9(图2)。基于这个,制备了包含由35个氨基酸的序列组成的IgD铰链区的hyFc8和包含由49个氨基酸的序列组成的IgD铰链区的hyFc11,并且最后制备了GLP-1-hyFc9-、GLP-1-hyFc8-和GLP-1-hyFc11融合多肽。另外,作为这样制备的本发明的融合多肽的PK谱的测量结果,相比于含有单独的GLP-1的肽的半寿期，以及甚至相比于GLP-1-hyFc5的半寿期,这些融合多肽显示了显著地改善的半寿期(图5和6),并且因此期望它们显示更有效的药效。
另外,当把GLP-1-hyFc9作为所述的融合多肽之中有代表性的融合多肽就各种效果方面与常规GLP-1-hyFc5进行比较时,显示GLP-1-hyFc9在包括血清稳定性(图7)、DPP-4抗性(图8)和PD谱(图9)在内的所有方面是优秀的。另外,也显示在减轻体重的效果方面，GLP-1-hyFc9也是优秀的(图10)。
另外,在本发明的一种示例性的实施方式中,当相比于GLP-1-接头-IgG4-mut(美国专利号7,452,966B2)的ADCC抑制效果来比较GLP-1-hyFc9时,证实了GLP-1-hyFc9具有比GLP-1-接头-IgG4-mut更高的ADCC抑制效果(图11)。事实上,尽管GLP-1-接头-IgG4-mut是其中为了防止ADCC的目的，将修饰应用到免疫球蛋白Fc的某些氨基酸上的融合多肽，但是显示本发明的GLP-1-hyFc9具有远远更高的抗ADCC的抑制活性。
另外,在本发明的一种示例性的实施方式中,用和在GLP-1中相同的方法制备了用于GLP-2的融合多肽。具体地,制备了包含由40个氨基酸的序列组成的IgD铰链区的GLP-2-hyFc9(图3),并且基于这个,制备了包含由35个氨基酸的序列组成的IgD铰链区的GLP-2-hyFc8和包含由49个氨基酸的序列组成的IgD铰链区的GLP-2-hyFc11。显示在这样制备的融合多肽之中，相比于GLP-2-hyFc5的半寿期，GLP-2-hyFc9具有增加的半寿期(实施例2至4)。
另外,在本发明的另一种示例性的实施方式中,检查了GLP-2-hyFc9的各种生物学活性,并且结果证实了GLP-2-hyFc9不减小cAMP活性,cAMP活性能够减轻炎症(图12),并且显示了GLP-2-hyFc9具有治疗炎性肠病(图13)、诱导肠上皮细胞增殖(图14)、促进小肠生长(图15)、减少腹泻和致死率(图16和17)等等的优秀效果。特别地,显示相比于比较组的数量，即使采用较小数量的GLP-2-hyFc9也保持优秀的效果。
总之,从上述结果中明显得出:相比于常规GLP-1或GLP-2的半寿期，本发明所述的融合多肽具有增加的半寿期,并且特别地,包含GLP-1的融合多肽具有优秀的低血糖效果、减轻体重的效果和对DPP-4酶的抗性，因此它们能够被有效地用于治疗糖尿病,而包含GLP-2的融合多肽具有肠营养效果并且因此能够被有效地用于治疗炎性肠病、由抗癌化学疗法所引起的肠粘膜炎或腹泻或短肠综合征等等。
相应地,在另一个方面中,本发明提供用于治疗糖尿病的包含融合多肽作为活性成分的药物组合物以及用于治疗炎性肠病、由抗癌化学疗法所引起的肠粘膜炎或腹泻或短肠综合征的包含融合多肽作为活性成分的药物组合物。
另外,还在另一个方面中,本发明提供融合多肽用于制备用于治疗糖尿病、炎性肠病、由抗癌化学疗法所引起的肠粘膜炎或腹泻或短肠综合征的药物的用途。
另外,还在另一个方面中,本发明提供用于治疗糖尿病、炎性肠病、由抗癌化学疗法所引起的肠粘膜炎或腹泻或短肠综合征的方法,包括向需要治疗的受试者施用所述的药物组合物。
特别地,所述的糖尿病可以是II型糖尿病,并且所述的炎性肠病可以是溃疡性结肠炎或局限性回肠炎。
另外,肠粘膜炎或腹泻可以由抗癌化学疗法诱发,并且特别地,抗癌化学疗法可以非限定性地包括任何化学疗法，只要所述的化学疗法能够诱发肠粘膜炎或腹泻,例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、伊立替康、亚叶酸、奥沙利铂等等。
在一种示例性的实施方式中,通过包含已知作为用于治疗糖尿病的治疗剂的GLP-1或其类似物，本发明所述的融合多肽可以被有效地用于治疗糖尿病。另外,由于增加的半寿期、优秀的低血糖效果和增加的抗DPP-4酶的抗性,相比于常规药物的药物谱，本发明所述的融合多肽具有改善的药物谱并且因此能够被应用到药物中。
另外,在另一种示例性的实施方式中,通过包含已知作为用于治疗炎性肠病、由抗癌化学疗法所引起的肠粘膜炎或腹泻或短肠综合征的治疗剂的GLP-2或其类似物，本发明所述的融合多肽可以被有效地用于治疗炎性肠病、由抗癌化学疗法所引起的肠粘膜炎或腹泻或短肠综合征,并且由于增加的半寿期,相比于常规药物的药物谱，它具有优秀的药物谱,因此它能够被应用到药物中。
本发明所述的融合多肽可以被用于治疗多种疾病和症状。
在一种示例性的实施方式中,当在本发明所述的融合多肽中包含的GLP是GLP-1时,所述的融合多肽首先作用于被称为“GLP-1受体”的受体并且从而展示生物学效果。相应地,可以使用本发明所述的融合多肽来治疗患有友好地应答GLP-1受体的刺激或GLP-1化合物的施用的疾病和/或症状的受试者。这些受试者被称为“需要通过GLP-1化合物治疗”或“需要GLP-1受体的刺激”。包括患有非胰岛素依赖性糖尿病、胰岛素依赖性糖尿病、中风(参见WO 00/16797)、心肌梗死(参见WO 98/08531)、肥胖症(参见WO 98/19698)、手术后改变(参见美国专利号6,006,753)、机能性消化不良和肠易激综合(参见WO 99/64060)的受试者。需要经由GLP-1化合物的预防性治疗的受试者(参见WO 00/07617),例如具有患非胰岛素依赖性糖尿病的风险的那些受试者也被包括在内。患有损伤的葡萄糖抗性、损伤的空腹葡萄糖的受试者、体重比关于受试者的身高和大小方面正常的体重高大约25％或更多的那些受试者、已经接受了部分胰腺切除术的那些受试者、具有至少一个患有非胰岛素依赖性糖尿病的父母的那些受试者、曾经患有妊娠糖尿病的那些受试者以及曾经患有急性或慢性胰腺炎的那些受试者具有发展非胰岛素依赖性糖尿病的风险。
另外,在另一种示例性的实施方式中,当在本发明所述的融合多肽中包含的GLP是GLP-2时,可以使用所述的融合多肽来治疗和预防胃肠道病症,例如用于治疗骨质疏松症、DPP-4介导的症状、具有损伤的肠功能的新生儿，等等。胃肠道病症的实例可以包括溃疡、胃炎、消化不良综合征、短肠综合征、盲管综合征、炎性肠病、谷蛋白诱发的肠病或从慢性消化不良中发生的口炎性腹泻、热带口炎性腹泻、低丙球蛋白血症口炎性腹泻、胃肠炎、局部胃肠炎(局限性回肠炎)、溃疡性结肠炎、与腹泻相关联的肠易激综合征、小肠损伤、短肠综合征、由抗癌化学疗法所引起的肠粘膜炎和由抗癌化学疗法所引起的腹泻等等。另外,可以把其它症状例如由于放射而导致的胃肠炎、炎性胃肠炎或在炎症之后的胃肠炎以及由毒性物质或其它化学疗法导致的小肠损伤包括在内。
在本发明中所描述的融合多肽的有效量是当向需要刺激GLP-1或GLP-2受体的受试者施用融合多肽时，能够带来预定的治疗和/或预防效果同时不诱发不能接受的副作用的数量。“预定的效果”包括如下所述的至少一种:1)疾病或与其相关联的症状的减轻；2)延迟与疾病或症状关联的病征的启动；3)相比于没有治疗的受试者，生命期望值的增加；和4)相比于没有治疗的受试者，更高品质的生活。例如,本发明所述的融合多肽的“有效量”是指相比于未经治疗的病例，通过引起对血糖水平的更大控制，能够在糖尿病并发症例如视网膜病、神经病和肾病的发生中引起延迟的数量。用于预防糖尿病的本发明所述的融合多肽的“有效量”是指相比于未经治疗的病例，能够在需要用抗低血糖的药物例如磺酰脲、噻唑烷二酮、胰岛素和/或双胍治疗的受试者中在增加的血糖水平上延迟疾病发生的数量。
在本发明的一种示例性的实施方式中,除了证实通过半寿期证实的PK谱的实验之外，也证实了本发明所述的融合多肽也具有治疗糖尿病的优秀的药效。具体地,当在体内试验中检查GLP-1-hyFc9融合多肽的药效学(PD)谱时,显示了相比于GLP-1-hyFc5，GLP-1-hyFc9融合多肽具有远远更高的低血糖效果(图9),以及还在体外实验中,显示了GLP-1-hyFc9融合多肽具有显著更高的抗DPP-4酶的抗性，因而证实了GLP-1-hyFc9融合多肽在对DPP-4酶的稳定性方面具有优秀的效果(图8)。因此明显地得出:保持血糖水平在治疗糖尿病中是重要的,并且考虑到DPP-4抑制剂通常被用作用于治疗糖尿病的治疗剂,可以使用本发明所述的融合多肽作为用于治疗糖尿病的优秀的药物。
如本文中所用,术语“治疗”是指通过施用按照本发明所述的融合多肽或包含该融合多肽的药物组合物而恢复或有利地改变糖尿病、炎性肠病、由抗癌化学疗法所引起的肠粘膜炎或腹泻或短肠综合征的症状的所有的作用。
本发明所述的药物组合物可以以不同的wt％包含融合多肽作为活性成分,只要它能够展示用于治疗糖尿病、炎性肠病、由抗癌化学疗法所引起的肠粘膜炎或腹泻或短肠综合征的治疗效果。
另外,根据常规方法，本发明所述的药物组合物可以进一步包含合适的载体、赋形剂或稀释剂。将要被包含在本发明所述的组合物中的载体、赋形剂和稀释剂的实例可以包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、矿物油等等,但是不局限于此。
可以按照常规方法以用于口服的制剂类型例如粉剂、粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和气雾剂；用于外用的制剂类型；用于栓剂的制剂类型；或用于无菌注射的制剂类型制备本发明所述的药物组合物。具体地,可以使用通常使用的稀释剂或赋形剂例如填料、增量剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂等等来制备所述的制剂。用于口服的固态剂型可以包括片剂、药丸、粉剂、粒剂、胶囊剂等等,并且可以通过添加至少一种赋形剂例如淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖、明胶等来制备这些固体剂型。另外,除了简单的赋形剂之外,可以使用润滑剂例如硬脂酸镁和滑石。用于口服的液体制剂的实例可以包括混悬剂、用于内部使用的液体药物、乳剂、糖浆剂等等,并且除了经常使用的简单的稀释剂例如水和液体石蜡之外,可以包含不同种类的赋形剂例如湿润剂、甜味剂、香料、防腐剂等等。用于肠胃外施用的制剂的实例可以包括无菌的水溶液剂、非水溶剂、混悬剂、乳剂、冻干制剂和栓剂。对于无水溶剂和混悬剂,可以使用丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄榄油、可注射的酯例如油酸乙酯。用于栓剂的基底的实例可以包括Witepsol、聚乙二醇、吐温61、可可脂、laurinum、甘油明胶等等。
以药学上的有效量施用本发明所述的组合物。如本文中所用,术语“药学上的有效量”是指足以以适用于医疗的合理的益处/风险比治疗疾病而不引起任何副作用的数量,并且可以基于包括患者的健康状况、疾病的类型、病的严重度、药物活性、药物敏感性、施用方法、施用时间、施用途径和排泄率、治疗长度在内的因素、包括将要被混合的或以组合方式同时使用的药物在内的因素以及医疗领域中熟知的其它因素，确定有效剂量的水平。
另外,可以单独或与展示关于治疗糖尿病、炎性肠病、由抗癌化学疗法所引起的肠粘膜炎或腹泻或短肠综合征的治疗效果的其它治疗剂组合施用本发明所述的药物组合物。可以以各种途径向包括大鼠、小鼠、牛、人等等在内的哺乳动物施用本发明所述的药物组合物。施用意指通过合适的方式向患者引入特定的物质,并且可以经由任意一种常规途径施用所述的组合物，只要所述的组合物能够到达靶组织。例如,可以以关节内方式、以腹膜内方式、以静脉内方式、以肌肉内方式、以皮下方式、以皮内方式、以口服方式、以局部方式、以鼻内方式、以肺内方式、以直肠内方式等等进行施用,但是不局限于此。
优选地以在四个周中一次、在两个周中一次或每周一次的方式施用本发明所述的融合多肽。根据将要被治疗的疾病，可以更加频繁地施用所述的融合多肽,例如一个周两或三次。
在另一个方面中,本发明提供编码所述的融合多肽的多核苷酸、包含所述的多核苷酸的表达载体和包含所述的表达载体的宿主细胞。
本发明的技术特征在于上面阐明的融合多肽,并且编码所述的融合多肽的多核苷酸、包含所述的多核苷酸的表达载体和包含所述的表达载体的宿主细胞可以被包括在本发明的保护范围内,并且宿主细胞的类型不受限制，只要能够表达所述的融合多肽。
尽管不局限于此,但是所述的多核苷酸可以是例如由编码‘GLP-1-hyFc8’的SEQID NO:41的核酸序列组成的多核苷酸；由编码‘GLP-1-hyFc9’的SEQ ID NO:42的核酸序列组成的多核苷酸；或由编码‘GLP-1-hyFc11’的SEQ ID NO:43的核酸序列组成的多核苷酸；以及具体地,所述的多核苷酸可以是由SEQ ID NO:41或SEQ ID NO:42的核酸序列组成的多核苷酸；或由SEQ ID NO:42的核酸序列组成的多核苷酸。
另外,在另一种示例性的实施方式中,所述的多核苷酸可以是由编码‘GLP-2-hyFc8’的SEQ ID NO:52的核酸序列组成的多核苷酸；由编码‘GLP-2-hyFc9’的SEQ ID NO:53的核酸序列组成的多核苷酸；或由编码‘GLP-2-hyFc11’的SEQ ID NO:54的核酸序列组成的多核苷酸；以及具体地,所述的多核苷酸可以是由SEQ ID NO:53或SEQ ID NO:54的核酸序列组成的多核苷酸；或由SEQ ID NO:54的核酸序列组成的多核苷酸。
考虑到基于密码子简并,被生物体优选的用来表达所述的融合多肽的密码子,可以在保护范围之内不改变所述的融合多肽的氨基酸序列，在编码区上实施融合多核苷酸的各种修饰。
本发明的有利的效果
相比于GLP-1和GLP-2，本发明所述的融合多肽具有增加的半寿期和改善的针对DPP-4酶的抗性,因而相比于常规药物,它在治疗糖尿病、炎性肠病、由抗癌化学疗法所引起的肠粘膜炎或腹泻或短肠综合征中具有改善的药效。因此,能够把本发明所述的融合多肽有效地应用于药物中。
附图简述
图1涉及GLP-1-hyFc5的制备,显示了GLP-1-hyFc5的示意图和序列。
图2涉及GLP-1-hyFc9的制备,分别地显示了GLP-1-hyFc5和GLP-1-hyFc9的序列和示意图。
图3涉及GLP-2-hyFc9的制备,分别地显示了GLP-2-hyFc5和GLP-2-hyFc9的示意图。
图4显示证实GLP-1肽和GLP-1-hyFc5的PK谱的图。
图5涉及GLP-1-hyFc5和GLP-1-hyFc9的PK谱,显示了曲线下面积(AUC)的值，阐明在每一个时间区域中保留在血液中的蛋白质的量和药物浓度。
图6涉及GLP-1-hyFc5、GLP-1-hyFc8和GLP-1-hyFc9的PK谱,显示了在每一个时间区域中保留在血液中的蛋白质的量。
图7涉及关于GLP-1-hyFc5和GLP-1-hyFc9的血清稳定性的证实,显示了图的曲线下面积(AUC)的值，其阐明了在每一个时间区域中保留在血液中的蛋白质的量。
图8涉及GLP-1-hyFc5和GLP-1-hyFc9的DPP-4抵抗性的证实,显示了图的曲线下面积(AUC)的值，阐明了每一个反应时间区域中保留在血液中的蛋白质的量。
图9涉及GLP-1-hyFc5和GLP-1-hyFc9的PD谱的证实,显示了通过测定作为相对于阴性对照的AUC含量％表示的在血液中葡萄糖浓度的变化而获得的AUC值。
图10涉及GLP-1-hyFc9的体重减轻效果的证实,显示了体重变化的数量和累积的食物摄入。
图11涉及GLP-1-hyFc9和GLP-1-接头-IgG4-mut的ADCC抑制效果的比较结果,证实了它们与Fcγ受体的结合能力。
图12涉及GLP-2、GLP-2-hyFc5和GLP-2-hyFc9的体外生物学活性的证实,显示了由cAMP诱导的膜去极化的测量结果。
图13涉及GLP-2-2G和GLP-2-hyFc9对于炎性肠病的治疗效果,显示在通过施用吲哚美辛诱导的炎性肠病实验模型中，在体重、TNF-α表达量和小肠长度方面的变化。
图14证实GLP-2-2G和GLP-2-hyFc9对诱导肠上皮细胞增殖的影响。
图15涉及GLP-2-hyFc9对促小肠生长作用的效果的证实,显示了小肠的重量。
图16涉及GLP-2-hyFc9对减少由5-FU诱导的腹泻的效果的证实。
图17涉及GLP-2-hyFc9对减小致死率的效果的证实,显示由于经由5-FU诱导腹泻而发生的发病率减小。
发明详述
在下文中,将会参考下列实施例更加详细地描述本发明。然而,这些实施例仅仅是用于举例说明的目的,并且本发明不意图受这些实施例的限制。
实施例1:GLP-hyFc融合蛋白的制备
1-1:GLP-1-hyFc5、GLP-1-hyFc9、GLP-1-hyFc8和GLP-1-hyFc11的制备
尽管胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种有效地用于治疗糖尿病的蛋白质,但是要把它开发成药物有许多局限性,因为它在体内非常迅速地被DPP-4酶切割并且具有大约3至5分钟的非常短的半寿期,因而已经做了许多尝试来增加体内半寿期。
因而,为了减少被DPP-4酶切割,基于GLP-1(7-37)，通过把作为DPP-4酶的切割位点的处于第8位的氨基酸丙氨酸取代为甘氨酸而制备了GLP-1类似物(SEQ ID NO:2)。然后,通过使先前由本发明人在国际专利公布号WO 2008-147143中制备的杂合Fc 5(hyFc5)多肽与所述的GLP-1类似物肽融合而制备了GLP-1-hyFc5融合多肽(图1)。在图1中显示了GLP-1-hyFc5融合多肽的完整序列。
另外,在本发明中,在其它方面中尝试制备了具有优秀的活性,同时相比于GLP-1-hyFc5进一步增加了半寿期的融合多肽。
具体地,尝试通过以不同方式控制hyFc5的IgD铰链区而制备了具有优秀的活性同时具有改善的半寿期的融合多肽,并且证实了在IgD铰链区处增加氨基酸的数目能够满足这些条件。
因此,首先通过增加具有由30个氨基酸组成的铰链区的hyFc5的铰链区中氨基酸的数目,制备了具有由40个氨基酸组成的铰链区(SEQ ID NO:27)的hyFc9(图2),然后分别地制备了具有由35个氨基酸组成的铰链区(SEQ ID NO:26)的hyFc8以及具有由49个氨基酸组成的铰链区(SEQ ID NO:28)的hyFc11。另外,通过使所述的GLP-1类似物肽分别地与hyFc9、hyFc8和hyFc11中的每一个缀合而制备了GLP-1-hyFc9(SEQ ID NO:31)、GLP-1-hyFc8(SEQ ID NO:30)和GLP-1-hyFc11(SEQ ID NO:32)融合多肽。
1-2:GLP-2-hyFc5、GLP-2-hyFc9、GLP-2-hyFc8和GLP-2-hyFc11的制备
与GLP-1的情形一样,要把胰高血糖素样肽-2(GLP-2)开发成药物也具有许多局限性，因为它在体内非常迅速地被DPP-4酶切割并且具有大约7分钟的非常短的半寿期。为了增加GLP-2的体内半寿期,把作为DPP-4酶的切割位点的处于第2位的氨基酸丙氨酸取代为甘氨酸(GLP-2-2G肽,SEQ ID NO:45)。尽管把取代后的GLP-2-2G肽配制在每天一次的制剂中用于治疗成人中的短肠综合征,但是考虑到应该连续地治疗短肠综合征,仍然需要开发具有比取代后的GLP-2-2G肽远远更长的半寿期的GLP-2类似物。为了这个目的,通过使先前由本发明人在国际专利公布号WO 2008-147143中制备的hyFc5多肽与GLP-2-2G类似物肽融合，制备了GLP-2-hyFc5融合多肽(图3)。另外,尝试通过以不同方式控制具有64个氨基酸的完整长度的IgD铰链区而制备了具有优秀的活性同时具有改善的半寿期的融合多肽。具体地,通过增加具有由30个氨基酸组成的铰链区的hyFc5的铰链区中的氨基酸，制备了具有由40个氨基酸组成的铰链区的hyFc9,然后通过使GLP-2-2G肽与其缀合而制备了GLP-2-hyFc9融合多肽(图3,SEQ ID NO:48)。另外,制备了具有由35个氨基酸组成的铰链区的hyFc8以及具有由49个氨基酸组成的铰链区的hyFc11,然后通过使GLP-2-2G肽与它们中的每一个缀合而制备了GLP-2-hyFc8(SEQ ID NO:47)和GLP-2-hyFc11(SEQ ID NO:49)融合多肽。
实施例2:GLP-hyFc融合蛋白的PK谱的证实
2-1:GLP-1-hyFc5的PK谱的确定
为了确定这样制备的GLP-1-hyFc5融合多肽的药物动力学谱(PK谱),使用合成的GLP-1作为对照，如下进行了实验。
以静脉内方式给雄性Sprague Dawley大鼠(4只大鼠/组)施用相应的蛋白质GLP-1和GLP-1-hyFc5。在施用之前和在施用之后，分别地在0.08、0.16、0.5、1、2、4、6、12、24、48、72和96小时时采集血液样品。在室温下储藏血液样品30分钟用于凝集。以3000rpm离心所述的样品10分钟以从每一个样品中获得血清，然后保存在深度冷冻箱中。通过稀释以便使用GLP-1试剂盒(ALPCO,目录号43-GP1HU-E01)在标准曲线的直线上的位置中进行分析来定量测定所述的样品。
结果如图4中所示,没有与hyFc多肽融合的包含单独的GLP-1的肽具有4分钟的短的半寿期,而与GLP-1和hyFc5融合的GLP-1-hyFc5多肽显示具有增加大约116倍的半寿期(>8小时)。
2-2:GLP-1-hyFc9的PK谱的证实
通过把GLP-1-hyFc9融合多肽的半寿期与在实施例1中制备的GLP-1-hyFc5融合多肽的半寿期进行比较而证实了PK谱。
对雄性Sprague Dawley大鼠(4只大鼠/组)皮下施用各自的蛋白质。分别在施用之前和在施用之后2、4、6、12、26、48、72、96、120、144和168小时时采集血液样品。在室温下储藏血液样品30分钟用于凝集。以3000rpm离心所述的样品10分钟以从每一个样品中获得血清，然后保存在深度冷冻箱中。通过稀释以便使用GLP-1试剂盒(IBL,目录号27784A)在标准曲线的直线上的位置中进行分析来定量所述的样品。
按照针对每一个时间区域保留在血液中的蛋白质数量和在曲线下面的面积值(AUC)来表示结果。如图5中所示,GLP-1-hyFc9具有比GLP-1-hyFc5高大约12倍的AUC值。基于这些结果,证实了相比于GLP-1-hyFc5,GLP-1-hyFc9具有显著增加的半寿期,因而期望它具有更加有效的药效。
2-3:GLP-1-hyFc8的PK谱的证实
通过把GLP-1-hyFc8融合多肽的半寿期与GLP-1-hyFc9融合多肽的半寿期进行比较而确定了GLP-1-hyFc8融合多肽的PK谱。用与在实施例2-2中相同的方式，针对GLP-1-hyFc5、GLP-1-hyFc9和GLP-1-hyFc8进行了实验。
结果如图6中所示,证实了GLP-1-hyFc9和GLP-1-hyFc8具有相似水平的PK谱,并且GLP-1-hyFc8显示了稍微较高的水平。显示这些水平远远高于对照GLP-1-hyFc5的水平。基于这些结果,证实了GLP-1-hyFc8具有更加有效的药效与增加的半寿期。
2-4:GLP-2-hyFc5和GLP-2-hyFc9的PK谱的证实
为了证实上面制备的GLP-2-hyFc5和GLP-2-hyFc9融合多肽的药物动力学谱(PK谱),如下进行了实验。
对雄性Sprague Dawley大鼠(3只大鼠/组)皮下施用各自的蛋白质(GLP-2-2G肽、GLP-2-hyFc5和GLP-2-hyFc9)。分别在施用之前和在施用之后0.08、0.16、0.5、2、4、8、24、48、96、120和168小时采集血液样品。把血液样品储藏在室温下30分钟用于凝集。以3000rpm离心所述的样品10分钟，以从每一个样品中获得血清，然后保存在深度冷冻箱中。通过稀释以便使用GLP-2试剂盒(Millipore,目录号EZGLP2-37K)在标准曲线的直线上的位置中进行分析来定量所述的样品。结果,包含不与Fc蛋白融合的单独的GLP-2-2G肽的肽具有1.2小时的短的半寿期,而GLP-2-hyFc5和GLP-2-hyFc9融合蛋白显示分别具有44和65小时的半寿期,因而显示了相比于GLP-2-2G的半寿期,增加了大约36和54倍。特别地,显示了GLP-2-hyFc9相比于GLP-2-hyFc5的半寿期具有大约1.5倍的增加。
实施例3:GLP-hyFc融合蛋白的生物学活性的试验
3-1:GLP-1-hyFc9的血清稳定性的证实
在具有优秀的PK谱的融合多肽之中,证实了GLP-1-hyFc9的另外的各种效果。使用GLP-1-hyFc5作为比较组。为了确定血清中的分解因子上的GLP-1-hyFc5和GLP-1-hyFc9的稳定性,在大鼠血清中进行了稳定性试验。
首先,用大鼠血清稀释两种试验物质,并且使每一个样品在37℃时反应0、6、10、24和48小时,并且经由酶联免疫吸附测定试验定量每一种物质。
按照每一个时间区域保留在血液中的蛋白质的量和在曲线下面的面积值(AUC)来表示结果。如图7中所示,GLP-1-hyFc9具有比GLP-1-hyFc5高大约1.2倍的AUC值。基于这些结果,证实了相比于GLP-1-hyFc5,GLP-1-hyFc9也具有显著更高的血清稳定性。
3-2:GLP-1-hyFc9的DPP-4抗性的证实
为了证实GLP-1-hyFc5和GLP-1-hyFc9针对作为主要的代谢酶的DPP-4(Sigma,目录号D4943-1VL)的抗性以及其随后的稳定性，进行了DPP-4抗性试验。
把两种试验物质添加到保持在37℃的恒温箱中,使其反应0、2、8、24和48小时,并且定量每一种物质。
按照每一个时间区域保留在血液中的蛋白质的量和在曲线下面的面积值(AUC)来表示结果。如图8中所示,GLP-1-hyFc9具有比GLP-1-hyFc5高大约7倍的DPP-4抗性。基于这些结果,证实了GLP-1-hyFc9也具有针对能够切割GLP-1的DPP-4酶的显著增加的稳定性。
3-3:GLP-1-hyFc9的PD谱的证实
为了证实GLP-1-hyFc5和GLP-1-hyFc9的药物动力学谱(PK谱),如下进行了实验。
以皮下方式给CD-1小鼠(10只小鼠/组)施用各自的蛋白质，然后此后在第0、1、2、4和8天施用葡萄糖并且测量血糖水平的变化以证实低血糖效应。
关于结果,在每一个测定日期,在施用葡萄糖之后从1分钟至180分钟测量了血糖水平的变化并且获得了关于每一实验日的AUC值,并且将其表示成GLP-1-hyFc5和GLP-1-hyFc9相对于阴性对照(载体)的AUC含量(％)。
结果如图9中所示,证实了从第2天起,GLP-1-hyFc5开始失去低血糖效果并且变成正常化的,而GLP-1-hyFc9保持血糖水平在低水平直到第8天。这些结果指示GLP-1-hyFc9能够保留低血糖效果直到第8天为止。
3-4:GLP-1-hyFc9的体重减轻效应的证实
在ob/ob疾病模型中确定了GLP-1-hyFc9相对于阴性对照(载体)的药物动力学素质(PD、累积食物摄入与体重减轻效果)。
以皮下方式每周一次重复地给ob/ob小鼠(10只小鼠/组)施用所述的蛋白质并且每一个周测定在体重和累积食物摄入方面的变化。关于体重,指示了通过从每个组在体重方面的变化值中减去阴性对照在体重方面的变化值而获得的差,以及关于累积食物摄入,同样地,指示了相对于阴性对照的差(图10)。因此,就相比于阴性对照在体重和累积食物摄入方面的变化而言，GLP-1-hyFc9展示了显著的体重减轻效果和减少食物摄入的效果,并且所述的效果呈剂量依赖性方式。
总之,如下面表2中所示,显示GLP-1-hyFc9相比于GLP-1-hyFc5具有改善的效果。
表2
3-5:与GLP-1-接头-IgG4-mut的ADCC抑制活性的比较
另外,对于GLP-1-hyFc9融合多肽通过实施例在不同的方面展示了优秀的效果,通过与本领域中已知的融合多肽比较ADCC抑制性,确定了其优越性。
使用在美国专利号7,452,966 B2中公开的GLP-1-接头-IgG4-mut作为比较组,由于在IgG4区中的三个突变,它是意欲抑制抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的多肽。
由于GLP-1-接头-IgG4-mut和本发明的GLP-1-hyFc9这两者都在结构上包括IgG4的CH2-CH3结构域,因此关于其中所涉及的依赖于补体的细胞毒性(CDC)，没有安全性问题。然而,为了证实ADCC安全性、与在诱导ADCC中起重要作用的Fcγ受体的结合亲和力以及为了这个目的,使用表面等离振子共振(SPR,Bio-rad,#_Proteon XPR36)进行了结合亲和性试验。
首先,通过使用乙酸盐缓冲液,使Fcγ受体流动到通过NHS/EDC反应与胺偶联的bio-rad芯片的每一个通道中，固定配体。作为阴性对照的概念,使包含吐温20的磷酸缓冲盐水(PBS)流动。通过使每一种试验材料流动到每一个芯片那里,测定了与每一种Fcγ受体结合的每一个芯片的结合亲和力。
结果如图11中所示,GLP-1-接头-IgG4-mut显示了与诱导ADCC的主要Fcγ受体的更高的结合能力,尽管为了除去免疫球蛋白Fc区的相比于GLP-1-hyFc9的剩余效应功能，修饰了几个氨基酸位点,并且由于这个原因,证实了它具有潜在的细胞毒性。相比之下,GLP-1-hyFc9显示了相比于GLP-1-接头-IgG4–mut，与所有的Fcγ受体较低的结合能力,并且从这个出发,证实了在长期药物施用的情形中,GLP-1-hyFc9是更安全的。
3-6:GLP-2-hyFc9的炎症相关的生物学活性的试验
与GLP-1-hyFc9一起,使GLP-2-hyFc9进行生物学活性试验。由于GLP-2-hyFc9尽管具有显著增加的半寿期,但是由于与hyFc9融合,能够减小GLP-2-2G肽本身的生物学活性,因此检查了生物学活性。
为了检查GLP-2-hyFc9的生物学活性,测定了细胞内cAMP的水平,在GLP-2-hyFc9的刺激下，该水平增加。在96孔中以6×104个细胞的数量培养表达GLP-2R的293细胞。在24小时内,用所述的融合蛋白以0nM、0.1nM、1nM、3nM、10nM、100nM和300nM的浓度处理所述的细胞,并且使用荧光膜电位染料测定由增加的细胞内cAMP所诱导的膜去极化。结果如图12中所示,当把GLP-2-2G肽的活性设定在100％时，通过显示27％的活性证实了GLP-2-hyFc5融合蛋白在它的生物学活性方面被显著地降低了,而GLP-2-hyFc9融合蛋白显示了98％的活性，因而在与炎症有关的生物学活性方面没有显示降低,甚至在与hyFc9融合之后。
3-7:GLP-2-hyFc9对于炎性肠病的治疗效果的证实
以皮下方式向由吲哚美辛诱导的炎性肠病模型施用GLP-2-hyFc9并且比较了改善效果。在第1天和第2天用吲哚美辛以9mg/kg的浓度处理雄性Sprague Dawley大鼠(6只大鼠/组)以诱导炎性肠病。从第3天到第8天以50nmol/kg的浓度每天施用作为比较组的GLP-2-2G两次，达到总共12次,而以50nmol/kg的浓度每两天施用GLP-2-hyFc9一次，达到总共3次，并且在第9天对大鼠进行尸体解剖。比较了在每一个组中在体重、小肠长度和炎性细胞因子(TNF-α)的表达水平方面的变化,并且比较了对于炎性肠病症状的治疗效果。
结果如图13中所示,显示通过吲哚美辛处理,体重和小肠长度显著地减小了，而炎性细胞因子(TNF-α)的表达水平增加了。然而,在用GLP-2-hyFc9治疗的组中显示了较低的体重减轻、炎性细胞因子(TNF-α)表达水平的降低以及小肠长度的增加,因而证实了GLP-2-hyFc9对于治疗炎性肠病的治疗效果。特别地,尽管以GLP-2-2G水平的四分之一水平施用GLP-2-hyFc9,GLP-2-hyFc9也显示了更加显著的效果。
3-8:GLP-2-hyFc诱导肠上皮细胞增殖的效果的证实
检查了GLP-2-hyFc9诱导肠上皮细胞增殖的效果。使用GLP-2-2G肽作为比较组。已知GLP-2通过作用于成纤维细胞(效应细胞)而增加生长因子(IGF-1、VEGF、EGF等等)的产生,并且增加的生长因子促进肠上皮细胞的增殖。因此,进行了实验以证实GLP-2-hyFc9诱导肠上皮细胞增殖的效果。在不含血清的培养基中培养CCD-18co细胞24小时,用GLP-2-2G和GLP-2-hyFc9以50nM、100nM和250nM的浓度处理,并且培养24小时。用细胞培养基(条件培养基；CM)处理Caco-2细胞,培养3天,并且使用EZ Cytox(Dogen,目录号EZ-1000)测定Caco-2细胞增殖。结果如图14中所示,GLP-2-hyFc9的促进Caco-2细胞增殖的能力类似于GLP-2-2G肽。也就是说,甚至在与hyFc9融合之后,也显示GLP-2的生物学活性保持在类似于天然的GLP-2的水平。
3-9:GLP-2-hyFc9的肠营养效果的证实
为了确定GLP-2-hyFc9的药物动力学特征即肠营养效果,如下进行了实验。以0nmol/kg、1nmol/kg、3nmol/kg、10nmol/kg、30nmol/kg、100nmol/kg和300nmol/kg的浓度每天用GLP-2-hyFc9处理雄性Sprague Dawley大鼠(8只大鼠/组)一次，持续5天,将其尸体解剖以测定它们的小肠重量,从而证实GLP-2-hyFc9的肠营养效果。如图15中所示,用GLP-2-hyFc9处理的所述的组显示以剂量依赖性方式增加小肠,并且显示ED50是14.2nmol/kg/天。
3-10:GLP-2-hyFc9减少腹泻和致死率的效果的证实
在用于杀死癌细胞的抗癌化学疗法药物之中,伊立替康或5-FU能够通过破坏形成肠细胞绒毛的隐窝细胞而诱导绒毛萎缩,并且这可导致致死性腹泻。由于由抗癌化学疗法药物诱导的绒毛萎缩和腹泻可能影响致死率,进行了实验以证实GLP-2-hyFc9治疗是否能够预防由抗癌化学疗法药物诱导的腹泻和致死率。每天用5-FU以75mg/kg的浓度处理雄性Sprague Dawley大鼠(15只大鼠/组)一次,达到总共4次以诱导腹泻。用GLP-2-hyFc以80nmol/kg/天的浓度总共4次或以320nmol/kg/天的浓度一次性处理所述的大鼠,并且检查腹泻得分10天,从而确定致死率。结果如图16中所示,采用GLP-2-hyFc9以80nmol/kg/天的浓度处理的组相比于未经处理的组,显示了腹泻得分的减少,而采用GLP-2-hyFc9以320nmol/kg/天的浓度一次性处理的组相比于采用GLP-2-hyFc9以低剂量处理4次的组，显示了腹泻得分的显著减少。另外,在用GLP-2-hyFc9处理的组中由5-FU诱导的致死率(27％)减少了20％到6.7％(图17)。因此,证实了GLP-2-hyFc9具有预防由抗癌化学疗法诱导的腹泻的效果。
Claims (12)
1.融合多肽，其包含(a)胰高血糖素样肽-2(GLP-2)或其类似物,和(b)免疫球蛋白Fc多肽，
其中所述的免疫球蛋白Fc多肽包含:(i)由来自SEQ ID NO:25的C-端的35至49个连续的氨基酸残基的氨基酸序列组成的分离的IgD铰链区；和(ii)免疫球蛋白Fc多肽的CH2结构域和CH3结构域。
2.权利要求1所述的融合多肽,其中所述的GLP-2由SEQ ID NO:44的氨基酸序列组成。
3.权利要求1所述的融合多肽,其中所述的GLP-2的类似物在可以被DPP-4酶切割的位点中包含修饰,并且由SEQ ID NO:45或SEQ ID NO:46的氨基酸序列组成。
4.权利要求1所述的融合多肽,其中所述的IgD铰链区由选自由SEQ ID NO:26至28组成的组的氨基酸序列组成。
5.权利要求1所述的融合多肽,其中相比于没有与免疫球蛋白Fc多肽融合的多肽,所述的融合多肽展示增加的半寿期。
6.权利要求1所述的融合多肽,其中所述的融合多肽由选自由SEQ ID NO:47至49组成的组的氨基酸序列组成。
7.用于治疗炎性肠病、由抗癌的化学疗法所引起的肠粘膜炎或腹泻，或短肠综合征的药物组合物，其包含权利要求5所述的融合多肽作为活性成分。
8.权利要求1所述的融合多肽在生产用于治疗炎性肠病、由抗癌的化学疗法所引起的肠粘膜炎或腹泻，或短肠综合征的药物中的用途。
9.编码根据权利要求1至6中任意一项所述的融合多肽的多核苷酸。
10.权利要求9所述的多核苷酸,其中所述的多核苷酸由选自由SEQ ID NO:52至54组成的组的核酸序列组成。
11.包含权利要求9所述的多核苷酸的表达载体。
12.包含权利要求11所述的表达载体的宿主细胞。
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