JP2020531002A - 獣医学用igg fc変異体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年8月15日に出願された米国仮特許出願第62/545858号(その内容全体があらゆる目的で参照により本明細書に援用される)の利益を主張する。
実施態様2. コンパニオンアニマル種の野生型IgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つのアミノ酸修飾を含む変異体IgG Fcポリペプチドを含むポリペプチドであって、変異体IgG Fcポリペプチドが、野生型IgG Fcポリペプチドに対して低下したC1qおよび/またはCD16への結合親和性を有する、ポリペプチド。
実施態様3. 変異体IgG Fcポリペプチドが、バイオレイヤー干渉法で測定して、5x10−6M超、1x10−5M超、5x10−5M超、1x10−4M超、5x10−4M超、または1x10−3M超の解離定数(Kd)でC1qおよび/またはCD16に結合する、実施態様1または実施態様2に記載のポリペプチド。
実施態様4. 変異体IgG Fcポリペプチドが、野生型IgG Fcポリペプチドに対して増加したプロテインAへの結合親和性を有する、実施態様1から3のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様5. 変異体IgG Fcポリペプチドが、バイオレイヤー干渉法で測定して、5x10−6M未満、1x10−6M未満、5x10−7M未満、1x10−7M未満、5x10−8M未満、1x10−8M未満、5x10−9M未満、1x10−9M未満、5x10−10M未満、1x10−10M未満、5x10−11M未満、1x10−11M未満、5x10−12M未満、または1x10−12M未満の解離定数(Kd)でプロテインAに結合する、実施態様1から4のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様6. コンパニオンアニマル種がイヌ、ネコまたはウマである、実施態様1から5のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様7. 野生型IgG Fcポリペプチドが、
a) イヌIgG−A Fc、IgG−B Fc、IgG−C FcもしくはIgG−D Fc;
b) ウマIgG1 Fc、IgG2 Fc、IgG3 Fc、IgG4 Fc、IgG5 Fc、IgG6 FcもしくはIgG7 Fc;または
c) ネコIgG1a Fc、IgG1b FcもしくはIgG2 Fc
である、実施態様1から6のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様8. 野生型ネコまたはウマ IgG Fcポリペプチドに対するヒンジ領域への少なくとも1つのアミノ酸修飾を含む変異体IgG Fcポリペプチドを含むポリペプチドであって、変異体IgG Fcポリペプチドが、還元および/または非還元条件下でのSDS−PAGE分析により決定して、野生型IgG Fcポリペプチドに対して増加した組換え産生および/または増加したヒンジジスルフィド形成を有するポリペプチド。
実施態様9. 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 野生型ネコ IgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つのアミノ酸置換であって、変異体IgG Fcポリペプチドが配列番号16、配列番号80、配列番号81、配列番号117または配列番号118の16位に対応する位置にアミノ酸置換を含む、アミノ酸置換;
b) 野生型ウマIgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つのアミノ酸置換であって、変異体IgG Fcポリペプチドが配列番号129の3位に対応する位置にアミノ酸置換を含むアミノ酸置換;および/あるいは
c) 野生型ウマIgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つのアミノ酸置換であって、変異体IgG Fcポリペプチドが配列番号129の20位に対応する位置にアミノ酸置換を含む、アミノ酸置換
を含む、実施態様1から8のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様10. 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 野生型ネコ IgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つのアミノ酸置換であって、変異体IgG Fcポリペプチドが配列番号16、配列番号80、配列番号81、配列番号117または配列番号118の16位にアミノ酸置換を含む、アミノ酸置換;
b) 野生型ウマIgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つのアミノ酸置換であって、変異体IgG Fcポリペプチドが配列番号129の3位にアミノ酸置換を含む、アミノ酸置換;および/あるいは
c) 野生型ウマIgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つのアミノ酸置換であって、変異体IgG Fcポリペプチドが配列番号129の20位にアミノ酸置換を含む、アミノ酸置換
を含む、実施態様1から9のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様11. 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 野生型ネコ IgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つのアミノ酸置換であって、変異体IgG Fcポリペプチドが配列番号16、配列番号80、配列番号81、配列番号117もしくは配列番号118の16位に対応する位置または16位にプロリンを含む、アミノ酸置換;
b) 野生型ウマ IgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つのアミノ酸置換であって、変異体IgG Fcポリペプチドが配列番号129の3位に対応する位置または3位にセリンを含む、アミノ酸置換;および/あるいは
c) 野生型ウマ IgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つのアミノ酸置換であって、変異体IgG Fcポリペプチドが配列番号129の20位に対応する位置または20位にプロリンを含むアミノ酸置換
を含む、実施態様1から10のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様12. 変異体IgG Fcポリペプチドが、異なるアイソタイプのIgG Fcポリペプチドのヒンジ領域またはヒンジ領域の一部を含む、実施態様1から11のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様13. 変異体IgG Fcポリペプチドが、野生型ネコ IgG−1a Fcポリペプチドの、野生型ネコ IgG−1b Fcポリペプチドの、または野生型ウマ IgG1 Fcポリペプチドのヒンジ領域またはヒンジ領域の一部を含む、実施態様1から12のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様14. 変異体IgG Fcポリペプチドが、配列番号19、配列番号125または配列番号126、配列番号127、配列番号128、配列番号129、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135を含む、実施態様1から13のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様15. 配列番号19、配列番号125または配列番号126、配列番号127、配列番号128、配列番号129、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135のアミノ酸配列を含むポリペプチド。
実施態様16. 野生型ネコ IgG2 Fcポリペプチドに対する少なくとも1つのアミノ酸置換を含む変異体IgG2 Fcポリペプチドを含むポリペプチドであって、少なくとも1つのアミノ酸置換がシステインであり、変異体IgG2 Fcポリペプチドが、野生型ネコ IgG2 Fcポリペプチドに対して少なくとも1つの追加の鎖間ジスルフィド結合を形成することができるポリペプチド。
実施態様17. 変異体IgG Fcポリペプチドが、野生型ネコIgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つのアミノ酸置換を含み、少なくとも1つのアミノ酸置換がシステインであり、変異体IgG Fcポリペプチドが、野生型ネコIgG Fcポリペプチドに対して少なくとも1つの追加の鎖間ジスルフィド結合を形成することができる、実施態様1から16のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様18. 変異体IgG Fcポリペプチドが、配列番号16の8位、9位、10位、11位、12位、13位、14位、15位または16位に対応する位置にシステインを含む、実施態様1から17のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様19. 変異体IgG Fcポリペプチドが配列番号16の14位に対応する位置にシステインを含む、実施態様1から18のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様20. 変異体IgG Fcポリペプチドが、配列番号16の14位にシステインを含む、実施態様1から19のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様21. 変異体IgG Fcポリペプチドが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号100、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117、配列番号118、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128、配列番号129、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135、配列番号136、配列番号137、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156または配列番号157のアミノ酸配列と少なくとも90%同一、少なくとも95%同一、少なくとも97%同一、または少なくとも99%同一である、実施態様1から20のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様22. 変異体IgG Fcポリペプチドが、配列番号17を含む、実施態様1から21のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様23. 配列番号17のアミノ酸配列を含むポリペプチド。
実施態様24. 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号1の21位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号1の23位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号1の25位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号1の80位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号1の205位に対応する位置でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号1の207位に対応する位置でのアミノ酸置換;
b) 配列番号3の21位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号3の23位に対応する位置でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号3の24位に対応する位置でのアミノ酸置換;
c) 配列番号4の21位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号4の23位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号4の25位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号4の80位に対応する位置でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号4の207位に対応する位置でのアミノ酸置換;
d) 配列番号64の15位に対応する位置でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号64の203位に対応する位置でのアミノ酸置換;
e) 配列番号67の199位に対応する位置でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号67の200位に対応する位置でのアミノ酸置換;ならびに/または
f) 配列番号68の199位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号68の200位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号68の201位に対応する位置でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号68の202位に対応する位置でのアミノ酸置換
を含む、実施態様1から23のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様25. 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号1の21位でのアミノ酸置換、配列番号1の23位でのアミノ酸置換、配列番号1の25位でのアミノ酸置換、配列番号1の80位でのアミノ酸置換、配列番号1の205位でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号1の207位でのアミノ酸置換;
b) 配列番号3の21位でのアミノ酸置換、配列番号3の23位でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号3の24位でのアミノ酸置換;
c) 配列番号4の21位でのアミノ酸置換、配列番号4の23位でのアミノ酸置換、配列番号4の25位でのアミノ酸置換、配列番号4の80位でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号4の207位でのアミノ酸置換;
d) 配列番号64の15位でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号64の203位でのアミノ酸置換;
e) 配列番号67の199位でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号67の200位でのアミノ酸置換;ならびに/または
c) 配列番号68の199位でのアミノ酸置換、配列番号68の200位でのアミノ酸置換、配列番号68の201位でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号68の202位でのアミノ酸置換
を含む、実施態様1から24のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様26. 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号1の21位に対応する位置にスレオニン、配列番号1の23位に対応する位置にロイシン、配列番号1の25位に対応する位置にアラニン、配列番号1の80位に対応する位置にグリシン、配列番号1の205位に対応する位置にアラニン、および/もしくは配列番号1の207位に対応する位置にヒスチジン;
b) 配列番号3の21位に対応する位置にスレオニン、配列番号3の23位に対応する位置にロイシン、および/もしくは配列番号3の24位に対応する位置にイソロイシン;
c) 配列番号4の21位に対応する位置にスレオニン、配列番号4の23位に対応する位置にロイシン、配列番号4の25位に対応する位置にアラニン、配列番号4の80位に対応する位置にグリシン、および/もしくは配列番号4の207位に対応する位置にヒスチジン;
d) 配列番号64の15位に対応する位置にスレオニンもしくはバリン、および/もしくは配列番号64の203位に対応する位置にチロシンもしくはバリン;
e) 配列番号67の199位に対応する位置にロイシン、および/もしくは配列番号67の200位に対応する位置にヒスチジン;ならびに/または
f) 配列番号68の199位に対応する位置にロイシン、配列番号68の200位に対応する位置にヒスチジン、配列番号68の201位に対応する位置にアスパラギン、および/もしくは配列番号68の202位に対応する位置にヒスチジン
を含む、実施態様1から25のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様27. 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号1の21位にスレオニン、配列番号1の23位にロイシン、配列番号1の25位にアラニン、配列番号1の80位にグリシン、配列番号1の205位にアラニン、および/もしくは配列番号1の207位にヒスチジン;
b) 配列番号3の21位にスレオニン、配列番号3の23位にロイシン、および/もしくは配列番号3の24位にイソロイシン;
c) 配列番号4の21位にスレオニン、配列番号4の23位にロイシン、配列番号4の25位にアラニン、配列番号4の80位にグリシン、および/もしくは配列番号4の207位にヒスチジン;
d) 配列番号64の15位にスレオニンもしくはバリン、および/もしくは配列番号64の203位にチロシンもしくはバリン;
e) 配列番号67の199位にロイシン、および/もしくは配列番号67の200位にヒスチジン;ならびに/または
f) 配列番号68の199位にロイシン、配列番号68の200位にヒスチジン、配列番号68の201位にアスパラギン、および/もしくは配列番号68の202位にヒスチジン
を含む、実施態様1から26のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様28. 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号60、配列番号61、配列番号62もしくは配列番号84;または
b) 配列番号19、配列番号71、配列番号72、配列番号75もしくは配列番号76
のアミノ酸配列を含む、実施態様1から27のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様29. 配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号84、配列番号19、配列番号71、配列番号72、配列番号75または配列番号76のアミノ酸配列を含むポリペプチド。
実施態様30. 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号2の93位に対応する位置でのアミノ酸置換、もしくは配列番号3の93位に対応する位置でのアミノ酸置換;
b) 配列番号63の87位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号65の87位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号66の87位に対応する位置でのアミノ酸置換、もしくは配列番号69の87位に対応する位置でのアミノ酸置換;または
c) 配列番号80の198位に対応する位置でのアミノ酸置換、もしくは配列番号81の198位に対応する位置でのアミノ酸置換
を含む、実施態様1から29のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様31. 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号2の93位でのアミノ酸置換、もしくは配列番号3の93位でのアミノ酸置換;
b) 配列番号63の87位でのアミノ酸置換、配列番号65の87位でのアミノ酸置換、配列番号66の87位でのアミノ酸置換、もしくは配列番号69の87位でのアミノ酸置換;または
c) 配列番号80の198位でのアミノ酸置換、もしくは配列番号81の198位でのアミノ酸置換
を含む、実施態様1から30のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様32. 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号2の93位に対応する位置にアルギニン、もしくは配列番号3の93位に対応する位置にアルギニン;
b) 配列番号63の87位に対応する位置にセリン、配列番号65の87位に対応する位置にセリン置換、配列番号66の87位に対応する位置にセリン、もしくは配列番号69の87位に対応する位置にセリン;または
c) 配列番号80の198位に対応する位置にアラニン、もしくは配列番号81の198位に対応する位置にアラニン
を含む、実施態様1から31のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様33. 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号2の93位にアルギニン、もしくは配列番号3の93位にアルギニン;
b) 配列番号63の87位にセリン、配列番号65の87位にセリン、配列番号66の87位にセリン、もしくは配列番号69の87位にセリン;または
c) 配列番号80の198位にアラニン、もしくは配列番号81の198位にアラニン
を含む、実施態様1から32のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様34. 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号78、配列番号79もしくは配列番号84;または
b) 配列番号70、配列番号73、配列番号74もしくは配列番号77;または
c) 配列番号82もしくは配列番号83
のアミノ酸配列を含む、実施態様1から33のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様35. 配列番号78、配列番号79、配列番号84、配列番号70、配列番号73、配列番号74、配列番号77、配列番号82、または配列番号83のアミノ酸配列を含むポリペプチド。
実施態様36. 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号2の5位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号2の38位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号2の39位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号2の97位に対応する位置でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号2の98位に対応する位置でのアミノ酸置換;または
b) 配列番号3の5位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号3の38位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号3の39位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号3の97位に対応する位置でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号3の98位に対応する位置でのアミノ酸置換
を含む、実施態様1から35のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様37. 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号2の5位でのアミノ酸置換、配列番号2の38位でのアミノ酸置換、配列番号2の39位でのアミノ酸置換、配列番号2の97位でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号2の98位でのアミノ酸置換;または
b) 配列番号3の5位でのアミノ酸置換、配列番号3の38位でのアミノ酸置換、配列番号3の39位でのアミノ酸置換、配列番号3の97位でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号3の98位でのアミノ酸置換
を含む、実施態様1から36のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様38. 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号2の5位に対応する位置にプロリン、配列番号2の38位に対応する位置にグリシン、配列番号2の39位に対応する位置にアルギニン、配列番号2の97位に対応する位置にイソロイシン、および/もしくは配列番号2の98位に対応する位置にグリシン;または
b) 配列番号3の5位に対応する位置にプロリン、配列番号3の38位に対応する位置にグリシン、配列番号3の39位に対応する位置にアルギニン、配列番号3の97位に対応する位置にイソロイシン、および/もしくは配列番号3の98位に対応する位置にグリシン
を含む、実施態様1から37のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様39. 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号2の5位にプロリン、配列番号2の38位にグリシン、配列番号2の39位にアルギニン、配列番号2の97位にイソロイシン、および/もしくは配列番号2の98位にグリシン;または
b) 配列番号3の5位にプロリン、配列番号3の38位にグリシン、配列番号3の39位にアルギニン、配列番号3の97位にイソロイシン、および/もしくは配列番号3の98位にグリシン
を含む、実施態様1から38のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様40. 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146もしくは配列番号147;または
b) 配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号154、配列番号155、配列番号156もしくは配列番号157
のアミノ酸配列を含む、実施態様1から39のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様41. 配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号154、配列番号155、配列番号156または配列番号157のアミノ酸配列を含むポリペプチド。
実施態様42.
a) 配列番号1の138位に対応する位置にチロシンもしくはトリプトファン、配列番号2の137位に対応する位置にチロシンもしくはトリプトファン、配列番号3の137位に対応する位置にチロシンもしくはトリプトファン、もしくは配列番号4の138位に対応する位置にチロシンもしくはトリプトファン;または
b) 配列番号16の154位に対応する位置にチロシンもしくはトリプトファン、配列番号80もしくは配列番号117の154位に対応する位置にチロシンもしくはトリプトファン、もしくは配列番号81もしくは配列番号118の154位に対応する位置にチロシンもしくはトリプトファン
を含む変異体IgG Fcポリペプチドを含むポリペプチド。
実施態様43. 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号1の138位にチロシンもしくはトリプトファン、配列番号2の137位にチロシンもしくはトリプトファン、配列番号3の137位にチロシンもしくはトリプトファン、もしくは配列番号4の138位にチロシンもしくはトリプトファン;または
b) 配列番号16の154位にチロシンもしくはトリプトファン、配列番号80もしくは配列番号117の154位にチロシンもしくはトリプトファン、もしくは配列番号81もしくは配列番号118の154位に対応する位置にチロシンもしくはトリプトファン
を含む、実施態様1から42のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様44. 変異体IgG Fcポリペプチドが、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号109、配列番号111、配列番号113、配列番号115、配列番号119、配列番号121または配列番号123のアミノ酸配列を含む、実施態様1から43のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様45. 配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号109、配列番号111、配列番号113、配列番号115、配列番号119、配列番号121または配列番号123のアミノ酸配列を含むポリペプチド。
実施態様46. 実施態様1から45のいずれか一項に記載のポリペプチドとグルカゴン様ペプチド1(GLP1)ポリペプチドとを含む、連続ポリペプチド。
実施態様47. 実施態様1から46のいずれか一項に記載のポリペプチドとグルカゴンポリペプチドとを含む、連続ポリペプチド。
実施態様48.
a) 配列番号1の138位に対応する位置にセリン、配列番号2の137位に対応する位置にセリン、配列番号3の137位に対応する位置にセリン、配列番号4の138位に対応する位置にセリン、配列番号16の154位に対応する位置にセリン、配列番号80もしくは配列番号117の154位に対応する位置にセリン、もしくは配列番号81もしくは配列番号118の154位に対応する位置にセリン;
b) 配列番号1の140位に対応する位置にアラニン、配列番号2の139位に対応する位置にアラニン、配列番号3の139位に対応する位置にアラニン、配列番号4の140位に対応する位置にアラニン、配列番号16の156位に対応する位置にアラニン、配列番号80もしくは配列番号117の156位に対応する位置にアラニン、もしくは配列番号81もしくは配列番号118の156位に対応する位置にアラニン;および/または
c) 配列番号1の181位に対応する位置にスレオニン、配列番号2の180位に対応する位置にスレオニン、配列番号3の180位に対応する位置にスレオニン、配列番号4の181位に対応する位置にスレオニン、配列番号16の197位に対応する位置にスレオニン、配列番号80もしくは配列番号117の197位に対応する位置にスレオニン、もしくは配列番号81もしくは配列番号118の197位に対応する位置にスレオニン
を含む変異体IgG Fcポリペプチドを含むポリペプチド。
実施態様49. 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号1の138位にセリン、配列番号2の137位にセリン、配列番号3の137位にセリン、配列番号4の138位にセリン、配列番号16の154位にセリン、配列番号80もしくは配列番号117の154位にセリン、もしくは配列番号81もしくは配列番号118の154位にセリン;
b) 配列番号1の140位にアラニン、配列番号2の139位にアラニン、配列番号3の139位にアラニン、配列番号4の140位にアラニン、配列番号16の156位にアラニン、配列番号80もしくは配列番号117の156位にアラニン、もしくは配列番号81もしくは配列番号118の156位にアラニン;および/または
c) 配列番号1の181位にスレオニン、配列番号2の181位にスレオニン、配列番号3の181位にスレオニン、配列番号4の181位にスレオニン、配列番号16の197位にスレオニン、配列番号80もしくは配列番号117の197位にスレオニン、もしくは配列番号81もしくは配列番号118の197位にスレオニン
を含む、実施態様1から48のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様50. 変異体IgG Fcポリペプチドが、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号110、配列番号112、配列番号114、配列番号116、配列番号120、配列番号122または配列番号124のアミノ酸配列を含む、実施態様1から49のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様51. 配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号110、配列番号112、配列番号114、配列番号116、配列番号120、配列番号122または配列番号124のアミノ酸配列を含むポリペプチド。
実施態様52. ポリペプチドがグリコシル化されている、実施態様1から51のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様53. ポリペプチドが非グリコシル化されている、実施態様1から51のいずれか一項に記載のポリペプチド。
実施態様54. 実施態様48から53のいずれか一項に記載のポリペプチドとグルカゴン様ペプチド1(GLP1)ポリペプチドとを含む、連続ポリペプチド。
実施態様55. 実施態様48から53のいずれか一項に記載のポリペプチドとグルカゴンポリペプチドとを含む、連続ポリペプチド。
実施態様56. 実施態様46に記載の連続ポリペチドと実施態様54に記載の連続ポリペプチドとを含む、ヘテロ二量体タンパク質。
実施態様57. 実施態様47に記載の連続ポリペプチドと実施態様55に記載の連続ポリペプチドとを含む、ヘテロ二量体タンパク質。
実施態様58. GLP1ポリペプチドが野生型GLP1 ポリペプチドであり、場合により配列番号85のアミノ酸配列を含む、実施態様46、47または54から57のいずれか一項に記載の連続ポリペプチドまたはヘテロ二量体タンパク質。
実施態様59. GLP1ポリペプチドが変異体GLP1ポリペプチドである、実施態様46、47または54から58のいずれか一項に記載の連続ポリペプチドまたはヘテロ二量体タンパク質。
実施態様60. GLP1ポリペプチドが配列番号86、配列番号87、配列番号98または9配列番号99のアミノ酸配列を含む、実施態様46、47または54から59のいずれか一項に記載の連続ポリペプチドまたはヘテロ二量体タンパク質。
実施態様61. グルカゴンポリペプチドが野生型グルカゴンポリペプチドであり、場合により配列番号21のアミノ酸配列を含む、実施態様46、47または54から60のいずれか一項に記載の連続ポリペプチドまたはヘテロ二量体タンパク質。
実施態様62. グルカゴンポリペプチドが変異体グルカゴンポリペプチドである、実施態様46、47または54から61のいずれか一項に記載の連続ポリペプチドまたはヘテロ二量体タンパク質。
実施態様63.
i) 第1の野生型イヌIgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つのアミノ酸修飾を含む第1の変異体イヌIgG Fcポリペプチド、および第2の野生型イヌIgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つのアミノ酸修飾を含む第2の変異体イヌIgG Fcポリペプチド;または
ii) 第1の野生型ネコIgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つのアミノ酸修飾を含む第1の変異体ネコIgG Fcポリペプチド、および第2の野生型ネコIgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つのアミノ酸修飾を含む第2の変異体ネコIgGFcポリペプチド
を含むヘテロ二量体タンパク質であって、
a) 第1の変異体イヌIgG Fcポリペプチドが配列番号1の138位、配列番号2の137位、配列番号3の137位もしくは配列番号4の138位に対応する位置にアミノ酸置換を含み;
b) 第2の変異体イヌIgG Fcポリペプチドが配列番号1の138位、140位および/もしくは181位、配列番号2の137位、139および/もしくは180位、配列番号3の137位、139位および/もしくは180位、配列番号4の138位、140位および/もしくは181位に対応する位置にアミノ酸置換を含み;
c) 第1の変異体ネコIgG Fcポリペプチドが配列番号6、配列番号80、配列番号81、配列番号117もしくは配列番号118の154位に対応する位置にアミノ酸置換を含み;かつ/または
d) 第2の変異体ネコIgG Fcポリペプチドが配列番号6、配列番号80、配列番号81、配列番号117もしくは配列番号118の154位、156位および/もしくは197位にアミノ酸置換を含む
ヘテロ二量体タンパク質。
実施態様64. 第1の野生型イヌIgG Fcポリペプチドおよび第2の野生型イヌIgG Fcポリペプチドが同じIgGサブタイプのものであり、かつ/または第1の野生型ネコIgG Fcポリペプチドおよび第2の野生型ネコIgG Fcポリペプチドが同じIgGサブタイプのものである、実施態様63に記載のヘテロ二量体タンパク質。
実施態様65. 第1の野生型イヌIgG Fcポリペプチドおよび第2の野生型イヌIgG Fcポリペプチドが異なるIgGサブタイプのものであり、かつ/または第1の野生型ネコIgG Fcポリペプチドおよび第2の野生型ネコIgG Fcポリペプチドが同じIgGサブタイプのものである、実施態様63に記載のヘテロ二量体タンパク質。
実施態様66.
a) 第1の変異体イヌIgG Fcポリペプチドが配列番号1の138位、配列番号2の137位、配列番号3の137位もしくは配列番号4の138位に対応する位置にチロシンもしくはトリプトファンを含み;かつ/または
b) 第1の変異体ネコIgG Fcポリペプチドが配列番号6、配列番号80、配列番号81、配列番号117もしくは配列番号118の154位に対応する位置にトリプトファンを含む、
実施態様63から65のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。
実施態様67.
a) 第2の変異体イヌIgG Fcポリペプチドが、配列番号1の138位に対応する位置にセリンを、140位に対応する位置にアラニンを、および/もしくは181位に対応する位置にスレオニンを、配列番号2の137位に対応する位置にセリンを、139位に対応する位置にアラニンを、および/もしくは180位に対応する位置にスレオニンを、配列番号3の137位に対応する位置にセリンを、139位に対応する位置にアラニンを、および/もしくは180位に対応する位置にスレオニンを、ならびに/または配列番号4の138位に対応する位置にセリンを、140位に対応する位置にアラニンを、および/もしくは181位に対応する位置にスレオニンを含み;かつ/あるいは
b) 第2の変異体ネコIgG Fcポリペプチドが、配列番号6、配列番号80、配列番号81、配列番号117または配列番号118の154位に対応する位置にセリンを、156位に対応する位置にアラニンを、および/または197位に対応する位置にスレオニンを含む、
実施態様63から66のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。
実施態様68.
a) 第1の変異体イヌIgG Fcポリペプチドが、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号109、配列番号111、配列番号113もしくは配列番号115のアミノ酸配列を含み;かつ/または
b) 第1の変異体ネコIgG Fcポリペプチドが、配列番号119、配列番号121もしくは配列番号123のアミノ酸配列を含む、
実施態様63から67のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。
実施態様69.
a) 第2の変異体イヌIgG Fcポリペプチドが、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号110、配列番号112、配列番号114もしくは配列番号116のアミノ酸配列を含み;かつ/または
b) 第2の変異体ネコIgG Fcポリペプチドが、配列番号120、配列番号122もしくは配列番号123のアミノ酸配列を含む、
実施態様63から68のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。
実施態様70. 変異体IgG Fcポリペプチド、第1の変異体IgG Fcポリペプチドおよび/または第2の変異体IgG Fcポリペプチドが、野生型IgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つの追加のアミノ酸修飾を含み、かつ、野生型IgG Fcポリペプチドに対して増加したプロテインAへの結合親和性を有する、実施態様42から69のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質。
実施態様71. 変異体IgG Fcポリペプチド、第1の変異体IgG Fcポリペプチドおよび/または第2の変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号1の21位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号1の23位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号1の25位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号1の80位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号1の205位に対応する位置でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号1の207位に対応する位置でのアミノ酸置換;
b) 配列番号3の21位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号3の23位に対応する位置でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号3の24位に対応する位置でのアミノ酸置換;または
c) 配列番号4の21位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号4の23位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号4の25位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号4の80位に対応する位置でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号4の207位に対応する位置でのアミノ酸置換
を含む、実施態様42から70のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質。
実施態様72. 変異体IgG Fcポリペプチド、第1の変異体IgG Fcポリペプチドおよび/または第2の変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号1の21位でのアミノ酸置換、配列番号1の23位でのアミノ酸置換、配列番号1の25位でのアミノ酸置換、配列番号1の80位でのアミノ酸置換、配列番号1の205位でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号1の207位でのアミノ酸置換;
b) 配列番号3の21位でのアミノ酸置換、配列番号3の23位でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号3の24位でのアミノ酸置換;または
c) 配列番号4の21位でのアミノ酸置換、配列番号4の23位でのアミノ酸置換、配列番号4の25位でのアミノ酸置換、配列番号4の80位でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号4の207位でのアミノ酸置換
を含む、実施態様42から71のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質。
実施態様73. 変異体IgG Fcポリペプチド、第1の変異体IgG Fcポリペプチドおよび/または第2の変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号1の21位に対応する位置にスレオニン、配列番号1の23位に対応する位置にロイシン、配列番号1の25位に対応する位置にアラニン、配列番号1の80位に対応する位置にグリシン、配列番号1の205位に対応する位置にアラニン、および/もしくは配列番号1の207位に対応する位置にヒスチジン;
b) 配列番号3の21位に対応する位置にスレオニン、配列番号3の23位に対応する位置にロイシン、および/もしくは配列番号3の24位に対応する位置にイソロイシン;または
c) 配列番号4の21位に対応する位置にスレオニン、配列番号4の23位に対応する位置にロイシン、配列番号4の25位に対応する位置にアラニン、配列番号4の80位に対応する位置にグリシン、および/もしくは配列番号4の207位に対応する位置にヒスチジン
を含む、実施態様42から72のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質。
実施態様74. 変異体IgG Fcポリペプチド、第1の変異体IgG Fcポリペプチドおよび/または第2の変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号1の21位にスレオニン、配列番号1の23位にロイシン、配列番号1の25位にアラニン、配列番号1の80位にグリシン、配列番号1の205位にアラニン、および/もしくは配列番号1の207位にヒスチジン;
b) 配列番号3の21位にスレオニン、配列番号3の23位にロイシン、および/もしくは配列番号3の24位にイソロイシン;または
c) 配列番号4の21位にスレオニン、配列番号4の23位にロイシン、配列番号4の25位にアラニン、配列番号4の80位にグリシン、および/もしくは配列番号4の207位にヒスチジン
を含む、実施態様42から73のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質。
実施態様75. 変異体IgG Fcポリペプチド、第1の変異体IgG Fcポリペプチドおよび/または第2の変異体IgG Fcポリペプチドが、野生型IgG Fcポリペプチドに対して少なくとも1つの追加のアミノ酸修飾を含み、かつ、野生型IgG Fcポリペプチドに対してCD16への結合親和性が減少している、実施態様42から74のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質。
実施態様76. 変異体IgG Fcポリペプチド、第1の変異体IgG Fcポリペプチドおよび/または第2の変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号2の5位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号2の38位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号2の39位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号2の97位に対応する位置でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号2の98位に対応する位置でのアミノ酸置換;または
b) 配列番号3の5位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号3の38位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号3の39位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号3の97位に対応する位置でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号3の98位に対応する位置でのアミノ酸置換
を含む、実施態様42から75のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質。
実施態様77. 変異体IgG Fcポリペプチド、第1の変異体IgG Fcポリペプチドおよび/または第2の変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号2の5位でのアミノ酸置換、配列番号2の38位でのアミノ酸置換、配列番号2の39位でのアミノ酸置換、配列番号2の97位でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号2の98位でのアミノ酸置換;または
b) 配列番号3の5位でのアミノ酸置換、配列番号3の38位でのアミノ酸置換、配列番号3の39位でのアミノ酸置換、配列番号3の97位でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号3の98位でのアミノ酸置換
を含む、実施態様42から76のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質。
実施態様78. 変異体IgG Fcポリペプチド、第1の変異体IgG Fcポリペプチドおよび/または第2の変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号2の5位に対応する位置にプロリン、配列番号2の38位に対応する位置にグリシン、配列番号2の39位に対応する位置にアルギニン、配列番号2の97位に対応する位置にイソロイシン、および/もしくは配列番号2の98位に対応する位置にグリシン;または
b) 配列番号3の5位に対応する位置にプロリン、配列番号3の38位に対応する位置にグリシン、配列番号3の39位に対応する位置にアルギニン、配列番号3の97位に対応する位置にイソロイシン、および/もしくは配列番号3の98位に対応する位置にグリシン
を含む、実施態様42から77のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質。
実施態様79. 変異体IgG Fcポリペプチド、第1の変異体IgG Fcポリペプチドおよび/または第2の変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号2の5位にプロリン、配列番号2の38位にグリシン、配列番号2の39位にアルギニン、配列番号2の97位にイソロイシン、および/もしくは配列番号2の98位にグリシン;または
b) 配列番号3の5位にプロリン、配列番号3の38位にグリシン、配列番号3の39位にアルギニン、配列番号3の97位にイソロイシン、および/もしくは配列番号3の98位にグリシン
を含む、実施態様42から78のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質。
実施態様80. 変異体IgG Fcポリペプチド、第1の変異体IgG Fcポリペプチドおよび/または第2の変異体IgG Fcポリペプチドが、野生型イヌIgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つの追加のアミノ酸修飾を含み、かつ、野生型イヌIgG Fcポリペプチドに対してC1qへの結合親和性が減少している、実施態様42から79のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質。
実施態様81. 変異体IgG Fcポリペプチド、第1の変異体IgG Fcポリペプチドおよび/または第2の変異体IgG Fcポリペプチドが、配列番号2の93位に対応する位置でのアミノ酸置換、または配列番号3の93位に対応する位置でのアミノ酸置換を含む、実施態様42から80のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質。
実施態様82. 変異体IgG Fcポリペプチド、第1の変異体IgG Fcポリペプチドおよび/または第2の変異体IgG Fcポリペプチドが、配列番号2の93位でのアミノ酸置換、または配列番号3の93位でのアミノ酸置換を含む、実施態様42から81のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質。
実施態様83. 変異体IgG Fcポリペプチド、第1の変異体IgG Fcポリペプチドおよび/または第2の変異体IgG Fcポリペプチドが、配列番号2の93位に対応する位置にアルギニンを、または配列番号3の93位に対応する位置にアルギニンを含む、実施態様42から82のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質。
実施態様84. 変異体IgG Fcポリペプチド、第1の変異体IgG Fcポリペプチドおよび/または第2の変異体IgG Fcポリペプチドが、配列番号2の93位にアルギニンを、または配列番号3の93位にアルギニンを含む、実施態様42から83のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質。
実施態様85. ポリペプチドが抗体、抗体融合体または融合ポリペプチドである、実施態様1から84のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質。
実施態様86.
a) 第1のグルカゴン様ペプチド1(GLP1)ポリペプチド(GLP1A);
b) 第1のリンカー(L1);
c) コンパニオンアニマル種のFcポリペプチド(Fc);
d) 場合により第2のリンカー(L2);および
e) 場合により第2のGLP1ポリペプチド(GLP1B)
を含む、連続ポリペプチド。
実施態様87.
式(I):GLP1A-L1-Fc;または
式(II):Fc-L1-GLP1A
を含む、実施態様65に記載の連続ポリペプチド。
実施態様88.
式(III):GLP1A-L1-Fc-L2-GLP1B
を含む、実施態様65に記載の連続ポリペプチド。
実施態様89. GLP1Bが、存在する場合、GLP1Aと同じアミノ酸配列を含む、実施態様86から88のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
実施態様90.
a) グルカゴン様ペプチド1(GLP1)ポリペプチド;
b) 第1のリンカー(L1);
c) Fcポリペプチド(Fc);
d) 第2のリンカー(L2);および
e) グルカゴンポリペプチド(Gluc)
を含む、連続ポリペプチド。
実施態様91.
式(IV):GLP1-L1-Fc-L2-Gluc;または
式(V):Gluc-L1-Fc-L2-GLP1
を含む、実施態様90に記載の連続ポリペプチド。
実施態様92. GLP1A、GLP1および/またはGLP1Bが、存在する場合、野生型GLP1ポリペプチドを含む、実施態様86から91のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
実施態様93. GLP1A、GLP1および/またはGLP1Bが、存在する場合、変異体GLP1ポリペプチドを含む、実施態様86から92のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
実施態様94. GLP1A、GLP1および/またはGLP1Bが、存在する場合、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号98または配列番号99のアミノ酸配列を含む、実施態様86から93のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
実施態様95. グルカゴンポリペプチドが野生型グルカゴンポリペプチドを含み、場合により配列番号21のアミノ酸配列を含む、実施態様86から94のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
実施態様96. グルカゴンポリペプチドが変異体グルカゴンポリペプチドである、実施態様86から95のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
実施態様97. FcポリペプチドがヒトIgG Fcである、実施態様86から96のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
実施態様98. FcポリペプチドがヒトIgG1 Fc、IgG2 Fc、IgG3 FcまたはIgG4 Fcである、実施態様86から97のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
実施態様99. Fcポリペプチドがコンパニオンアニマル種のFcである、実施態様86から98のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
実施態様100. Fcポリペプチドが、
a) イヌIgG−A Fc、IgG−B Fc、IgG−C FcもしくはIgG−D Fc;
b) ウマIgG1 Fc、IgG2 Fc、IgG3 Fc、IgG4 Fc、IgG5 Fc、IgG6 FcもしくはIgG7 Fc;または
c) ネコIgG1a Fc、IgG1b FcまたはIgG2 Fc
を含む、実施態様86から97のいずれか一項または99に記載の連続ポリペプチド。
実施態様101. Fcポリペプチドが野生型IgG Fcポリペプチドである、実施態様86から100のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
実施態様102. Fcポリペプチドが変異体IgG Fcポリペプチドである、実施態様86から100のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
実施態様103. Fcポリペプチドが実施態様1から84のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質を含む、実施態様86から102のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
実施態様104. 野生型GLP1ポリペプチドよりも長い血清半減期を有する、実施態様85から102のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
実施態様105. L1およびL2が、存在する場合、それぞれ独立に、柔軟なリンカーである、実施態様86から104のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
実施態様106. L1およびL2のアミノ酸配列が、存在する場合、それぞれ独立に、100%、少なくとも95%、少なくとも90%、少なくとも85%のセリンおよび/またはグリシンアミノ酸残基を含む、実施態様86から105のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
実施態様107. C末端に伸長部を含む、実施態様86から106のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
実施態様108. 1つのグリシン残基、2つのグリシン残基、3つのグリシン残基、4つのグリシン残基、5つのグリシン残基、6つのグリシン残基、7つのグリシン残基、8つのグリシン残基、または8つを上回るグリシン残基をC末端に含む、実施態様86から107のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
実施態様109. 配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号92、配列番号93、配列番号94または配列番号95のアミノ酸配列をC末端に含む、実施態様86から108のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
実施態様110.
a) 配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号96、配列番号97、配列番号103、配列番号104、配列番号105、もしくは配列番号106のアミノ酸配列;または
b) 配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、もしくは配列番号59のアミノ酸配列
を含む、実施態様86から109のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
実施態様111. 配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号96、配列番号97、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号103、配列番号104、配列番号105または配列番号106のアミノ酸配列を含むポリペプチド。
実施態様112. 少なくとも1つのアミノ酸修飾または置換が、アミノ酸誘導体によるアミノ酸置換を含む、実施態様1から111のいずれか一項に記載のポリペプチド、ヘテロ二量体タンパク質または連続ポリペプチド。
実施態様113. 実施態様1から112のいずれか一項に記載のポリペプチド、ヘテロ二量体タンパク質または連続ポリペプチドをコードする、単離された核酸。
実施態様114. 実施態様113に記載の核酸を含む宿主細胞。
実施態様115. 実施態様114に記載の宿主細胞を培養することと、ポリペプチドを単離することとを含む、ポリペプチドを製造する方法。
実施態様116. 実施態様1から112のいずれか一項に記載のポリペプチド、ヘテロ二量体タンパク質または連続ポリペプチドと薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
実施態様117. 細胞におけるcAMPの産生を増加させる方法であって、ポリペプチド、ヘテロ二量体タンパク質または連続ポリペプチドのGLP1Rへの結合を許容する条件下で、実施態様1から112のいずれか一項または116に記載のポリペプチド、ヘテロ二量体タンパク質、連続ポリペプチドまたは薬学的組成物に細胞を曝露することを含む、方法。
実施態様118. 細胞がex vivoでポリペプチド、ヘテロ二量体タンパク質、連続ポリペプチドまたは薬学的組成物に曝露される、実施態様117に記載の方法。
実施態様119. 細胞がin vivoでポリペプチド、ヘテロ二量体タンパク質、連続ポリペプチドまたは薬学的組成物に曝露される、実施態様117に記載の方法。
実施態様120. 細胞がヒト細胞、イヌ細胞、ネコ細胞またはウマ細胞である、実施態様118から119のいずれか一項に記載の方法。
実施態様121. 実施態様1から112のいずれか一項または116に記載のポリペプチド、ヘテロ二量体タンパク質、連続ポリペプチドまたは薬学的組成物を非経口投与することを含む、ポリペプチドを対象に送達する方法。
実施態様122. 実施態様1から112のいずれか一項または116に記載のポリペプチド、ヘテロ二量体タンパク質、連続ポリペプチドまたは薬学的組成物を筋肉内経路、腹腔内経路、脳脊髄内経路、皮下経路、動脈内経路、滑膜内経路、髄腔内経路または吸入経路で投与することを含む、ポリペプチドを対象に送達する方法。
実施態様123. 糖尿病または肥満を有する対象を治療する方法であって、実施態様1から112のいずれか一項または116に記載のポリペプチド、ヘテロ二量体タンパク質、連続ポリペプチドまたは薬学的組成物の治療的有効量を対象に投与することを含む、方法。
実施態様124. インスリン、DPP4阻害剤、SGLT2阻害剤、ビグアニド類、スルホニル尿素、メグリチニド誘導体(a biguanides sulfonylureas meglitinide derivative)、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン(TZD)、アミリノミメティック、胆汁酸封鎖剤、ドーパミンアゴニストを投与することを含む、実施態様123に記載の方法。
実施態様125. 対象がヒトの対象である、実施態様121から124のいずれか一項に記載の方法。
実施態様126. 対象がコンパニオンアニマル種である、実施態様121から124のいずれか一項に記載の方法。
実施態様127. コンパニオンアニマル種がイヌ、ウマまたはネコである、実施態様126に記載の方法。
新規の変異体IgG Fcポリペプチド、例えば、プロテインAへの結合の増加、C1qへの結合の減少のため、CD16への結合の減少のため、安定性の増加のため、組換え生産の増加のため、ヒンジジスルフィド形成の増加のため、および/またはヘテロ二量体タンパク質アッセイを形成するための変異体IgG Fcポリペプチドが提供される。
(1) 疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2) 中性の親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3) 酸性:Asp、Glu;
(4) 塩基性:His、Lys、Arg;
(5) 鎖配向に影響する残基:Gly、Pro;
(6) 芳香族:Trp、Tyr、Phe。
いくつかの実施態様では、変異体IgG Fcポリペプチドは、改変型プロテインA結合親和性を有する。いくつかの実施態様では、変異体IgG Fcポリペプチドは、プロテインAへの増加した結合親和性を有する。いくつかの実施態様では、変異体IgG Fcポリペプチドは、プロテインAカラムクロマトグラフィーを用いて精製され得る。
いくつかの実施態様では、変異体IgG Fcポリペプチドは、改変型CD16結合親和性を有する。いくつかの実施態様では、変異体IgG Fcポリペプチドは、CD16への低下した結合親和性を有する。いくつかの実施態様では、変異体IgG Fcは、低下したADCC免疫応答を有し得る。
いくつかの実施態様では、変異体IgG Fcポリペプチドは、改変型C1q結合親和性を有する。いくつかの実施態様では、変異体IgG Fcポリペプチドは、C1qへの低下した結合親和性を有する。いくつかの実施態様では、変異体IgG Fcポリペプチドは、低下した補体結合を有し得る。いくつかの実施態様では、変異体IgG Fcは、低下した補体媒介性免疫応答を有し得る。
いくつかの実施態様では、変異体ネコIgG Fcポリペプチドは、野生型ネコIgG Fcポリペプチドに対して少なくとも1つの追加の鎖間ジスルフィド結合を有する。いくつかの実施態様では、変異体ネコIgG Fcポリペプチドは、ヒンジ領域に少なくとも1つの追加の鎖間ジスルフィド結合を有する。いくつかの実施態様では、少なくとも1つの追加の鎖間ジスルフィド結合を有する変異体ネコIgG Fcポリペプチドは、野生型ネコIgG Fcポリペプチドに対して増加した鎖間安定性を有する。いくつかの実施態様では、変異体IgG Fcポリペプチドは、野生型IgG Fcポリペプチドに対するヒンジ領域への少なくとも1つのアミノ酸修飾を有する。いくつかの実施態様では、野生型IgG Fcポリペプチドは、野生型ネコまたはウマIgG Fcポリペプチドである。いくつかの実施態様では、変異体IgG Fcポリペプチドは、異なるアイソタイプのIgG Fcポリペプチドのヒンジ領域またはヒンジ領域の一部を含む。いくつかの実施態様では、変異体IgG Fcポリペプチドは、野生型ネコIgG−1a Fcポリペプチドの、野生型ネコIgG−1b Fcポリペプチドの、または野生型ウマIgG1 Fcポリペプチドのヒンジ領域を含む。いくつかの実施態様では、変異体IgG2 Fcポリペプチドは、野生型IgG Fcポリペプチドに対して、組換え産生の増加および/またはヒンジジスルフィド形成の増加を有する。いくつかの実施態様では、組換え産生の増加および/またはヒンジジスルフィド形成の増加は、還元および/または非還元条件下でのSDS−PAGE分析によって決定することができる。
ある実施態様において、本明細書で提供されるヘテロ二量体ポリペプチドは、二重特異性抗体である。二重特異性抗体は、2つの異なるエピトープまたは標的分子に対して結合特異性を有する。いくつかの実施態様では、二重特異性抗体は、同じ標的分子の2つの異なるエピトープに結合する。二重特異性抗体は、完全長抗体または抗体断片であってもよい。
本明細書で使用される「GLP1」または「GLP1ポリペプチド」は、グルカゴン様ペプチド1受容体(GLP1R)に結合するグルカゴン様ペプチド1の全体または断片を含むポリペプチドである。
ポリペプチドおよび他の分子は、変異体IgG Fcポリペプチドを含み得る。いくつかの実施態様では、融合分子は、変異体IgG Fcポリペプチド、例えば本明細書に記載の変異体IgG Fcポリペプチドを含む。いくつかの実施態様では、抗体または抗体断片は、変異体IgG Fcポリペプチド、例えば本明細書に記載の変異体IgG Fcポリペプチドを含む。
式(I):GLP1A-L1-Fc;
式(II):Fc-L1-GLP1A;または
式(III):GLP1A-L1-Fc-L2-GLP1B
を含む。
式(IV):GLP1-L1-Fc-L2-Gluc;または
式(V):Gluc-L1-Fc-L2-GLP1
を含む。
本明細書に記載の変異体IgG Fcポリペプチドは、プロテインAおよび/またはC1qおよび/またはCD16への改変された結合親和性を有し得る。いくつかの実施態様では、変異体IgG Fcポリペプチドは、野生型IgG Fcポリペプチドに対して増加したプロテインAへの結合親和性を有する。このような変異体IgG Fcポリペプチドは、プロテインAカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。いくつかの実施態様では、変異体IgG Fcポリペプチドは、野生型IgG Fcポリペプチドに対して低下したC1qへの結合親和性を有する。このような変異体IgG Fcポリペプチドは、低下した補体媒介性免疫応答を有し得る。いくつかの実施態様では、変異体IgG Fcポリペプチドは、野生型IgG Fcポリペプチドに対して低下したCD16への結合親和性を有する。このような変異体IgG Fcポリペプチドは、低下したADCC免疫応答を有し得る。いくつかの実施態様では、変異体IgG Fcポリペプチドは、野生型IgG Fcポリペプチドに対して増加したプロテインAへの結合親和性を有し、かつ/または野生型IgG Fcポリペプチドに対して低下したC1qへの結合親和性を有し、かつ/または野生型IgG Fcポリペプチドに対して低下したCD16への結合親和性を有する。
いくつかの実施態様では、GLP1融合分子は、GLP1Rに結合し、cAMP産生を活性化する。いくつかの実施態様では、GLP1融合ポリペプチドは、GLP1融合ポリペプチドの非存在下でのシグナル伝達機能と比較して、細胞におけるcAMPの産生を少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または100%増加させる。
用語「薬学的製剤」および「薬学的組成物」は、活性成分の生物活性を有効にするような形態であって、製剤が投与される対象にとって許容できない毒性である追加成分を含まない調製物を指す。
本発明の変異体Fcポリペプチド(例えば変異体IgG Fcポリペプチド)を含むポリペプチドまたは本発明の変異体Fcポリペプチドを含む薬学的組成物は、イヌ、ネコまたはウマを含むがこれらに限定されないコンパニオンアニマルにおけるin vivoでの製品半減期を延長させるのに有用であり得る。
プロテインA結合を増加させるため、および/または補体結合を減少させるため、および/またはCD16結合を減少させるための変異体イヌ IgG Fcポリペプチド
プロテインAアフィニティーを利用する抗体の精製は、よく発達した方法である。しかしながら、イヌIgGの4つのサブタイプのうち、IgG−B Fc(例:配列番号2または配列番号107)のみがプロテインA結合親和性を有する。イヌIgG−A Fc(例:配列番号1)、IgG−C Fc(例:配列番号3または配列番号108)およびIgG−D Fc(例:配列番号4)は、プロテインA結合親和性が弱いか、測定できない。変異体イヌIgG−A Fc、IgG−C FcおよびgG−D Fcポリペプチドは、改変されたプロテインA結合のために設計された。
プロテインA結合を増加させるためおよび/または補体結合を減少させるため
の変異体ウマIgG Fcポリペプチド
ウマIgGの7つのサブタイプの中で、IgG1 Fc(例:配列番号63)、IgG3 Fc(例:配列番号65)、IgG4 Fc(例:配列番号66)、IgG7 Fc(例:配列番号69)がプロテインA結合親和性を有する。ウマIgG2 Fc(例:配列番号18、配列番号64)、IgG5 Fc(例:配列番号67)およびIgG6 Fc(例:配列番号68)は、プロテインA結合親和性が弱いか、測定できない。変異体ウマIgG2 Fc、IgG5 FcおよびIgG6 Fcポリペプチドは、改変されたプロテインA結合のために設計された。
補体結合を減少させるための変異体ネコIgG Fcポリペプチド
ネコIgGの3つのサブタイプ、IgG1a Fc(配列番号80または配列番号117)、IgG1b Fc(配列番号81または配列番号118)、およびIgG2 Fc(配列番号16)はそれぞれ、プロテインA結合親和性を有する。ただし、ネコIgG2 FcのみがC1qへの結合親和性が弱いか測定できないが、一方、ネコIgG1a Fc、IgG1b FcはC1qに結合する。C1q結合を潜在的に低下させるため、および/または補体媒介性免疫応答を潜在的に低下させるために、変異体ネコIgG1a FcおよびIgG1b Fcポリペプチドが設計された。
ヘテロ二量体タンパク質の変異体イヌおよびネコIgG Fcポリペプチド
ノブ・イン・ホールヘテロ二量体化手法を使用して、二重特異性のイヌもしくはネコ抗体または二機能性のイヌもしくはネコFc融合タンパク質の調製を可能にするために、変異体イヌIgG Fcポリペプチドと変異体ネコIgG Fcポリペプチドの対形成を調べた。
GLP1融合タンパク質
GLP1のアミノ酸配列は、他の種の中でも、ヒト、ネコ、イヌおよびウマの間で保存されている。GLP1タンパク質分解産物(例:GLP1(アミノ酸7−37)(配列番号85)は、ジペプチジルペプチダーゼ−4(DPP−4)によって急速に分解され、数分の短い血清半減期を持つと理解されている。
式(I):GLP1A-L1-Fc;
式(II):Fc-L1-GLP1A;または
式(III):GLP1A-L1-Fc-L2-GLP1B
式中、GLP1Aは第1のGLP1ポリペプチドであり、GLP1Bは 第2のGLP1ポリペプチドであり、L1およびL2はリンカーであり、Fcはコンパニオンアニマル種のIgG Fcポリペプチドである。
GLP1およびネコIgG Fc融合タンパク質
(1) シグナル配列、GLP1−G8(7−35)(配列番号87)、柔軟なリンカーおよび野生型ネコIgG2 Fcを有する式Iの連続ポリペプチド(ssGLP1−G8_I_WTfeIgG2;配列番号96);ならびに(2)シグナル配列、GLP1−G8(7−35)(配列番号87)、GLP1(7−35)(配列番号89)、2つの柔軟なリンカー、2G C末端伸長部おおよび野生型ネコIgG2 Fcを有する式IIIの連続ポリペプチド(ssGLP1−G8/GLP1−2G_III_WTfeIgG2;配列番号97)をコードするヌクレオチド配列を合成し、別々の哺乳動物発現ベクターにクローニングした。野生型ネコIgG2 Fc(配列番号16)は、補体活性低減のためにC1Q結合が弱いか全くないことに基づいて、および容易な精製のためにプロテインA結合に基づいて選択された。
GLP1およびイヌIgG Fc融合タンパク質
変異体GLP1とイヌIgG Fcとを含む式I、IIおよびIIIのさまざまな連続ポリペプチドを設計し、調製するこができる。例えば、変異体イヌIgGD Fc(配列番号7または配列番号62)は、補体活性低減のためにC1q結合が弱いか全くないことに基づいて、および容易な精製のためにプロテインA結合に基づいて選択され得る。さらに、グリシンおよびセリンに富むリンカーなどの柔軟な非構造リンカーを使用することができる。
GLP1およびウマIgG Fc融合タンパク質
変異体GLP1とウマIgG Fcとを含む式I、IIおよびIIIのさまざまな連続ポリペプチドを設計し、調製するこができる。例えば、変異体イヌIgG2 Fc(例:配列番号19、71または72)は、補体活性低減のためにC1q結合が弱いか全くないことに基づいて、および容易な精製のためにプロテインA結合に基づいて選択され得る。さらに、グリシンおよびセリンに富むリンカーなどの柔軟な非構造リンカーを使用することができる。
ネコGLP1R N末端可溶性ドメインの発現および精製
GLP1のGLP1Rへの結合に関与する成熟ネコGLP1R(配列番号49)のN末端ドメインは、全長ネコGLP1Rアミノ酸配列(配列番号48)から同定された。(1)シグナル配列、ネコN末端GLP1R、ヒトFcおよびポリHisタグ(ssFeGLP1R−N−huFc_PolyHis;配列番号50)、並びに(2)シグナル配列、ネコN末端GLP1RおよびポリHisタグ(ssFeGLP1R−N_polyHis;配列番号51)をコードするヌクレオチド配列を合成し、別々の哺乳動物発現ベクターにクローニングした。得られたベクターを別々にCHO細胞にトランスフェクトした。ポリペプチドを含有する上清を回収し、濾過した。huFcコンストラクト用に、タンパク質をNi−SepharoseカラムまたはプロテインAカラム(Repligen社製CaptivA(登録商標)Protein A Affinity)を使用してアフィニティー精製した。両方のタンパク質をGLP1機能性結合とELISAに使用した。
GLP1融合タンパク質結合速度論
GLP1−G8_I_VARfeIgG2(配列番号26)のFeGLP1R−N−huFc_PolyHisへの結合親和性をバイオレイヤー干渉法(オクテット)を使用して評価した。つまり、FeGLP1R−N−huFc_PolyHisをビオチン化し、遊離の未反応ビオチンを除去し、ビオチン化タンパク質をストレプトアビジンセンサーチップに捕捉した。さまざまな濃度のGLP1−G8_I_VARfeIgG2の会合を90秒間モニターした。解離を600秒間モニターした。ドリフトを補正するために、バッファーのみのブランク曲線を差し引いた。データをForteBioTMデータ解析ソフトウェアを使用して1:1の結合モデルにフィッティングさせ、kon、koffおよびKdを決定した。希釈およびすべての結合工程用のバッファーは、20mMリン酸、150mM NaCl、pH7.2であった。ネコGLP1R N末端ドメインとGLP1−G8_I_VARfeIgG2の間のKdは、8.0x10−9と16x10−9Mの間であった。
細胞ベースのアッセイにおけるGLP1融合タンパク質の生物活性
細胞表面でGs共役型ヒトグルカゴンリガンドペプチ1受容体(GLP1R)を過剰発現するハムスター卵巣細胞株であるCHOK−1−GL1R細胞株(Discoverx、カタログ#95−0062C2)を使用して、cAMP Hunter Bioassayキット(Discoverx、カタログ#95−0062Y2)でGLP1細胞活性を測定した。細胞を96ウェルプレートに播種し、37℃、5%CO2で24時間インキュベートした。その後、細胞を、3倍段階希釈で、対照アゴニスト-GLP1ヒト(37a.a.)(Prospec、カタログ# HOR−236)かExtendin−4(Discoverx、カタログ# 92−1115)のいずれか-、または変異体GLP1を含む連続ポリペプチドで処理し、その後37oCで30分間インキュベートした。試験した連続ポリペプチドは、GLP1−G8/GLP1−2G_III_VARfeIgG2(配列番号25)およびGLP1−G8_I_VARfeIgG2(配列番号26)であった。
GLP1融合タンパク質長期安定性
GLP1−G8_I_VARfeIgG2(配列番号26)を1.3mg/mLの濃度で、1.5mLエッペンチューブに入れたpH7.2のPBSに保存し、2−8℃で1年間保存した(ロット2−29−2016)。また、GLP1−G8_I_VARfeIgG2(配列番号26)を10mg/mLの濃度で、1.5mLエッペンチューブに入れたpH7.2のPBSに保存し、2−8℃で1日保存した(ロット2−2−2017)。安定性を評価するために、保存した試料は、実施例11に記載されているのと同じCHOK−1−GL1R細胞株(Discoverx、カタログ#95−0062C2)を使用する細胞ベースのアッセイにより分析したが、細胞活性はcAMP−GloTM Max Assay(Promega、カタログ#PAV1682)を使用して評価した。
GLP1融合タンパク質血清安定性
ネコ血清を含むpH7.2のPBSにG8_I_VARfeIgG2(配列番号26)を37℃で24時間保存し、in vitroで血清安定性を試験した。この細胞ベースのアッセイは、実施例12に記載のとおりに行われ、活性が維持されていることを示唆する結果が出た(データは示さない)。さらに、ウェスタンブロット分析では、目に見える分解は観察されなかった(図5)。
GLP1融合タンパク質in vivo薬物動態
G8_I_VARfeIgG2(配列番号26)を、5匹のネコに皮下注射により単回投与(2mg/kg)した。血清試料が、投与前(0時間)と、4時間、8時間、12時間、24時間、48時間、72時間、168時間時点で採取された。血清試料中のGLP1−G8_I_VARfeIgG2の濃度を定量的ELISAで測定した。4ng/mLの検出限界を有するGLP1−G8_I_VARfeIgG2ポリペプチドを基準として使用した。GLP1−G8_I_VARfeIgG2の血清濃度を時間に対してプロットした(図6)。GLP1−G8_I_VARfeIgG2の平均血清半減期(t1/2)は39時間であった。平均Tmaxは22時間、平均Cmaxは12μg/mL、平均曲線下面積(AUC)は約950μg(h)/mLだった。
GLP1、グルカゴン、およびIgG Fc融合タンパク質
長時間作用型GLP1受容体とグルカゴン受容体のデュアルアゴニストを調べるために、GLP1ポリペプチド、グルカゴンポリペプチドおよびIgG Fcポリペプチドを含み、以下のコンストラクト:
式(IV):GLP1-L1-Fc-L2-Gluc;および
式(V):Gluc-L1-Fc-L2-GLP1
を有する連続ポリペプチドが設計され、
上式中、GLP1はGLP1ポリペプチドであり、Glucはグルカゴンポリペプチドであり、L1およびL2はリンカーであり、FcはFcポリペプチドである。
ヒンジジスルフィド形成を強化するための変異体IgG Fcポリペプチド
いくつかのオーソログヒンジ構造の追加の三次元タンパク質モデリング分析を使用して、ネコとウマのIgGヒンジを改変した。ネコIgGヒンジでのジスルフィド形成を強化するために、ネコIgG2(配列番号16)、ネコIgG1a(配列番号80または配列番号117)またはネコIgG1b(配列番号81または配列番号118)の16位に対応する位置でリジンをプロリンに置換する(例:K16P)ことにより、ヒンジ配列を改変することができる。改変されたヒンジを有する変異体ネコIgGポリペプチドのアミノ酸配列の例には、配列番号125、配列番号126および配列番号127が含まれる。
組換え産生の増強および/またはジスルフィド形成の強化のための変異体IgG Fcポリペプチド
三次元タンパク質モデリングを使用して、組換え産生の増強およびヒンジジスルフィド形成の改善のために、異なるgGアイソタイプのヒンジ領域からの配列を含むネコおよびウマ変異体IgG Fcポリペプチドが設計された。ネコIgG1aまたはIgG1bのヒンジ領域からの配列(例:配列番号125)を含む変異体ネコIgG2 Fcポリペプチドを調製することができる。さらに、ウマIgG1のヒンジ領域からの配列(例:配列番号19)を含む変異体ウマIgG2 Fcポリペプチドを調製することができる。
Claims (127)
- コンパニオンアニマル種の野生型IgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つのアミノ酸修飾を含む変異体IgG Fcポリペプチドを含むポリペプチドであって、変異体IgG Fcポリペプチドが、野生型IgG Fcポリペプチドに対して増加したプロテインAへの結合親和性を有する、ポリペプチド。
- コンパニオンアニマル種の野生型IgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つのアミノ酸修飾を含む変異体IgG Fcポリペプチドを含むポリペプチドであって、変異体IgG Fcポリペプチドが、野生型IgG Fcポリペプチドに対して低下したC1qおよび/またはCD16への結合親和性を有する、ポリペプチド。
- 変異体IgG Fcポリペプチドが、バイオレイヤー干渉法で測定して、5x10−6M超、1x10−5M超、5x10−5M超、1x10−4M超、5x10−4M超、または1x10−3M超の解離定数(Kd)でC1qおよび/またはCD16に結合する、請求項1または請求項2に記載のポリペプチド。
- 変異体IgG Fcポリペプチドが、野生型IgG Fcポリペプチドに対して増加したプロテインAへの結合親和性を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 変異体IgG Fcポリペプチドが、バイオレイヤー干渉法で測定して、5x10−6M未満、1x0−6M未満、5x10−7M未満、1x10−7M未満、5x10−8M未満、1x10−8M未満、5x10−9M未満、1x10−9M未満、5x10−10M未満、1x10−10M未満、5x10−11M未満、1x10−11M未満、5x10−12M未満、または1x10−12M未満の解離定数(Kd)でプロテインAに結合する、請求項1から4のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- コンパニオンアニマル種がイヌ、ネコまたはウマである、請求項1から5のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 野生型IgG Fcポリペプチドが、
a) イヌIgG−A Fc、IgG−B Fc、IgG−C FcもしくはIgG−D Fc;
b) ウマIgG1 Fc、IgG2 Fc、IgG3 Fc、IgG4 Fc、IgG5 Fc、IgG6 FcもしくはIgG7 Fc;または
c) ネコIgG1a Fc、IgG1b FcもしくはIgG2 Fc
である、請求項1から6のいずれか一項に記載のポリペプチド。 - 野生型ネコまたはウマIgG Fcポリペプチドに対するヒンジ領域への少なくとも1つのアミノ酸修飾を含む変異体IgG Fcポリペプチドを含むポリペプチドであって、変異体IgG Fcポリペプチドが、還元および/または非還元条件下でのSDS−PAGE分析により決定して、野生型IgG Fcポリペプチドに対して増加した組換え産生および/または増加したヒンジジスルフィド形成を有するポリペプチド。
- 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 野生型ネコ IgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つのアミノ酸置換であって、変異体IgG Fcポリペプチドが配列番号16、配列番号80、配列番号81、配列番号117または配列番号118の16位に対応する位置にアミノ酸置換を含むアミノ酸置換;
b) 野生型ウマIgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つのアミノ酸置換であって、変異体IgG Fcポリペプチドが配列番号129の3位に対応する位置にアミノ酸置換を含むアミノ酸置換;および/あるいは
c) 野生型ウマIgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つのアミノ酸置換であって、変異体IgG Fcポリペプチドが配列番号129の20位に対応する位置にアミノ酸置換を含む、アミノ酸置換
を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載のポリペプチド。 - 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 野生型ネコIgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つのアミノ酸置換であって、変異体IgG Fcポリペプチドが配列番号16、配列番号80、配列番号81、配列番号117または配列番号118の16位にアミノ酸置換を含むアミノ酸置換;
b) 野生型ウマIgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つのアミノ酸置換であって、変異体IgG Fcポリペプチドが配列番号129の3位にアミノ酸置換を含む、アミノ酸置換;および/あるいは
c) 野生型ウマIgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つのアミノ酸置換であって、変異体IgG Fcポリペプチドが配列番号129の20位にアミノ酸置換を含む、アミノ酸置換
を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のポリペプチド。 - 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 野生型ネコIgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つのアミノ酸置換であって、変異体IgG Fcポリペプチドが配列番号16、配列番号80、配列番号81、配列番号117もしくは配列番号118の16位に対応する位置または16位にプロリンを含む、アミノ酸置換;
b) 野生型ウマIgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つのアミノ酸置換であって、変異体IgG Fcポリペプチドが配列番号129の3位に対応する位置または3位にセリンを含むアミノ酸置換;および/あるいは
c) 野生型ウマIgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つのアミノ酸置換であって、変異体IgG Fcポリペプチドが配列番号129の20位に対応する位置または20位にプロリンを含む、アミノ酸置換
を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載のポリペプチド。 - 変異体IgG Fcポリペプチドが、異なるアイソタイプのIgG Fcポリペプチドのヒンジ領域またはヒンジ領域の一部を含む、請求項1から11のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 変異体IgG Fcポリペプチドが、野生型ネコIgG−1a Fcポリペプチドの、野生型ネコIgG−1b Fcポリペプチドの、または野生型ウマgG1 Fcポリペプチドのヒンジ領域またはヒンジ領域の一部を含む、請求項1から12のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 変異体IgG Fcポリペプチドが、配列番号19、配列番号125または配列番号126、配列番号127、配列番号128、配列番号129、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135を含む、請求項1から13のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 配列番号19、配列番号125または配列番号126、配列番号127、配列番号128、配列番号129、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135のアミノ酸配列を含むポリペプチド。
- 野生型ネコIgG2 Fcポリペプチドと比較した少なくとも1つのアミノ酸置換を含む変異体IgG2 Fcポリペプチドを含むポリペプチドであって、少なくとも1つのアミノ酸置換がシステインであり、変異体IgG2 Fcポリペプチドが、野生型ネコIgG2 Fcポリペプチドと比較して、少なくとも1つの追加の鎖間ジスルフィド結合を形成することができる、ポリペプチド。
- 変異体IgG Fcポリペプチドが、野生型ネコIgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つのアミノ酸置換を含み、少なくとも1つのアミノ酸置換がシステインであり、変異体IgG Fcポリペプチドが、野生型ネコIgG Fcポリペプチドに対して少なくとも1つの追加の鎖間ジスルフィド結合を形成することができる、請求項1から16のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 変異体IgG Fcポリペプチドが、配列番号16の8位、9位、10位、11位、12位、13位、14位、15位または16位に対応する位置にシステインを含む、請求項1から17のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 変異体IgG Fcポリペプチドが配列番号16の14位に対応する位置にシステインを含む、請求項1から18のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 変異体IgG Fcポリペプチドが、配列番号16の14位にシステインを含む、請求項1から19のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 変異体IgG Fcポリペプチドが、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号69、配列番号70、配列番号71、配列番号72、配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号100、配列番号107、配列番号108、配列番号109、配列番号110、配列番号111、配列番号112、配列番号113、配列番号114、配列番号115、配列番号116、配列番号117、配列番号118、配列番号119、配列番号120、配列番号121、配列番号122、配列番号123、配列番号124、配列番号125、配列番号126、配列番号127、配列番号128、配列番号129、配列番号130、配列番号131、配列番号132、配列番号133、配列番号134、配列番号135、配列番号136、配列番号137、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号153、配列番号154、配列番号155、配列番号156または配列番号157のアミノ酸配列と少なくとも90%同一、少なくとも95%同一、少なくとも97%同一、または少なくとも99%同一である、請求項1から20のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 変異体IgG Fcポリペプチドが、配列番号17を含む、請求項1から21のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 配列番号17のアミノ酸配列を含むポリペプチド。
- 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号1の21位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号1の23位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号1の25位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号1の80位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号1の205位に対応する位置でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号1の207位に対応する位置でのアミノ酸置換;
b) 配列番号3の21位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号3の23位に対応する位置でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号3の24位に対応する位置でのアミノ酸置換;
c) 配列番号4の21位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号4の23位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号4の25位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号4の80位に対応する位置でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号4の207位に対応する位置でのアミノ酸置換;
d) 配列番号64の15位に対応する位置でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号64の203位に対応する位置でのアミノ酸置換;
e) 配列番号67の199位に対応する位置でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号67の200位に対応する位置でのアミノ酸置換;ならびに/または
f) 配列番号68の199位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号68の200位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号68の201位に対応する位置でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号68の202位に対応する位置でのアミノ酸置換
を含む、請求項1から23のいずれか一項に記載のポリペプチド。 - 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号1の21位でのアミノ酸置換、配列番号1の23位でのアミノ酸置換、配列番号1の25位でのアミノ酸置換、配列番号1の80位でのアミノ酸置換、配列番号1の205位でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号1の207位でのアミノ酸置換;
b) 配列番号3の21位でのアミノ酸置換、配列番号3の23位でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号3の24位でのアミノ酸置換;
c) 配列番号4の21位でのアミノ酸置換、配列番号4の23位でのアミノ酸置換、配列番号4の25位でのアミノ酸置換、配列番号4の80位でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号4の207位でのアミノ酸置換;
d) 配列番号64の15位でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号64の203位でのアミノ酸置換;
e) 配列番号67の199位でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号67の200位でのアミノ酸置換;ならびに/または
f) 配列番号68の199位でのアミノ酸置換、配列番号68の200位でのアミノ酸置換、配列番号68の201位でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号68の202位でのアミノ酸置換
を含む、請求項1から24のいずれか一項に記載のポリペプチド。 - 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号1の21位に対応する位置にスレオニン、配列番号1の23位に対応する位置にロイシン、配列番号1の25位に対応する位置にアラニン、配列番号1の80位に対応する位置にグリシン、配列番号1の205位に対応する位置にアラニン、および/もしくは配列番号1の207位に対応する位置にヒスチジン;
b) 配列番号3の21位に対応する位置にスレオニン、配列番号3の23位に対応する位置にロイシン、および/もしくは配列番号3の24位に対応する位置にイソロイシン;
c) 配列番号4の21位に対応する位置にスレオニン、配列番号4の23位に対応する位置にロイシン、配列番号4の25位に対応する位置にアラニン、配列番号4の80位に対応する位置にグリシン、および/もしくは配列番号4の207位に対応する位置にヒスチジン;
d) 配列番号64の15位に対応する位置にスレオニンもしくはバリン、および/もしくは配列番号64の203位に対応する位置にチロシンもしくはバリン;
e) 配列番号67の199位に対応する位置にロイシン、および/もしくは配列番号67の200位に対応する位置にヒスチジン;ならびに/または
f) 配列番号68の199位に対応する位置にロイシン、配列番号68の200位に対応する位置にヒスチジン、配列番号68の201位に対応する位置にアスパラギン、および/もしくは配列番号68の202位に対応する位置にヒスチジン
を含む、請求項1から25のいずれか一項に記載のポリペプチド。 - 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号1の21位にスレオニン、配列番号1の23位にロイシン、配列番号1の25位にアラニン、配列番号1の80位にグリシン、配列番号1の205位にアラニン、および/もしくは配列番号1の207位にヒスチジン;
b) 配列番号3の21位にスレオニン、配列番号3の23位にロイシン、および/もしくは配列番号3の24位にイソロイシン;
c) 配列番号4の21位にスレオニン、配列番号4の23位にロイシン、配列番号4の25位にアラニン、配列番号4の80位にグリシン、および/もしくは配列番号4の207位にヒスチジン;
d) 配列番号64の15位にスレオニンもしくはバリン、および/もしくは配列番号64の203位にチロシンもしくはバリン;
e) 配列番号67の199位にロイシン、および/もしくは配列番号67の200位にヒスチジン;ならびに/または
f) 配列番号68の199位にロイシン、配列番号68の200位にヒスチジン、配列番号68の201位にアスパラギン、および/もしくは配列番号68の202位にヒスチジン
を含む、請求項1から26のいずれか一項に記載のポリペプチド。 - 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号60、配列番号61、配列番号62もしくは配列番号84;または
b) 配列番号19、配列番号71、配列番号72、配列番号75もしくは配列番号76
のアミノ酸配列を含む、請求項1から27のいずれか一項に記載のポリペプチド。 - 配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号84、配列番号19、配列番号71、配列番号72、配列番号75または配列番号76のアミノ酸配列を含むポリペプチド。
- 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号2の93位に対応する位置でのアミノ酸置換、もしくは配列番号3の93位に対応する位置でのアミノ酸置換;
b) 配列番号63の87位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号65の87位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号66の87位に対応する位置でのアミノ酸置換、もしくは配列番号69の87位に対応する位置でのアミノ酸置換;または
c) 配列番号80の198位に対応する位置でのアミノ酸置換、もしくは配列番号81の198位に対応する位置でのアミノ酸置換
を含む、請求項1から29のいずれか一項に記載のポリペプチド。 - 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号2の93位でのアミノ酸置換、もしくは配列番号3の93位でのアミノ酸置換;
b) 配列番号63の87位でのアミノ酸置換、配列番号65の87位でのアミノ酸置換、配列番号66の87位でのアミノ酸置換、もしくは配列番号69の87位でのアミノ酸置換;または
c) 配列番号80の198位でのアミノ酸置換、もしくは配列番号81の198位でのアミノ酸置換
を含む、請求項1から30のいずれか一項に記載のポリペプチド。 - 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号2の93位に対応する位置にアルギニン、もしくは配列番号3の93位に対応する位置にアルギニン;
b) 配列番号63の87位に対応する位置にセリン、配列番号65の87位に対応する位置にセリン置換、配列番号66の87位に対応する位置にセリン、もしくは配列番号69の87位に対応する位置にセリン;または
c) 配列番号80の198位に対応する位置にアラニン、もしくは配列番号81の198位に対応する位置にアラニン
を含む、請求項1から31のいずれか一項に記載のポリペプチド。 - 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号2の93位にアルギニン、もしくは配列番号3の93位にアルギニン;
b) 配列番号63の87位にセリン、配列番号65の87位にセリン、配列番号66の87位にセリン、もしくは配列番号69の87位にセリン;または
c) 配列番号80の198位にアラニン、もしくは配列番号81の198位にアラニン
を含む、請求項1から32のいずれか一項に記載のポリペプチド。 - 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号78、配列番号79もしくは配列番号84;または
b) 配列番号70、配列番号73、配列番号74もしくは配列番号77;または
c) 配列番号82もしくは配列番号83
のアミノ酸配列を含む、請求項1から33のいずれか一項に記載のポリペプチド。 - 配列番号78、配列番号79、配列番号84、配列番号70、配列番号73、配列番号74、配列番号77、配列番号82または配列番号83のアミノ酸配列を含むポリペプチド。
- 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号2の5位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号2の38位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号2の39位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号2の97位に対応する位置でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号2の98位に対応する位置でのアミノ酸置換;または
b) 配列番号3の5位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号3の38位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号3の39位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号3の97位に対応する位置でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号3の98位に対応する位置でのアミノ酸置換
を含む、請求項1から35のいずれか一項に記載のポリペプチド。 - 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号2の5位でのアミノ酸置換、配列番号2の38位でのアミノ酸置換、配列番号2の39位でのアミノ酸置換、配列番号2の97位でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号2の98位でのアミノ酸置換;または
b) 配列番号3の5位でのアミノ酸置換、配列番号3の38位でのアミノ酸置換、配列番号3の39位でのアミノ酸置換、配列番号3の97位でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号3の98位でのアミノ酸置換
を含む、請求項1から36のいずれか一項に記載のポリペプチド。 - 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号2の5位に対応する位置にプロリン、配列番号2の38位に対応する位置にグリシン、配列番号2の39位に対応する位置にアルギニン、配列番号2の97位に対応する位置にイソロイシン、および/もしくは配列番号2の98位に対応する位置にグリシン;または
b) 配列番号3の5位に対応する位置にプロリン、配列番号3の38位に対応する位置にグリシン、配列番号3の39位に対応する位置にアルギニン、配列番号3の97位に対応する位置にイソロイシン、および/もしくは配列番号3の98位に対応する位置にグリシン
を含む、請求項1から37のいずれか一項に記載のポリペプチド。 - 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号2の5位にプロリン、配列番号2の38位にグリシン、配列番号2の39位にアルギニン、配列番号2の97位にイソロイシン、および/もしくは配列番号2の98位にグリシン;または
b) 配列番号3の5位にプロリン、配列番号3の38位にグリシン、配列番号3の39位にアルギニン、配列番号3の97位にイソロイシン、および/もしくは配列番号3の98位にグリシン
を含む、請求項1から38のいずれか一項に記載のポリペプチド。 - 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146もしくは配列番号147;または
b) 配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号154、配列番号155、配列番号156もしくは配列番号157
のアミノ酸配列を含む、請求項1から39のいずれか一項に記載のポリペプチド。 - 配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号142、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号147、配列番号148、配列番号149、配列番号150、配列番号151、配列番号152、配列番号154、配列番号155、配列番号156または配列番号157のアミノ酸配列を含むポリペプチド。
- a) 配列番号1の138位に対応する位置にチロシンもしくはトリプトファン、配列番号2の137位に対応する位置にチロシンもしくはトリプトファン、配列番号3の137位に対応する位置にチロシンもしくはトリプトファン、もしくは配列番号4の138位に対応する位置にチロシンもしくはトリプトファン;または
b) 配列番号16の154位に対応する位置にチロシンもしくはトリプトファン、配列番号80もしくは配列番号117の154位に対応する位置にチロシンもしくはトリプトファン、もしくは配列番号81もしくは配列番号118の154位に対応する位置にチロシンもしくはトリプトファン
を含む変異体IgG Fcポリペプチドを含むポリペプチド。 - 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号1の138位にチロシンもしくはトリプトファン、配列番号2の137位にチロシンもしくはトリプトファン、配列番号3の137位にチロシンもしくはトリプトファン、もしくは配列番号4の138位にチロシンもしくはトリプトファン;または
b) 配列番号16の154位にチロシンもしくはトリプトファン、配列番号80もしくは配列番号117の154位にチロシンもしくはトリプトファン、もしくは配列番号81もしくは配列番号118の154位に対応する位置にチロシンもしくはトリプトファン
を含む、請求項1から42のいずれか一項に記載のポリペプチド。 - 変異体IgG Fcポリペプチドが、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号109、配列番号111、配列番号113、配列番号115、配列番号119、配列番号121または配列番号123のアミノ酸配列を含む、請求項1から43のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号109、配列番号111、配列番号113、配列番号115、配列番号119、配列番号121または配列番号123のアミノ酸配列を含むポリペプチド。
- 請求項1から45のいずれか一項に記載のポリペプチドとグルカゴン様ペプチド1(GLP1)ポリペプチドとを含む、連続ポリペプチド。
- 請求項1から46のいずれか一項に記載のポリペプチドとグルカゴンポリペプチドとを含む、連続ポリペプチド。
- a) 配列番号1の138位に対応する位置にセリン、配列番号2の137位に対応する位置にセリン、配列番号3の137位に対応する位置にセリン、配列番号4の138位に対応する位置にセリン、配列番号16の154位に対応する位置にセリン、配列番号80もしくは配列番号117の154位に対応する位置にセリン、もしくは配列番号81もしくは配列番号118の154位に対応する位置にセリン;
b) 配列番号1の140位に対応する位置にアラニン、配列番号2の139位に対応する位置にアラニン、配列番号3の139位に対応する位置にアラニン、配列番号4の140位に対応する位置にアラニン、配列番号16の156位に対応する位置にアラニン、配列番号80もしくは配列番号117の156位に対応する位置にアラニン、もしくは配列番号81もしくは配列番号118の156位に対応する位置にアラニン;および/または
c) 配列番号1の181位に対応する位置にスレオニン、配列番号2の180位に対応する位置にスレオニン、配列番号3の180位に対応する位置にスレオニン、配列番号4の181位に対応する位置にスレオニン、配列番号16の197位に対応する位置にスレオニン、配列番号80もしくは配列番号117の197位に対応する位置にスレオニン、もしくは配列番号81もしくは配列番号118の197位に対応する位置にスレオニン
を含む変異体IgG Fcポリペプチドを含むポリペプチド。 - 変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号1の138位にセリン、配列番号2の137位にセリン、配列番号3の137位にセリン、配列番号4の138位にセリン、配列番号16の154位にセリン、配列番号80もしくは配列番号117の154位にセリン、もしくは配列番号81もしくは配列番号118の154位にセリン;
b) 配列番号1の140位にアラニン、配列番号2の139位にアラニン、配列番号3の139位にアラニン、配列番号4の140位にアラニン、配列番号16の156位にアラニン、配列番号80もしくは配列番号117の156位にアラニン、もしくは配列番号81もしくは配列番号118の156位にアラニン;および/または
c) 配列番号1の181位にスレオニン、配列番号2の181位にスレオニン、配列番号3の181位にスレオニン、配列番号4の181位にスレオニン、配列番号16の197位にスレオニン、配列番号80もしくは配列番号117の197位にスレオニン、もしくは配列番号81もしくは配列番号118の197位にスレオニン
を含む、請求項1から48のいずれか一項に記載のポリペプチド。 - 変異体IgG Fcポリペプチドが、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号110、配列番号112、配列番号114、配列番号116、配列番号120、配列番号122または配列番号124のアミノ酸配列を含む、実施態様1から49のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号110、配列番号112、配列番号114、配列番号116、配列番号120、配列番号122または配列番号124のアミノ酸配列を含むポリペプチド。
- ポリペプチドがグリコシル化されている、請求項1から51のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドが非グリコシル化されている、請求項1から51のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 請求項48から53のいずれか一項に記載のポリペプチドとグルカゴン様ペプチド1(GLP1)ポリペプチドとを含む、連続ポリペプチド。
- 請求項48から53のいずれか一項に記載のポリペプチドとグルカゴンポリペプチドとを含む、連続ポリペプチド。
- 請求項46に記載の連続ポリペプチドと請求項54に記載の連続ポリペプチドとを含む、ヘテロ二量体タンパク質。
- 請求項47に記載の連続ポリペプチドと請求項55に記載の連続ポリペプチドとを含む、ヘテロ二量体タンパク質。
- GLP1ポリペプチドが野生型GLP1ポリペプチドであり、場合により配列番号85のアミノ酸配列を含む、請求項46、47、または54から57のいずれか一項に記載の連続ポリペプチドまたはヘテロ二量体タンパク質。
- GLP1ポリペプチドが変異体GLP1ポリペプチドである、請求項46、47、または54から58のいずれか一項に記載の連続ポリペプチドまたはヘテロ二量体タンパク質。
- GLP1ポリペプチドが配列番号86、配列番号87、配列番号98または配列番号99のアミノ酸配列を含む、請求項46、47、または54から59のいずれか一項に記載の連続ポリペプチドまたはヘテロ二量体タンパク質。
- グルカゴンポリペプチドが野生型グルカゴンポリペプチドであり、場合により配列番号21のアミノ酸配列を含む、請求項46、47、または54から60のいずれか一項に記載の連続ポリペプチドまたはヘテロ二量体タンパク質。
- グルカゴンポリペプチドが変異体グルカゴンポリペプチドである、請求項46、47、または54から61のいずれか一項に記載の連続ポリペプチドまたはヘテロ二量体タンパク質。
- i) 第1の野生型イヌIgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つのアミノ酸修飾を含む第1の変異体イヌIgG Fcポリペプチド、および第2の野生型イヌIgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つのアミノ酸修飾を含む第2の変異体イヌIgG Fcポリペプチド;または
ii) 第1の野生型ネコIgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つのアミノ酸修飾を含む第1の変異体ネコ IgG Fcポリペプチド、および第2の野生型ネコIgG Fcポリペプチドと比較した少なくとも1つのアミノ酸修飾を含む第2の変異体ネコIgG Fcポリペプチド
を含むヘテロ二量体タンパク質であって、
a) 第1の変異体イヌIgG Fcポリペプチドが配列番号1の138位、配列番号2の137位、配列番号3の137位もしくは配列番号4の138位に対応する位置にアミノ酸置換を含み;
b) 第2の変異体イヌIgG Fcポリペプチドが配列番号1の138位、140位および/もしくは181位、配列番号2の137位、139および/もしくは180位、配列番号3の137位、139位および/もしくは180位、配列番号4の138位、140位および/もしくは181位に対応する位置にアミノ酸置換を含み;
c) 第1の変異体ネコIgG Fcポリペプチドが配列番号6、配列番号80、配列番号81、配列番号117もしくは配列番号118の154位に対応する位置にアミノ酸置換を含み;かつ/または
d) 第2の変異体ネコIgG Fcポリペプチドが配列番号6、配列番号80、配列番号81、配列番号117もしくは配列番号118の154位、156位および/もしくは197位にアミノ酸置換を含む
ヘテロ二量体タンパク質。 - 第1の野生型イヌIgG Fcポリペプチドおよび第2の野生型イヌIgG Fcポリペプチドが同じIgGサブタイプのものであり、かつ/または第1の野生型ネコIgG Fcポリペプチドおよび第2の野生型ネコIgG Fcポリペプチドが同じIgGサブタイプのものである、請求項63に記載のヘテロ二量体タンパク質。
- 第1の野生型イヌ IgG Fcポリペプチドおよび第2の野生型イヌ IgG Fcポリペプチドが異なるIgGサブタイプのものであり、かつ/または第1の野生型ネコ IgG Fcポリペプチドおよび第2の野生型ネコ IgG Fcポリペプチドが同じIgGサブタイプのものである、請求項63に記載のヘテロ二量体タンパク質。
- a) 第1の変異体イヌIgG Fcポリペプチドが配列番号1の138位、配列番号2の137位、配列番号3の137位もしくは配列番号4の138位に対応する位置にチロシンもしくはトリプトファンを含み;かつ/または
b) 第1の変異体ネコIgG Fcポリペプチドが配列番号6、配列番号80、配列番号81、配列番号117もしくは配列番号118の154位に対応する位置にトリプトファンを含む、
請求項63から65のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。 - a) 第2の変異体イヌIgG Fcポリペプチドが、配列番号1の138位に対応する位置にセリンを、140位に対応する位置にアラニンを、および/もしくは181位に対応する位置にスレオニンを、配列番号2の137位に対応する位置にセリンを、139位に対応する位置にアラニンを、および/もしくは180位に対応する位置にスレオニンを、配列番号3の137位に対応する位置にセリンを、139位に対応する位置にアラニンを、および/もしくは180位に対応する位置にスレオニンを、ならびに/または配列番号4の138位に対応する位置にセリンを、140位に対応する位置にアラニンを、および/もしくは181位に対応する位置にスレオニンを含み;かつ/あるいは
b) 第2の変異体ネコIgG Fcポリペプチドが、配列番号6、配列番号80、配列番号81、配列番号117または配列番号118の154位に対応する位置にセリンを、156位に対応する位置にアラニンを、および/または197位に対応する位置にスレオニンを含む、
請求項63から66のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。 - a) 第1の変異体イヌIgG Fcポリペプチドが、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号109、配列番号111、配列番号113もしくは配列番号115のアミノ酸配列を含み;かつ/または
b) 第1の変異体ネコIgG Fcポリペプチドが、配列番号119、配列番号121もしくは配列番号123のアミノ酸配列を含む、
請求項63から67のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。 - a) 第2の変異体イヌIgG Fcポリペプチドが、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号110、配列番号112、配列番号114もしくは配列番号116のアミノ酸配列を含み;かつ/または
b) 第2の変異体ネコIgG Fcポリペプチドが、配列番号120、配列番号122もしくは配列番号123のアミノ酸配列を含む、
請求項63から68のいずれか一項に記載のヘテロ二量体タンパク質。 - 変異体IgG Fcポリペプチド、第1の変異体IgG Fcポリペプチドおよび/または第2の変異体IgG Fcポリペプチドが、野生型IgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つの追加のアミノ酸修飾を含み、かつ、野生型IgG Fcポリペプチドに対して増加したプロテインAへの結合親和性を有する、請求項42から69のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質。
- 変異体IgG Fcポリペプチド、第1の変異体IgG Fcポリペプチドおよび/または第2の変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号1の21位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号1の23位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号1の25位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号1の80位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号1の205位に対応する位置でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号1の207位に対応する位置でのアミノ酸置換;
b) 配列番号3の21位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号3の23位に対応する位置でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号3の24位に対応する位置でのアミノ酸置換;または
c) 配列番号4の21位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号4の23位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号4の25位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号4の80位に対応する位置でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号4の207位に対応する位置でのアミノ酸置換
を含む、請求項42から70のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質。 - 変異体IgG Fcポリペプチド、第1の変異体IgG Fcポリペプチドおよび/または第2の変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号1の21位でのアミノ酸置換、配列番号1の23位でのアミノ酸置換、配列番号1の25位でのアミノ酸置換、配列番号1の80位でのアミノ酸置換、配列番号1の205位でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号1の207位でのアミノ酸置換;
b) 配列番号3の21位でのアミノ酸置換、配列番号3の23位でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号3の24位でのアミノ酸置換;または
c) 配列番号4の21位でのアミノ酸置換、配列番号4の23位でのアミノ酸置換、配列番号4の25位でのアミノ酸置換、配列番号4の80位でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号4の207位でのアミノ酸置換
を含む、請求項42から71のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質。 - 変異体IgG Fcポリペプチド、第1の変異体IgG Fcポリペプチドおよび/または第2の変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号1の21位に対応する位置にスレオニン、配列番号1の23位に対応する位置にロイシン、配列番号1の25位に対応する位置にアラニン、配列番号1の80位に対応する位置にグリシン、配列番号1の205位に対応する位置にアラニン、および/もしくは配列番号1の207位に対応する位置にヒスチジン;
b) 配列番号3の21位に対応する位置にスレオニン、配列番号3の23位に対応する位置にロイシン、および/もしくは配列番号3の24位に対応する位置にイソロイシン;または
c) 配列番号4の21位に対応する位置にスレオニン、配列番号4の23位に対応する位置にロイシン、配列番号4の25位に対応する位置にアラニン、配列番号4の80位に対応する位置にグリシン、および/もしくは配列番号4の207位に対応する位置にヒスチジン
を含む、請求項42から72のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質。 - 変異体IgG Fcポリペプチド、第1の変異体IgG Fcポリペプチドおよび/または第2の変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号1の21位にスレオニン、配列番号1の23位にロイシン、配列番号1の25位にアラニン、配列番号1の80位にグリシン、配列番号1の205位にアラニン、および/もしくは配列番号1の207位にヒスチジン;
b) 配列番号3の21位にスレオニン、配列番号3の23位にロイシン、および/もしくは配列番号3の24位にイソロイシン;または
c) 配列番号4の21位にスレオニン、配列番号4の23位にロイシン、配列番号4の25位にアラニン、配列番号4の80位にグリシン、および/もしくは配列番号4の207位にヒスチジン
を含む、請求項42から73のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質。 - 変異体IgG Fcポリペプチド、第1の変異体IgG Fcポリペプチドおよび/または第2の変異体IgG Fcポリペプチドが、野生型IgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つの追加のアミノ酸修飾を含み、かつ、野生型IgG Fcポリペプチドに対して減少したCD16への結合親和性を有する、請求項42から74のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質。
- 変異体IgG Fcポリペプチド、第1の変異体IgG Fcポリペプチドおよび/または第2の変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号2の5位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号2の38位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号2の39位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号2の97位に対応する位置でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号2の98位に対応する位置でのアミノ酸置換;または
b) 配列番号3の5位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号3の38位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号3の39位に対応する位置でのアミノ酸置換、配列番号3の97位に対応する位置でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号3の98位に対応する位置でのアミノ酸置換
を含む、請求項42から75のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質。 - 変異体IgG Fcポリペプチド、第1の変異体IgG Fcポリペプチドおよび/または第2の変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号2の5位でのアミノ酸置換、配列番号2の38位でのアミノ酸置換、配列番号2の39位でのアミノ酸置換、配列番号2の97位でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号2の98位でのアミノ酸置換;または
b) 配列番号3の5位でのアミノ酸置換、配列番号3の38位でのアミノ酸置換、配列番号3の39位でのアミノ酸置換、配列番号3の97位でのアミノ酸置換、および/もしくは配列番号3の98位でのアミノ酸置換
を含む、請求項42から76のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質。 - 変異体IgG Fcポリペプチド、第1の変異体IgG Fcポリペプチドおよび/または第2の変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号2の5位に対応する位置にプロリン、配列番号2の38位に対応する位置にグリシン、配列番号2の39位に対応する位置にアルギニン、配列番号2の97位に対応する位置にイソロイシン、および/もしくは配列番号2の98位に対応する位置にグリシン;または
b) 配列番号3の5位に対応する位置にプロリン、配列番号3の38位に対応する位置にグリシン、配列番号3の39位に対応する位置にアルギニン、配列番号3の97位に対応する位置にイソロイシン、および/もしくは配列番号3の98位に対応する位置にグリシン
を含む、請求項42から77のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質。 - 変異体IgG Fcポリペプチド、第1の変異体IgG Fcポリペプチドおよび/または第2の変異体IgG Fcポリペプチドが、
a) 配列番号2の5位にプロリン、配列番号2の38位にグリシン、配列番号2の39位にアルギニン、配列番号2の97位にイソロイシン、および/もしくは配列番号2の98位にグリシン;または
b) 配列番号3の5位にプロリン、配列番号3の38位にグリシン、配列番号3の39位にアルギニン、配列番号3の97位にイソロイシン、および/もしくは配列番号3の98位にグリシン
を含む、請求項42から78のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質。 - 変異体IgG Fcポリペプチド、第1の変異体IgG Fcポリペプチドおよび/または第2の変異体IgG Fcポリペプチドが、野生型イヌIgG Fcポリペプチドに対する少なくとも1つの追加のアミノ酸修飾を含み、かつ、野生型イヌIgG Fcポリペプチドに対してC1qへの減少した結合親和性を有する、請求項42から79のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質。
- 変異体IgG Fcポリペプチド、第1の変異体IgG Fcポリペプチドおよび/または第2の変異体IgG Fcポリペプチドが、配列番号2の93位に対応する位置でのアミノ酸置換、または配列番号3の93位に対応する位置でのアミノ酸置換を含む、請求項42から80のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質。
- 変異体IgG Fcポリペプチド、第1の変異体IgG Fcポリペプチドおよび/または第2の変異体IgG Fcポリペプチドが、配列番号2の93位でのアミノ酸置換、または配列番号3の93位でのアミノ酸置換を含む、請求項42から81のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質。
- 変異体IgG Fcポリペプチド、第1の変異体IgG Fcポリペプチドおよび/または第2の変異体IgG Fcポリペプチドが、配列番号2の93位に対応する位置にアルギニンを、または配列番号3の93位に対応する位置にアルギニンを含む、請求項42から82のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質。
- 変異体IgG Fcポリペプチド、第1の変異体IgG Fcポリペプチドおよび/または第2の変異体IgG Fcポリペプチドが、配列番号2の93位にアルギニンを、または配列番号3の93位にアルギニンを含む、請求項42から83のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質。
- ポリペプチドが抗体、抗体融合体または融合ポリペプチドである、請求項1から84のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質。
- a) 第1のグルカゴン様ペプチド1(GLP1)ポリペプチド (GLP1A);
b) 第1のリンカー(L1);
c) コンパニオンアニマル種のFcポリペプチド(Fc);
d) 場合により第2のリンカー(L2);および
e) 場合により第2のGLP1 ポリペプチド(GLP1B)
を含む、連続ポリペプチド。 - 式(I):GLP1A-L1-Fc;または
式(II):Fc-L1-GLP1A
を含む、請求項65に記載の連続ポリペプチド。 - 式(III):GLP1A-L1-Fc-L2-GLP1B
を含む、請求項65に記載の連続ポリペプチド。 - GLP1Bが、存在する場合、GLP1Aと同じアミノ酸配列を含む、請求項86から88のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- a) グルカゴン様ペプチド1(GLP1)ポリペプチド;
b) 第1のリンカー(L1);
c) Fcポリペプチド(Fc);
d) 第2のリンカー(L2);および
e) グルカゴンポリペプチド(Gluc)
を含む、連続ポリペプチド。 - 式(IV):GLP1-L1-Fc-L2-Gluc;または
式(V):Gluc-L1-Fc-L2-GLP1
を含む、請求項90に記載の連続ポリペプチド。 - GLP1A、GLP1および/またはGLP1Bが、存在する場合、野生型GLP1ポリペプチドを含む、請求項86から91のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- GLP1A、GLP1および/またはGLP1Bが、存在する場合、変異体GLP1ポリペプチドを含む、請求項86から92のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- GLP1A、GLP1および/またはGLP1Bが、存在する場合、配列番号85、配列番号86、配列番号87、配列番号98または配列番号99のアミノ酸配列を含む、請求項86から93のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- グルカゴンポリペプチドが野生型グルカゴンポリペプチドを含み、場合により配列番号21のアミノ酸配列を含む、請求項86から94のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- グルカゴンポリペプチドが変異体グルカゴンポリペプチドである、請求項86から95のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- FcポリペプチドがヒトIgG Fcである、請求項86から96のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- FcポリペプチドがヒトIgG1 Fc、IgG2 Fc、IgG3 FcまたはIgG4 Fcである、請求項86から97のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- Fcポリペプチドがコンパニオンアニマル種のFcである、請求項86から98のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- Fcポリペプチドが、
a) イヌIgG−A Fc、IgG−B Fc、IgG−C FcもしくはIgG−D Fc;
b) ウマIgG1 Fc、IgG2 Fc、IgG3 Fc、IgG4 Fc、IgG5 Fc、IgG6 FcもしくはIgG7 Fc;または
c) ネコIgG1a Fc、IgG1b FcもしくはIgG2 Fc
を含む、請求項86から97のいずれか一項または99に記載の連続ポリペプチド。 - Fcポリペプチドが野生型IgG Fcポリペプチドである、請求項86から100のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- Fcポリペプチドが変異体IgG Fcポリペプチドである、請求項86から100のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- Fcポリペプチドが請求項1から84のいずれか一項に記載のポリペプチド、連続ポリペプチド、またはヘテロ二量体タンパク質を含む、請求項86から102のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- 野生型GLP1ポリペプチドよりも長い血清半減期を有する、請求項85から102のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- L1およびL2が、存在する場合、それぞれ独立に、柔軟なリンカーである、請求項86から104のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- L1およびL2のアミノ酸配列が、存在する場合、それぞれ独立に、100%、少なくとも95%、少なくとも90%、少なくとも85%のセリンおよび/またはグリシンアミノ酸残基を含む、請求項86から105のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- C末端に伸長部を含む、請求項86から106のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- 1つのグリシン残基、2つのグリシン残基、3つのグリシン残基、4つのグリシン残基、5つのグリシン残基、6つのグリシン残基、7つのグリシン残基、8つのグリシン残基、または8つを上回るグリシン残基をC末端に含む、請求項86から107のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- 配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91、配列番号92、配列番号93、配列番号94または配列番号95のアミノ酸配列をC末端に含む、請求項86から108のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。
- a) 配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号96、配列番号97、配列番号103、配列番号104、配列番号105、もしくは配列番号106のアミノ酸配列;または
b) 配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、もしくは配列番号59のアミノ酸配列
を含む、請求項86から109のいずれか一項に記載の連続ポリペプチド。 - 配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号35、配列番号36、配列番号37、配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号96、配列番号97、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号103、配列番号104、配列番号105または配列番号106のアミノ酸配列を含むポリペプチド。
- 少なくとも1つのアミノ酸修飾または置換が、アミノ酸誘導体によるアミノ酸置換を含む、請求項1から111のいずれか一項に記載のポリペプチド、ヘテロ二量体タンパク質、または連続ポリペプチド。
- 請求項1から112のいずれか一項に記載のポリペプチド、ヘテロ二量体タンパク質または連続ポリペプチドをコードする、単離された核酸。
- 請求項113に記載の核酸を含む宿主細胞。
- 請求項114に記載の宿主細胞を培養することと、ポリペプチドを単離することとを含む、ポリペプチドを製造する方法。
- 請求項1から112のいずれか一項に記載のポリペプチド、ヘテロ二量体タンパク質または連続ポリペプチドと薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- 細胞におけるcAMPの産生を増加させる方法であって、ポリペプチド、ヘテロ二量体タンパク質または連続ポリペプチドのGLP1Rへの結合を許容する条件下で、請求項1から112のいずれか一項または116に記載のポリペプチド、ヘテロ二量体タンパク質、連続ポリペプチドまたは薬学的組成物に細胞を曝露することを含む、方法。
- 細胞がex vivoでポリペプチド、ヘテロ二量体タンパク質、連続ポリペプチドまたは薬学的組成物に曝露される、請求項117に記載の方法。
- 細胞がin vivoでポリペプチド、ヘテロ二量体タンパク質、連続ポリペプチドまたは薬学的組成物に曝露される、請求項117に記載の方法。
- 細胞がヒト細胞、イヌ細胞、ネコ細胞またはウマ細胞である、請求項118または119に記載の方法。
- 請求項1から112のいずれか一項または116に記載のポリペプチド、ヘテロ二量体タンパク質、連続ポリペプチドまたは薬学的組成物を非経口投与することを含む、ポリペプチドを対象に送達する方法。
- 請求項1から112のいずれか一項または116に記載のポリペプチド、ヘテロ二量体タンパク質、連続ポリペプチドまたは薬学的組成物を筋肉内経路、腹腔内経路、脳脊髄内経路、皮下経路、動脈内経路、滑膜内経路、髄腔内経路または吸入経路で投与することを含む、ポリペプチドを対象に送達する方法。
- 糖尿病または肥満を有する対象を治療する方法であって、請求項1から112のいずれか一項または116に記載のポリペプチド、ヘテロ二量体タンパク質、連続ポリペプチドまたは薬学的組成物の治療的有効量を対象に投与することを含む、方法。
- インスリン、DPP4阻害剤、SGLT2阻害剤、ビグアニド類、スルホニル尿素、メグリチニド誘導体(a biguanides sulfonylureas meglitinide derivative)、アルファグルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン(TZD)、アミリノミメティック、胆汁酸封鎖剤、ドーパミンアゴニストを投与することを含む、請求項123に記載の方法。
- 対象がヒトの対象である、請求項121から124のいずれか一項に記載の方法。
- 対象がコンパニオンアニマル種である、請求項121から124のいずれか一項に記載の方法。
- コンパニオンアニマル種がイヌ、ウマまたはネコである、請求項126に記載の方法。
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