KR20230005880A - 수의학적 사용을 위한 il4/il13 수용체 분자 - Google Patents

수의학적 사용을 위한 il4/il13 수용체 분자 Download PDF

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KR20230005880A
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람 응웬
칭이 추
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Abstract

지속형 연속 폴리펩티드 및 이종이량체 단백질을 포함하여 IL13 및/또는 IL4에 결합하는 반려 동물 종으로부터의 IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드 및 IL13R/IL4R 이종이량체 단백질과 관련된 다양한 실시양태가 제공된다. 이러한 이종이량체 단백질은 개, 고양이 및 말과 같은 반려 동물에서 IL13 및/또는 IL4-유도된 상태를 치료하는 방법에 사용될 수 있다.

Description

수의학적 사용을 위한 IL4/IL13 수용체 분자
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2020년 4월 22일에 출원된 미국 가출원 제63/014,090호 및 2020년 4월 23일에 출원된 미국 가출원 제63/014,573호의 이익을 주장하며, 이들 각각은 임의의 목적을 위해 전문이 본원에 참고로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 전자 포맷의 서열 목록과 함께 제출되어 있다. 서열 목록은 2021년 4월 22일에 작성된 2021-04-22_01157-0033-00PCT_ST25.txt라는 제목의 파일로 제공되며 크기는 614,620바이트이다. 서열 목록의 전자 포맷에서의 정보는 전문이 본원에 참고로 포함된다.
분야
본 개시내용은 증가된 혈청 반감기를 갖는 지속형 분자를 포함하는, 반려 동물 종(companion animal species)의 IL4 및/또는 IL13, 예를 들면 개(canine) IL4 및 개 IL13에 결합하는 반려 동물 종으로부터의 인터루킨 4 수용체 및 인터루킨 13 수용체 단편을 포함하는 연속 폴리펩티드(contiguous polypeptide) 및 이종이량체 단백질(heterodimeric protein)에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 예를 들어 개, 고양이(feline) 및 말(equine)과 같은 반려 동물에서, 예를 들면, IL4 및/또는 IL13-유도된 상태를 치료하거나 세포에서 IL4 및/또는 IL13 신호전달 활성을 감소시키기 위해 연속 폴리펩티드 및 이종이량체 단백질을 사용하는 방법에 관한 것이다.
인터루킨 4(IL4)는 나이브 헬퍼 T 세포를 Th2 세포로 분화시키는 것을 촉진하는 사이토카인이다. 인터루킨 13(IL13)은 면역 세포에 유사한 효과를 갖는다. IL4 및 IL13 둘 다는 알레르기, 예를 들면, 아토피성 피부염(atopic dermatitis) 및 천식(asthma)과 직접적으로 관련된 T 세포-매개 면역 반응에서 중요한 역할을 한다. 일반적으로 IL4는 이종이량체 수용체 IL4 수용체 서브유닛 알파(IL4R) 및 γc 또는 IL4R 및 IL13 수용체 서브유닛 알파-1(IL13R)과 신호전달 복합체(complex)를 형성할 수 있는 것으로 이해된다. IL13은 이종이량체 수용체 IL4Ra 및 IL13Ra1과 신호전달 복합체를 형성할 수 있다. IL4Ra 또는 IL13Ra1의 세포외 도메인(extracellular domain)은 IL4 및/또는 IL13에 결합하고 사이토카인의 자유 농도를 감소시킬 수 있으며, 따라서 피부염, 천식 및 기타 장애와 관련된 임상적 징후 및 증상을 감소시킬 수 있다.
고양이(cat), 개(dog), 및 말(horse)과 같은 반려 종 동물은 아토피성 피부염 및 천식을 포함한 인간 알러지성 질환과 유사한 많은 알러지성 질환을 앓고 있다. 따라서, IL4/IL13-유도된 상태를 치료하고 IL4/IL13 신호전달 활성을 감소시키기 위해 반려 동물 IL4 및/또는 IL13에 특이적으로 결합하기 위해 사용될 수 있는 방법 및 화합물에 대한 필요성이 여전히 남아있다.
요지
실시양태 1. IL13R 디코이(decoy) 폴리펩티드의 세포외 도메인, 및 IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인을 포함하는 연속 폴리펩티드로서, 여기서 IL13R 디코이 및/또는 IL4R 폴리펩티드가 반려 동물 종으로부터 유래되는 연속 폴리펩티드.
실시양태 2. 화학식 (I) IL13Rd-L1-IL4R-L2-FP, 화학식 (II) IL4R-L1-IL13Rd-L2-FP, 화학식 (III) IL13Rd-L1-FP-L2-IL4R, 화학식 (IV) IL4R-L1-FP-L2-IL13Rd, (V) FP-L1-IL13Rd-L2-IL4R, 또는 화학식 (VI) FP-L1-IL4R-L2-IL13Rd를 포함하고, 여기서:
a) IL13Rd가 반려 동물 종으로부터의 IL13R 디코이 폴리펩티드의 세포외 도메인이고,
b) IL4R이 반려 동물 종으로부터의 IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인이고,
c) L1이 제1 임의 링커(first optional linker)이고,
d) L2가 제2 임의 링커이고,
e) FP가 IgG Fc 폴리펩티드와 같은 융합 파트너(fusion partner)인, 실시양태 1의 연속 폴리펩티드.
실시양태 3. IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인, 및 IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인을 포함하는 연속 폴리펩티드로서, 여기서 IL13R 및 IL4R 폴리펩티드가 반려 동물 종으로부터 유래되고, 연속 폴리펩티드가 화학식 (III) IL13R-L1-FP-L2-IL4R, 화학식 (IV) IL4R-L1-FP-L2-IL13R, (V) FP-L1-IL13R-L2-IL4R, 또는 화학식 (VI) FP-L1-IL4R-L2-IL13R을 포함하며, 여기서:
a) IL13Rd가 반려 동물 종으로부터의 IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인이고,
b) IL4R이 반려 동물 종으로부터의 IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인이고,
c) L1이 제1 임의 링커이고,
d) L2가 제2 임의 링커이고,
e) FP가 IgG Fc 폴리펩티드와 같은 융합 파트너인, 실시양태 1의 연속 폴리펩티드.
실시양태 4. 연속 폴리펩티드가 낮은 pH에서와 같이 야생형 Fc 폴리펩티드에 비해 증가된 친화도(affinity)를 갖는 신생아(neonatal) Fc 수용체(FcRn)에 결합할 수 있는 반려 동물 종으로부터의 변이체 IgG Fc 폴리펩티드를 포함하는, 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드.
실시양태 5. IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인, 및 IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인을 포함하는 연속 폴리펩티드로서, 여기서 IL13R 및 IL4R 폴리펩티드가 반려 동물 종으로부터 유래되고, 연속 폴리펩티드가 낮은 pH에서와 같이 야생형 Fc 폴리펩티드에 비해 증가된 친화도를 갖는 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합할 수 있는 반려 동물 종으로부터의 변이체 IgG Fc 폴리펩티드를 포함하는 연속 폴리펩티드.
실시양태 6. 화학식 (I) IL13R-L1-IL4R-L2-Fc, 화학식 (II) IL4R-L1-IL13R-L2-Fc, 화학식 (III) IL13R-L1-Fc-L2-IL4R, 화학식 (IV) IL4R-L1-Fc-L2-IL13R, (V) Fc-L1-IL13R-L2-IL4R, 또는 화학식 (VI) Fc-L1-IL4R-L2-IL13R을 포함하고, 여기서:
a) IL13Rd가 반려 동물 종으로부터의 IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인이고,
b) IL4R이 반려 동물 종으로부터의 IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인이고,
c) L1이 제1 임의 링커이고,
d) L2가 제2 임의 링커이고,
e) Fc가 IgG Fc 폴리펩티드인, 실시양태 5의 연속 폴리펩티드.
실시양태 7. 연속 폴리펩티드가, 생물층 간섭법(biolayer interferometry)으로 측정하여, 5 x 10-6 M 미만, 1 x 10-6 M 미만, 5 x 10-7 M 미만, 1 x 10-7 M 미만, 5 x 10-8 M 미만, 1 x 10-8 M 미만, 5 x 10-9 M 미만, 1 x 10-9 M 미만, 5 x 10-10 M 미만, 1 x 10-10 M 미만, 5　x　10-11 M 미만, 1　x　10-11 M 미만, 5 x 10-12 M 미만, 또는 1 x 10-12 M 미만의 해리 상수(Kd)로 반려 동물 종의 IL13에 결합하는, 선행 실시양태 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드.
실시양태 8. 연속 폴리펩티드가, 생물층 간섭법으로 측정하여, 5 x 10-6 M 미만, 1 x 10-6 M 미만, 5 x 10-7 M 미만, 1 x 10-7 M 미만, 5 x 10-8 M 미만, 1 x 10-8 M 미만, 5 x 10-9 M 미만, 1 x 10-9 M 미만, 5 x 10-10 M 미만, 1 x 10-10 M 미만, 5　x　10-11 M 미만, 1　x　10-11 M 미만, 5 x 10-12 M 미만, 또는 1 x 10-12 M 미만의 해리 상수(Kd)로 반려 동물 종의 IL4에 결합하는, 선행 실시양태 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드.
실시양태 9. 연속 폴리펩티드가 반려 동물 종에서 IL13 및/또는 IL4 신호전달을 감소시키는, 선행 실시양태 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드.
실시양태 10. 상기 반려 동물 종이 개, 고양이, 또는 말인, 선행 실시양태 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드.
실시양태 11. IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인이 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 또는 서열 번호 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 동일한, 실시양태 3 내지 10 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드.
실시양태 12. IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인이 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 또는 서열 번호 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일한, 실시양태 3 내지 11 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드.
실시양태 13. IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인이 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 또는 서열 번호 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 동일한, 실시양태 3 내지 12 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드.
실시양태 14. IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인이 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 또는 서열 번호 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 99% 동일한, 실시양태 3 내지 13 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드.
실시양태 15. IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인이 서열 번호 22의 위치 18에 상응하거나, 서열 번호 24의 위치 18에 상응하거나, 서열 번호 26의 위치 18에 상응하는 위치에 시스테인을 포함하는, 실시양태 3 내지 14 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드.
실시양태 16. IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인이 서열 번호 22의 위치 18, 서열 번호 24의 위치 18, 서열 번호 26의 위치 18, 서열 번호 32의 위치 15, 서열 번호 34의 위치 15, 또는 서열 번호 36의 위치 15에 시스테인을 포함하는, 실시양태 3 내지 15 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드.
실시양태 17. IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인이 서열 번호 32, 서열 번호 34, 및 서열 번호 36으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 실시양태 3 내지 16 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드.
실시양태 18. IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인이 서열 번호 22, 서열 번호 24, 및 서열 번호 26으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 실시양태 3 내지 17 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드.
실시양태 19. IL13R 디코이 폴리펩티드의 세포외 도메인이 서열 번호 167, 서열 번호 168, 또는 서열 번호 169의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 동일하거나, 적어도 90% 동일하거나, 적어도 95% 동일하거나, 적어도 98% 동일하거나, 적어도 99% 동일한, 실시양태 1, 2, 4, 또는 7 내지 18 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드.
실시양태 20. IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인이 서열 번호 23, 서열 번호 163, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 또는 서열 번호 37의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 동일한, 선행 실시양태 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드.
실시양태 21. IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인이 서열 번호 23, 서열 번호 163, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 또는 서열 번호 37의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일한, 선행 실시양태 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드.
실시양태 22. IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인이 서열 번호 23, 서열 번호 163, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 또는 서열 번호 37의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 동일한, 선행 실시양태 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드.
실시양태 23. IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인이 서열 번호 23, 서열 번호 163, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 또는 서열 번호 37의 아미노산 서열에 대해 적어도 98% 동일하거나 적어도 99% 동일한, 선행 실시양태 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드.
실시양태 24. IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인이 서열 번호 33, 서열 번호 35, 및 서열 번호 37로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 선행 실시양태 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드.
실시양태 25. IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인이 서열 번호 23, 서열 번호 163, 서열 번호 25, 및 서열 번호 27로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 선행 실시양태 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드.
실시양태 26. L1 및 L2가, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 G, GG, GGG, S, SS, SSS, GS, GSGS (서열 번호 151), GSGSGS (서열 번호 152), GGS, GGSGGS (서열 번호 153), GGSGGSGGS (서열 번호 154), GGGS (서열 번호 155), GGGSGGGS (서열 번호 156), GGGSGGGSGGGS (서열 번호 157), GSS, GSSGSS (서열 번호 158), GSSGSSGSS (서열 번호 159), GGSS (서열 번호 160), GGSSGGSS (서열 번호 161), 및 GGSSGGSSGGSS (서열 번호 162)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 실시양태 2 내지 4, 또는 6 내지 25 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드.
실시양태 27. 연속 폴리펩티드가 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, SEQ ID NO 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 및 서열 번호 31로부터 선택된 서열을 포함하는, 실시양태 2, 3, 또는 5 내지 25 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드.
실시양태 28. a) 적어도 하나의 IL13R 디코이 세포외 도메인(ECD) 및 제1 Fc 폴리펩티드를 포함하는 제1 연속 폴리펩티드, 및
b) 적어도 하나의 IL4R ECD 및 제2 Fc 폴리펩티드를 포함하는 제2 연속 폴리펩티드를 포함하고,
여기서 IL13R 디코이 ECD 및/또는 IL4R ECD가 반려 동물 종으로부터 유래되는, 포함하는 이종이량체 단백질.
실시양태 29. 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드가 낮은 pH에서와 같이 야생형 Fc 폴리펩티드에 비해 증가된 친화도를 갖는 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합할 수 있는 반려 동물 종으로부터의 변이체 IgG Fc 폴리펩티드인, 실시양태 28의 이종이량체 단백질.
실시양태 30. a) 적어도 하나의 IL13R 세포외 도메인(ECD) 및 제1 Fc 폴리펩티드를 포함하는 제1 연속 폴리펩티드, 및
b) 적어도 하나의 IL4R ECD 및 제2 Fc 폴리펩티드를 포함하는 제2 연속 폴리펩티드를 포함하고,
여기서 IL13R ECD 및/또는 IL4R ECD가 반려동물 종으로부터 유래되고, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드가 낮은 pH에서와 같이 야생형 Fc 폴리펩티드에 비해 증가된 친화도를 갖는 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합할 수 있는 반려 동물 종으로부터의 변이체 IgG Fc 폴리펩티드인, 이종이량체 단백질.
실시양태 31. 제1 연속 폴리펩티드 및/또는 제2 연속 폴리펩티드가 1, 2, 3, 또는 4개의 IL4R ECD 및/또는 1, 2, 3, 또는 4개의 IL13R ECD 또는 IL13R 디코이 ECD를 포함하는, 실시예 28 내지 30 중 어느 하나의 이종이량체 단백질.
실시양태 32. 제1 연속 폴리펩티드 및/또는 제2 연속 폴리펩티드가 IL4R ECD, IL13R ECD, 또는 IL13R 디코이 ECD 이외의 적어도 하나의 결합 파트너를 추가로 포함하는, 실시양태 28 내지 31 중 어느 하나의 이종이량체 단백질.
실시양태 33. 적어도 하나의 결합 파트너가 IL5, IL6, IL17, IL22, IL31, LFA-1, TNF-α, TSLP, 및/또는 IgE를 포함하는, 실시양태 32의 이종이량체 단백질.
실시양태 34. 이종이량체 단백질이, 생물층 간섭법으로 측정하여, 5 x 10-6 M 미만, 1 x 10-6 M 미만, 5 x 10-7 M 미만, 1 x 10-7 M 미만, 5 x 10-8 M 미만, 1 x 10-8 M 미만, 5 x 10-9 M 미만, 1 x 10-9 M 미만, 5 x 10-10 M 미만, 1 x 10-10 M 미만, 5　x　10-11 M 미만, 1　x　10-11 M 미만, 5 x 10-12 M 미만, 또는 1 x 10-12 M 미만의 해리 상수(Kd)로 IL13 및/또는 IL4에 결합하는, 실시양태 28 내지 33 중 어느 하나의 이종이량체 단백질.
실시양태 35. 이종이량체 단백질이 반려 동물 종에서 IL13 및/또는 IL4 신호전달을 감소시키는, 실시양태 28 내지 34 중 어느 하나의 이종이량체 단백질.
실시양태 36. 반려 동물 종이 개, 고양이, 또는 말인, 실시양태 28 내지 35 중 어느 하나의 이종이량체 단백질.
실시양태 37. 적어도 하나의 IL13R ECD의 아미노산 서열이 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 또는 서열 번호 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 동일하거나, 적어도 90% 동일하거나, 적어도 95% 동일하거나, 적어도 98% 동일한, 실시양태 30 내지 36 중 어느 하나의 이종이량체 단백질.
실시양태 38. 적어도 하나의 IL13R ECD의 아미노산 서열이 서열 번호 22의 위치 18에 상응하거나, 서열 번호 24의 위치 18에 상응하거나, 서열 번호 26의 위치 18에 상응하는 위치에 시스테인을 포함하는, 실시양태 30 내지 37 중 어느 하나의 이종이량체 단백질.
실시양태 39. 적어도 하나의 IL13R ECD의 아미노산 서열이 서열 번호 22의 위치 18, 서열 번호 24의 위치 18, 서열 번호 26의 위치 18, 서열 번호 32의 위치 15, 서열 번호 34의 위치 15, 또는 서열 번호 36의 위치 15에 시스테인을 포함하는, 실시양태 30 내지 38 중 어느 하나의 이종이량체 단백질.
실시양태 40. 적어도 하나의 IL13R ECD가 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 및 서열 번호 36으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 실시양태 30 내지 39 중 어느 하나의 이종이량체 단백질.
실시양태 41. IL13R 디코이 폴리펩티드의 세포외 도메인이 서열 번호 167, 서열 번호 168, 또는 서열 번호 169의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 동일하거나, 적어도 90% 동일하거나, 적어도 95% 동일하거나, 적어도 98% 동일하거나, 적어도 99% 동일한, 실시양태 28, 29, 또는 31 내지 36 중 어느 하나의 이종이량체 단백질.
실시양태 42. 적어도 하나의 IL4R ECD의 아미노산 서열이 서열 번호 23, 서열 번호 163, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 또는 서열 번호 37의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 동일하거나, 적어도 90% 동일하거나, 적어도 95% 동일하거나, 적어도 98% 동일한, 실시양태 28 내지 41 중 어느 하나의 이종이량체 단백질.
실시양태 43. 적어도 하나의 IL4R ECD가 서열 번호 23, 서열 번호 163, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 및 서열 번호 37로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 실시양태 28 내지 42 중 어느 하나의 이종이량체 단백질.
실시양태 44. 제1 Fc 폴리펩티드 또는 제2 Fc 폴리펩티드가 노브 돌연변이(knob mutation)를 포함하는, 실시양태 28 내지 43 중 어느 하나의 이종이량체 단백질.
실시양태 45. 제1 Fc 폴리펩티드 또는 제2 Fc 폴리펩티드가 홀 돌연변이(hole mutation)를 포함하는, 실시양태 28 내지 44 중 어느 하나의 이종이량체 단백질.
실시양태 46. 제1 Fc 폴리펩티드 또는 제2 Fc 폴리펩티드가
a) 서열 번호 38의 위치 138, 서열 번호 39의 위치 137, 서열 번호 40의 위치 137, 또는 서열 번호 41의 위치 138에 상응하는 위치에 아미노산 치환; 및/또는
b) 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 또는 서열 번호 46의 위치 154에 상응하는 위치에 아미노산 치환; 및/또는
c) 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 130에 상응하는 위치에 아미노산 치환을 포함하는, 실시양태 28 내지 45 중 어느 하나의 이종이량체 단백질.
실시양태 47. 제1 Fc 폴리펩티드 또는 제2 Fc 폴리펩티드가
a) 서열 번호 38의 위치 138, 서열 번호 39의 위치 137, 서열 번호 40의 위치 137, 또는 서열 번호 41의 위치 138에 상응하는 위치에 트립토판; 및/또는
b) 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 또는 서열 번호 46의 위치 154에 상응하는 위치에 트립토판; 및/또는
c) 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 130에 상응하는 위치에 트립토판을 포함하는, 실시양태 28 내지 46 중 어느 하나의 이종이량체 단백질.
실시양태 48. 제1 Fc 폴리펩티드 또는 제2 Fc 폴리펩티드가
a) 서열 번호 38의 위치 138, 서열 번호 39의 위치 137, 서열 번호 40의 위치 137, 또는 서열 번호 41의 위치 138에 아미노산 치환; 및/또는
b) 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 또는 서열 번호 46의 위치 154에 아미노산 치환; 및/또는
c) 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 130에 아미노산 치환을 포함하는, 실시양태 28 내지 47 중 어느 하나의 이종이량체 단백질.
실시양태 49. 제1 Fc 폴리펩티드 또는 제2 Fc 폴리펩티드가
a) 서열 번호 38의 위치 138, 서열 번호 39의 위치 137, 서열 번호 40의 위치 137, 또는 서열 번호 41의 위치 138에 트립토판; 및/또는
b) 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 또는 서열 번호 46의 위치 154에 트립토판; 및/또는
c) 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 130에 트립토판을 포함하는, 실시양태 28 내지 48 중 어느 하나의 이종이량체 단백질.
실시양태 50. 제1 Fc 폴리펩티드 또는 제2 Fc 폴리펩티드가
a) 서열 번호 38의 위치 138 및/또는 위치 140 및/또는 위치 181, 서열 번호 39의 위치 137 및/또는 위치 139 및/또는 위치 180, 서열 번호 40의 위치 137 및/또는 위치 139 및/또는 위치 180, 또는 서열 번호 41의 위치 138 및/또는 위치 140 및/또는 위치 181에 상응하는 위치에 아미노산 치환; 및/또는
b) 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 또는 서열 번호 46의 위치 154 및/또는 위치 156 및/또는 위치 197에 상응하는 위치에 아미노산 치환; 및/또는
c) 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 130 및/또는 위치 132 및/또는 위치 173에 상응하는 위치에 아미노산 치환을 포함하는, 실시양태 28 내지 49 중 어느 하나의 이종이량체 단백질.
실시양태 51. 제1 Fc 폴리펩티드 또는 제2 Fc 폴리펩티드가
a) 서열 번호 38의 위치 138에 상응하는 위치에 세린 및/또는 위치 140에 상응하는 위치에 알라닌 및/또는 위치 181에 상응하는 위치에 트레오닌, 서열 번호 39의 위치 137에 상응하는 위치에 세린 및/또는 위치 139에 상응하는 위치에 알라닌 및/또는 위치 180에 상응하는 위치에 트레오닌, 서열 번호 40의 위치 137에 상응하는 위치에 세린 및/또는 위치 139에 상응하는 위치에 알라닌 및/또는 위치 180에 상응하는 위치에 트레오닌, 또는 서열 번호 41의 위치 138에 상응하는 위치에 세린 및/또는 위치 140에 상응하는 위치에 알라닌 및/또는 위치 181에 상응하는 위치에 트레오닌; 및/또는
b) 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 또는 서열 번호 46의 위치 154에 상응하는 위치에 세린 및/또는 위치 156에 상응하는 위치에 알라닌 및/또는 위치 197에 상응하는 위치에 트레오닌; 및/또는
c) 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 130에 상응하는 위치에 세린 및/또는 위치 132에 상응하는 위치에 알라닌 및/또는 위치 173에 상응하는 위치에 트레오닌을 포함하는, 실시양태 28 내지 50 중 어느 하나의 이종이량체 단백질.
실시양태 52. 제1 Fc 폴리펩티드 또는 제2 Fc 폴리펩티드가
a) 서열 번호 38의 위치 138 및/또는 위치 140 및/또는 위치 181, 서열 번호 39의 위치 137 및/또는 위치 139 및/또는 위치 180, 서열 번호 40의 위치 137 및/또는 위치 139 및/또는 위치 180, 또는 서열 번호 41의 위치 138 및/또는 위치 140 및/또는 위치 181에 아미노산 치환; 및/또는
b) 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 또는 서열 번호 46의 위치 154 및/또는 위치 156 및/또는 위치 197에 아미노산 치환; 및/또는
c) 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 130 및/또는 위치 132 및/또는 위치 173에 아미노산 치환을 포함하는, 실시양태 28 내지 51 중 어느 하나의 이종이량체 단백질.
실시양태 53. 제1 Fc 폴리펩티드 또는 제2 Fc 폴리펩티드가
a) 서열 번호 38의 위치 138에 세린 및/또는 위치 140에 알라닌 및/또는 위치 181에 트레오닌, 서열 번호 39의 위치 137에 세린 및/또는 위치 139에 알라닌 및/또는 위치 180에 트레오닌, 서열 번호 40의 위치 137에 세린 및/또는 위치 139에 알라닌 및/또는 위치 180에 트레오닌, 또는 서열 번호 41의 위치 138에 세린 및/또는 위치 140에 알라닌 및/또는 위치 181에 트레오닌; 및/또는
b) 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 또는 서열 번호 46의 위치 154에 세린 및/또는 위치 156에 알라닌 및/또는 위치 197에 트레오닌; 및/또는
c) 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 130에 세린 및/또는 위치 132에 알라닌 및/또는 위치 173에 트레오닌을 포함하는, 실시양태 28 내지 52 중 어느 하나의 이종이량체 단백질.
실시양태 54. 제1 Fc 폴리펩티드 또는 제2 Fc 폴리펩티드가 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 56, 서열 번호 57, 서열 번호 58, 서열 번호 59, 서열 번호 60, 서열 번호 61, 서열 번호 62, 서열 번호 63, 서열 번호 64, 서열 번호 65, 서열 번호 66, 서열 번호 67, 서열 번호 68, 서열 번호 69, 서열 번호 70, 서열 번호 71, 서열 번호 72, 서열 번호 73, 서열 번호 74, 서열 번호 75, 서열 번호 76, 서열 번호 77, 서열 번호 78, 서열 번호 79, 서열 번호 80, 서열 번호 81, 서열 번호 82, 서열 번호 83, 서열 번호 84, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 87, 서열 번호 88, 서열 번호 89, 서열 번호 90, 서열 번호 91, 서열 번호 92, 서열 번호 93, 서열 번호 94, 서열 번호 95, 서열 번호 96, 서열 번호 97, 서열 번호 98, 서열 번호 99, 서열 번호 100, 또는 서열 번호 101의 아미노산 서열을 포함하는, 실시양태 28 내지 53 중 어느 하나의 이종이량체 단백질.
실시양태 55. 제1 연속 폴리펩티드가 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 또는 서열 번호 113의 아미노산 서열을 포함하는, 실시양태 28 내지 54 중 어느 하나의 이종이량체 단백질.
실시양태 56. 제2 연속 폴리펩티드가 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 또는 서열 번호 112의 아미노산 서열을 포함하는, 실시양태 28 내지 55 중 어느 하나의 이종이량체 단백질.
실시양태 57. 변이체 IgG Fc 폴리펩티드가, 약 5.0 내지 약 6.5 범위의 pH, 예를 들어 pH 약 5.0, pH 약 5.2, pH 약 5.5, pH 약 6.0, pH 약 6.2, 또는 pH 약 6.5에서 생물층 간섭법, 표면 플라스몬 공명(surface plasmon resonance), 또는 임의의 단백질-단백질 상호작용 도구(protein-protein interaction tool)에 의해 측정하여, 야생형 IgG Fc 폴리펩티드보다 큰 친화도로 FcRn에 결합하는, 선행 실시양태 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질.
실시양태 58. 변이체 IgG Fc 폴리펩티드가, 약 5.0 내지 약 6.5 범위의 pH, 예를 들어 pH 약 5.0, pH 약 5.2, pH 약 5.5, pH 약 6.0, pH 약 6.2, 또는 pH 약 6.5에서 생물층 간섭법, 표면 플라스몬 공명, 또는 임의의 단백질-단백질 상호작용 도구에 의해 측정하여, 5 x 10-6 M 미만, 1 x 10-6 M 미만, 5 x 10-7 M 미만, 1 x 10-7 M 미만, 5 x 10-8 M 미만, 1 x 10-8 M 미만, 5 x 10-9 M 미만, 1 x 10-9 M 미만, 5 x 10-10 M 미만, 1 x 10-10 M 미만, 5 x 1011 M 미만, 1 x 10 11 M 미만, 5 x 10-12 M 미만, 또는 1 x 10-12 M 미만의 해리 상수(Kd)로 FcRn에 결합하는, 선행 실시양태 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질.
실시양태 59. 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질이 야생형 Fc 폴리펩티드를 포함하는 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질에 비해 증가된 혈청 반감기를 갖는, 선행 실시양태 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질.
실시양태 60. 변이체 IgG Fc 폴리펩티드가 야생형 Fc 폴리펩티드에 비해 증가된 친화도로 FcRn에 결합하고, 여기서 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질이 야생형 Fc 폴리펩티드를 포함하는 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질에 비해 증가된 혈청 반감기를 갖는, 선행 실시양태 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질.
실시양태 61. 변이체 IgG Fc 폴리펩티드가
a) 서열 번호 38, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 23에 상응하는 위치에 티로신 또는 페닐알라닌;
b) 서열 번호 38, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 82에 상응하는 위치에 티로신;
c) 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 82에 상응하는 위치에 티로신 및 위치 207에 상응하는 위치에 히스티딘;
d) 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 82에 상응하는 위치에 티로신 및 위치 207에 상응하는 위치에 티로신;
e) 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 207에 상응하는 위치에 티로신;
f) 서열 번호 38 또는 서열 번호 41의 위치 82에 상응하는 위치에 티로신 및 위치 208에 상응하는 위치에 히스티딘;
g) 서열 번호 38 또는 서열 번호 41의 위치 82에 상응하는 위치에 티로신 및 위치 208에 상응하는 위치에 티로신; 또는
h) 서열 번호 38 또는 서열 번호 41의 위치 208에 상응하는 위치에 티로신을 포함하는, 선행 실시양태 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질.
실시양태 62. 변이체 IgG Fc 폴리펩티드가
a) 서열 번호 38, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 23에 티로신 또는 페닐알라닌;
b) 서열 번호 38, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 82에 티로신;
c) 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 82에 티로신 및 위치 207에 히스티딘;
d) 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 82에 티로신 및 위치 207에 티로신;
e) 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 207에 티로신;
f) 서열 번호 38 또는 서열 번호 41의 위치 82에 티로신 및 위치 208에 히스티딘;
g) 서열 번호 38 또는 서열 번호 41의 위치 82에 티로신 및 위치 208에 티로신; 또는
h) 서열 번호 38 또는 서열 번호 41의 위치 208에 티로신을 포함하는, 선행 실시양태 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질.
실시양태 63. 변이체 IgG Fc 폴리펩티드가 서열 번호 116, 서열 번호 117, 서열 번호 118, 서열 번호 119, 서열 번호 120, 서열 번호 121, 서열 번호 122, 서열 번호 123, 서열 번호 124, 서열 번호 125, 서열 번호 126, 서열 번호 127, 서열 번호 128, 또는 서열 번호 129의 아미노산 서열을 포함하는, 선행 실시양태 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질.
실시양태 64. 서열 번호 130, 서열 번호 131, 서열 번호 132, 서열 번호 133, 서열 번호 134, 서열 번호 135, 서열 번호 136, 서열 번호 137, 서열 번호 138, 서열 번호 139, 서열 번호 140, 서열 번호 141, 서열 번호 142, 서열 번호 143, 서열 번호 144, 서열 번호 145, 서열 번호 146, 서열 번호 170, 서열 번호 171, 서열 번호 172, 서열 번호 173, 서열 번호 174, 서열 번호 175, 서열 번호 176, 서열 번호 177, 서열 번호 178, 서열 번호 179, 서열 번호 180, 서열 번호 181, 서열 번호 182, 또는 서열 번호 183의 아미노산 서열을 포함하는, 선행 실시양태 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질.
실시양태 65. 서열 번호 130, 서열 번호 131, 서열 번호 132, 서열 번호 133, 서열 번호 134, 서열 번호 135, 서열 번호 136, 서열 번호 137, 서열 번호 138, 서열 번호 139, 서열 번호 140, 서열 번호 141, 서열 번호 142, 서열 번호 143, 서열 번호 144, 서열 번호 145, 서열 번호 146, 서열 번호 170, 서열 번호 171, 서열 번호 172, 서열 번호 173, 서열 번호 174, 서열 번호 175, 서열 번호 176, 서열 번호 177, 서열 번호 178, 서열 번호 179, 서열 번호 180, 서열 번호 181, 서열 번호 182, 또는 서열 번호 183의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드.
실시양태 66. 연속 폴리펩티드, 이종이량체 단백질, 또는 폴리펩티드가 시알화되는, 선행 실시양태 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드, 이종이량체 단백질, 또는 폴리펩티드.
실시양태 67. 선행 실시양태 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드, 이종이량체 단백질, 또는 폴리펩티드를 암호화하는 단리된 핵산.
실시양태 68. 실시양태 67의 핵산을 포함하는 숙주 세포.
실시양태 69. 실시양태 1 내지 66 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드, 이종이량체 단백질, 또는 폴리펩티드를 발현하는 숙주 세포.
실시양태 70. 실시양태 68 또는 69의 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 폴리펩티드, 연속 폴리펩티드, 제1 연속 폴리펩티드, 제2 연속 폴리펩티드, 또는 제1 연속 폴리펩티드 및 제2 연속 폴리펩티드를 단리하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 71. 실시양태 1 내지 66 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드, 이종이량체 단백질, 또는 폴리펩티드 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
실시양태 72. 실시양태 1 내지 66 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드, 이종이량체 단백질, 또는 폴리펩티드, 또는 실시양태 71의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 반려 동물 종에게 투여하는 단계를 포함하여, IL13 및/또는 IL4-유도된 상태를 갖는 반려 동물 종을 치료하는 방법.
실시양태 73. 반려 동물 종이 개, 고양이, 또는 말인 실시양태 72의 방법.
실시양태 74. IL13 및/또는 IL4-유도된 상태가 소양증(pruritic) 또는 알러지성 상태(allergic condition), 예를 들어 아토피성 피부염, 소양증(pruritus), 천식, 건선(psoriasis), 경피증(scleroderma), 또는 습진(eczema)인, 실시양태 72 또는 73의 방법.
실시양태 75. 연속 폴리펩티드, 이종이량체 단백질, 폴리펩티드, 또는 약제학적 조성물이 비경구적으로 투여되는, 실시양태 72 내지 74 중 어느 하나의 방법.
실시양태 76. 이종이량체 단백질 또는 약제학적 조성물이 근육내 경로, 복강내 경로, 뇌척수내 경로, 피하 경로, 동맥내 경로, 활막내 경로, 경막내 경로, 또는 흡입 경로에 의해 투여되는, 실시양태 72 내지 75 중 어느 하나의 방법.
실시양태 77. Jak 억제제, PI3K 억제제, AKT 억제제, 또는 MAPK 억제제를 투여함을 추가로 포함하는, 실시양태 72 내지 76 중 어느 하나의 방법.
실시양태 78. 항-IL17 항체, 항-IL31 항체, 항-TNFα 항체, 항-CD20 항체, 항-CD19 항체, 항-CD25 항체, 항-IL4 항체, 항-IL13 항체, 항-IL23 항체, 항-IgE 항체, 항-CD11α 항체, 항-IL6R 항체, 항-α4-인터그린 항체, 항-IL12 항체, 항-IL1β 항체, 항-IL5 항체, 항-IL5R 항체, 항-IL22 항체, 항-IL22R 항체, 항-IL33 항체, 항-IL33R 항체, 항-TSLP 항체, 항-TSLPR 항체, 및 항-BlyS 항체로부터 선택된 하나 이상의 항체를 투여함을 추가로 포함하는, 실시양태 62 내지 77 중 어느 하나의 방법.
실시양태 79. IL13 및/또는 IL4에 대한 이종이량체 단백질의 결합에 대해 허용되는 조건하에서 실시양태 1 내지 66 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드, 이종이량체 단백질, 또는 폴리펩티드, 또는 실시양태 71의 약제학적 조성물에 세포를 노출시킴으로써, (a) 천연(native) IL13 수용체 및/또는 천연 IL-4 수용체에 대한 IL/4 및/또는 IL-13의 결합을 감소시키고 IL13- 및/또는 IL-4 매개 신호전달을 감소시키는 단계를 포함하여, 세포에서 IL13 및/또는 IL4 신호전달 활성을 감소시키는 방법.
실시양태 80. 세포가 생체외에서 이종이량체 단백질 또는 약제학적 조성물에 노출되는, 실시양태 79의 방법.
실시양태 81. 세포가 생체내에서 이종이량체 단백질 또는 약제학적 조성물에 노출되는, 실시양태 79의 방법.
실시양태 82. 세포가 개 세포, 고양이 세포, 또는 말 세포인, 실시양태 79 내지 81 중 어느 하나의 방법.
실시양태 83. 반려 동물 종으로부터의 샘플을 IL13 및/또는 IL4에 대한 이종이량체 단백질의 결합에 대해 허용되는 조건하에서 실시양태 1 내지 66 중 어느 하나의 연속 폴리펩티드, 이종이량체 단백질, 또는 폴리펩티드, 또는 실시양태 71의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계, 및 샘플에서 이종이량체 단백질과 IL13 및/또는 IL4 사이에 복합체가 형성되는지 여부를 검출하는 단계를 포함하여, 반려 동물 종으로부터의 샘플에서 IL13 또는 IL4를 검출하는 방법.
실시양태 84. 샘플이 개, 고양이, 또는 말로부터 수득된 생물학적 샘플인, 실시양태 83의 방법.
도 1은 PBS 중의 30μg/mL의 IL4 및 IL13의 농도를 사용하여 개 IL4 및 IL13 또는 개 IL13 및 IL4에 순차적으로 결합하는 개 IL4RECD-IL13RECD-Fc의 그래프이다.
도 2는 PBS 중의 30μg/mL의 IL4 및 IL13의 농도를 사용하여 개 IL4 및 IL13 또는 개 IL13 및 IL4에 순차적으로 결합하는 개 IL13RECD-IL4RECD-Fc의 그래프이다.
도 3은 TF1 세포 증식 분석에서 개 IL4RECD-IL13RECD-Fc 중화 개 IL4 활성의 그래프이다. 개 IL4(50ng/mL 또는 3.85 nM)를 검정에 사용하였다.
도 4는 야생형 개 IgG-B Fc 폴리펩티드에 결합하는 다양한 농도의 개 FcRn(12.5, 25, 50, 100, 및 200nM)의 Biacore 센서그램을 보여준다.
도 5는 변이체 개 IgG-B Fc 폴리펩티드 L(23)Y에 결합하는 다양한 농도의 개 FcRn(12.5, 25, 50, 100, 및 200nM)의 Biacore 센서그램을 보여준다.
도 6은 변이체 개 IgG-B Fc 폴리펩티드 L(23)F에 결합하는 다양한 농도의 개 FcRn(12.5, 25, 50, 100, 및 200nM)의 Biacore 센서그램을 보여준다.
도 7은 변이체 개 IgG-B Fc 폴리펩티드 L(23)M에 결합하는 다양한 농도의 개 FcRn(12.5, 25, 50, 100, 및 200nM)의 Biacore 센서그램을 보여준다.
도 8은 변이체 개 IgG-B Fc 폴리펩티드 YTE에 결합하는 다양한 농도의 개 FcRn(12.5, 25, 50, 100, 및 200nM)의 Biacore 센서그램을 보여준다.
도 9는 Phe 돌연변이가 없는 키메라 변이체 개 IgG-A Fc(C) 및 Phe 돌연변이가 없는 IgG-D Fc(D)와 비교하여 개 FcRn에 결합하는 키메라 변이체 개 IgG-A Fc F00 항체(A) 및 IgG-D Fc F00 항체(B)의 OctetRed 센서그램이다.
도 10은 2mg/kg으로 래트에 피하 투여한 후 키메라 변이체 개 IgG A F00 항체("IgG-A F00"; n=2) 및 Phe 돌연변이가 없는 키메라 변이체 개 IgG-A("IgG-A"; n=2)에 대한 혈청 약동학 프로파일을 보여준다.
도 11은 야생형 개 IgG-B를 갖는 키메라 항체와 비교하여 개 FcRn에 결합하는 변이체 개 IgG B Fc(0Y0, 0YH, 0YY 또는 00Y)를 갖는 키메라 항체의 OctetRed 센서그램이다.
도 12는 실시예 13에 기술된 바와 같이 개에서의 생체내 약동학 연구로부터 생성된 시간에 따라 정규화된 항체 퍼센트를 보여주는 차트이다.
특정 서열의 설명
표 1은 본원에 참조된 특정 서열의 목록을 제공한다.
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정의
개 IL13 및/또는 IL4, 고양이 IL13 및/또는 IL4, 및/또는 말 IL13 및/또는 IL4에 결합하는 연속 폴리펩티드, 예를 들어 지속형 폴리펩티드가 제공된다. 일부 실시양태에서, 연속 폴리펩티드는 IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인, 및 IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인을 포함한다. 연속 폴리펩티드를 생산 또는 정제하는 방법이 또한 제공된다. IL13 및/또는 IL4에 결합하고 IL13- 및/또는 IL-4-매개 신호전달을 억제하기 위해 연속 폴리펩티드를 사용하는 치료 방법이 제공된다. 이러한 방법은 반려 동물 종에서 IL13- 및/또는 IL4-유도된 상태를 치료하는 방법을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 반려 동물 종으로부터의 샘플에서 IL13 및/또는 IL4를 검출하는 방법이 또한 제공된다.
개 IL13 및/또는 IL4, 고양이 IL13 및/또는 IL4, 및/또는 말 IL13 및/또는 IL4에 결합하는 IL13R/IL4R 이종이량체 단백질이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질은 IL13R 폴리펩티드 및 Fc 폴리펩티드의 세포외 도메인을 포함하는 제1 연속 폴리펩티드 및 IL4R 폴리펩티드 및 Fc 폴리펩티드의 세포외 도메인을 포함하는 제2 연속 폴리펩티드를 포함한다. IL13R/IL4R 이종이량체 단백질 및 연속 폴리펩티드를 생산 또는 정제하는 방법이 또한 제공된다. IL13 및/또는 IL4에 결합하고 IL13- 및/또는 IL-4-매개된 신호전달을 억제하기 위해 IL13R/IL4R 이종이량체 단백질을 사용하는 치료 방법이 제공된다. 이러한 방법은 반려 동물 종에서 IL13- 및/또는 IL4-유도된 상태를 치료하는 방법을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 반려 동물 종으로부터의 샘플에서 IL13 및/또는 IL4를 검출하는 방법이 또한 제공된다.
또한 본원에 제공된 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질의 맥락에서 사용될 수 있는, 단백질 A에 대한 증가된 결합, C1q에 대한 감소된 결합, CD16에 대한 감소된 결합, FcRn에 대한 증가된 결합을 갖는 반려 동물로부터의 변이체 IgG Fc 폴리펩티드가 제공된다.
독자의 편의를 위해, 본원에 사용된 용어의 다음 정의가 제공된다.
본원에 사용된 바와 같이, Kd와 같은 수치 용어는 과학적 측정에 기초하여 계산되고, 따라서, 적절한 측정 오차가 발생할 수 있다. 일부 예에서, 수치 용어는 가장 가까운 유효 숫자로 반올림되는 수치 값들을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "a" 또는 "an"은 달리 명시되지 않는 한 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "또는"은 달리 명시되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 다중 종속 청구항의 맥락에서, 다른 청구항들을 다시 지칭할 때 "또는"의 사용은 단지 대안으로 이들 청구항들을 지칭한다.
예시적인 IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드 및 이종이량체 단백질
신규한 IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드 및 IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, 예를 들면, 개 IL13 및/또는 IL4, 고양이 IL13 및/또는 IL4, 및/또는 말 IL13 및/또는 IL4에 결합하는 이종이량체 단백질이 제공된다.
"아미노산 서열"은 펩티드 또는 단백질 내의 아미노산 잔기의 서열을 의미한다. 용어 "폴리펩티드" 및 "단백질"은 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위해 상호교환 가능하게 사용되며, 최소 길이로 제한되지 않는다. 아미노산 잔기의 이러한 중합체는 천연 또는 비천연 아미노산 잔기를 함유할 수 있으며, 아미노산 잔기의 펩티드, 올리고펩티드, 이량체, 삼량체, 및 다량체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 전장 단백질 및 이의 단편 둘 다가 정의에 의해 포함된다. 상기 용어는 또한 폴리펩티드의 발현-후 변형, 예를 들면, 글리코실화, 시알릴화, 아세틸화, 인산화 등을 포함한다. 더욱이, 본 개시내용의 목적을 위해, "폴리펩티드"는 단백질이 원하는 활성을 유지하는 한, 천연 서열로의 결실, 부가, 및 치환(일반적으로 자연에서 보존적)과 같은 변형을 포함하는 단백질을 지칭한다. 이러한 변형은 부위-특이적 돌연변이유발을 통해서와 같이 의도적일 수 있거나, 단백질을 생산하는 숙주의 돌연변이 또는 PCR 증폭으로 인한 오류를 통해서와 같이 우발적일 수 있다.
본원에 사용된 "글리코실화된"은 공유적으로 부착된 하나 이상의 글리칸 모이어티를 갖는 폴리펩티드를 지칭한다.
본원에 사용된 "글리칸" 또는 "글리칸 모이어티"는 글리코시드적으로 연결된 단당류를 지칭한다.
글리칸은 몇 가지 방식으로 글리코펩티드에 부착되며, 그 중 아스파라긴에 N-연결되고 세린 및 트레오닌에 O-연결된 것이 재조합 치료 당단백질에 가장 관련이 있다. N-연결된 글리코실화는 컨센서스 서열 Asn-Xaa-Ser/Thr에서 발생하며, 여기서 Xaa는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산일 수 있다.
본원에 사용된 "시알릴화된"은 공유적으로 부착된 하나 이상의 시알산 잔기를 갖는 폴리펩티드를 지칭한다.
글리코실화 및 시알릴화 단백질을 생산하기 위한 다양한 접근법이 개발되었다. 예를 들어, 문헌[Savinova, et al., Applied Biochem & Microbiol . 51(8):827-33 (2015)]을 참조한다.
본원에 사용된 "페길화(PEGylated)"는 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 잔기가 연관되거나 공유적으로 또는 비공유적으로 부착된 폴리펩티드를 지칭한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 글리코실화된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 N-연결된 글리코실화 부위에 부착된 적어도 하나의 글리칸 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 시알릴화된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 페길화된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 글리칸에서 페길화된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 일급 아민에서 페길화된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 N-말단 알파-아민에서 페길화된다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 글리코실화, 시알릴화, 및/또는 페길화된다.
본원에서 용어 "연속 폴리펩티드"는 아미노산의 중단되지 않은 서열을 의미하기 위해 사용된다. 연속 폴리펩티드는 전형적으로 단일 연속 DNA 서열로부터 번역된다. 이것은, 예를 들면, 제1 단백질의 DNA 서열로부터 정지 코돈을 제거한 다음, 제2 단백질의 DNA 서열을 프레임에 부가하여, DNA 서열이 단일 단백질로서 발현되도록 함으로써 유전 공학에 의해 이루어질 수 있다. 전형적으로, 이것은 cDNA를 기존 유전자와 함께 프레임의 발현 벡터 내로 클로닝함으로써 달성된다.
본원에 사용된 "IL4R"은 IL-4에 결합하는 IL4 수용체 서브유닛 알파의 전체 또는 단편을 포함하는 폴리펩티드이다.
예를 들면, "IL4R"은, 달리 지시되지 않는 한, 영장류(예를 들어, 인간 및 시노몰거스 원숭이), 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트), 및 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이 및 말)과 같은 포유동물을 포함하는 임의의 척추동물 공급원으로부터의 IL4R 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 실시양태에서, IL4R은 IL4에 결합하는 세포외 도메인 단편이다. 일부 이러한 실시양태에서, IL4R은 IL4R 세포외 도메인(ECD)으로 지칭될 수 있다. 일부 실시양태에서, IL4R은 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 23, 서열 번호 163, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 또는 서열 번호 37의 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 사용된 "IL13R"은 IL-13에 결합하는 IL13 수용체 서브유닛 알파-1의 전체 또는 일부를 포함하는 폴리펩티드이다.
예를 들면, "IL13R"은, 달리 지시되지 않는 한, 영장류(예를 들어, 인간 및 시노몰거스 원숭이), 설치류 (예를 들어, 마우스 및 래트), 및 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이 및 말)과 같은 포유동물을 포함하는 임의의 척추동물 공급원으로부터의 IL13R 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 실시양태에서, IL13R은 IL13에 결합하는 세포외 도메인 단편이다. 일부 이러한 실시양태에서, IL13R은 IL13R 세포외 도메인(ECD)으로서 지칭될 수 있다. 일부 실시양태에서, IL13R 폴리펩티드는 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 또는 서열 번호 36의 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 사용된 "IL13R 디코이" 또는 "IL13Rd"는 IL-13에 결합하는 IL13 수용체 서브유닛 알파-2의 전체 또는 일부를 포함하는 폴리펩티드이다.
예를 들면, "IL13R 디코이" 또는 "IL13Rd"는, 달리 지시되지 않는 한, 영장류(예를 들어, 인간 및 시노몰거스 원숭이), 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트), 및 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이 및 말)과 같은 포유동물을 포함하는 임의의 척추동물 공급원으로부터의 IL13 수용체 서브유닛 알파-2 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 실시양태에서, IL13R 디코이는 IL13에 결합하는 IL13 수용체 서브유닛 알파-2의 세포외 도메인 단편이다. 일부 이러한 실시양태에서, IL13R 디코이는 IL13R 디코이 세포외 도메인(ECD)으로 지칭될 수 있다. 일부 실시양태에서, IL13R 디코이는 서열 번호 164, 서열 번호 165, 서열 번호 166, 서열 번호 167, 서열 번호 168, 또는 서열 번호 169의 아미노산 서열을 포함한다.
용어 "반려 동물 종"은 인간에게 동반자가 되기에 적합한 동물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 반려 동물 종은 작은 포유동물, 예를 들어 개과, 고양이과, 개, 고양이, 말, 토끼, 흰족제비, 기니 피그, 설치류 등이다. 일부 실시양태에서, 반려 동물 종은 농장 동물, 예를 들어 말, 소, 돼지 등이다.
"세포외 도메인"("ECD")은 막횡단 도메인을 넘어 세포외 공간으로 확장되는 폴리펩티드의 부분이다. 본원에 사용된 용어 "세포외 도메인"은 완전한 세포외 도메인을 포함할 수 있거나, 이의 리간드에 결합하는 하나 이상의 아미노산이 결실된 절단된 세포외 도메인을 포함할 수 있다. 세포외 도메인의 조성은 어떤 아미노산이 막에 있는지를 결정하기 위해 사용되는 알고리즘에 따라 좌우될 수 있다. 상이한 알고리즘들은 주어진 단백질에 대해 상이한 세포외 도메인을 예측할 수 있고, 상이한 시스템들은 이들을 발현할 수 있다.
IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인은 IL4에 결합하는 IL4R의 완전한 세포외 도메인 또는 절단된 세포외 도메인을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인", "IL4R ECD" 및 유사 용어는, 용어가 "포함하는", "포함한다" 등과 같은 개방형 전환어를 따르더라도, 막횡단 도메인 또는 세포질 도메인을 포함하지 않는 IL4R 폴리펩티드를 지칭한이다. 일부 실시양태에서, IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인은 반려 종 동물로부터의 IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인이다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인은 개 IL4R, 고양이 IL4R 또는 말 IL4R로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인은 서열 번호 23, 서열 번호 163, 서열 번호 25, 또는 서열 번호 27의 아미노산 서열, 또는 이의 임의의 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인은 서열 번호 33, 서열 번호 35, 또는 서열 번호 37의 아미노산 서열, 또는 이의 임의의 단편을 포함한다.
IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인은 IL13에 결합하는 IL13R의 완전한 세포외 도메인 또는 절단된 세포외 도메인을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인", "IL13R ECD" 및 유사 용어는, 용어가 "포함하는", "포함한다" 등과 같은 개방형 전환어를 따르더라도, 막횡단 도메인 또는 세포질 도메인을 포함하지 않는 IL13R 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 실시양태에서, IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인은 반려 종 동물로부터의 IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인이다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인은 개 IL13R, 고양이 IL13R 또는 말 IL13R로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인은 서열 번호 22, 서열 번호 24, 또는 서열 번호 26의 아미노산 서열, 또는 이의 임의의 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인은 서열 번호 32, 서열 번호 34, 또는 서열 번호 36의 아미노산 서열, 또는 이의 임의의 단편을 포함한다.
IL13Rd 폴리펩티드의 세포외 도메인은 IL13에 결합하는 IL13Rd의 완전한 세포외 도메인 또는 절단된 세포외 도메인을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "IL13Rd 폴리펩티드의 세포외 도메인", "IL13Rd ECD" 및 유사 용어는, 용어가 "포함하는", "포함하는" 등과 같은 개방형 전환어를 따르더라도, 막횡단 도메인 또는 세포질 도메인을 포함하지 않는 IL13Rd 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 실시양태에서, IL13Rd 폴리펩티드의 세포외 도메인은 반려 종 동물로부터의 IL13Rd 폴리펩티드의 세포외 도메인이다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, IL13Rd 폴리펩티드의 세포외 도메인은 개 IL13Rd, 고양이 IL13Rd, 또는 말 IL13Rd로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, IL13Rd 폴리펩티드의 세포외 도메인은 서열 번호 167, 서열 번호 168, 또는 서열 번호 169의 아미노산 서열, 또는 이의 임의의 단편을 포함한다.
용어 "IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드" 및 "IL4R/IL13R 연속 폴리펩티드"는 IL13R 폴리펩티드 및 IL4R 폴리펩티드를 포함하는 연속 폴리펩티드를 지칭하기 위해 상호교환 가능하게 사용되며, 여기서 상기 용어는 순서가 달리 지시되지 않는 한, IL13R 및 IL4R 폴리펩티드가 연속 폴리펩티드에 나타나는 순서를 나타내지 않는다. 예를 들면, IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드 또는 IL4R/IL13R 연속 폴리펩티드는 IL13R 폴리펩티드에 의해 순차적으로 선행되거나 순차적으로 뒤따르는 IL4R 폴리펩티드를 지칭할 수 있다. 또한, IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드 또는 IL4R/IL13R 연속 폴리펩티드는 IL4R 폴리펩티드에 의해 순차적으로 선행되거나 순차적으로 뒤따르는 IL13R 폴리펩티드를 지칭할 수 있다.
용어 "IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드" 및 "IL4R/IL13Rd 연속 폴리펩티드"는 IL13Rd 폴리펩티드 및 IL4R 폴리펩티드를 포함하는 연속 폴리펩티드를 지칭하기 위해 상호교환 가능하게 사용되며, 여기서 상기 용어는 순서가 달리 지시되지 않는 한, IL13Rd 및 IL4R 폴리펩티드가 연속 폴리펩티드에 나타나는 순서를 나타내지 않는다. 예를 들면, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드 또는 IL4R/IL13Rd 연속 폴리펩티드는 IL13Rd 폴리펩티드에 의해 순차적으로 선행되거나 순차적으로 뒤따르는 IL4R 폴리펩티드를 지칭할 수 있다. 또한, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드 또는 IL4R/IL13Rd 연속 폴리펩티드는 IL4R 폴리펩티드에 의해 순차적으로 선행되거나 뒤따르는 IL13Rd 폴리펩티드를 지칭할 수 있다.
일부 실시양태에서, IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드는 IL13R 폴리펩티드의 C 말단 또는 IL13R 폴리펩티드의 N 말단에서 IL4R 폴리펩티드에 연결된 IL13R 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드는 IL4R 폴리펩티드의 C 말단 또는 IL4R 폴리펩티드의 N 말단에서 IL13R 폴리펩티드에 연결된 IL4R 폴리펩티드를 포함한다.
일부 실시양태에서, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드는 IL13Rd 폴리펩티드의 C 말단 또는 IL13R 폴리펩티드의 N 말단에서 IL4R 폴리펩티드에 연결된 IL13Rd 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드는 IL4R 폴리펩티드의 C 말단 또는 IL4R 폴리펩티드의 N 말단에서 IL13Rd 폴리펩티드에 연결된 IL4R 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명의 IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드는 IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인 및/또는 IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인을 포함할 수 있으며, 여기서 폴리펩티드는 반려 동물 종으로부터 유래된다. 예를 들면, 연속 폴리펩티드는 개, 고양이 또는 말로부터의 IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인을 포함할 수 있고/있거나 개, 고양이 또는 말로부터의 IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인을 포함할 수 있다.
본 발명의 IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드는 IL13Rd 폴리펩티드의 세포외 도메인 및/또는 IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인을 포함할 수 있으며, 여기서 폴리펩티드는 반려 동물 종으로부터 유래된다. 예를 들면, 연속 폴리펩티드는 개, 고양이 또는 말로부터의 IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인을 포함할 수 있고/있거나 개, 고양이 또는 말로부터의 IL13Rd 폴리펩티드의 세포외 도메인을 포함할 수 있다.
용어 "IL13R/IL4R 이종이량체 단백질" 및 "IL4R/IL13R 이종이량체 단백질"은 IL13R 폴리펩티드를 포함하는 제1 연속 폴리펩티드 및 IL4R 폴리펩티드를 포함하는 제2 연속 폴리펩티드를 포함하는 이종이량체 단백질을 지칭하기 위해 상호교환 가능하게 사용된다.
용어 "IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질" 및 "IL4R/IL13Rd 이종이량체 단백질"은 IL13Rd 폴리펩티드를 포함하는 제1 연속 폴리펩티드 및 IL4R 폴리펩티드를 포함하는 제2 연속 폴리펩티드를 포함하는 이종이량체 단백질을 지칭하기 위해 상호교환 가능하게 사용된다.
일부 실시양태에서, 제1 연속 폴리펩티드 및/또는 제2 연속 폴리펩티드는 Fc 폴리펩티드를 포함한다.
본 발명의 IL13R/IL4R 이종이량체 단백질은 IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인 및/또는 IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인을 포함할 수 있으며, 여기서 폴리펩티드는 반려 동물 종으로부터 유래된다. 예를 들면, 이종이량체 단백질은 개, 고양이 또는 말로부터의 IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인을 포함할 수 있고/있거나 개, 고양이 또는 말로부터의 IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인을 포함할 수 있다.
본 발명의 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질은 IL13Rd 폴리펩티드의 세포외 도메인 및/또는 IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인을 포함할 수 있으며, 여기서 폴리펩티드는 반려 동물 종으로부터 유래된다. 예를 들면, 이종이량체 단백질은 개, 고양이 또는 말로부터의 IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인을 포함할 수 있고/있거나 개, 고양이 또는 말로부터의 IL13Rd 폴리펩티드의 세포외 도메인을 포함할 수 있다.
"야생형"은 자연에서 발생하는 폴리펩티드의 돌연변이되지 않은 버전, 또는 이의 단편을 지칭한다. 야생형 폴리펩티드는 재조합적으로 생산될 수 있다. "야생형 IL13R ECD", "야생형 IL13Rd ECD" 또는 "야생형 IL4R ECD"는 자연에서 발생하는 IL13R, IL13Rd, 또는 IL4R의 세포외 도메인의 동일한 부분과 동일한 아미노산 서열을 갖는 단백질을 지칭한다.
"변이체"는 단일 또는 다중 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가에 의해 참조 핵산 분자 또는 폴리펩티드와는 상이하고, 참조 핵산 분자 또는 폴리펩티드의 적어도 하나의 생물학적 활성을 실질적으로 보유하는 핵산 분자 또는 폴리펩티드이다.
"생물학적으로 활성인" 엔티티 또는 "생물학적 활성"을 갖는 엔티티는 대사적 또는 생리학적 과정과 관련되거나 연관된 임의의 기능을 갖고/갖거나 자연 발생 분자의 구조적, 조절적, 또는 생화학적 기능을 갖는 엔티티이다. 생물학적 활성 폴리뉴클레오티드 단편은 본 발명의 폴리뉴클레오티드의 활성과 유사하지만 반드시 동일할 필요는 없는 활성을 나타내는 것들이다. 생물학적 활성 폴리펩티드 또는 이의 단편은 리간드-수용체 상호작용 또는 항원-항체 결합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 생물학적 반응에 참여할 수 있는 것을 포함한다. 생물학적 활성은 개선된 원하는 활성, 또는 감소된 바람직하지 않은 활성을 포함할 수 있다. 엔티티는 혼성화와 같은 다른 분자와의 분자 상호작용에 참여할 때, 질환 상태를 완화시키는 데 치료적 가치가 있을 때, 면역 반응을 유도하는데 예방적 가치가 있을 때, 폴리뉴클레오티드 분자에 대해 유일하게 검출될 수 있는 폴리뉴클레오티드의 생물학적 활성 단편과 같은 분자의 존재를 결정하는 데 진단 및/또는 예후 값을 가질 때, 및 중합효소 연쇄 반응(PCR)에서 프라이머로 사용할 수 있을 때 생물학적 활성을 입증할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 핵산 분자 또는 폴리펩티드 서열과 관련하여 "아미노산 서열 동일성 퍼센트(%)" 및 "상동성"은 서열을 정렬하고 최대 서열 동일성 퍼센트를 달성하기 위해 필요하다면 갭을 도입한 후, 서열 동일성의 일부로서 어떠한 보존적 치환도 고려하지 않고서 특정 핵산 분자 또는 폴리펩티드 서열 내의 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기와 동일한 참조 서열 내의 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 서열 동일성 퍼센트를 결정하기 위한 목적을 위한 정렬은 당업계의 기술 내에 있는 다양한 방식으로, 예를 들어, BLAST, BLAST-2, ALIGN, 또는 MEGALINE™(DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 달성될 수 있다. 당업계의 숙련가들은 비교되는 서열의 전체 길이에 걸쳐 최대 정렬을 달성하기 위해 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여 정렬을 측정하기 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다.
일부 실시양태에서, 변이체는 서열을 정렬하고 최대 서열 동일성 퍼센트를 달성하기 위해 필요하다면 갭을 도입한 후, 서열 동일성의 일부로서 어떠한 보존적 치환도 고려하지 않고서 참조 핵산 분자 또는 폴리펩티드와 적어도 약 50% 서열 동일성을 갖는다. 이러한 변이체는, 예를 들어, 하나 이상의 아미노산 잔기가 폴리펩티드의 N- 또는 C-말단에 부가, 결실되는 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 변이체는 참조 핵산 또는 폴리펩티드의 서열과 적어도 약 50% 서열 동일성, 적어도 약 60% 서열 동일성, 적어도 약 65% 서열 동일성, 적어도 약 70% 서열 동일성, 적어도 약 75% 서열 동일성, 적어도 약 80% 서열 동일성, 적어도 약 85% 서열 동일성, 적어도 약 90% 서열 동일성, 적어도 약 95% 서열 동일성, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는다.
일부 실시양태에서, 연속 폴리펩티드는 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 또는 서열 번호 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는 IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 연속 폴리펩티드는 서열 번호 167, 서열 번호 168, 또는 서열 번호 169의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 IL13Rd 폴리펩티드의 세포외 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 연속 폴리펩티드는 서열 번호 23, 서열 번호 163, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 또는 서열 번호 37의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "위치 n에 상응하는 위치"는, 여기서 n은 임의의 수이고, 대상체 및 참조 폴리펩티드의 아미노산 서열을 정렬하고 갭을 도입한 후 참조 폴리펩티드의 위치 n과 정렬되는 대상체 폴리펩티드의 아미노산 위치를 지칭한다. 대상체 폴리펩티드의 위치가 참조 폴리펩티드의 위치 n과 상응하는지 여부를 위한 정렬은 당업계의 기술 내에 있는 다양한 방식으로, 예를 들어, BLAST, BLAST-2, CLUSTAL OMEGA, ALIGN, 또는 MEGALIGN™(DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 달성될 수 있다. 당업계의 숙련가들은 비교되는 두 서열의 전체 길이에 걸쳐 최대 정렬을 달성하기 위해 필요한 임의의 파라미터를 포함하여 정렬을 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체 폴리펩티드 및 참조 폴리펩티드는 상이한 길이이다.
일부 실시양태에서, 연속 폴리펩티드는 서열 번호 22의 위치 18에 상응하는 위치, 서열 번호 24의 위치 18에 상응하는 위치, 또는 서열 번호 26의 위치 18에 상응하는 위치에 시스테인을 포함하는 IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, 연속 폴리펩티드는 서열 번호 22의 위치 18, 서열 번호 24의 위치 18, 서열 번호 26의 위치 18, 서열 번호 32의 위치 15, 서열 번호 34의 위치 15, 또는 서열 번호 36의 위치 15에 시스테인을 포함하는 IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인을 포함한다.
"점 돌연변이"는 단일 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기를 포함하는 돌연변이이다. 상기 돌연변이는 뉴클레오티드 또는 아미노산의 손실, 하나의 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기를 다른 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기로의 치환, 또는 추가적인 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기의 삽입일 수 있다.
아미노산 치환은 폴리펩티드 내의 하나의 아미노산을 다른 아미노산으로 대체하는 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 치환은 표 2에 나타내어져 있다. 아미노산 치환을 관심있는 분자에 도입할 수 있고, 생성물을 원하는 활성, 예를 들면, 보유된/개선된 항원 결합, 감소된 면역원성, 또는 개선된 ADCC 또는 CDC 또는 향상된 약동학에 대해 스크리닝할 수 있다.
표 2
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아미노산은 일반적인 측쇄 특성에 따라 그룹화될 수 있다:
(1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(3) 산성: Asp, Glu;
(4) 염기성: His, Lys, Arg;
(5) 쇄 배향에 영향을 미치는 잔기: Gly, Pro;
(6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
비보존적 치환은 이러한 클래스 중 하나의 구성원을 다른 클래스와 교환하는 것을 수반할 것이다.
본원에 사용된 "융합 파트너"는 IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드의 추가 성분, 예를 들어 알부민, 알부민 결합 단편, 또는 면역글로불린 분자의 단편과 같은 추가의 폴리펩티드를 지칭한다. 융합 파트너는 중쇄 면역글로불린의 Fc 도메인과 같은 올리고머화 도메인을 포함할 수 있다.
용어 "IgX Fc" 또는 "IgX Fc 폴리펩티드"는 Fc 영역이 특정 항체 이소형(예를 들어, IgG, IgA, IgD, IgE, IgM 등)으로부터 유래되는 것을 의미하며, 여기서 "X"는 항체 이소형을 나타낸다. 따라서, "IgG" 또는 "IgG Fc"는 γ 쇄의 Fc 영역을 나타내고, "IgA" 또는 "IgA Fc"는 α 쇄의 Fc 영역을 나타내고, "IgD" 또는 "IgD Fc"는 δ 쇄의 Fc 영역을 나타내고, "IgE" 또는 "IgE Fc"는 ε 쇄의 Fc 영역을 나타내고, "IgM" 또는 "IgM Fc"는 μ 쇄의 Fc 영역을 나타내는 등이다.
"단편 결정화 가능한 폴리펩티드" 또는 "Fc 폴리펩티드"는 이펙터 분자 및 세포와 상호작용하는 항체 분자의 부분이다. 이것은 면역글로불린 중쇄의 C-말단 부분을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, Fc 폴리펩티드는 전체 Fc 폴리펩티드의 하나 이상의 생물학적 활성을 갖는 Fc 도메인의 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, Fc 폴리펩티드의 생물학적 활성은 FcRn에 결합하는 능력이다. 일부 실시양태에서, Fc 폴리펩티드의 생물학적 활성은 C1q에 결합하는 능력이다. 일부 실시양태에서, Fc 폴리펩티드의 생물학적 활성은 CD16에 결합하는 능력이다. 일부 실시양태에서, Fc 폴리펩티드의 생물학적 활성은 단백질 A에 결합하는 능력이다. Fc 폴리펩티드의 "이펙터 기능"은 자극에 반응하여 임의의 항체에 의해 전적으로 또는 부분적으로 수행되는 작용 또는 활성이며, 보체 고정 및/또는 ADCC (항체-의존적 세포성 세포독성) 유도를 포함할 수 있다.
"IgX Fc" 또는 "IgX Fc 폴리펩티드"는 특정 항체 이소형(예를 들어, IgG, IgA, IgD, IgE, IgM 등)으로부터 유래된 Fc 폴리펩티드를 지칭하고, 여기서 "X"는 항체 이소형을 나타낸다. 따라서, "IgG Fc"는 Fc 폴리펩티드가 γ 쇄로부터 유래된 것을 나타내고, "IgA Fc"는 Fc 폴리펩티드가 α 쇄로부터 유래된 것을 나타내고, "IgD Fc"는 Fc 폴리펩티드가 δ 쇄로부터 유래된 것을 나타내고, "IgE Fc"는 Fc 폴리펩티드가 ε 쇄로부터 유래된 것을 나타내고, "IgM Fc"는 Fc 폴리펩티드가 μ 쇄로부터 유래된 것을 나타내는 등이다. 일부 실시양태에서, IgG Fc 폴리펩티드는 힌지, CH2, 및 CH3을 포함하지만, CH1 또는 CL을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, IgG Fc 폴리펩티드는 CH2 및 CH3을 포함하지만, CH1, 힌지, 또는 CL을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, IgG Fc 폴리펩티드는 CL을 포함하거나 포함하지 않고 CH1, 힌지, CH2, CH3을 포함한다. 일부 실시양태에서, IgG Fc 폴리펩티드는 CL1을 포함하거나 포함하지 않고 CH1, 힌지, CH2, 및 CH3을 포함한다. 일부 실시양태에서, IgG Fc 폴리펩티드와 같은 Fc 폴리펩티드는 생물학적 활성을 보유하면서 하나 이상의 C-말단 아미노산, 예를 들어 1 내지 20, 1 내지 15, 1 내지 10, 1 내지 5, 또는 1 내지 2개의 아미노산이 결여된다. 일부 실시양태에서, 생물학적 활성은 FcRn에 결합하는 능력이다. Fc 폴리펩티드의 "이펙터 기능"은 자극에 반응하여 임의의 항체에 의해 전적으로 또는 부분적으로 수행되는 작용 또는 활성이며, 보체 고정 및/또는 ADCC(항체-의존적 세포성 세포독성) 유도를 포함할 수 있다. "IgX-N Fc" 또는 "IgGXN Fc"는 Fc 폴리펩티드가 항체 이소형의 특정 서브클래스(예를 들어, 개 IgG 서브클래스 IgG-A, IgG-B, IgG-C, 또는 IgG-D; 고양이 IgG 서브클래스 IgG1a, IgG1b, 또는 IgG2; 또는 말 IgG 서브클래스 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgG5, IgG6, 또는 IgG7 등)로부터 유래된 것을 나타내고, 여기서 "N"은 서브클래스를 나타낸다.
일부 실시양태에서, IgX 또는 IgXN 영역은 개, 고양이, 또는 말과 같은 반려 동물로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, IgG 영역은 개 γ 중쇄, 예를들어 IgGA, IgGB, IgGC, 또는 IgGD로부터 단리된다. 일부 예에서, IgG Fc 영역은 고양이 γ 중쇄, 예를 들어 IgG1a, IgG1b, 또는 IgG2로부터 단리된다. 또 다른 예에서, IgG 영역은 말 γ 중쇄, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgG5, IgG6, 또는 IgG7로부터 단리된다. IgGA, IgGB, IgGC, 또는 IgGD의 Fc 영역을 포함하는 폴리펩티드는 재조합 생산 시스템에서 더 높은 발현 수준을 제공할 수 있다.
일부 실시양태에서, 연속 폴리펩티드는 "노브(knob)" 돌연변이를 포함하는 제1 변이체 IgG Fc 폴리펩티드 및 "홀(hole)" 돌연변이를 포함하는 제2 변이체 IgG Fc 폴리펩티드를 포함한다. 비제한적인 예시적인 노브 및 홀 돌연변이가, 예를 들면, 문헌[Merchant, A. M. et al. An efficient route to human bispecific IgG. Nat Biotechnol, 16(7):677-81 (1998)]에 기술되어 있다.
본원에 사용된 "노브" 돌연변이는 벌키한 아미노산을 포함하는 분자(예를 들어, Fc 폴리펩티드)의 인터페이싱 돌연변이(interfacing mutation)를 지칭한다.
본원에 사용된 "홀 돌연변이"는 하나 이상의 더 작은 아미노산을 포함하는 분자(예를 들어, Fc 폴리펩티드)의 인터페이싱 돌연변이를 지칭한다.
일부 실시양태에서, 변이체 IgG Fc 폴리펩티드는 노브 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 변이체 IgG Fc 폴리펩티드는 서열 번호 38의 위치 138; 서열 번호 39의 위치 137, 서열 번호 40의 위치 137; 서열 번호 41의 위치 138; 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 또는 서열 번호 46의 위치 154; 또는 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 130에 상응하는 위치에 아미노산 치환을 포함한다.
일부 실시양태에서, 변이체 IgG Fc 폴리펩티드는 서열 번호 38의 위치 138; 서열 번호 39의 위치 137; 서열 번호 40의 위치 137; 서열 번호 41의 위치 138; 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 또는 서열 번호 46의 위치 154; 또는 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 130에 아미노산 치환을 포함한다.
일부 실시양태에서, 변이체 IgG Fc 폴리펩티드는 서열 번호 38의 위치 138; 서열 번호 39의 위치 137; 서열 번호 40의 위치 137; 서열 번호 41의 위치 138, 또는 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 또는 서열 번호 46의 위치 154; 또는 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 130에 상응하는 위치에 트립토판을 포함한다.
일부 실시양태에서, 변이체 IgG Fc 폴리펩티드는 서열 번호 38의 위치 138; 서열 번호 39의 위치 137; 서열 번호 40의 위치 137; 서열 번호 41의 위치 138; 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 또는 서열 번호 46의 위치 154; 또는 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 130에 트립토판을 포함한다.
일부 실시양태에서, 변이체 IgG Fc 폴리펩티드는 서열 번호 54, 55, 56, 57, 66, 67, 68, 69, 70, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 또는 87의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 변이체 IgG Fc 폴리펩티드는 홀 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 변이체 IgG Fc 폴리펩티드는 서열 번호 38의 위치 138 및/또는 위치 140 및/또는 위치 181; 서열 번호 39의 위치 137 및/또는 위치 139 및/또는 위치 180; 서열 번호 40의 위치 137 및/또는 위치 139 및/또는 위치 180; 서열 번호 41의 위치 138 및/또는 위치 140 및/또는 위치 181; 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 또는 서열 번호 46의 위치 154 및/또는 위치 156 및/또는 위치 197; 및/또는 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 130 및/또는 위치 132 및/또는 위치 173에 상응하는 위치에 아미노산 치환을 포함한다.
일부 실시양태에서, 변이체 IgG Fc 폴리펩티드는 서열 번호 38의 위치 138 및/또는 위치 140 및/또는 위치 181; 서열 번호 39의 위치 137 및/또는 위치 139 및/또는 위치 180; 서열 번호 40의 위치 137 및/또는 위치 139 및/또는 위치 180; 서열 번호 41의 위치 138 및/또는 위치 140 및/또는 위치 181; 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 또는 서열 번호 46의 위치 154 및/또는 위치 156 및/또는 위치 197; 또는 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 130 및/또는 위치 132 및/또는 위치 173에 아미노산 치환을 포함한다.
일부 실시양태에서, 변이체 IgG Fc 폴리펩티드는 서열 번호 38의 위치 138에 상응하는 위치에 세린 및/또는 위치 140에 상응하는 위치에 알라닌 및/또는 위치 181에 상응하는 위치에 트레오닌; 서열 번호 39의 위치 137에 상응하는 위치에 세린 및/또는 위치 139에 상응하는 위치에 알라닌 및/또는 위치 180에 상응하는 위치에 트레오닌; 서열 번호 40의 위치 137에 상응하는 위치에 세린 및/또는 위치 139에 상응하는 위치에 알라닌 및/또는 위치 180에 상응하는 위치에 트레오닌; 서열 번호 41의 위치 138에 상응하는 위치에 세린 및/또는 위치 140에 상응하는 위치에 알라닌 및/또는 위치 181에 상응하는 위치에 트레오닌; 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 또는 서열 번호 46의 위치 154에 상응하는 위치에 세린 및/또는 위치 156에 상응하는 위치에 알라닌 및/또는 위치 197에 상응하는 위치에 트레오닌; 또는 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 130에 상응하는 위치에 세린 및/또는 위치 132에 상응하는 위치에 알라닌 및/또는 위치 173에 상응하는 위치에 트레오닌을 포함한다.
일부 실시양태에서, 변이체 IgG Fc 폴리펩티드는 서열 번호 38의 위치 138에 세린 및/또는 위치 140에 알라닌 및/또는 위치 181에 트레오닌; 서열 번호 39의 위치 137에 세린 및/또는 위치 139에 알라닌 및/또는 위치 180에 트레오닌; 서열 번호 40의 위치 137에 세린 및/또는 위치 139에 알라닌 및/또는 위치 180에 트레오닌; 서열 번호 41의 위치 138에 세린 및/또는 위치 140에 알라닌 및/또는 위치 181에 트레오닌; 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 또는 서열 번호 46의 위치 154에 세린 및/또는 위치 156에 알라닌 및/또는 위치 197에 트레오닌; 또는 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 130에 세린 및/또는 위치 132에 알라닌 및/또는 위치 173에 트레오닌을 포함한다.
일부 실시양태에서, 변이체 IgG Fc 폴리펩티드는 서열 번호 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 또는 101의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 변이체 IgG Fc 폴리펩티드는 변형된 신생아 수용체(FcRn) 결합 친화도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 변이체 IgG Fc 폴리펩티드는 낮은 pH에서와 같이 FcRn에 대한 증가된 결합 친화도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 변이체 IgG Fc 폴리펩티드는, 약 5.0 내지 약 6.5 범위의 pH, 예를 들어 pH 약 5.0, pH 약 5.2, pH 약 5.5, pH 약 6.0, pH 약 6.2, 또는 pH 약 6.5에서 생물층 간섭법, 표면 플라스몬 공명, 또는 임의의 단백질-단백질 상호작용 도구에 의해 측정하여 야생형 IgG Fc 폴리펩티드보다 큰 친화도로 FcRn에 결합한다.
일부 실시양태에서, 변이체 IgG Fc 폴리펩티드는, 약 5.0 내지 약 6.5 범위의 pH, 예를 들어 pH 약 5.0, pH 약 5.5, pH 약 6.0, 또는 pH 약 6.5에서 생물층 간섭법, 표면 플라스몬 공명, 또는 임의의 단백질-단백질 상호작용 도구에 의해 측정하여, 5 x 10-6 M 미만, 1 x 10-6 M 미만, 5 x 10-7 M 미만, 1 x 10-7 M 미만, 5 x 10-8 M 미만, 1 x 10-8 M 미만, 5 x 10-9 M 미만, 1 x 10-9 M 미만, 5 x 10-10 M 미만, 1 x 10-10 M 미만, 5　x　10-11 M 미만, 1　x　10-11 M 미만, 5 x 10-12 M 미만, 또는 1 x 10-12 M 미만의 해리 상수(Kd)로 FcRn에 결합한다.
일부 실시양태에서, 지속형 IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13R/IL4R 이종이량체 단백질이 제공된다. 일부 실시양태에서, IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13R/IL4R 이종이량체 단백질은 증가된 혈청 반감기를 갖는다. 일부 실시양태에서, IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13R/IL4R 이종이량체 단백질은 변이체 Fc 폴리펩티드를 포함하고, 여기서 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질은 야생형 Fc 폴리펩티드를 포함하는 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질에 비해 증가된 혈청 반감기를 갖는다.
일부 실시양태에서, IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13R/IL4R 이종이량체 단백질은 야생형 Fc 폴리펩티드에 비해 증가된 친화도로 FcRn에 결합할 수 있는 변이체 IgG Fc 폴리펩티드를 포함하고, 여기서 연속 폴리펩티드는 야생형 Fc 폴리펩티드를 포함하는 연속 폴리펩티드에 비해 증가된 혈청 반감기를 갖는다.
일부 실시양태에서, 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질은
a) 서열 번호 38, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 23에 상응하는 위치에 티로신 또는 페닐알라닌;
b) 서열 번호 38, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 82에 상응하는 위치에 티로신;
c) 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 82에 상응하는 위치에 티로신 및 위치 207에 상응하는 위치에 히스티딘;
d) 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 82에 상응하는 위치에 티로신 및 위치 207에 상응하는 위치에 티로신;
e) 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 207에 상응하는 위치에 티로신;
f) 서열 번호 38 또는 서열 번호 41의 위치 82에 상응하는 위치에 티로신 및 위치 208에 상응하는 위치에 히스티딘;
g) 서열 번호 38 또는 서열 번호 41의 위치 82에 상응하는 위치에 티로신 및 위치 208에 상응하는 위치에 티로신; 또는
h) 서열 번호 38 또는 서열 번호 41의 위치 208에 상응하는 위치에 티로신을 포함하는 변이체 IgG Fc 폴리펩티드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질이
a) 서열 번호 38, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 23에 티로신 또는 페닐알라닌;
b) 서열 번호 38, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 82에 티로신;
c) 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 82에 티로신 및 위치 207에 히스티딘;
d) 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 82에 티로신 및 위치 207에 티로신;
e) 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 207에 티로신;
f) 서열 번호 38 또는 서열 번호 41의 위치 82에 티로신 및 위치 208에 히스티딘;
g) 서열 번호 38 또는 서열 번호 41의 위치 82에 티로신 및 위치 208에 티로신; 또는
h) 서열 번호 38 또는 서열 번호 41의 위치 208에 티로신을 포함하는 변이체 IgG Fc 폴리펩티드를 포함한다.
"신호 서열"은 관심있는 폴리펩티드의 분비를 용이하게 하고, 전형적으로 세포 표면막의 외부로 폴리펩티드의 엑스포트시 절단되는, 이를 암호화하는 아미노산 잔기 또는 폴리뉴클레오티드의 서열을 지칭한다.
"링커"는 제1 폴리펩티드를 제2 폴리펩티드와 연결하는 하나 이상의 아미노산 잔기를 지칭한다.
일부 실시양태에서, 링커는 글리신-풍부 및/또는 세린-풍부, 가요성, 비-구조적 링커이다. 일부 실시양태에서, 링커는 아미노산 G(Gly) 및/또는 S(Ser)를 포함한다. 예를 들면, 링커는 G 또는 G의 반복체(예를 들어, GG, GGG 등); GS 또는 GS의 반복체(예를 들어, GSGS (서열 번호 151), GSGSGS (서열 번호 152) 등); GGS 또는 이의 반복체(예를 들어, GGSGGS (서열 번호 153), GGSGGSGGS (서열 번호 154) 등); GGGS (서열 번호 155) 또는 이의 반복체(예를 들어, GGGSGGGS (서열 번호 156), GGGSGGGSGGGS (서열 번호 157) 등); GSS 또는 이의 반복체(예를 들어, GSSGSS (서열 번호 158), GSSGSSGSS (서열 번호 159) 등); 또는 GGSS (서열 번호 160) 또는 이의 반복체(예를 들어, GGSSGGSS (서열 번호 161), GGSSGGSSGGSS (서열 번호 162) 등)를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 연속 폴리펩티드는 적어도 하나의 링커를 포함한다. 일부 실시양태에서, 연속 폴리펩티드는 임의의 신호 서열, 및 적어도 하나의 임의의 링커를 포함한다. 일부 실시양태에서, 연속 폴리펩티드는 신호 서열, 또는 링커를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 연속 폴리펩티드는 신호 서열로 번역되지만, 신호 서열은 연속 폴리펩티드로부터 절단된다.
일부 실시양태에서, IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드는 다음을 포함한다:
화학식 (I): IL13R-L1-IL4R-L2-FP,
화학식 (II): IL4R-L1-IL13R-L2-FP,
화학식 (III): IL13R-L1-FP-L2-IL4R,
화학식 (IV): IL4R-L1-FP-L2-IL13R,
화학식 (V): FP-L1-IL13R-L2-IL4R, 또는
화학식 (VI): FP-L1-IL4R-L2-IL13R,
여기서 IL13R은 반려 동물 종으로부터의 IL13R 세포외 도메인(ECD) 폴리펩티드이고, IL4R은 반려 동물 종으로부터의 IL4R ECD 폴리펩티드이고, L1은 제1 임의 링커이고, L2는 제2 임의 링커이고, FP는 Fc 폴리펩티드와 같은 임의 융합 파트너이다.
일부 실시양태에서, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드는 다음을 포함한다:
화학식 (I): IL13Rd-L1-IL4R-L2-FP,
화학식 (II): IL4R-L1-IL13Rd-L2-FP,
화학식 (III): IL13Rd-L1-FP-L2-IL4R,
화학식 (IV): IL4R-L1-FP-L2-IL13Rd,
화학식 (V): FP-L1-IL13Rd-L2-IL4R, 또는
화학식 (VI): FP-L1-IL4R-L2-IL13Rd,
여기서 IL13Rd는 반려 동물 종으로부터의 IL13Rd 세포외 도메인(ECD) 폴리펩티드이고, IL4R은 반려 동물 종으로부터의 IL4R ECD 폴리펩티드이고, L1은 제1 임의 링커이고, L2는 제2 임의 링커이고, FP는 Fc 폴리펩티드와 같은 임의 융합 파트너이다.
일부 실시양태에서, IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드는 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 및 서열 번호 31로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드는 서열 번호 170, 서열 번호 171, 서열 번호 172, 서열 번호 173, 서열 번호 174, 서열 번호 175, 서열 번호 176, 서열 번호 177, 서열 번호 178, 서열 번호 179, 서열 번호 180, 서열 번호 181, 서열 번호 182, 및 서열 번호 183으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 이종이량체 단백질은 a) 적어도 하나의 IL13R 세포외 도메인(ECD) 및 제1 Fc 폴리펩티드를 포함하는 제1 연속 폴리펩티드 및 b) 적어도 하나의 IL4R ECD 및 제2 Fc 폴리펩티드를 포함하는 제2 연속 폴리펩티드를 포함하고, 여기서 IL13R ECD 및/또는 IL4R ECD는 반려 동물 종으로부터 유래된다.
일부 실시양태에서, 제1 연속 폴리펩티드 또는 제2 연속 폴리펩티드는 다음 화학식을 갖는다:
IL13R(n)-L-Fc 또는
IL4R(n)-L-Fc,
여기서 IL13R(n)은 반려 동물 종으로부터의 적어도 하나의 IL13R 세포외 도메인(ECD) 폴리펩티드이고, IL4R(n)은 반려 동물 종으로부터의 적어도 하나의 IL4R ECD 폴리펩티드이고, (n)은 1, 2, 3, 4개 또는 그 이상의 ECD 폴리펩티드이고, L은 임의의 링커이고, Fc는 노브 또는 홀 돌연변이를 포함하는 변이체 Fc 폴리펩티드와 같은 변이체 Fc 폴리펩티드이다.
일부 실시양태에서, 이종이량체 단백질은 a) 적어도 하나의 IL13Rd 세포외 도메인(ECD) 및 제1 Fc 폴리펩티드를 포함하는 제1 연속 폴리펩티드 및 b) 적어도 하나의 IL4R ECD 및 제2 Fc 폴리펩티드를 포함하는 제2 연속 폴리펩티드를 포함하고, 여기서 IL13Rd ECD 및/또는 IL4R ECD는 반려 동물 종으로부터 유래된다.
일부 실시양태에서, 제1 연속 폴리펩티드 또는 제2 연속 폴리펩티드는 다음 화학식을 갖는다:
IL13Rd(n)-L-Fc 또는
IL4R(n)-L-Fc,
여기서 IL13Rd(n)은 반려 동물 종으로부터의 적어도 하나의 IL13Rd 세포외 도메인(ECD) 폴리펩티드이고, IL4R(n)은 반려 동물 종으로부터의 적어도 하나의 IL4R ECD 폴리펩티드이고, (n)은 1, 2, 3, 4개 또는 그 이상의 ECD 폴리펩티드이고, L은 임의의 링커이고, Fc는 노브 또는 홀 돌연변이를 포함하는 변이체 Fc 폴리펩티드와 같은 변이체 Fc 폴리펩티드이다.
또한, 다른 결합 파트너(들)는 임의의 하나 이상의 IL13R, IL13Rd, 또는 IL4R ECD 폴리펩티드(들) 이전, 이후, 및/또는 사이의 연속 폴리펩티드에 포함될 수 있다. 다른 잠재적인 결합 파트너는 다음을 포함한다: IL5, IL6, IL17, IL22, IL31, LFA-1, TNF-α, TSLP, 및/또는 IgE.
일부 실시양태에서, 이종이량체 단백질은 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 또는 서열 번호 113의 아미노산 서열을 포함하는 제1 연속 폴리펩티드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 이종이량체 단백질은 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 또는 서열 번호 112의 아미노산 서열을 포함하는 제2 연속 폴리펩티드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질은 서열 번호 130, 서열 번호 131, 서열 번호 132, 서열 번호 133, 서열 번호 134, 서열 번호 135, 서열 번호 136, 서열 번호 137, 서열 번호 138, 서열 번호 139, 서열 번호 140, 서열 번호 141, 서열 번호 142, 서열 번호 143, 서열 번호 144, 서열 번호 145, 서열 번호 146, 서열 번호 170, 서열 번호 171, 서열 번호 172, 서열 번호 173, 서열 번호 174, 서열 번호 175, 서열 번호 176, 서열 번호 177, 서열 번호 178, 서열 번호 179, 서열 번호 180, 서열 번호 181, 서열 번호 182, 또는 서열 번호 183의 아미노산 서열을 포함한다.
예시적인 발현 및 생산
신호 서열을 갖거나 갖지 않는 연속 폴리펩티드의 전부 또는 일부(예를 들어, 세포외 도메인)를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열이 제공된다. 상동성 신호 서열(즉, 천연 IL4R, IL13R 또는 IL13Rd의 신호 서열)이 핵산 분자의 작제에 사용되지 않는 경우, 다른 신호 서열, 예를 들면 제PCT/US06/02951호에 기술된 신호 서열 중 어느 하나가 사용될 수 있다.
전형적으로, 연속 폴리펩티드와 같은 관심있는 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 선택된 숙주 세포에서의 발현에 적합한 발현 벡터 내로 삽입된다.
"벡터"는 한 유기체로부터의 DNA 서열을 다른 유기체로 전달하거나 관심 유전자를 발현하는데 사용될 수 있는 플라스미드이다. 벡터는 전형적으로 관심 유전자의 발현을 조절하는 복제 기원 및 조절 서열을 포함하고, 항생제 내성 유전자와 같은 선택적 마커 유전자를 운반할 수 있거나 그렇지 않을 수 있다. 벡터는 그것이 발현되는 숙주 세포에 적합하다. 벡터는 관심 유전자가 벡터에 존재할 때 "재조합 벡터"라고 불릴 수 있다.
"숙주 세포"는 벡터 또는 단리된 폴리뉴클레오티드의 수용자일 수 있거나 수용자이었던 세포를 지칭한다. 숙주 세포는 원핵 세포 또는 진핵 세포일 수 있다. 예시적인 진핵 세포는 포유동물 세포, 예를 들어 영장류 또는 비-영장류 동물 세포; 진균 세포, 예를 들어 효모; 식물 세포; 및 곤충 세포를 포함한다. 비제한적인 예시적인 포유동물 세포는 NS0 세포, PER.C6® 세포(Crucell), 293 세포, 및 CHO 세포, 및 이들의 유도체, 예를 들어 293-6E, DG44, CHO-S, 및 CHO-K 세포를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 숙주 세포는 단일 숙주 세포의 자손을 포함하고, 자손은 자연적, 우발적, 또는 고의적 돌연변이로 인해 원래의 모 세포와 (형태학 또는 게놈 DNA 보체에 있어) 완전히 동일할 필요는 없다. 숙주 세포는 본원에 제공된 아미노산 서열(들)을 암호화하는 폴리뉴클레오티드(들)로 생체내에서 형질감염된 세포를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "단리된"은 전형적으로 자연에서 발견되거나 생산되는 성분들 중 적어도 일부로부터 분리된 분자를 지칭한다. 예를 들면, 폴리펩티드는 그것이 생산된 세포의 성분들 중 적어도 일부로부터 분리될 때 "단리된" 것으로 지칭된다. 폴리펩티드가 발현 후 세포에 의해 분비되는 경우, 폴리펩티드를 생산하는 세포로부터 폴리펩티드를 함유하는 상청액을 물리적으로 분리하는 것이 폴리펩티드를 "단리"하는 것으로 간주된다. 유사하게, 폴리뉴클레오티드는 그것이 전형적으로 자연에서 발견되는 더 큰 폴리뉴클레오티드(예를 들어, DNA 폴리뉴클레오티드의 경우, 게놈 DNA 또는 미토콘드리아 DNA)의 일부가 아니거나, 또는, 예를 들면, RNA 폴리뉴클레오티드의 경우, 그것이 생산된 세포의 성분 중 적어도 일부로부터 분리되는 경우에 "단리된" 것으로 지칭된다. 따라서, 숙주 세포 내 벡터에 함유된 DNA 폴리뉴클레오티드는 "단리된" 것으로 지칭될 수 있다.
일부 실시양태에서, 이종이량체 단백질 또는 연속 폴리펩티드는 크기 배제 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 단백질 A 컬럼 크로마토그래피, 소수성 상호작용 크로마토그래피, 및 CHT 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피를 사용하여 단리된다.
용어 "표지" 및 "검출 가능한 표지"는 이를 검출가능하게 하기 위해 IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드에 부착된 모이어티를 의미한다. 일부 실시양태에서, 표지는 시각적 또는 도구적 수단, 예를 들면, 방사성표지된 아미노산의 혼입 또는 표지된 아비딘(예를 들어, 광학적 또는 비색 방법에 의해 검출될 수 있는 형광 마커 또는 효소 활성을 함유하는 스트렙타비딘)에 의해 검출될 수 있는 비오티닐 모이어티의 폴리펩티드에의 부착에 의해 검출가능한 신호를 생성할 수 있는 검출가능한 마커이다. 폴리펩티드에 대한 표지의 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 방사성 동위원소 또는 방사성 핵종 (예를 들면, 3H, 14C, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I, 177Lu, 166Ho, 또는 153Sm); 색원체, 형광 표지 (예를 들면, FITC, 로다민, 란타나이드 형광체), 효소 표지 (예를 들면, 호스래디쉬 퍼옥시다제, 루시페라제, 알칼리성 포스파타제); 화학발광 마커; 비오티닐 그룹; 이차 리포터에 의해 인식되는 소정의 폴리펩티드 에피토프 (예를 들면, 류신 지퍼쌍 서열, 이차 항체에 대한 결합 부위, 금속 결합 도메인, 에피토프 태그); 및 자성 제제, 예를 들어 가돌리늄 킬레이트. 면역검정을 위해 통상적으로 사용되는 표지의 대표적인 예는 광을 생산하는 모이어티, 예를 들면, 아크리디늄 화합물, 및 형광을 생성하는 모이어티, 예를 들면 플루오레세인을 포함한다. 이와 관련하여, 모이어티 자체는 검출가능하게 표지되지 않을 수 있지만, 또 다른 모이어티와의 반응시 검출가능하게 될 수 있다.
디코이 수용체 트랩으로서의 예시적인 IL13R / IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R / IL4R 이종이량체 단백질, 및 IL13Rd / IL4R 이종이량체 단백질
본 발명의 IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질 및 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질은 IL13 및/또는 IL4를 포획하고 세포 표면에서 IL13R 및/또는 IL4R과의 상호작용을 억제하기 위한 디코이 수용체로서 기능할 수 있다. 본 발명의 것과 같은 디코이 수용체는 높은 친화도 및 특이성으로 이들의 리간드를 인식하지만 구조적으로 신호전달이 불가능하다. 이들은 리간드 결합을 위해 야생형 수용체와 경쟁하고 리간드/수용체 상호 작용에 참여하여, 기능 수용체의 활성 또는 수 및/또는 수용체 하류의 세포 활성을 조절한다. 디코이 수용체는 효능제 리간드에 대한 분자 트랩으로서 작용할 수 있고, 이로써 리간드-유도된 수용체 활성화를 억제할 수 있다.
본원에 사용된 "IL13"은 세포에서 IL13의 발현 및 처리로부터 초래되는 임의의 천연 IL13을 지칭한다. 상기 용어는 달리 지시되지 않는 한, 영장류(예를 들어, 인간 및 시노몰거스 원숭이) 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트), 및 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이 및 말)과 같은 포유동물을 포함하는 임의의 척추동물 공급원으로부터의 IL13을 포함한다. 상기 용어는 또한 IL13의 자연 발생 변이체, 예를 들어, 스플라이스 변이체 또는 대립유전자 변이체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 개 IL13은 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고양이 IL13은 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 말 IL13은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 사용된 "IL4"는 세포에서 IL4의 발현 및 처리로부터 초래되는 임의의 천연 IL4를 지칭한다. 상기 용어는 달리 지시되지 않는 한, 영장류(예를 들어, 인간 및 시노몰거스 원숭이) 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트), 및 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이 및 말)과 같은 포유동물을 포함하는 임의의 척추동물 공급원으로부터의 IL4를 포함한다. 상기 용어는 또한 IL4의 자연 발생 변이체, 예를 들어, 스플라이스 변이체 또는 대립유전자 변이체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 개 IL4는 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고양이 IL4는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 말 IL4는 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명은 치료제로서의 IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질 및 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질을 제공한다. 본 발명의 연속 및 이종이량체 단백질은 IL13 및/또는 IL4에 결합하며, 이는 본원에 보다 상세히 기술되어 있으며, 이것은 알레르기성 질환과 관련된 것으로 입증되었다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 연속 및 이종이량체 단백질은 IL13 및/또는 IL4에 매우 높은 친화도로 결합할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 연속 및 이종이량체 단백질은 IL13 및/또는 IL4 신호전달을 방해할 수 있다.
용어 "친화도"는 분자의 단일 결합 부위(예를 들면, 수용체)와 이의 결합 파트너(예를 들면, 리간드) 사이의 비공유 상호작용의 총합 강도를 의미한다. 이의 파트너 Y에 대한 분자 X의 친화도는 일반적으로 해리 상수(KD)로 나타낼 수 있다. 친화도는 당업계에 공지된 일반적인 방법, 예를 들면, 면역블롯, ELISA KD, KinEx A, 생물층 간섭법(BLI), 또는 표면 플라스몬 공명 장치에 의해 측정될 수 있다.
상호교환 가능하게 사용되는 용어 "KD," "Kd," "Kd" 또는 "Kd 값"은 수용체 융합 - 리간드 상호작용의 평형 해리 상수를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 이의 리간드에 대한 융합 분자의 Kd는 공급업체의 지침에 따라 Octet® 시스템(Pall ForteBio LLC, Fremont, CA)과 같은 바이오센서를 사용하는 생물층 간섭 측정 분석을 사용하여 측정된다. 간략하게 말해서, 비오티닐화 항원을 센서 팁에 결합하고 융합 분자의 결합을 90초 동안 모니터링하고 해리를 600초 동안 모니터링한다. 희석 및 결합 단계를 위한 완충액은 20mM 포스페이트, 150mM NaCl, pH 7.2이다. 임의의 드리프트(drift)를 보정하기 위해 완충액 단독 블랭크 곡선을 뺀다. 데이터는 결합 속도 상수(kon), 해리 속도 상수(koff), 및 Kd를 결정하기 위해 ForteBio 데이터 분석 소프트웨어를 사용하여 2:1 결합 모델에 피팅한다. 평형 해리 상수(Kd)는 koff/kon의 비율로 계산된다. 용어 "Kon"은 분자 X를 그의 파트너 Y에 대한 결합에 대한 속도 상수를 지칭하고, 용어 "koff"는 분자 X/파트너 Y 복합체로부터의 분자 X 또는 파트너 Y의 해리에 대한 속도 상수를 지칭한다.
물질에 "결합한다"라는 용어는 당업계에서 잘 이해되는 용어이며, 이러한 결합을 결정하는 방법은 또한 당업계에 잘 알려져 있다. 분자는 이것이 특정 세포 또는 물질과 반응, 연관 또는 친화도를 갖는 경우 "결합"을 나타낸다고 하며, 상기 반응, 연관 또는 친화도는, 예를 들면, 면역블롯, ELISA KD, KinEx A, 생물층 간섭법(BLI), 표면 플라스몬 공명 장치 등과 같은 당업계에 공지된 하나 이상의 방법에 의해 검출가능하다.
"표면 플라스몬 공명"은, 예를 들면, BIAcore™ 시스템(BIAcore International AB, a GE Healthcare company, Uppsala, Sweden and Piscataway, N.J.)을 사용하여 바이오센서 매트릭스 내에서 단백질 농도의 변화를 검출함으로써 실시간 생체특이적 상호작용의 분석을 가능하게 하는 광학 현상을 나타낸다. 추가 설명에 대해서는 문헌[Jonsson et al. (1993) Ann. Biol . Clin . 51: 19-26]을 참조한다.
"생물층 간섭법"은 바이오센서 팁 및 내부 기준층 상에 고정화된 단백질의 층으로부터 반사되는 광의 간섭 패턴을 분석하는 광학 분석 기술을 지칭한다. 바이오센서 팁에 결합된 분자 수의 변화는 실시간으로 측정될 수 있는 간섭 패턴의 변화를 야기한다. 생물층 간섭법을 위한 비제한적인 예시적 장치는 Octet®시스템(Pall ForteBio LLC)이다. 예를 들어, 문헌[Abdiche et al., 2008, Anal. Biochem. 377: 209-277]을 참조한다.
일부 실시양태에서, IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질은 생물층 간섭법에 의해 측정하여, 5 x 10-6 M 미만, 1 x 10-6 M 미만, 5 x 10-7 M 미만, 1 x 10-7 M 미만, 5 x 10-8 M 미만, 1 x 10-8 M 미만, 5 x 10-9 M 미만, 1 x 10-9 M 미만, 5 x 10-10 M 미만, 1 x 10-10 M 미만, 5　x　10-11 M 미만, 1　x　10-11 M 미만, 5 x 10-12 M 미만, 또는 1 x 10-12 M 미만의 해리 상수(Kd)로 개 IL13 및/또는 IL4, 고양이 IL13 및/또는 IL4, 또는 말 IL13 및/또는 IL4에 결합한다. 일부 실시양태에서, IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질은, 생물층 간섭법으로 측정하여, 5 x 10-6 M 내지 5　x 10-7 M, 5 x 10-6 M 내지 1　x 10-7 M, 5 x 10-6 M 내지 5　x 10-8 M, 5 x 10-6 M 내지 1　x 10-8 M, 5 x 10-6 M 내지 5　x 10-9 M, 5 x 10-6 M 내지 1　x 10-9 M, 5 x 10-6 M 내지 5　x 10-10 M, 5 x 10-6 M 내지 1　x 10-10 M, 5 x 10-6 M 내지 5　x 10-11 M, 5 x 10-6 M 내지 1　x 10-11 M, 5 x 10-6 M 내지 5　x 10-12 M, 5 x 10-6 M 내지 1　x 10-12 M, 1 x 10-6 M 내지 5　x 10-7 M, 1 x 10-6 M 내지 1　x 10-7 M, 1 x 10-6 M 내지 5　x 10-8 M, 1 x 10-6 M 내지 1　x 10-8 M, 1 x 10-6 M 내지 5　x 10-9 M, 1 x 10-6 M 내지 1　x 10-9 M, 1 x 10-6 M 내지 5　x 10-10 M, 1 x 10-6 M 내지 1　x 10-10 M, 1 x 10-6 M 내지 5　x 10-11 M, 1 x 10-6 M 내지 1　x 10-11 M, 1 x 10-6 M 내지 5　x 10-12 M, 1 x 10-6 M 내지 1　x 10-12 M, 5 x 10-7 M 내지 1　x 10-7 M, 5 x 10-7 M 내지 5　x 10-8 M, 5 x 10-7 M 내지 1　x 10-8 M, 5 x 10-7 M 내지 5　x 10-9 M, 5 x 10-7 M 내지 1　x 10-9 M, 5 x 10-7 M 내지 5　x 10-10 M, 5 x 10-7 M 내지 1　x 10-10 M, 5 x 10-7 M 내지 5　x 10-11 M, 5 x 10-7 M 내지 1　x 10-11 M, 5 x 10-7 M 내지 5　x 10-12 M, 5 x 10-7 M 내지 1　x 10-12 M, 1 x 10-7 M 내지 5　x 10-8 M, 1 x 10-7 M 내지 1　x 10-8 M, 1 x 10-7 M 내지 5　x 10-9 M, 1 x 10-7 M 내지 1　x 10-9 M, 1 x 10-7 M 내지 5　x 10-10 M, 1 x 10-7 M 내지 1　x 10-10 M, 1 x 10-7 M 내지 5　x 10-11 M, 1 x 10-7 M 내지 1　x 10-11 M, 1 x 10-7 M 내지 5　x 10-12 M, 1 x 10-7 M 내지 1　x 10-12 M, 5 x 10-8 M 내지 1　x 10-8 M, 5 x 10-8 M 내지 5　x 10-9 M, 5 x 10-8 M 내지 1　x 10-9 M, 5 x 10-8 M 내지 5　x 10-10 M, 5 x 10-8 M 내지 1　x 10-10 M, 5 x 10-8 M 내지 5　x 10-11 M, 5 x 10-8 M 내지 1　x 10-11 M, 5 x 10-8 M 내지 5　x 10-12 M, 5 x 10-8 M 내지 1　x 10-12 M, 1 x 10-8 M 내지 5　x 10-9 M, 1 x 10-8 M 내지 1　x 10-9 M, 1 x 10-8 M 내지 5　x 10-10 M, 1 x 10-8 M 내지 1　x 10-10 M, 1 x 10-8 M 내지 5　x 10-11 M, 1 x 10-8 M 내지 1　x 10-11 M, 1 x 10-8 M 내지 5　x 10-12 M, 1 x 10-8 M 내지 1　x 10-12 M, 5 x 10-9 M 내지 1　x 10-9 M, 5 x 10-9 M 내지 5　x 10-10 M, 5 x 10-9 M 내지 1　x 10-10 M, 5 x 10-9 M 내지 5　x 10-11 M, 5 x 10-9 M 내지 1　x 10-11 M, 5 x 10-9 M 내지 5　x 10-12 M, 5 x 10-9 M 내지 1　x 10-12 M, 1 x 10-9 M 내지 5　x 10-10 M, 1 x 10-9 M 내지 1　x 10-10 M, 1 x 10-9 M 내지 5　x 10-11 M, 1 x 10-9 M 내지 1　x 10-11 M, 1 x 10-9 M 내지 5　x 10-12 M, 1 x 10-9 M 내지 1　x 10-12 M, 5 x 10-10 M 내지 1　x 10-10 M, 5 x 10-10 M 내지 5　x 10-11 M, 1 x 10-10 M 내지 5　x 10-11 M, 1 x 10-10 M 내지 1　x 10-11 M, 1 x 10-10 M 내지 5　x 10-12 M, 1 x 10-10 M 내지 1　x 10-12　M, 5 x 10-11 M 내지 1　x 10-12 M, 5 x 10-11 M 내지 5　x 10-12 M, 5 x 10-11 M 내지 1　x 10-12 M, 1 x 10-11 M 내지 5　x 10-12 M, 또는 1 x 10-11 M 내지 1　x 10-12 M의 Kd로 개 IL13 및/또는 IL4, 고양이 IL13 및/또는 IL4, 또는 말 IL13 및/또는 IL4에 결합한다. 일부 실시양태에서, IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13R/IL4R 이종이량체 단백질은 개 IL13 및/또는 IL4, 고양이 IL13 및/또는 IL4, 및/또는 말 IL13 및/또는 IL4에 결합한다.
"감소시킨다" 또는 "억제한다"는 기준과 비교하여 활성, 기능 또는 양을 저하, 감소 또는 정지시키는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, "감소시킨다" 또는 "억제한다"란 20% 또는 그 초과의 전반적인 감소를 야기하는 능력을 의미한다. 일부 실시양태에서, "감소시킨다" 또는 "억제한다"란 50% 또는 그 초과의 전반적인 감소를 야기하는 능력을 의미한다. 일부 실시양태에서, "감소시킨다" 또는 "억제한다"란 75%, 85%, 90%, 95%, 또는 그 초과의 전반적인 감소를 야기하는 능력을 의미한다. 일부 실시양태에서, 상기 언급된 양은 동일한 기간에 걸쳐 대조 용량(예를 들어, 위약)에 비해 일정 기간에 걸쳐 억제되거나 감소된다. 본원에 사용된 "참조"는 비교 목적을 위해 사용되는 임의의 샘플, 표준 또는 수준을 지칭한다. 참조는 건강한 또는 병에 걸리지 않은 샘플로부터 수득될 수 있다. 일부 예에서, 참조는 반려 동물의 병에 걸리지 않거나 치료되지 않은 샘플로부터 수득된다. 일부 예에서, 참조는 시험되거나 치료되는 동물이 아닌 특정 종의 하나 이상의 건강한 동물로부터 수득된다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 감소된"은 당업계의 숙련가가 두 값 사이의 차이가 상기 값에 의해 측정된 생물학적 특성의 맥락 내에서 통계적으로 유의하다고 간주하도록 수치 값과 참조 수치 값 사이의 충분히 높은 정도의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 감소된 수치 값은 참조 값에 비해 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 100% 중 어느 하나 이상까지 감소된다.
일부 실시양태에서, IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질은 반려 동물 종에서 IL13 및/또는 IL4 신호전달을 융합 분자의 부재하에서의 IL13 및/또는 IL4 신호전달과 비교하여 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 신호전달은 IL4-의존성 TF-1 세포 증식의 감소에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, IL13 및/또는 IL4 신호전달의 감소 또는 증식의 감소는 10% 내지 15%, 10% 내지 20%, 10% 내지 25%, 10% 내지 30%, 10% 내지 35%, 10% 내지 40%, 10% 내지 45%, 10% 내지 50%, 10% 내지 60%, 10% 내지 70%, 10% 내지 80%, 10% 내지 90%, 10% 내지 100%, 15% 내지 20%, 15% 내지 25%, 15% 내지 30%, 15% 내지 35%, 15% 내지 40%, 15% 내지 45%, 15% 내지 50%, 15% 내지 60%, 15% 내지 70%, 15% 내지 80%, 15% 내지 90%, 15% 내지 100%, 20% 내지 25%, 20% 내지 30%, 20% 내지 35%, 20% 내지 40%, 20% 내지 45%, 20% 내지 50%, 20% 내지 60%, 20% 내지 70%, 20% 내지 80%, 20% 내지 90%, 20% 내지 100%, 25% 내지 30%, 25% 내지 35%, 25% 내지 40%, 25% 내지 45%, 25% 내지 50%, 25% 내지 60%, 25% 내지 70%, 25% 내지 80%, 25% 내지 90%, 25% 내지 100%, 30% 내지 35%, 30% 내지 40%, 30% 내지 45%, 30% 내지 50%, 30% 내지 60%, 30% 내지 70%, 30% 내지 80%, 30% 내지 90%, 30% 내지 100%, 35% 내지 40%, 35% 내지 45%, 35% 내지 50%, 35% 내지 60%, 35% 내지 70%, 35% 내지 80%, 35% 내지 90%, 35% 내지 100%, 40% 내지 45%, 40% 내지 50%, 40% 내지 60%, 40% 내지 70%, 40% 내지 80%, 40% 내지 90%, 40% 내지 100%, 45% 내지 50%, 45% 내지 60%, 45% 내지 70%, 45% 내지 80%, 45% 내지 90%, 45% 내지 100%, 50% 내지 60%, 50% 내지 70%, 50% 내지 80%, 50% 내지 90%, 50% 내지 100%, 60% 내지 70%, 60% 내지 80%, 60% 내지 90%, 60% 내지 100%, 70% 내지 80%, 70% 내지 90%, 70% 내지 100%, 80% 내지 90%, 80% 내지 100%, 또는 90% 내지 100%이다.
"증가된" 또는 "더 큰"은 참조에 비한 증가를 의미한다. 일부 실시양태에서, "증가된" 또는 "더 큰"은 참조 값에 비해 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 100% 이상, 약 125% 이상, 약 150% 이상, 약 200% 이상, 또는 약 300% 이상의 전반적인 증가를 야기하는 능력을 의미한다. 일부 실시양태에서, "증가" 또는 "더 큰"은 참조 값에 비해 약 5% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 20%, 약 50% 내지 약 100%, 약 25% 내지 약 70%의 전반적인 증가를 야기하는 능력을 의미한다.
일부 실시양태에서, 변이체 Fc 폴리펩티드, 예를 들어 변이체 IgG Fc 폴리펩티드는 참조 Fc 폴리펩티드에 비해 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 100% 이상, 약 125% 이상, 약 150% 이상, 약 200% 이상, 또는 약 300% 이상의 증가된 친화도로 FcRn 또는 FcRn/B2M에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 변이체 Fc 폴리펩티드는 참조 Fc 폴리펩티드에 비해 약 5% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 20%, 약 50% 내지 약 100%, 약 25% 내지 약 70%의 증가된 친화도로 FcRn 또는 FcRn/B2M에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 참조 Fc 폴리펩티드는 야생형 Fc 폴리펩티드이다. 일부 실시양태에서, Fc 폴리펩티드는 상이한 변이체 Fc 폴리펩티드이다. 일부 실시양태에서, 친화도는 약 5.0 내지 약 6.5의 범위의 pH에서 생물층 간섭법에 의해 측정된다.
일부 실시양태에서, 약동학 분석은 반감기, Tmax, Cmax, 및 곡선하 면적(AUC)을 포함하는 임의의 수의 약동학적 파라미터를 결정하기 위해 수행된다. 예를 들면, 동물은 본원에 기재된 IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질을 투여받을 수 있으며 혈청 샘플을 상이한 시간 간격(예를 들어, 주사 전 및/또는 투여 후 0.5, 1, 6, 24, 48, 72, 168, 216, 및/또는 336시간)으로 수집할 수 있다. 혈청 샘플 중의 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질 농도는, 예를 들면, ELISA에 의해 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질은 참조 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질에 비해 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 100% 이상, 약 125% 이상, 약 150% 이상, 약 200% 이상, 약 250% 이상, 또는 약 300% 이상의 혈청 반감기를 갖는다. 일부 실시양태에서, IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질은 참조 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질에 비해 약 5% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 20%, 약 50% 내지 약 100%, 약 25% 내지 약 70%의 혈청 반감기를 갖는다. 일부 실시양태에서, IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질은 참조 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질에 비해 약 1.5배 이상, 약 2배 이상, 약 3배 이상의 혈청 반감기를 갖는다. 일부 실시양태에서, IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질은 참조 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질에 비해 약 5% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 20%, 약 50% 내지 약 100%, 약 25% 내지 약 70%, 약 200% 내지 약 300%의 혈청 반감기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 참조 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질은 야생형 Fc 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, Fc 폴리펩티드는 상이한 변이체 Fc 폴리펩티드이다.
예시적인 약제학적 조성물
용어 "약제학적 제형" 및 "약제학적 조성물"은 활성 성분(들)의 생물학적 활성이 효과적일 수 있도록 하는 형태이고, 제형이 투여될 대상체에게 허용되지 않을 정도로 독성이 있는 추가 성분을 함유하지 않는 제제를 지칭한다.
"약제학적으로 허용되는 담체"는 대상체에게 투여하기 위해 "약제학적 조성물"을 함께 포함하는 치료제와 함께 사용하기 위한 당업계에 통상적인 비독성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질, 제형 보조제 또는 담체를 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이며 제형의 다른 성분과 상용성이다. 약제학적으로 허용되는 담체는 사용되는 제형에 적합하다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 알루미나; 알루미늄 스테아레이트; 레시틴; 혈청 단백질, 예를 들어 인간 혈청 알부민, 개 또는 다른 동물 알부민; 완충제, 예를 들어 포스페이트, 시트레이트, 트로메타민 또는 HEPES 완충제; 글리신; 소르브산; 칼륨 소르베이트; 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물; 물; 염 또는 전해질, 예를 들어 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 또는 마그네슘 트리실리케이트; 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-기반 물질; 폴리에틸렌 글리콜; 수크로스; 만니톨; 또는 아르기닌을 포함하지만 이에 제한되지 않는 아미노산을 포함한다.
상기 약제학적 조성물은 동결건조된 형태로 저장될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 제조 공정은 동결건조 단계를 포함한다. 동결건조된 조성물은 그후 개, 고양이, 또는 말에 투여하기 전에, 전형적으로 비경구 투여에 적합한 수성 조성물로서 재제형화될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 특히 융합 분자가 열 및 산화적 변성에 매우 안정한 경우, 약제학적 조성물은 개, 고양이 또는 말에 직접 또는 적절한 희석액으로 투여될 수 있는 액체, 즉 수성 조성물로서 저장될 수 있다. 동결건조된 조성물은 주사용 멸균수(WFI)로 재구성될 수 있다. 정균 시약, 예를 들어 벤질 알코올이 포함될 수 있다. 따라서, 본 발명은 고체 또는 액체 형태의 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적 조성물의 pH는 투여될 때 약 pH 5 내지 약 pH 8의 범위일 수 있다. 본 발명의 조성물은 이들이 치료 목적으로 사용될 경우 멸균된다. 멸균성은 멸균 여과막(예를 들어, 0.2 마이크론 막)을 통한 여과를 포함하는 당업계에 공지된 몇몇 수단 중 임의의 것에 의해 달성될 수 있다. 멸균성은 항균제를 사용하거나 사용하지 않고서 유지될 수 있다.
IL13R / IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd / IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R / IL4R 이종이량체 단백질, 및 IL13Rd / IL4R 이종이량체 단백질 및 약제학적 조성물의 예시적인 용도
본 발명의 IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질 및 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질 또는 이의 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질을 포함하는 약제학적 조성물은 IL13- 및/또는 IL4-유도된 상태를 치료하는데 유용할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "IL13- 또는 IL4-유도된 상태"는 IL13 또는 IL4의 상승된 수준 또는 변경된 분포와 연관되거나, 이에 의해 유발되거나, 특징지어지는 질환을 의미한다. 이러한 IL13- 및/또는 IL4-유도된 상태는 소양증 또는 알러지성 질환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, IL13- 및/또는 IL4-유도된 상태는 아토피성 피부염, 소양증, 천식, 건선, 경피증, 또는 습진이다. IL13- 또는 IL4-유도된 상태는 개, 고양이, 또는 말을 포함하지만 이에 제한되지 않는 반려 동물에서 나타날 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료"는 유익하거나 바람직한 임상 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 본원에 사용된 "치료"는, 반려 동물을 포함하는 포유동물에서 질환에 대한 치료제의 임의의 투여 또는 적용을 포괄한다. 본 개시내용의 목적을 위해, 유익하거나 바람직한 임상 결과는 다음 중 어느 하나 이상을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 하나 이상의 증상의 완화, 질환 정도의 감소, 질환의 확산의 예방 또는 지연, 질환의 재발의 예방 또는 지연, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선, 질환 또는 질환의 진행의 억제, 질환 또는 이의 진행의 억제 또는 둔화, 발달 저지, 및 관해(부분 또는 완전). 또한 증식성 질환의 병리학적 결과의 감소가 "치료"에 의해 포함된다. 본원에 제공된 방법은 치료의 이러한 측면 중 어느 하나 이상을 고려한다. 상기와 일치하여, 치료라는 용어는 장애의 모든 측면의 백 퍼센트 제거를 요하지 않는다.
일부 실시양태에서, IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 IL13- 또는 IL4-유도된 상태를 치료하기 위해 본원의 방법에 따라 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질 또는 약제학적 조성물은 IL13- 및/또는 IL4-유도된 상태를 치료하기 위해 개, 고양이, 또는 말과 같은 반려 동물에게 투여된다.
물질/분자, 효능제 또는 길항제의 "치료학적 유효량"은 치료될 질환의 유형, 질환 상태, 질환의 중증도 및 경과, 치료 목적의 유형, 임의의 이전 요법, 임상 병력, 이전 치료에 대한 반응, 담당 수의사의 재량, 동물의 나이, 성별 및 체중, 및 동물에서 원하는 반응을 이끌어내는 물질/분자, 효능제 또는 길항제의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 치료학적 유효량은 또한 치료적으로 유익한 효과가 물질/분자, 효능제 또는 길항제의 임의의 독성 또는 해로운 효과를 능가하게 되는 양이다. 치료학적 유효량은 1회 이상의 투여로 전달될 수 있다. 치료학적 유효량은 원하는 치료적 또는 예방적 결과를 달성하기 위해, 필요한 투여량 및 기간 동안, 효과적인 양을 지칭한다.
일부 실시양태에서, IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 이의 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질을 포함하는 약제학적 조성물은 피하 투여, 정맥내 주입, 또는 근육내 주사에 의해 비경구적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 이의 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질을 포함하는 약제학적 조성물은 볼루스 주사로서 또는 일정 기간에 걸친 연속 주입에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 이의 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질을 포함하는 약제학적 조성물은 근육내, 복강내, 뇌척수내, 피하, 동맥내, 활막내, 경막내, 또는 흡입 경로에 의해 투여된다.
본원에 기술된 IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질 또는 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질은 용량당 0.1mg/kg 체중 내지 100mg/kg 체중의 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질은 용량당 0.1mg/kg 체중 내지 50mg/kg 체중의 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질은 용량당 1mg/kg 체중 내지 10mg/kg 체중의 범위의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질은 0.5mg/kg 체중 내지 100mg/kg 체중의 범위, 1mg/kg 체중 내지 100mg/kg 체중의 범위, 5mg/kg 체중 내지 100mg/kg 체중의 범위, 10mg/kg 체중 내지 100mg/kg 체중의 범위, 20mg/kg 체중 내지 100mg/kg 체중의 범위, 50mg/kg 체중 내지 100mg/kg 체중의 범위, 1mg/kg 체중 내지 10mg/kg 체중의 범위, 5mg/kg 체중 내지 10mg/kg 체중의 범위, 0.5mg/kg 체중 내지 10mg/kg 체중의 범위, 또는 5mg/kg 체중 내지 50mg/kg 체중의 범위의 양으로 투여될 수 있다.
IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 이의 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질을 포함하는 약제학적 조성물은 한 번에 또는 일련의 치료에 걸쳐 반려 동물에게 투여될 수 있다. 예를 들면, IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 이의 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 1회, 1회 이상, 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 또는 적어도 5회 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 용량은 적어도 2주 또는 연속 3주 동안 일주일에 한 번 투여되고, 일부 실시양태에서, 이러한 치료 주기는 2회 이상 반복되고, 임의로 치료가 없는 하나 이상의 주수가 산재된다. 또 다른 실시양태에서, 치료학적 유효 용량은 2 내지 5일 연속으로 하루에 한 번 투여되고, 일부 실시양태에서, 이러한 치료 주기는 2회 이상 반복되고, 임의로 치료가 없는 하나 이상의 일수 또는 주수가 산재된다.
일부 실시양태에서, 지속형 IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질은 참조 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질에 비해 감소된 용량으로 및/또는 투약 사이의 증가된 간격으로 투여된다.
하나 이상의 추가 치료제와 "병용하여" 투여는 동시적(concurrent) 및 연속적 또는 순차적 투여를 임의의 순서로 포함한다. 용어 "동시에"는 투여의 적어도 일부가 시간이 겹치거나 한 치료제의 투여가 다른 치료제의 투여에 비해 짧은 기간 내에 들어가는 경우의 둘 이상의 치료제의 투여를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 예를 들면, 둘 이상의 치료제는 약 지정된 수 분 이하의 시간 분리로 투여된다. 용어 "순차적으로"는 하나 이상의 다른 제제(들)의 투여를 중단한 후에 하나 이상의 제제(들)의 투여가 계속되거나 하나 이상의 제제(들)의 투여가 하나 이상의 다른 제제(들)의 투여 전에 시작되는 두 개 이상의 치료제의 투여를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 예를 들면, 둘 이상의 치료제의 투여는 약 지정된 수 분 초과의 시간 분리로 투여된다. 본원에 사용된 바와 같이, "함께"는 다른 치료 양식에 더하여 하나의 치료 양식을 투여하는 것을 지칭한다. 이와 같이, "함께"는 동물에게 다른 치료 양식의 투여 전에, 동안에 또는 후에 하나의 치료 양식을 투여하는 것을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 이의 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질을 포함하는 약제학적 조성물과 병용하여, Jak 억제제, PI3K 억제제, AKT 억제제, 또는 MAPK 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 이의 연속 폴리펩티드 또는 연속 폴리펩티드를 포함하는 약제학적 조성물과 병용하여, 항-IL31 항체, 항-IL4R 항체, 항-IL17 항체, 항-TNFα 항체, 항-CD20 항체, 항-CD19 항체, 항-CD25 항체, 항-IL31 항체, 항-IL23 항체, 항-IgE 항체, 항-CD11α 항체, 항-IL6R 항체, 항-α4-인터그린 항체, 항-IL12 항체, 항-IL1β 항체, 또는 항-BlyS 항체를 투여하는 것을 포함한다.
본원에는 IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 이의 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질을 포함하는 약제학적 조성물을 IL13 및/또는 IL4에 대한 결합에 대해 허용되는 조건하에서 세포에 노출시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 세포는 생체외에서 IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 약제학적 조성물에 노출된다. 일부 실시양태에서, 세포는 생체내에서 IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 약제학적 조성물에 노출된다. 일부 실시양태에서, 세포는 세포외 IL13 및/또는 IL4에 대한 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질의 결합에 대해 허용되는 조건하에서 IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 약제학적 조성물에 노출된다. 일부 실시양태에서, 세포는 대상체에게 복강내, 근육내, 정맥내 주사를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본원에 기술된 투여 방법 중 어느 하나 이상에 의해 IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 약제학적 조성물에 생체내 노출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포는 이종이량체 단백질 또는 약제학적 조성물을 포함하는 배양 배지에 세포를 노출시킴으로써 IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 약제학적 조성물에 생체외 노출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포막의 투과성은 융합 분자 또는 약제학적 조성물을 포함하는 배양 배지에 세포를 노출시키기 전에 당업계의 숙련가들에 의해 이해되는 임의의 수의 방법(예를 들어 세포를 전기천공하거나 염화칼슘을 함유하는 용액에 세포를 노출시키는 것)을 사용하여 영향을 받을 수 있다.
일부 실시양태에서, 노출은 세포에 의한 IL13 및/또는 IL4 신호전달 기능의 감소를 초래한다. 일부 실시양태에서, IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질은 세포에서 IL13 및/또는 IL4 신호전달을 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질의 부재하에서의 IL13 및/또는 IL4 신호전달 기능에 비해 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 100% 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, IL13 및/또는 IL4 신호전달의 감소 및/또는 TF-1 증식의 감소는 10% 내지 15%, 10% 내지 20%, 10% 내지 25%, 10% 내지 30%, 10% 내지 35%, 10% 내지 40%, 10% 내지 45%, 10% 내지 50%, 10% 내지 60%, 10% 내지 70%, 10% 내지 80%, 10% 내지 90%, 10% 내지 100%, 15% 내지 20%, 15% 내지 25%, 15% 내지 30%, 15% 내지 35%, 15% 내지 40%, 15% 내지 45%, 15% 내지 50%, 15% 내지 60%, 15% 내지 70%, 15% 내지 80%, 15% 내지 90%, 15% 내지 100%, 20% 내지 25%, 20% 내지 30%, 20% 내지 35%, 20% 내지 40%, 20% 내지 45%, 20% 내지 50%, 20% 내지 60%, 20% 내지 70%, 20% 내지 80%, 20% 내지 90%, 20% 내지 100%, 25% 내지 30%, 25% 내지 35%, 25% 내지 40%, 25% 내지 45%, 25% 내지 50%, 25% 내지 60%, 25% 내지 70%, 25% 내지 80%, 25% 내지 90%, 25% 내지 100%, 30% 내지 35%, 30% 내지 40%, 30% 내지 45%, 30% 내지 50%, 30% 내지 60%, 30% 내지 70%, 30% 내지 80%, 30% 내지 90%, 30% 내지 100%, 35% 내지 40%, 35% 내지 45%, 35% 내지 50%, 35% 내지 60%, 35% 내지 70%, 35% 내지 80%, 35% 내지 90%, 35% 내지 100%, 40% 내지 45%, 40% 내지 50%, 40% 내지 60%, 40% 내지 70%, 40% 내지 80%, 40% 내지 90%, 40% 내지 100%, 45% 내지 50%, 45% 내지 60%, 45% 내지 70%, 45% 내지 80%, 45% 내지 90%, 45% 내지 100%, 50% 내지 60%, 50% 내지 70%, 50% 내지 80%, 50% 내지 90%, 50% 내지 100%, 60% 내지 70%, 60% 내지 80%, 60% 내지 90%, 60% 내지 100%, 70% 내지 80%, 70% 내지 90%, 70% 내지 100%, 80% 내지 90%, 80% 내지 100%, 또는 90% 내지 100%이다.
본원에는 IL13 또는 IL4-유도된 상태의 검출, 진단 및 모니터링을 위해 IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질을 사용하는 방법이 제공된다. 본원에는 반려 동물이 IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질 또는 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질 요법에 반응할 것인지 여부를 결정하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 동물이 IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질을 사용하여 IL13 또는 IL4를 발현하는 세포를 갖는지 여부를 검출하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 검출 방법은 샘플을 항체, 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드와 접촉시키고, 결합 수준이 참조 또는 비교 샘플(예를 들어 대조군)의 것과 상이한지를 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 본원에 기술된 IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질이 대상체 동물에 대한 적절한 치료인지 여부를 결정하는데 유용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 샘플은 생물학적 샘플이다. 용어 "생물학적 샘플"은 생물체 또는 이전에 살아있는 것으로부터의 물질의 양을 의미한다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 세포 또는 세포/조직 용해물이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액, (예를 들면, 전혈), 혈장, 혈청, 소변, 활액, 및 상피 세포를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 세포 또는 세포/조직 용해물을 IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질과 접촉시키고 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질과 세포 사이의 결합을 결정한다. 시험 세포가 동일한 조직 유형의 참조 세포와 비교하여 결합 활성을 보일 때, 이것은 대상체가 IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질 또는 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질로의 치료로부터 이익을 얻을 것임을 나타낼 수 있다. 일부 실시양태에서, 시험 세포는 반려 동물의 조직으로부터 유래된다.
특이 항체-항원 결합을 검출하기 위해 당업계에 공지된 다양한 방법이 사용될 수 있다. 실시될 수 있는 예시적인 면역검정은 형광 편광 면역검정(FPIA), 형광 면역검정(FIA), 효소 면역검정(EIA), 비탁 억제 면역검정(NIA), 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA), 및 방사선면역검정(RIA)을 포함한다. 지표 모이어티, 또는 표지 그룹이 대상체 항체에 부착될 수 있고, 종종 분석 장비 및 상용성 면역검정 절차의 가용성에 의해 결정되는 방법의 다양한 용도의 요구를 충족시키기 위해 선택된다. 적절한 표지는, 제한 없이, 방사성핵종(예를 들면, 125I, 131I, 35S, 3H, 또는 32P), 효소(예를 들어, 알칼리성 포스파타제, 호스래디쉬 퍼옥시다제, 루시퍼라제, 또는 p 갈락토시다제), 형광 모이어티 또는 단백질(예를 들면, 플루오레세인, 로다민, 피코에리트린, GFP, 또는 BFP), 또는 발광 모이어티(예를 들면, 캘리포니아주 팔로알토주에 소재하는 Quantum Dot Corporation에 의해 공급된 Qdot™ 나노입자)를 포함한다. 상기 주지된 다양한 면역검정을 수행하는데 사용되는 일반적인 기술은 당업계의 통상의 숙련가들에게 공지되어 있다.
진단의 목적을 위해, IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질은 방사성 동위원소, 형광 표지 및 당업계에 공지된 다양한 효소-기질 표지를 포함하지만 이에 제한되지 않는 검출 가능한 모이어티로 표지될 수 있다. 폴리펩티드에 표지를 접합시키는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질은 표지될 필요가 없으며, 이의 존재는 예를 들면 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질에 결합하는 항체를 사용하여 검출될 수 있다. 일부 실시양태에서, IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질은 경쟁적 결합 검정, 직접 및 간접 샌드위치 분석, 및 면역침전 분석과 같은 임의의 공지된 검정 방법에 사용될 수 있다(Zola, Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques, pp. 147-158 (CRC Press, Inc. 1987)). 항-IL13 및 IL4 항체 및 폴리펩티드는 또한 생체내 영상화와 같은 생체내 진단 검정에 사용될 수 있다. 일반적으로, 항체 또는 폴리펩티드는 관심 있는 세포 또는 조직이 면역영상(immunoscintiography)을 사용하여 국소화될 수 있도록 방사성핵종(예를 들어 111In, 99Tc, 14C, 131I, 125I, 3H, 또는 본원에 개략된 것을 포함하는 임의의 다른 방사성핵종 표지)으로 표지된다. 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질은 또한 당업계에 잘 알려진 기술을 사용하여 병리학에서 염색 시약으로서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질이 진단에 사용되고, IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13Rd/IL4R 연속 폴리펩티드, IL13R/IL4R 이종이량체 단백질, 또는 IL13Rd/IL4R 이종이량체 단백질이 치료제로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 진단 단백질 및 치료 단백질은 상이하다. 일부 실시양태에서, 진단 단백질 및 치료 단백질은 동일하다.
하기 실시예는 본 개시내용의 특정 측면들을 예시하며, 어떠한 방식으로도 개시내용을 제한하도록 의도되지 않는다.
실시예
실시예 1
개 IL4 및 IL13의 발현 및 정제
개 IL13 단백질(서열 번호 4)을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 C-말단에 폴리-His 태그를 사용하여 합성하고, 포유동물 발현 벡터에 클로닝하고, 293 세포 또는 CHOS로 형질감염시켰다. 동일한 방법을 사용하여 개 IL4 단백질(서열 번호 1)을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 C-말단에 폴리-His 태그를 사용하여 클로닝하고 발현시켰다.
개 IL13 단백질을 함유하는 상청액을 수집하고 여과하였다. 개 IL13을 Ni-NTA 컬럼(CaptivA®　Protein A Affinity Resin, Repligen)을 사용하여 친화성 정제하였다. 개 IL4를 정제하기 위해 동일한 방법을 사용하였다.
실시예 2
IL13R 및 IL4R의 세포외 도메인
개, 고양이, 말 IL4 및/또는 IL13 결합을 담당하는 개, 고양이 및 말 IL4R의 세포외 도메인이 확인되었고 경계가 정의되었다. 개 IL4R, 고양이 IL4R, 및 말 IL4의 예시적인 전장 세포외 도메인은 서열 번호 23 및 서열 번호 163(개), 서열 번호 25(고양이), 및 서열 번호 27(말)로서 확인되었다. 생물학적 활성을 보유하는 것으로 상정된 개 IL4R, 고양이 IL4R, 및 말 IL4R의 예시적인 세포외 도메인 단편은 각각 서열 번호 33, 서열 번호 35, 및 서열 번호 37로 확인되었다.
개, 고양이, 말 IL4 및/또는 IL13 결합을 담당하는 개, 고양이 및 말 IL13R의 세포외 도메인이 확인되었고 경계가 정의되었다. 개 IL13R, 고양이 IL13R, 및 말 IL13R의 예시적인 전장 세포외 도메인은 각각 서열 번호 22, 서열 번호 24, 및 서열 번호 26으로 확인되었다. 생물학적 활성을 보유하는 것으로 상정된 개 IL13R, 고양이 IL13R, 및 말 IL13R의 예시적인 세포외 도메인 단편은 각각 서열 번호 32, 서열 번호 34, 및 서열 번호 36으로 확인되었다.
개 IL13R(서열 번호 22의 위치 18에서), 고양이 IL13R(서열 번호 24의 위치 18에서), 및 말 IL13R(서열 번호 26의 위치 18에서)에서 짝을 이루지 않은 시스테인(Cys)이 정보적으로 확인되었고 3-D 모델링에 기반하여 매봉된(노출되지 않은) 것으로 결정되었다. 쌍을 이루지 않은 시스테인이 이황화 결합을 형성할 가능성은 낮으며 응집의 가능성은 낮다. 따라서, 이러한 Cys 잔기의 부위-특이적 돌연변이유발은 도입되지 않았다.
실시예 3
CHO 세포로부터의 개 IL13R/IL4R 연속 폴리펩티드의 발현 및 정제
IgGB Fc 폴리펩티드에 연결된 개 IL13R ECD/IL4R ECD 연속 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 신호 서열로 설계하였다. 연속 폴리펩티드 "IL13RECD-IL4RECD-IgGB Fc"(서열 번호 20)의 경우, IL13R(서열 번호 22)의 세포외 도메인이 IL4R(서열 번호 23)의 세포외 도메인보다 앞선다. 연속 폴리펩티드 "IL4RECD-IL13RECD-IgGB Fc"(서열 번호 21)의 경우, IL4R의 세포외 도메인이 IL13R의 세포외 도메인보다 앞선다.
뉴클레오티드 서열을 화학적으로 합성하고 CHO 숙주 세포 내로의 형질감염에 적합한 발현 벡터에 삽입하였다. CHO 세포 내로 형질감염시킨 후, 융합 단백질을 세포로부터 분비하였다. 예를 들면, 융합 단백질을 단일 단계 단백질 A 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
IL13RECD-IL4RECD-IgGB Fc 및 IL4RECD-IL13RECD-IgGB Fc 각각을 단백질 A 컬럼 또는 다른 크로마토그래피 방법, 예를 들어 이온 교환 컬럼 크로마토그래피, 소수성 상호작용 컬럼 크로마토그래피, CHT와 같은 혼합 모드 컬럼 크로마토그래피, 또는 CaptoMMC와 같은 멀티모달 모드 컬럼 크로마토그래피로 단일 단계에서 발현 및 정제할 수 있다. 낮은 pH 또는 다른 바이러스 불활성화 및 바이러스 제거 단계가 적용될 수 있다. 정제된 단백질을 부형제와 혼합할 수 있으며, 여과에 의해 멸균하여 본 발명의 약제학적 조성물을 제조할 수 있다. 약제학적 조성물을 IL13 및/또는 IL4에 결합 및/또는 억제하기에 충분한 양으로 아토피성 피부염 또는 천식이 있는 개에게 투여할 수 있다.
그후 벡터를 FreestyleMax™ 형질감염 시약(Life Technologies)을 사용하여 CHO-S 세포에서 파일럿-스케일 형질감염을 수행하기 위해 사용하였다. 컨디셔닝된 배지를 청정화함으로써 상청액을 수확하였다. 단백질을 단일 통과 단백질 A 크로마토그래피 단계로 정제하고 추가 조사에 사용하였다.
실시예 4
IL13 및 IL4 결합 활성의 입증
당해 실시예는 IL13RECD-IL4RECD-IgGB Fc(서열 번호 20) 및 IL4RECD-IL13RECD-IgGB Fc(서열 번호 21) 둘 다가 치료 활성을 위한 동역학적 필요조건으로 개 IL4 및 IL13에 결합한다는 것을 입증한다.
결합 분석은 다음과 같이 바이오센서 Octet를 사용하여 수행하였다. 간략하게 말해서, 개 IL4(293 세포를 사용하여 생산됨)를 비오티닐화하였다. 유리 미반응 비오틴을 광범위한 투석에 의해 비오티닐화된 IL4로부터 제거하였다. 비오티닐화 개 IL4를 스트렙타비딘 센서 팁에 포획하였다. 다양한 농도(12, 16, 및 44nM)의 IL13RECD-IL4RECD-IgGB Fc(서열 번호 20)와의 IL4 결합을 90초 동안 모니터링하였다. 해리를 600초 동안 모니터링하였다. 임의의 드리프트를 보정하기 위해 완충액 단독 블랭크 곡선을 뺐다. 데이터를 ForteBio™ 데이터 분석 소프트웨어를 사용하여 1:1 결합 모델에 피팅하여 kon, koff, 및 Kd를 결정하였다. 희석 및 모든 결합 단계를 위한 완충액은 20mM 포스페이트, 150mM NaCl, pH 7.2였다. IL13RECD-IL4RECD-IgGB Fc 및 리간드 IL4에 대한 Kd는 8 x10-11이었다.
다양한 농도(40.7, 및 140nM)의 IL4RECD-IL13RECD-IgGB Fc(서열 번호 21)와의 개 IL4 결합을 90초 동안 모니터링하였다. 해리를 600초 동안 모니터링하였다. 임의의 드리프트를 보정하기 위해 완충액 단독 블랭크 곡선을 뺐다. 데이터를 ForteBio™ 데이터 분석 소프트웨어를 사용하여 1:1 결합 모델에 피팅하여 kon, koff, 및 Kd를 결정하였다. 희석 및 모든 결합 단계를 위한 완충액은 20mM 포스페이트, 150mM NaCl, pH 7.2였다. IL4RECD-IL13RECD-IgGB Fc 및 리간드 IL4에 대한 Kd는 1.1 x10-11이었다.
C-말단 폴리His 태그를 갖는 개 IL4 및 개 IL13을 발현시키고 293 세포로부터 정제하였다. EZ-Link NHS-LC-비오틴은 Thermo Scientific(Cat. #21336)로부터 입수하였고 스트렙타비딘 바이오센서는 ForteBio(Cat. #18-509)으로부터 입수하였다.
IL13RECD-IL4RECD-IgGB Fc(서열 번호 20)를 사용한 IL4 및 IL13 순차 결합 실험을 수행하였다. 비오티닐화 개 IL13RECD-IL4RECD-IgGB Fc를 스트렙타비딘 센서 팁에 포획하였다. 개 IL13RECD-IL4RECD-IgGB Fc를 PBS 중 30μg/mL의 IL4 및 IL13의 농도를 사용하여 (1) 개 IL4에 이은 IL13 또는 (2) 개 IL13에 이은 IL4 중 어느 하나에 노출시켰다(도 1). 실험은, 일단 IL13RECD-IL4RECD-IgGB Fc가 IL13에 결합하면, IL4에 결합하지 않을 수 있고, 일단 IL4에 결합하면, IL13에 결합하는 능력이 감소된다는 것을 입증하였다.
IL4RECD-IL13RECD-IgGB Fc(서열 번호 21)를 사용한 IL4 및 IL13 순차 결합 실험을 수행하였다. 비오티닐화 개 IL4RECD-IL13RECD-IgGB Fc를 스트렙타비딘 센서 팁에 포획하였다. 개 IL4RECD-IL13RECD-IgGB Fc를 PBS 중 30μg/mL의 IL4 및 IL13의 농도를 사용하여 (1) 개 IL4에 이은 IL13 또는 (2) 개 IL13에 이은 IL4 중 어느 하나에 노출시켰다(도 2). 이러한 실험은, 일단 IL4RECD-IL13RECD-IgGB Fc가 IL13에 결합하면, IL4에 결합하지 않을 수 있고, 일단 IL4에 결합하면, IL13에 결합하는 능력이 감소된다는 것을 입증하였다.
IL4 또는 IL13에 대한 IL13RECD-IL4RECD-IgGB Fc 및 IL4RECD-IL13RECD-IgGB Fc의 긴밀한 결합은 IL4RECD 및 IL13RECD 둘 다에 의해 이루어진 동시 결합 기여에 기인하는 것으로 생각된다.
실시예 5
개 IL4RECD-IL13RECD-Fc(SINK)의 세포 기능 활성
세포 표면 상에서 내인성 인터루킨 4 수용체를 발현하는 인간 적백혈병 세포주인 TF1 세포(ATCC cat# CRL-2003)를 증식 검정에 사용하였다. 지수적 성장 단계에서 열 불활성화된 10% 태아 소 혈청(시그마, Cat#2868) 및 2nM/ml 인간 GM-CSF(R&D System, Cat# 215-GM-010)가 보충된 RPMI1640(Gibco, Cat#11875)에서 성장한 세포를 검정에 사용하였다. 세포를 PBS로 두 번 세척하고 GM-CSF가 없는 상기 배지에 재현탁시켰다. 웰당 20,000개의 세포를 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다(Corning, Cat# 3610). 개 IL4RECD-IL13RECD-IgGB Fc(SINK)를 일련의 희석액으로 첨가한 다음 50ng/ml로 개 IL4(Sino Biological Inc, Cat# 70021-DNAE-5)를 첨가하였다. 세포를 100μl의 총 용적으로 48시간 동안 37℃, 5% CO2에서 배양하였다. 배양의 말기에, 세포를 실온에서 냉각시키고, CellTiter-Glo® 발광 세포 생존력 분석(Promega, Cat# G7570)을 사용하여 세포 ATP 함량을 측정함으로써 증식/가변성에 대해 검정하였다.
이 분석에서, 100μl 예비혼합된 시약 A 및 B를 각 웰에 첨가하였다. 오비탈 진탕기에서 2분 동안 진탕한 후, 세포를 용해시켰다. 루시페린의 단일-산소화(Mono-oxygenation)는 세포에 존재하는 Mg2+ 및 ATP의 존재하에 루시퍼라아제에 의해 촉매되었고, 그 결과 세포 내의 ATP의 양에 비례하는 발광 신호의 생성이 초래되었다. ATP의 양은 배양물에 존재하는 세포의 수에 직접적으로 비례한다. 플레이트를 실온에서 10분 동안 배양하여 발광 신호를 안정화시키고 Synergy HT 마이크로플레이트 판독기(Biotek, Winooski, VT)를 사용하여 발광을 검출하였다.
데이터는 4개의 파라미터 로지스틱 피트(logistic fit)를 사용하여 분석하였으며 IC50은 2.0nM이다. 도 3을 참조한다.
실시예 6
IL13R 및 IL4R 이종이량체 단백질에 대한 개, 고양이, 및 말 IgG Fc 폴리펩티드
변이체 개 IgG Fc 폴리펩티드, 변이체 고양이 IgG Fc 폴리펩티드, 및 변이체 말 IgG Fc 폴리펩티드의 쌍은 노브-인-홀(knob-in-hole) 이종이량체화 접근법이 적어도 하나의 IL13R ECD 및 적어도 하나의 IL4R ECD를 포함하는 이종이량체 단백질을 제조하는데 사용될 수 있도록 설계되었다. 첫째, 두 개의 Fc 폴리펩티드의 쌍형성은 제1 Fc 폴리펩티드가 벌키한 아미노산(노브)을 포함하고 제2 Fc 폴리펩티드가 동일한 일반적인 위치(홀)에 더 작은 아미노산을 포함하도록 CH3 인터페이싱 돌연변이를 도입함으로써 설계되었다.
개 IgG-A(서열 번호 38)의 위치 138에 상응하는 위치, 개 IgG-B Fc(서열 번호 39)의 위치 137에 상응하는 위치, 개 IgG-C Fc(서열 번호 40)의 위치 137에 상응하는 위치, 또는 개 IgG D Fc(서열 번호 41)의 위치 138에 상응하는 위치에서의 트립토판으로의 트레오닌의 아미노산 치환(T138W 또는 T137W)이 노브로서 도입될 수 있다. 노브 돌연변이를 포함하는 제1 변이체 개 IgG-A, IgG-B, IgG-C, 및 IgG-D Fc 폴리펩티드의 아미노산 서열의 예는 각각 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 56, 및 서열 번호 57이다.
IgG-A(서열 번호 38) 또는 IgG-D(서열 번호 41)의 위치 138에 상응하는 위치에서 세린으로의 트레오닌의 및/또는 위치 140에 상응하는 위치에서 알라닌으로의 류신의 및/또는 위치 180에 상응하는 위치에서 트레오닌으로의 티로신의 아미노산 치환(T138S, L140A 및/또는 Y180T); 또는 개 IgG-B Fc(서열 번호 39) 또는 IgG-C(서열 40)의 위치 137에 상응하는 위치에서 세린으로의 트레오닌의 및/또는 위치 139에 상응하는 위치에서 알라닌으로의 류신의 및/또는 위치 179에 상응하는 위치에서 트레오닌으로의 티로신의 아미노산 치환(T137S, L139A, 및/또는 Y179T)이 홀로서 도입될 수 있다. 홀 돌연변이를 포함하는 제2 변이체 개 IgG-A, IgG-B, IgG-C, 및 IgG-D Fc 폴리펩티드의 아미노산 서열의 예는 서열 번호 58, 서열 번호 59, 서열 번호 60, 서열 번호 61, 서열 번호 62, 서열 번호 63, 서열 번호 64, 및 서열 번호 65이다.
고양이 IgG1a Fc(서열 번호 42 또는 서열 번호 43), 고양이 IgG1b Fc(서열 번호 44 또는 서열 번호 45), 또는 고양이 IgG2(서열 번호 46)의 위치 154에 상응되는 위치에서 트립토판으로의 트레오닌의 아미노산 치환(T154W)이 노브로서 도입될 수 있다. 노브 돌연변이를 포함하는 제1 변이체 고양이 IgG1a, 및 IgG1b, 및 IgG2 Fc 폴리펩티드의 아미노산 서열의 예는 서열 번호 66, 서열 번호 67, 서열 번호 68, 서열 번호 69, 및 서열 번호 70이다.
고양이 IgG1a(서열 번호 42 또는 서열 번호 43), 고양이 IgG-b Fc(서열 번호 44 또는 서열 번호 45), 또는 고양이 IgG2 Fc(서열 번호 46)의 위치 154에 상응하는 위치에서 세린으로의 트레오닌의 및/또는 위치 156에 상응하는 위치에서 알라닌으로의 류신의 및/또는 위치 197에 상응하는 위치에서 트레오닌으로의 티로신의 아미노산 치환(T154S, L156A, 및/또는 Y(197)T)이 홀로서 도입될 수 있다. 홀 돌연변이를 포함하는 제2 변이체 고양이 IgG1a, IgG1b, IgG2 Fc 폴리펩티드의 아미노산 서열의 예는 서열 번호 71, 서열 번호 72, 서열 번호 73, 서열 번호 74, 서열 번호 75, 서열 번호 76, 서열 번호 77, 서열 번호 78, 서열 번호 79, 및 서열 번호 80이다.
말 IgG1 Fc(서열 번호 47), 말 IgG2의 Fc(서열 번호 48), 말 IgG3 Fc(서열 번호 49), 말 IgG4 Fc(서열 번호 50), 말 IgG5 Fc(서열 번호 51), 말 IgG6 Fc(서열 번호 52) 또는 말 IgG7 Fc(서열 번호 53)의 위치 130에 상응되는 위치에서 트립토판으로의 트레오닌의 아미노산 치환(T130W)이 노브로서 도입될 수 있다. 노브 돌연변이를 포함하는 제1 변이체 말 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgG5, IgG6, 및 IgG7 Fc 폴리펩티드의 아미노산 서열의 예는 각각 서열 번호 81, 서열 번호 82, 서열 번호 83, 서열 번호 84, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 및 서열 번호 87이다.
말 IgG1 Fc(서열 번호 47), 말 IgG2 Fc(서열 번호 48), 말 IgG3 Fc(서열 번호 49), 말 IgG4 Fc(서열 번호 50), 말 IgG5 Fc(서열 번호 51), 말 IgG6 Fc(서열 번호 52), 또는 말 IgG7 Fc(서열 번호 53)의 위치 130에 상응하는 위치에서 세린으로의 트레오닌의 및/또는 위치 132에 상응하는 위치에서 알라닌으로의 류신의 및/또는 위치 173에 상응하는 위치에서 트레오닌으로의 티로신의 아미노산 치환(T130W, L(132)A, 및/또는 Y(173)T)이 홀로서 도입될 수 있다. 홀 돌연변이를 포함하는 제2 변이체 말 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgG5, IgG6, 및 IgG7 Fc 폴리펩티드의 아미노산 서열의 예는 서열 번호 89, 서열 번호 90, 서열 번호 91, 서열 번호 92, 서열 번호 93, 서열 번호 94, 서열 번호 95, 서열 번호 96, 서열 번호 97, 서열 번호 98, 서열 번호 99, 서열 번호 100, 및 서열 번호 101이다.
실시예 7
IL13R/IL4R ECD 이종이량체 단백질
연속 IL13R/IL4R ECD 폴리펩티드 포맷 이외에도, 이종이량체 단백질 쌍은 다음과 같은 포맷을 가질 수 있다:
이종이량체 단백질 A:
폴리펩티드 1: IL13R(n)-L-Fc1 및
폴리펩티드 2: IL4R(n)-L-Fc2; 또는
이종이량체 단백질 B:
폴리펩티드 1: IL4R(n)-L-Fc1 및
폴리펩티드 2: IL13R(n)-L-Fc2,
여기서 IL13R(n)은 반려 동물 종으로부터의 적어도 하나의 IL13R 세포외 도메인(ECD) 폴리펩티드이고, IL4R(n)은 반려 동물 종으로부터의 적어도 하나의 IL4R ECD 폴리펩티드이고, (n)은 1, 2, 3, 4개, 또는 그 이상의 ECD 폴리펩티드이고, L은 임의의 링커이고, Fc1은 노브 돌연변이를 포함하는 변이체 Fc 폴리펩티드와 같은 변이체 Fc 폴리펩티드이고, Fc2는 홀 돌연변이를 포함하는 변이체 Fc 폴리펩티드와 같은 변이체 Fc 폴리펩티드이다. 임의의 링커는 또한 다수의 ECD 폴리펩티드 사이에 사용될 수 있다. 또한, 다른 결합 파트너(들)는 임의의 하나 이상의 ECD 폴리펩티드(들) 전, 후, 및/또는 사이에 포함될 수 있다. 다른 잠재적인 결합 파트너는 다음을 포함한다: IL5, IL6, IL17, IL22, IL31, LFA-1, TNF-α, TSLP, 및/또는 IgE.
이종이량체 단백질을 형성할 수 있는 연속 폴리펩티드 1 및 2의 쌍의 예는 서열 번호 102 및 103, 서열 번호 104 및 105, 서열 번호 106 및 107, 서열 번호 108 및 109, 서열 번호 110 및 111, 및 서열 번호 112 및 113을 포함한다. 숙주 세포는 기술된 이종이량체 단백질을 생산하기 위해 이들 연속 폴리펩티드 쌍을 발현하는 벡터로 공동형질감염될 수 있다.
실시예 8
강화된 개 FcRn/B2M 결합을 갖는 변이체 개 IgG-B 폴리펩티드 스크리닝
개 FcRn과 폴리-His 태그(서열 번호 114) 및 개 B2M(서열 번호 115) 이종이량체 복합체를 HEK 세포에서 일시적으로 발현시키고, Ni-NTA 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
개 IgG-B Fc 파지 라이브러리의 발현, 생물물리학적 특성 및 친화력(FASEBA)에 대한 신속 스크리닝을 수행하였다. 간략하게 말해서, 개 IgG-B Fc 폴리펩티드의 개방 판독 프레임을 플라스미드 pFASEVA로 서브클로닝하였다. 개 IgG-B/개 FcRn/개 B2M 복합체의 입체 단백질 모델링에 기초하여, 개 IgG-B의 12개 아미노산 위치가 IgG-B와 FcRn/B2M 사이의 결합에 잠재적으로 관여하는 것으로 확인되었다. 확인된 개 IgG-B의 12개 위치는 서열 번호 39의 Thr(21), Leu(22), Leu(23), Ile(24), Ala(25), Thr (27), Gly (80), His (81), Gln (82), Leu (85), Met (201), 및 Asn (207)이었다.
개 IgG-B Fc의 12개 단일 부위 NNK 돌연변이 라이브러리는 각각의 라이브러리가 12개 부위 각각에서 치환된 20개의 가능한 아미노산 각각을 갖는 변이체 IgG-B Fc 폴리펩티드를 포함해야 하도록 제조되었다. 각각의 파지 라이브러리는 pH 6.0에서 개 FcRn/B2M 복합체에 대해 패닝되었다. 3차례의 패닝 후, 총 53개의 Fc 파지 클론이 잠재적으로 향상된 FcRn/B2M 결합을 갖는 것으로 확인되었고, 돌연변이는 시퀀싱에 의해 확인되었다.
SASA 태그를 갖는 53개 변이체 개 IgG-B Fc 폴리펩티드 각각을 발현하는 단일 대장균 콜로니를 배양하고 Fc 폴리펩티드를 발현하도록 유도하였다. 변이체 개 IgG-B Fc 폴리펩티드를 함유하는 세포 배양 배지를 플레이트 또는 Biacore 칩 상에 고정화된 BSA에 노출시켰다. 결합된 변이체 개 IgG B Fc 폴리펩티드를 갖는 플레이트 또는 칩을 가용성 개 FcRn/B2M 복합체에 노출시킴으로써 pH 6에서 느린 오프-레이트(koff)에 대해 스크리닝하였다. 야생형 IgG-B Fc 폴리펩티드에 비해 개 FcRn/B2M 복합체로 더 느린 koff를 나타내는 각각의 변이체 IgG-B Fc 폴리펩티드가 확인되었다. 4개의 리드 변이체 개 IgG-B 폴리펩티드가 확인되었다: L(23)Y (서열 번호 117; "Y00"); L(23)F (서열 번호 116; "F00"); L(23)M; 및 L(23)S.
각각의 리드 변이체 개 IgG-B 폴리펩티드의 koff를 추가로 조사하였다. 비오티닐화 개 FcRn/B2M 복합체를 Biacore 칩에 고정시키고, pH 6.0에서 Biacore T200을 사용하여 분석물로서 각각의 변이체 개 IgG B 폴리펩티드에 노출시켰다. 야생형 개 IgG-B Fc 폴리펩티드에 대한 koff(1/s)는 1.22 x 10-1이고; 변이체 개 IgG-B Fc 폴리펩티드 L(23)Y("Y00")에 대한 koff(1/s)는 1.38 x 10-2이고; 변이체 IgG-B Fc 폴리펩티드 L(23)F("F00")에 대한 koff(1/s)는 6.31 x 10-2 및 8.47 x 10-2이고; 변이체 개 IgG B 폴리펩티드 L(23)M에 대한 koff(1/s)는 1.26 x 10-1이고; 변이체 개 IgG-B 폴리펩티드 L(23)S에 대한 koff(1/s)는 2.41 x 10-1이었다.
결합 분석은 Biacore T200을 사용하여 수행하였다. 간략하게 말해서, SASA 태그를 갖는 리드 변이체 개 IgG-B Fc 폴리펩티드를 각각 시리즈 S 센서 칩 CM5에 고정시켰다. 각 변이체 IgG-B Fc 폴리펩티드와 다양한 농도의 개 FcRn/B2M 복합체(12.5, 25, 50, 100 및 200 nM)의 결합을 정상 상태에 도달할 때까지 25℃에서 모니터링하였다. 10mM HEPES, 500mM NaCl, 3mM EDTA, 0.005% Tween-20, pH 6.0의 실행 완충액을 사용하였다. 완충액 단독 블랭크 곡선을 대조군으로 사용하였다. 결과는 도 10 내지 도 14에 제시되어 있다. 야생형 개 IgG-B Fc 폴리펩티드에 대한 정상 상태 Kd는 1.25 x 10-6이었고(도 4); 변이체 개 IgG-B Fc 폴리펩티드 L(23)Y("Y00")에 대한 정상 상태 Kd는 1.13 x 10-7이었으며(도 5); 변이체 개 IgG-B Fc 폴리펩티드 L(23)F("F00")에 대한 정상 상태 Kd는 3.67 x 10-7이었고(도 6); 변이체 개 IgG-B Fc 폴리펩티드 L(23)M에 대한 정상 상태 Kd는 4.06 x 10-7이었으며(도 7); 변이체 개 IgG-B Fc 폴리펩티드 YTE에 대한 정상 상태 Kd는 8.62 x 10-8이었다(도 8).
실시예 9
개 IgG의 Phe 돌연변이는 개 FcRn 상호작용을 향상시킨다
FcRn에 대한 변이체 개 Fc 폴리펩티드의 친화도를 키메라 항체의 맥락에서 평가하였다. 개 카파 경쇄애 융합된 항체 가변 경쇄 및 서열 번호 118(F00; 단백질 A+; C1q-; CD16-) 또는 서열 번호 119(단백질 A+; C1q+; CD16+)을 포함하는 변이체 개 IgG-A Fc 폴리펩티드 및 서열 번호 120(F00; 단백질 A+; C1q-; CD16-), 또는 서열 번호 121(단백질 A+; C1q+; CD16+)을 포함하는 변이체 개 IgG-D Fc 폴리펩티드에 융합된 가변 중쇄를 발현하였다.
결합 분석은 다음과 같이 OctetRed 바이오센서를 이용하여 수행하였다. 간략하게 말해서, 비오티닐화 TNFα를 스트렙타비딘 센서 팁 상에서 포획하였다. 20μg/mL에서의 항체의 결합은 TNFα에 결합하였다. 그후, 복합체를 pH 6.0에서 개 FcRn(50μg/mL)에 결합시키는데 사용하였다. 해리는 pH 7.2에서 수행하였다.
Phe 돌연변이가 없는 키메라 변이체 개 IgG-A(도 9, C) 및 Phe 돌연변이가 없는 IgG-D(도 9, D)와 비교하여 키메라 변이체 개 IgG-A "F00" 항체(도 9, A) 및 IgG-D "F00" 항체(도 9, B)의 결합 프로파일에 의해 예시되는 바와 같이, Phe 돌연변이는 낮은 pH(pH6.0, 20mM NaCitrate, 140mM NaCl)에서 개 FcRn 결합을 향상시켰다. Phe 돌연변이를 갖는 키메라 변이체 개 IgG-A 및 IgG-D 항체(도 9, A 및 B)는 낮은 pH(pH 6.0)에서 개 FcRn과의 향상된 결합 및 중성 pH(PBS pH7.2)에서 빠른 해리를 나타내었다. 유사한 향상된 결합 프로파일이 또한 키메라 변이체 개 IgG-B "F00" 항체로 관찰되었다.
실시예 10
개 IgG에서 Phe 돌연변이의 약동학
약동학 분석은 Sprague Dawley 래트를 사용하여 수행하였다. 래트에게 2mg/kg의 키메라 변이체 개 IgG-A "F00" 항체 및 Phe 돌연변이가 없는 키메라 변이체 개 IgG-A를 피하 투여하였다(그룹당 2마리의 래트). 혈청 샘플을 주사 전 및 주사 후 0.5, 1, 6, 24, 48, 72, 168, 216, 및 336시간에 래트로부터 수집하였다. 혈청 샘플 중의 개 키메라 항체 농도를 다음과 같이 ELISA에 의해 결정하였다.
포획 항체(PBS 중 1μg/mL)를 각 웰에 100μl로 96-웰 Maxisorp 플레이트 상에 코팅하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 배앙하고 PBST(0.05% Tween-20을 함유하는 PBS)로 5회 세척하였다. 각 웰을 PBST 중 5% BSA 200μl로 차단하고 플레이트를 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 플레이트를 PBST로 5회 세척하였다. 대조군 항체(1,000 ng/mL 내지 0.1 ng/mL)의 희석물을 이중으로 플레이트에 첨가하고, 대조군 항체를 함유하지 않은 블랭크 웰과 함께 표준 곡선을 생성하는데 사용하였다. 혈청 샘플을 5% BSA-PBST에서 10배, 20배 및 40배 희석에 의해 제조하고, 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 배양하고 PBST로 5회 세척하였다. 100μl HRP-접합된 항체(Bio-Rad, 카탈로그 번호. HCA204P)를 5% BSA-PBST 중 0.25μg/mL로 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 배양하고 PBST로 5회 세척하였다. 100μl QuantaBlu(써모 사이언티픽, 카탈로그 번호 15169)를 각 웰에 첨가하였다. 형광은 325nm/420nm(방출/여기)에서 10-15분간 배양한 후 측정하였다. 혈청 샘플 중의 항-TNFα의 역가를 표준 곡선에 대하여 계산하였다.
IgG-A에 대한 AUC0 -336h는 150970인 반면 IgG-A "F00"은 848924ng/mL*hr이었다(도 10). 소실기 반감기는 각각 33시간 및 152시간으로 추정되었다. 따라서, 단일 Phe 돌연변이는 래트에서 항체의 약동학적 프로파일을 유의하게 개선시켰다.
실시예 11
개, 고양이, 및 말 IgG Fc에서의 Phe 돌연변이
개 IgG-A, IgG-B, IgG-C, IgG-D Fc 및 FcRn에서의 Phe 돌연변이 간의 상호작용을 입체 단백질 구조 분석을 사용하여 모델링하였다. Phe의 방향족 측쇄는 "WPE" 모티프의 Pro 소수성 고리(π-CH)에서 개 FcRn과의 소수성 상호작용을 갖는 것으로 보인다. 또한, Phe 소수성 측쇄는 동일한 "WPE" 모티프의 Pro 옆의 Glu 측쇄와 직접 접촉할 수 있다. 이러한 상호작용은 Glu 측쇄가 중성 pH에서와 같이 음전하를 띤 것으로 탈양성자화되는 경우 에너지 페널티를 가질 수 있다. 따라서, Glu-H에 대한 방향족의 상호작용을 최소화하기 위해 Glu 잔기의 일부 수준의 양성자화가 요구될 수 있다. 이는 Phe 돌연변이를 갖는 변이체 IgG와 FcRn간의 상호작용이 중성 pH에서 감소되는 이유를 설명할 수 있다. 단백질 구조 분석에 기초하여, 상호작용은 개 IgG-A, IgG-B, IgG-C, 및 IgG-D Fc 사이에서 보존되는 것으로 보인다.
또한, 고양이 IgG1a 및 IgG2 Fc에서의 Phe 돌연변이 사이의 상호작용은 고양이 FcRn과 복합체화될 때 모델링되었다. 개 IgG Fc로 관찰된 동일한 상호작용은 고양이 IgG Fc로 보존되는 것으로 나타났다.
말 FcRn과의 복합체에서 말 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgG5, IgG6, 및 IgG7 Fc에서의 Phe 돌연변이 사이의 상호작용을 또한 모델링하였다. 동일한 상호작용이 말 IgG Fc로 유지되는 것으로 나타났다.
실시예 12
다른 예시적인 변이체 개 IgG Fc는 개 FcRn 상호작용을 향상시킨다
FcRn에 대한 추가의 변이체 개 Fc 폴리펩티드의 친화도를 키메라 항체의 맥락에서 평가하였다. 개 카파 경쇄에 융합된 항체 가변 경쇄 및 야생형 IgG-B Fc 폴리펩티드(서열 번호 39 포함), 변이체 개 IgG-B Fc 폴리펩티드 0Y0(서열 번호 122 포함), 변이체 개 IgG-B Fc 폴리펩티드 0YH(서열 번호 123 포함), 변이체 개 IgG-B Fc 폴리펩티드 0YY(서열 번호 124 포함) 및 변이체 개 IgG-B Fc 폴리펩티드 00Y(서열 번호 125 포함)에 융합된 가변 중쇄 서열을 발현시켰다.
결합 분석은 다음과 같이 OctetRed 바이오센서를 사용하여 수행하였다. 간략하게 말해서, 비오티닐화된 표적을 스트렙타비딘 센서 팁 상에서 포획하였다. 20μg/mL에서의 항체의 회합은 비오티닐화 표적에 결합되었다. 그후, 복합체를 pH 6.0에서 개 FcRn(50μg/mL)에 결합시키는데 사용하였다. 해리는 pH 7.2에서 수행하였다.
각각의 키메라 변이체 개 IgG-B 항체는 키메라 야생형 개 IgG-B 항체에 비해 pH 6.0에서 개 FcRn에 대한 향상된 결합을 나타내었으며, 각각은 중성 pH에서 상당한 해리 속도를 가졌다(도 11).
실시예 13
변이체 개 IgG Fc는 개에서 생체내 항체의 반감기를 연장한다
FcRn에 대한 변이체 개 Fc 폴리펩티드의 생체내 반감기를 키메라 항체의 맥락에서 평가하였다. 개 카파 경쇄에 융합된 항체 가변 경쇄 및 야생형 IgG-B Fc 폴리펩티드(서열 번호 39 포함), 변이체 개 IgG-B Fc 폴리펩티드 YTE(서열 번호 126 포함), 변이체 개 IgG-B Fc 폴리펩티드 0Y0(서열 번호 122 포함), 변이체 개 IgG B Fc 폴리펩티드 F00(서열 번호 116 포함), 변이체 개 IgG-B Fc 폴리펩티드 0YH(서열 번호 123 포함) 및 변이체 개 IgG-B Fc 폴리펩티드 Y00(서열 번호 117 포함)에 융합된 가변 중쇄를 발현시키고 PBS, pH7.2에서 40mg/mL로 정제하였다.
개 약동학은 Absorption Systems California, LLC에서 수행하였다. 수컷 비글(~8-14kg)은 뉴욕 노스 로즈에 소재하는 Marshall Bioresources로부터 입수하였다. 그룹당 n = 2 마리의 개로 하여 총 12마리의 개가 연구에 사용되었다. 6개의 항체를 4mg/Kg으로 개에게 피하 투여하였다. 혈청 샘플을 주사 전 및 주사 후 6, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 216, 264, 336, 504 및 672시간에 수집하였다. 개 키메라 항체 농도를 기술된 바와 같이 ELISA에 의해 결정하였다. 144시간 및 336시간에서의 시간 사이의 Cp를 Ln[Cp]로 변환한 다음 Ln[Cp]t = -k*t+Ln[Cp]144h의 형태로 선형 방정식에 피팅하였다. 그후, 소실기 반감기를 하기 표 3에 열거된 바와 같이 기울기 k로부터 계산하였다. 개 IgG-B Fc에서의 0Y0, F00, 0YH 및 Y00 돌연변이는 개에서 생체내 항체의 반감기를 크게 개선시켰다. 연구로부터 생성된 시간에 따라 정규화된 항체 퍼센트가 도 12에 나타내어져 있다.
표 3: 개에서 항체 반감기에 대한 변이체 개 IgG Fc의 효과
Figure pct00043
* 곡선 피팅이 좋지 않아 데이터를 신뢰할 수 없을 수 있다.
실시예 14
IL13 수용체 디코이의 세포외 도메인
개, 고양이 및 말의 IL13Rd와 같은 포유동물 IL13 수용체 디코이(IL13Rd)의 세포외 도메인은 IL13에 결합할 수 있다. 개, 고양이 및 말 IL13Rd의 IL13 결합 도메인을 확인하고, 경계를 정의하였다. 개, 고양이 및 말 IL13Rd에 대한 전장 전구체 서열은 각각 서열 번호 164, 서열 번호 165, 및 서열 번호 166에 상응한다. 개, 고양이 및 말 IL13Rd의 예시적인 세포외 도메인은 각각 서열 번호 167, 서열 번호 168, 및 서열 번호 169로 확인되었다.
신호 서열을 갖는 IgGB Fc 폴리펩티드에 연결된 개 IL13Rd ECD/IL4R ECD 연속 폴리페티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 설계하고, 연속 폴리펩티드를 발현시키고 정제하였다. 개 IL13에 대한 결합 검정을 수행하였다. 3개의 연속 폴리펩티드 모두는 치료 활성에 필요한 동역학으로 IL13을 결합시켰다. 모든 경우에, Kd는 nM 범위에 있었다.
실시예 15
IL13Rd ECD/IL4R ECD 연속 폴리펩티드 및 이종이량체 단백질
연속 IL13Rd ECD/IL4R ECD 폴리펩티드는 다음과 같은 포맷을 가질 수 있다:
화학식 (I): IL13Rd-L1-IL4R-L2-FP,
화학식 (II): IL4R-L1-IL13Rd-L2-FP,
화학식 (III): IL13Rd-L1-FP-L2-IL4R,
화학식 (IV): IL4R-L1-FP-L2-IL13Rd,
화학식 (V): FP-L1-IL13Rd-L2-IL4R, 또는
화학식 (VI): FP-L1-IL4R-L2-IL13Rd,
여기서 IL13Rd는 반려 동물 종으로부터의 IL13Rd 세포외 도메인(ECD) 폴리펩티드이고, IL4R은 반려 동물 종으로부터의 IL4R ECD 폴리펩티드이고, L1은 제1 임의 링커이고, L2는 제2 임의 링커이고, FP는 Fc 폴리펩티드와 같은 임의 융합 파트너이다.
연속 IL13Rd/IL4R ECD 폴리펩티드 포맷 이외에도, 이종이량체 단백질 쌍은 다음과 같은 포맷을 가질 수 있다.:
이종이량체 단백질 A:
폴리펩티드 1: IL13Rd(n)-L-Fc1 및
폴리펩티드 2: IL4R(n)-L-Fc2; 또는
이종이량체 단백질 B:
폴리펩티드 1: IL4R(n)-L-Fc1 및
폴리펩티드 2: IL13Rd(n)-L-Fc2,
여기서 IL13Rd(n)은 반려 동물 종으로부터의 적어도 하나의 IL13Rd 세포외 도메인(ECD) 폴리펩티드이고, IL4R(n)은 반려 동물 종으로부터의 적어도 하나의 IL4R ECD 폴리펩티드이고, (n)은 1, 2, 3, 4개 또는 그 이상의 ECD 폴리펩티드이고, L은 임의 링커이고, Fc1은 노브 돌연변이를 포함하는 변이체 Fc 폴리펩티드와 같은 변이체 Fc 폴리펩티드이고, Fc2는 홀 돌연변이를 포함하는 변이체 Fc 폴리펩티드와 같은 변이체 Fc 폴리펩티드이다. 임의 링커는 또한 다수의 ECD 폴리펩티드 사이에 사용될 수 있다. 또한, 다른 결합 파트너(들)는 임의의 하나 이상의 ECD 폴리펩티드(들) 전, 후, 및/또는 사이에 포함될 수 있다. 다른 잠재적인 결합 파트너는 다음을 포함한다: IL5, IL6, IL17, IL22, IL31, LFA-1, TNF-α, TSLP, 및/또는 IgE. 숙주 세포는 기술된 이종이량체 단백질을 생산하기 위해 이들 연속 폴리펩티드 쌍을 발현하는 벡터로 공동형질감염될 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> KINDRED BIOSCIENCES, INC. LI, Shyr Jiann, et al. <120> IL4/IL13 RECEPTOR MOLECULE FOR VETERINARY USE <130> 01157-0033-00PCT <150> US 63/014,090 <151> 2020-04-22 <150> US 63/014,573 <151> 2020-04-23 <160> 183 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 131 <212> PRT <213> Canis lupus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(131) <223> Canis lupus interleukin-4 precursor <400> 1 Met Gly Leu Thr Ser Gln Leu Ile Pro Thr Leu Val Cys Leu Leu Ala 1 5 10 15 Leu Thr Ser Thr Phe Val His Gly His Asn Phe Asn Ile Thr Ile Lys 20 25 30 Glu Ile Ile Lys Met Leu Asn Ile Leu Thr Ala Arg Asn Asp Ser Cys 35 40 45 Met Glu Leu Thr Val Asp Val Phe Thr Ala Pro Lys Asn Thr Ser Asp 50 55 60 Lys Glu Ile Phe Cys Arg Ala Ala Thr Val Leu Arg Gln Ile Tyr Thr 65 70 75 80 His Asn Cys Ser Asn Arg Tyr Leu Arg Gly Leu Tyr Arg Asn Leu Ser 85 90 95 Ser Met Ala Asn Lys Thr Cys Ser Met Asn Glu Ile Lys Lys Ser Thr 100 105 110 Leu Lys Asp Phe Leu Glu Arg Leu Lys Val Ile Met Gln Lys Lys Tyr 115 120 125 Tyr Arg His 130 <210> 2 <211> 132 <212> PRT <213> Felis catus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(132) <223> Felis catus interleukin-4 precursor <400> 2 Met Asp Leu Thr Ser Gln Leu Ile Pro Ala Leu Val Cys Leu Leu Ala 1 5 10 15 Phe Thr Ser Thr Phe Val His Gly Gln Asn Phe Asn Asn Thr Leu Lys 20 25 30 Glu Ile Ile Lys Thr Leu Asn Ile Leu Thr Ala Arg Asn Asp Ser Cys 35 40 45 Met Glu Leu Thr Met Asp Val Leu Ala Ala Pro Lys Asn Thr Ser Asp 50 55 60 Lys Glu Ile Phe Cys Arg Ala Thr Thr Val Leu Arg Gln Ile Tyr Thr 65 70 75 80 His His Asn Cys Ser Thr Lys Phe Leu Lys Gly Leu Asp Arg Asn Leu 85 90 95 Ser Ser Met Ala Asn Arg Thr Cys Ser Val Asn Glu Val Lys Lys Cys 100 105 110 Thr Leu Lys Asp Phe Leu Glu Arg Leu Lys Ala Ile Met Gln Lys Lys 115 120 125 Tyr Ser Lys His 130 <210> 3 <211> 137 <212> PRT <213> Equus caballus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(137) <223> Equus caballus interleukin-4 precursor <400> 3 Met Gly Leu Thr Tyr Gln Leu Ile Pro Ala Leu Val Cys Leu Leu Ala 1 5 10 15 Cys Thr Ser Asn Phe Ile Gln Gly Cys Lys Tyr Asp Ile Thr Leu Gln 20 25 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Thr Gln 420 425 430 Glu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Ser Gly Lys Val 435 440 445 Asn Pro Pro Gln Asp Phe Glu Ile Val Asp Pro Gly Tyr Leu Gly Tyr 450 455 460 Leu Ser Leu Gln Trp Gln Pro Pro Leu Phe Pro Asp Asn Phe Lys Glu 465 470 475 480 Cys Thr Ile Glu Tyr Glu Leu Lys Tyr Arg Asn Ile Asp Ser Glu Asn 485 490 495 Trp Lys Thr Ile Ile Thr Lys Asn Leu His Tyr Lys Asp Gly Phe Asp 500 505 510 Leu Asn Lys Gly Ile Glu Ala Lys Ile Asn Thr Leu Leu Pro Ala Gln 515 520 525 Cys Thr Asn Gly Ser Glu Val Arg Ser Ser Trp Ala Glu Thr Thr Tyr 530 535 540 Trp Thr Ser Pro Gln Gly Asn Arg Glu Thr Lys Ile Gln Asp Met Asp 545 550 555 560 Cys Val Tyr Tyr Asn Trp Gln Tyr Leu Val Cys Ser Trp Lys Pro Gly 565 570 575 Met Gly Val His Phe Asp Thr Asn Tyr Gln Leu Phe Tyr Trp Tyr Glu 580 585 590 Gly Leu Asp His Ser Ala Glu Cys Thr Asp Tyr Ile Lys Val Asn Gly 595 600 605 Lys Asn Met Gly Cys Arg Phe Pro Tyr Leu Glu Ser Ser Asp Tyr Lys 610 615 620 Asp Phe Tyr Ile Cys Val Asn Gly Ser Ser Glu Ser Gln Pro Ile Arg 625 630 635 640 Pro Ser Tyr Phe Ile Phe Gln Leu Gln Asn Ile Val Lys Pro Met Pro 645 650 655 Pro Asp Tyr Leu Ser Leu Thr Val Lys Asn Ser Glu Glu Ile Asn Leu 660 665 670 Lys Trp Asn Met Pro Lys Gly Pro Ile Pro Ala Lys Cys Phe Ile Tyr 675 680 685 Glu Ile Glu Phe Thr Glu Asp Gly Thr Thr Trp Val Thr Thr Thr Val 690 695 700 Glu Asn Glu Ile Gln Ile Thr Arg Thr Ser Asn Glu Ser Gln Lys Leu 705 710 715 720 Cys Phe Leu Val Arg Ser Lys Val Asn Ile Tyr Cys Ser Asp Asp Gly 725 730 735 Ile Trp Ser Glu Trp Ser Asp Glu 740 <210> 181 <211> 744 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Exemplary canine IL13Rd ECD-IL4RECD-variant IgGB Fc (0Y0) (without signal sequence) <400> 181 Lys Val Asn Pro Pro Gln Asp Phe Glu Ile Val Asp Pro Gly Tyr Leu 1 5 10 15 Gly Tyr Leu Ser Leu Gln Trp Gln Pro Pro Leu Phe Pro Asp Asn Phe 20 25 30 Lys Glu Cys Thr Ile Glu Tyr Glu Leu Lys Tyr Arg Asn Ile Asp Ser 35 40 45 Glu Asn Trp Lys Thr Ile Ile Thr Lys Asn Leu His Tyr Lys Asp Gly 50 55 60 Phe Asp Leu Asn Lys Gly Ile Glu Ala Lys Ile Asn Thr Leu Leu Pro 65 70 75 80 Ala Gln Cys Thr Asn Gly Ser Glu Val Arg Ser Ser Trp Ala Glu Thr 85 90 95 Thr Tyr Trp Thr Ser Pro Gln Gly Asn Arg Glu Thr Lys Ile Gln Asp 100 105 110 Met Asp Cys Val Tyr Tyr Asn Trp Gln Tyr Leu Val Cys Ser Trp Lys 115 120 125 Pro Gly Met Gly Val His Phe Asp Thr Asn Tyr Gln Leu Phe Tyr Trp 130 135 140 Tyr Glu Gly Leu Asp His Ser Ala Glu Cys Thr Asp Tyr Ile Lys Val 145 150 155 160 Asn Gly Lys Asn Met Gly Cys Arg Phe Pro Tyr Leu Glu Ser Ser Asp 165 170 175 Tyr Lys Asp Phe Tyr Ile Cys Val Asn Gly Ser Ser Glu Ser Gln Pro 180 185 190 Ile Arg Pro Ser Tyr Phe Ile Phe Gln Leu Gln Asn Ile Val Lys Pro 195 200 205 Met Pro Pro Asp Tyr Leu Ser Leu Thr Val Lys Asn Ser Glu Glu Ile 210 215 220 Asn Leu Lys Trp Asn Met Pro Lys Gly Pro Ile Pro Ala Lys Cys Phe 225 230 235 240 Ile Tyr Glu Ile Glu Phe Thr Glu Asp Gly Thr Thr Trp Val Thr Thr 245 250 255 Thr Val Glu Asn Glu Ile Gln Ile Thr Arg Thr Ser Asn Glu Ser Gln 260 265 270 Lys Leu Cys Phe Leu Val Arg Ser Lys Val Asn Ile Tyr Cys Ser Asp 275 280 285 Asp Gly Ile Trp Ser Glu Trp Ser Asp Glu Gly Gly Gly Ser Gly Ser 290 295 300 Gly Ser Val Lys Val Leu His Glu Pro Ser Cys Phe Ser Asp Tyr Ile 305 310 315 320 Ser Thr Ser Val Cys Gln Trp Lys Met Asp His Pro Thr Asn Cys Ser 325 330 335 Ala Glu Leu Arg Leu Ser Tyr Gln Leu Asp Phe Met Gly Ser Glu Asn 340 345 350 His Thr Cys Val Pro Glu Asn Arg Glu Asp Ser Val Cys Val Cys Ser 355 360 365 Met Pro Ile Asp Asp Ala Val Glu Ala Asp Val Tyr Gln Leu Asp Leu 370 375 380 Trp Ala Gly Gln Gln Leu Leu Trp Ser Gly Ser Phe Gln Pro Ser Lys 385 390 395 400 His Val Lys Pro Arg Thr Pro Gly Asn Leu Thr Val His Pro Asn Ile 405 410 415 Ser His Thr Trp Leu Leu Met Trp Thr Asn Pro Tyr Pro Thr Glu Asn 420 425 430 His Leu His Ser Glu Leu Thr Tyr Met Val Asn Val Ser Asn Asp Asn 435 440 445 Asp Pro Glu Asp Phe Lys Val Tyr Asn Val Thr Tyr Met Gly Pro Thr 450 455 460 Leu Arg Leu Ala Ala Ser Thr Leu Lys Ser Gly Ala Ser Tyr Ser Ala 465 470 475 480 Arg Val Arg Ala Trp Ala Gln Thr Tyr Asn Ser Thr Trp Ser Asp Trp 485 490 495 Ser Pro Ser Thr Thr Trp Leu Asn Tyr Tyr Glu Pro Lys Arg Glu Asn 500 505 510 Gly Arg Val Pro Arg Pro Pro Asp Cys Pro Lys Cys Pro Ala Pro Glu 515 520 525 Met Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 530 535 540 Thr Leu Leu Ile Ala Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 545 550 555 560 Leu Asp Pro Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asp Gly 565 570 575 Lys Gln Met Gln Thr Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn 580 585 590 Gly Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly His Tyr Asp Trp 595 600 605 Leu Lys Gly Lys Gln Phe Thr Cys Lys Val Asn Asn Lys Ala Leu Pro 610 615 620 Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly Gln Ala His Gln 625 630 635 640 Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Leu Ser Lys Asn 645 650 655 Thr Val Ser Leu Thr Cys Leu Ile Lys Asp Phe Phe Pro Pro Asp Ile 660 665 670 Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro Glu Ser Lys Tyr 675 680 685 Arg Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr 690 695 700 Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg Gly Asp Thr Phe 705 710 715 720 Ile Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Glu 725 730 735 Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys 740 <210> 182 <211> 745 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Exemplary canine IL4RECD -IL13Rd ECD-variant IgGB Fc (0Y0) (without signal sequence) <400> 182 Ser Gly Ser Val Lys Val Leu His Glu Pro Ser Cys Phe Ser Asp Tyr 1 5 10 15 Ile Ser Thr Ser Val Cys Gln Trp Lys Met Asp His Pro Thr Asn Cys 20 25 30 Ser Ala Glu Leu Arg Leu Ser Tyr Gln Leu Asp Phe Met Gly Ser Glu 35 40 45 Asn His Thr Cys Val Pro Glu Asn Arg Glu Asp Ser Val Cys Val Cys 50 55 60 Ser Met Pro Ile Asp Asp Ala Val Glu Ala Asp Val Tyr Gln Leu Asp 65 70 75 80 Leu Trp Ala Gly Gln Gln Leu Leu Trp Ser Gly Ser Phe Gln Pro Ser 85 90 95 Lys His Val Lys Pro Arg Thr Pro Gly Asn Leu Thr Val His Pro Asn 100 105 110 Ile Ser His Thr Trp Leu Leu Met Trp Thr Asn Pro Tyr Pro Thr Glu 115 120 125 Asn His Leu His Ser Glu Leu Thr Tyr Met Val Asn Val Ser Asn Asp 130 135 140 Asn Asp Pro Glu Asp Phe Lys Val Tyr Asn Val Thr Tyr Met Gly Pro 145 150 155 160 Thr Leu Arg Leu Ala Ala Ser Thr Leu Lys Ser Gly Ala Ser Tyr Ser 165 170 175 Ala Arg Val Arg Ala Trp Ala Gln Thr Tyr Asn Ser Thr Trp Ser Asp 180 185 190 Trp Ser Pro Ser Thr Thr Trp Leu Asn Tyr Tyr Glu Pro Gly Gly Gly 195 200 205 Ser Gly Lys Val Asn Pro Pro Gln Asp Phe Glu Ile Val Asp Pro Gly 210 215 220 Tyr Leu Gly Tyr Leu Ser Leu Gln Trp Gln Pro Pro Leu Phe Pro Asp 225 230 235 240 Asn Phe Lys Glu Cys Thr Ile Glu Tyr Glu Leu Lys Tyr Arg Asn Ile 245 250 255 Asp Ser Glu Asn Trp Lys Thr Ile Ile Thr Lys Asn Leu His Tyr Lys 260 265 270 Asp Gly Phe Asp Leu Asn Lys Gly Ile Glu Ala Lys Ile Asn Thr Leu 275 280 285 Leu Pro Ala Gln Cys Thr Asn Gly Ser Glu Val Arg Ser Ser Trp Ala 290 295 300 Glu Thr Thr Tyr Trp Thr Ser Pro Gln Gly Asn Arg Glu Thr Lys Ile 305 310 315 320 Gln Asp Met Asp Cys Val Tyr Tyr Asn Trp Gln Tyr Leu Val Cys Ser 325 330 335 Trp Lys Pro Gly Met Gly Val His Phe Asp Thr Asn Tyr Gln Leu Phe 340 345 350 Tyr Trp Tyr Glu Gly Leu Asp His Ser Ala Glu Cys Thr Asp Tyr Ile 355 360 365 Lys Val Asn Gly Lys Asn Met Gly Cys Arg Phe Pro Tyr Leu Glu Ser 370 375 380 Ser Asp Tyr Lys Asp Phe Tyr Ile Cys Val Asn Gly Ser Ser Glu Ser 385 390 395 400 Gln Pro Ile Arg Pro Ser Tyr Phe Ile Phe Gln Leu Gln Asn Ile Val 405 410 415 Lys Pro Met Pro Pro Asp Tyr Leu Ser Leu Thr Val Lys Asn Ser Glu 420 425 430 Glu Ile Asn Leu Lys Trp Asn Met Pro Lys Gly Pro Ile Pro Ala Lys 435 440 445 Cys Phe Ile Tyr Glu Ile Glu Phe Thr Glu Asp Gly Thr Thr Trp Val 450 455 460 Thr Thr Thr Val Glu Asn Glu Ile Gln Ile Thr Arg Thr Ser Asn Glu 465 470 475 480 Ser Gln Lys Leu Cys Phe Leu Val Arg Ser Lys Val Asn Ile Tyr Cys 485 490 495 Ser Asp Asp Gly Ile Trp Ser Glu Trp Ser Asp Glu Pro Lys Arg Glu 500 505 510 Asn Gly Arg Val Pro Arg Pro Pro Asp Cys Pro Lys Cys Pro Ala Pro 515 520 525 Glu Met Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys 530 535 540 Asp Thr Leu Leu Ile Ala Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 545 550 555 560 Asp Leu Asp Pro Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asp 565 570 575 Gly Lys Gln Met Gln Thr Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe 580 585 590 Asn Gly Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly His Tyr Asp 595 600 605 Trp Leu Lys Gly Lys Gln Phe Thr Cys Lys Val Asn Asn Lys Ala Leu 610 615 620 Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly Gln Ala His 625 630 635 640 Gln Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Leu Ser Lys 645 650 655 Asn Thr Val Ser Leu Thr Cys Leu Ile Lys Asp Phe Phe Pro Pro Asp 660 665 670 Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro Glu Ser Lys 675 680 685 Tyr Arg Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser Tyr Phe Leu 690 695 700 Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg Gly Asp Thr 705 710 715 720 Phe Ile Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 725 730 735 Glu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys 740 745 <210> 183 <211> 744 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Exemplary canine IL4RECD -variant IgGB Fc (0Y0)-IL13Rd ECD (without signal sequence) <400> 183 Ser Gly Ser Val Lys Val Leu His Glu Pro Ser Cys Phe Ser Asp Tyr 1 5 10 15 Ile Ser Thr Ser Val Cys Gln Trp Lys Met Asp His Pro Thr Asn Cys 20 25 30 Ser Ala Glu Leu Arg Leu Ser Tyr Gln Leu Asp Phe Met Gly Ser Glu 35 40 45 Asn His Thr Cys Val Pro Glu Asn Arg Glu Asp Ser Val Cys Val Cys 50 55 60 Ser Met Pro Ile Asp Asp Ala Val Glu Ala Asp Val Tyr Gln Leu Asp 65 70 75 80 Leu Trp Ala Gly Gln Gln Leu Leu Trp Ser Gly Ser Phe Gln Pro Ser 85 90 95 Lys His Val Lys Pro Arg Thr Pro Gly Asn Leu Thr Val His Pro Asn 100 105 110 Ile Ser His Thr Trp Leu Leu Met Trp Thr Asn Pro Tyr Pro Thr Glu 115 120 125 Asn His Leu His Ser Glu Leu Thr Tyr Met Val Asn Val Ser Asn Asp 130 135 140 Asn Asp Pro Glu Asp Phe Lys Val Tyr Asn Val Thr Tyr Met Gly Pro 145 150 155 160 Thr Leu Arg Leu Ala Ala Ser Thr Leu Lys Ser Gly Ala Ser Tyr Ser 165 170 175 Ala Arg Val Arg Ala Trp Ala Gln Thr Tyr Asn Ser Thr Trp Ser Asp 180 185 190 Trp Ser Pro Ser Thr Thr Trp Leu Asn Tyr Tyr Glu Pro Lys Arg Glu 195 200 205 Asn Gly Arg Val Pro Arg Pro Pro Asp Cys Pro Lys Cys Pro Ala Pro 210 215 220 Glu Met Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys 225 230 235 240 Asp Thr Leu Leu Ile Ala Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 245 250 255 Asp Leu Asp Pro Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asp 260 265 270 Gly Lys Gln Met Gln Thr Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe 275 280 285 Asn Gly Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly His Tyr Asp 290 295 300 Trp Leu Lys Gly Lys Gln Phe Thr Cys Lys Val Asn Asn Lys Ala Leu 305 310 315 320 Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly Gln Ala His 325 330 335 Gln Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Leu Ser Lys 340 345 350 Asn Thr Val Ser Leu Thr Cys Leu Ile Lys Asp Phe Phe Pro Pro Asp 355 360 365 Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro Glu Ser Lys 370 375 380 Tyr Arg Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser Tyr Phe Leu 385 390 395 400 Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg Gly Asp Thr 405 410 415 Phe Ile Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 420 425 430 Glu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Ser Gly Lys Val 435 440 445 Asn Pro Pro Gln Asp Phe Glu Ile Val Asp Pro Gly Tyr Leu Gly Tyr 450 455 460 Leu Ser Leu Gln Trp Gln Pro Pro Leu Phe Pro Asp Asn Phe Lys Glu 465 470 475 480 Cys Thr Ile Glu Tyr Glu Leu Lys Tyr Arg Asn Ile Asp Ser Glu Asn 485 490 495 Trp Lys Thr Ile Ile Thr Lys Asn Leu His Tyr Lys Asp Gly Phe Asp 500 505 510 Leu Asn Lys Gly Ile Glu Ala Lys Ile Asn Thr Leu Leu Pro Ala Gln 515 520 525 Cys Thr Asn Gly Ser Glu Val Arg Ser Ser Trp Ala Glu Thr Thr Tyr 530 535 540 Trp Thr Ser Pro Gln Gly Asn Arg Glu Thr Lys Ile Gln Asp Met Asp 545 550 555 560 Cys Val Tyr Tyr Asn Trp Gln Tyr Leu Val Cys Ser Trp Lys Pro Gly 565 570 575 Met Gly Val His Phe Asp Thr Asn Tyr Gln Leu Phe Tyr Trp Tyr Glu 580 585 590 Gly Leu Asp His Ser Ala Glu Cys Thr Asp Tyr Ile Lys Val Asn Gly 595 600 605 Lys Asn Met Gly Cys Arg Phe Pro Tyr Leu Glu Ser Ser Asp Tyr Lys 610 615 620 Asp Phe Tyr Ile Cys Val Asn Gly Ser Ser Glu Ser Gln Pro Ile Arg 625 630 635 640 Pro Ser Tyr Phe Ile Phe Gln Leu Gln Asn Ile Val Lys Pro Met Pro 645 650 655 Pro Asp Tyr Leu Ser Leu Thr Val Lys Asn Ser Glu Glu Ile Asn Leu 660 665 670 Lys Trp Asn Met Pro Lys Gly Pro Ile Pro Ala Lys Cys Phe Ile Tyr 675 680 685 Glu Ile Glu Phe Thr Glu Asp Gly Thr Thr Trp Val Thr Thr Thr Val 690 695 700 Glu Asn Glu Ile Gln Ile Thr Arg Thr Ser Asn Glu Ser Gln Lys Leu 705 710 715 720 Cys Phe Leu Val Arg Ser Lys Val Asn Ile Tyr Cys Ser Asp Asp Gly 725 730 735 Ile Trp Ser Glu Trp Ser Asp Glu 740

Claims (84)

  1. IL13R 디코이(decoy) 폴리펩티드의 세포외 도메인(extracellular domain), 및 IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인을 포함하는 연속 폴리펩티드(contiguous polypeptide)로서, 여기서 IL13R 디코이 및/또는 IL4R 폴리펩티드가 반려 동물 종(companion animal species)으로부터 유래되는 연속 펩티드.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I) IL13Rd-L1-IL4R-L2-FP, 화학식 (II) IL4R-L1-IL13Rd-L2-FP, 화학식 (III) IL13Rd-L1-FP-L2-IL4R, 화학식 (IV) IL4R-L1-FP-L2-IL13Rd, (V) FP-L1-IL13Rd-L2-IL4R, 또는 화학식 (VI) FP-L1-IL4R-L2-IL13Rd를 포함하고, 여기서:
    a) IL13Rd가 반려 동물 종으로부터의 IL13R 디코이 폴리펩티드의 세포외 도메인이고,
    b) IL4R이 반려 동물 종으로부터의 IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인이고,
    c) L1이 제1 임의 링커(first optional linker)이고,
    d) L2가 제2 임의 링커이고,
    e) FP가 IgG Fc 폴리펩티드와 같은 융합 파트너(fusion partner)인 연속 폴리펩티드.
  3. IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인, 및 IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인을 포함하는 연속 폴리펩티드로서, 여기서 IL13R 및 IL4R 폴리펩티드가 반려 동물 종으로부터 유래되고, 연속 폴리펩티드가 화학식 (III) IL13R-L1-FP-L2-IL4R, 화학식 (IV) IL4R-L1-FP-L2-IL13R, (V) FP-L1-IL13R-L2-IL4R, 또는 화학식 (VI) FP-L1-IL4R-L2-IL13R을 포함하며, 여기서:
    a) IL13R이 반려 동물 종으로부터의 IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인이고,
    b) IL4R이 반려 동물 종으로부터의 IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인이고,
    c) L1이 제1 임의 링커이고,
    d) L2가 제2 임의 링커이고,
    e) FP가 IgG Fc 폴리펩티드와 같은 융합 파트너인 연속 폴리펩티드.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 연속 폴리펩티드가 낮은 pH에서와 같이 야생형 Fc 폴리펩티드에 비해 증가된 친화도(affinity)로 신생아(neonatal) Fc 수용체(FcRn)에 결합할 수 있는 반려 동물 종으로부터의 변이체 IgG Fc 폴리펩티드를 포함하는 연속 폴리펩티드.
  5. IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인, 및 IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인을 포함하는 연속 폴리펩티드로서, 여기서 IL13R 및 IL4R 폴리펩티드가 반려 동물 종으로부터 유래되며, 연속 폴리펩티드가 낮은 pH에서와 같이 야생형 Fc 폴리펩티드에 비해 증가된 친화도로 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합할 수 있는 반려 동물 종으로부터의 변이체 IgG Fc 폴리펩티드를 포함하는 연속 폴리펩티드.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 (I) IL13R-L1-IL4R-L2-Fc, 화학식 (II) IL4R-L1-IL13R-L2-Fc, 화학식 (III) IL13R-L1-Fc-L2-IL4R, 화학식 (IV) IL4R-L1-Fc-L2-IL13R, (V) Fc-L1-IL13R-L2-IL4R, 또는 화학식 (VI) Fc-L1-IL4R-L2-IL13R을 포함하고, 여기서:
    a) IL13R이 반려 동물 종으로부터의 IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인이고,
    b) IL4R이 반려 동물 종으로부터의 IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인이고,
    c) L1이 제1 임의 링커이고,
    d) L2가 제2 임의 링커이고,
    e) Fc가 IgG Fc 폴리펩티드인 연속 폴리펩티드.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 연속 폴리펩티드가, 생물층 간섭법(biolayer interferometry)으로 측정하여, 5 x 10-6 M 미만, 1 x 10-6 M 미만, 5 x 10-7 M 미만, 1 x 10-7 M 미만, 5 x 10-8 M 미만, 1 x 10-8 M 미만, 5 x 10-9 M 미만, 1 x 10-9 M 미만, 5 x 10-10 M 미만, 1 x 10-10 M 미만, 5　x　10-11 M 미만, 1　x　10-11 M 미만, 5 x 10-12 M 미만, 또는 1 x 10-12 M 미만의 해리 상수(Kd)로 반려 동물 종의 IL13에 결합하는 연속 폴리펩티드.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 연속 폴리펩티드가, 생물층 간섭법으로 측정하여, 5 x 10-6 M 미만, 1 x 10-6 M 미만, 5 x 10-7 M 미만, 1 x 10-7 M 미만, 5 x 10-8 M 미만, 1 x 10-8 M 미만, 5 x 10-9 M 미만, 1 x 10-9 M 미만, 5 x 10-10 M 미만, 1 x 10-10 M 미만, 5　x　10-11 M 미만, 1　x　10-11 M 미만, 5 x 10-12 M 미만, 또는 1 x 10-12 M 미만의 해리 상수(Kd)로 반려 동물 종의 IL4에 결합하는 연속 폴리펩티드.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 연속 폴리펩티드가 반려 동물 종에서 IL13 및/또는 IL4 신호전달을 감소시키는 연속 폴리펩티드.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 반려 동물 종이 개(canine), 고양이(feline), 또는 말(equine)인 연속 폴리펩티드.
  11. 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인이 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 또는 서열 번호 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 동일한 연속 폴리펩티드.
  12. 제3항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인이 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 또는 서열 번호 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일한 연속 폴리펩티드.
  13. 제3항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인이 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 또는 서열 번호 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 동일한 연속 폴리펩티드.
  14. 제3항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인이 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 또는 서열 번호 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 99% 동일한 연속 폴리펩티드.
  15. 제3항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인이 서열 번호 22의 위치 18에 상응하거나, 서열 번호 24의 위치 18에 상응하거나, 서열 번호 26의 위치 18에 상응하는 위치에 시스테인을 포함하는 연속 폴리펩티드.
  16. 제3항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인이 서열 번호 22의 위치 18, 서열 번호 24의 위치 18, 서열 번호 26의 위치 18, 서열 번호 32의 위치 15, 서열 번호 34의 위치 15, 또는 서열 번호 36의 위치 15에 시스테인을 포함하는 연속 폴리펩티드.
  17. 제3항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인이 서열 번호 32, 서열 번호 34, 및 서열 번호 36으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 연속 폴리펩티드.
  18. 제3항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, IL13R 폴리펩티드의 세포외 도메인이 서열 번호 22, 서열 번호 24, 및 서열 번호 26으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 연속 폴리펩티드.
  19. 제1항, 제2항, 제4항 또는 제7항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, IL13R 디코이 폴리펩티드의 세포외 도메인이 서열 번호 167, 서열 번호 168, 또는 서열 번호 169의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 동일하거나, 적어도 90% 동일하거나, 적어도 95% 동일하거나, 적어도 98% 동일하거나, 적어도 99% 동일한 연속 폴리펩티드.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인이 서열 번호 23, 서열 번호 163, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 또는 서열 번호 37의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 동일한 연속 폴리펩티드.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인이 서열 번호 23, 서열 번호 163, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 또는 서열 번호 37의 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일한 연속 폴리펩티드.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인이 서열 번호 23, 서열 번호 163, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 또는 서열 번호 37의 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 동일한 연속 폴리펩티드.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인이 서열 번호 23, 서열 번호 163, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 또는 서열 번호 37의 아미노산 서열에 대해 적어도 98% 동일하거나 적어도 99% 동일한 연속 폴리펩티드.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인이 서열 번호 33, 서열 번호 35, 및 서열 번호 37로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 연속 폴리펩티드.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, IL4R 폴리펩티드의 세포외 도메인이 서열 번호 23, 서열 번호 163, 서열 번호 25, 및 서열 번호 27로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 연속 폴리펩티드.
  26. 제2항 내지 제4항 또는 제6항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, L1 및 L2가, 존재하는 경우, 각각 독립적으로 G, GG, GGG, S, SS, SSS, GS, GSGS (서열 번호 151), GSGSGS (서열 번호 152), GGS, GGSGGS (서열 번호 153), GGSGGSGGS (서열 번호 154), GGGS (서열 번호 155), GGGSGGGS (서열 번호 156), GGGSGGGSGGGS (서열 번호 157), GSS, GSSGSS (서열 번호 158), GSSGSSGSS (서열 번호 159), GGSS (서열 번호 160), GGSSGGSS (서열 번호 161), 및 GGSSGGSSGGSS (서열 번호 162)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 연속 폴리펩티드.
  27. 제2항, 제3항 또는 제5항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 연속 폴리펩티드가 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 17, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 20, 서열 번호 21, 서열 번호 28, 서열 번호 29, 서열 번호 30, 및 서열 번호 31로부터 선택된 서열을 포함하는 연속 폴리펩티드.
  28. a) 적어도 하나의 IL13R 디코이 세포외 도메인(ECD) 및 제1 Fc 폴리펩티드를 포함하는 제1 연속 폴리펩티드, 및
    b) 적어도 하나의 IL4R ECD 및 제2 Fc 폴리펩티드를 포함하는 제2 연속 폴리펩티드를 포함하고,
    여기서 IL13R 디코이 ECD 및/또는 IL4R ECD가 반려 동물 종으로부터 유래되는 이종이량체 단백질(heterodimeric protein).
  29. 제28항에 있어서, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드가 낮은 pH에서와 같이 야생형 Fc 폴리펩티드에 비해 증가된 친화도로 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합할 수 있는 반려 동물 종으로부터의 변이체 IgG Fc 폴리펩티드인 이종이량체 단백질.
  30. a) 적어도 하나의 IL13R 세포외 도메인(ECD) 및 제1 Fc 폴리펩티드를 포함하는 제1 연속 폴리펩티드, 및
    b) 적어도 하나의 IL4R ECD 및 제2 Fc 폴리펩티드를 포함하는 제2 연속 폴리펩티드를 포함하고,
    여기서 IL13R ECD 및/또는 IL4R ECD가 반려동물 종으로부터 유래되고, 제1 Fc 폴리펩티드 및/또는 제2 Fc 폴리펩티드가 낮은 pH에서와 같이 야생형 Fc 폴리펩티드에 비해 증가된 친화도로 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 결합할 수 있는 반려 동물 종으로부터의 변이체 IgG Fc 폴리펩티드인 이종이량체 단백질.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 연속 폴리펩티드 및/또는 제2 연속 폴리펩티드가 1, 2, 3, 또는 4개의 IL4R ECD 및/또는 1, 2, 3, 또는 4개의 IL13R ECD 또는 IL13R 디코이 ECD를 포함하는 이종이량체 단백질.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 연속 폴리펩티드 및/또는 제2 연속 폴리펩티드가 IL4R ECD, IL13R ECD, 또는 IL13R 디코이 ECD 이외의 적어도 하나의 결합 파트너를 추가로 포함하는 이종이량체 단백질.
  33. 제32항에 있어서, 적어도 하나의 결합 파트너가 IL5, IL6, IL17, IL22, IL31, LFA-1, TNF-α, TSLP, 및/또는 IgE를 포함하는 이종이량체 단백질.
  34. 제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 이종이량체 단백질이, 생물층 간섭법으로 측정하여, 5 x 10-6 M 미만, 1 x 10-6 M 미만, 5 x 10-7 M 미만, 1 x 10-7 M 미만, 5 x 10-8 M 미만, 1 x 10-8 M 미만, 5 x 10-9 M 미만, 1 x 10-9 M 미만, 5 x 10-10 M 미만, 1 x 10-10 M 미만, 5　x　10-11 M 미만, 1　x　10-11 M 미만, 5 x 10-12 M 미만, 또는 1 x 10-12 M 미만의 해리 상수(Kd)로 IL13 및/또는 IL4에 결합하는 이종이량체 단백질.
  35. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 이종이량체 단백질이 반려 동물 종에서 IL13 및/또는 IL4 신호전달을 감소시키는 이종이량체 단백질.
  36. 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 반려 동물 종이 개, 고양이, 또는 말인 이종이량체 단백질.
  37. 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 IL13R ECD의 아미노산 서열이 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 또는 서열 번호 36의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 동일하거나, 적어도 90% 동일하거나, 적어도 95% 동일하거나, 적어도 98% 동일한 이종이량체 단백질.
  38. 제30항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 IL13R ECD의 아미노산 서열이 서열 번호 22의 위치 18에 상응하거나, 서열 번호 24의 위치 18에 상응하거나, 서열 번호 26의 위치 18에 상응하는 위치에 시스테인을 포함하는 이종이량체 단백질.
  39. 제30항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 IL13R ECD의 아미노산 서열이 서열 번호 22의 위치 18, 서열 번호 24의 위치 18, 서열 번호 26의 위치 18, 서열 번호 32의 위치 15, 서열 번호 34의 위치 15, 또는 서열 번호 36의 위치 15에 시스테인을 포함하는 이종이량체 단백질.
  40. 제30항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 IL13R ECD가 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 26, 서열 번호 32, 서열 번호 34, 및 서열 번호 36으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 이종이량체 단백질.
  41. 제28항, 제29항 또는 제31항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, IL13R 디코이 폴리펩티드의 세포외 도메인이 서열 번호 167, 서열 번호 168, 또는 서열 번호 169의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 동일하거나, 적어도 90% 동일하거나, 적어도 95% 동일하거나, 적어도 98% 동일하거나, 적어도 99% 동일한 이종이량체 단백질.
  42. 제28항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 IL4R ECD의 아미노산 서열이 서열 번호 23, 서열 번호 163, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 또는 서열 번호 37의 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 동일하거나, 적어도 90% 동일하거나, 적어도 95% 동일하거나, 적어도 98% 동일한 이종이량체 단백질.
  43. 제28항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 IL4R ECD가 서열 번호 23, 서열 번호 163, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 33, 서열 번호 35, 및 서열 번호 37로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 이종이량체 단백질.
  44. 제28항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 Fc 폴리펩티드 또는 제2 Fc 폴리펩티드가 노브 돌연변이(knob mutation)를 포함하는 이종이량체 단백질.
  45. 제28항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 Fc 폴리펩티드 또는 제2 Fc 폴리펩티드가 홀 돌연변이(hole mutation)를 포함하는 이종이량체 단백질.
  46. 제28항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    제1 Fc 폴리펩티드 또는 제2 Fc 폴리펩티드가
    a) 서열 번호 38의 위치 138, 서열 번호 39의 위치 137, 서열 번호 40의 위치 137, 또는 서열 번호 41의 위치 138에 상응하는 위치에 아미노산 치환; 및/또는
    b) 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 또는 서열 번호 46의 위치 154에 상응하는 위치에 아미노산 치환; 및/또는
    c) 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 130에 상응하는 위치에 아미노산 치환을 포함하는 이종이량체 단백질.
  47. 제28항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    제1 Fc 폴리펩티드 또는 제2 Fc 폴리펩티드가
    a) 서열 번호 38의 위치 138, 서열 번호 39의 위치 137, 서열 번호 40의 위치 137, 또는 서열 번호 41의 위치 138에 상응하는 위치에 트립토판; 및/또는
    b) 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 또는 서열 번호 46의 위치 154에 상응하는 위치에 트립토판; 및/또는
    c) 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 130에 상응하는 위치에 트립토판을 포함하는 이종이량체 단백질.
  48. 제28항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    제1 Fc 폴리펩티드 또는 제2 Fc 폴리펩티드가
    a) 서열 번호 38의 위치 138, 서열 번호 39의 위치 137, 서열 번호 40의 위치 137, 또는 서열 번호 41의 위치 138에 아미노산 치환; 및/또는
    b) 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 또는 서열 번호 46의 위치 154에 아미노산 치환; 및/또는
    c) 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 130에 아미노산 치환을 포함하는 이종이량체 단백질.
  49. 제28항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    제1 Fc 폴리펩티드 또는 제2 Fc 폴리펩티드가
    a) 서열 번호 38의 위치 138, 서열 번호 39의 위치 137, 서열 번호 40의 위치 137, 또는 서열 번호 41의 위치 138에 트립토판; 및/또는
    b) 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 또는 서열 번호 46의 위치 154에 트립토판; 및/또는
    c) 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 130에 트립토판을 포함하는 이종이량체 단백질.
  50. 제28항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    제1 Fc 폴리펩티드 또는 제2 Fc 폴리펩티드가
    a) 서열 번호 38의 위치 138 및/또는 위치 140 및/또는 위치 181, 서열 번호 39의 위치 137 및/또는 위치 139 및/또는 위치 180, 서열 번호 40의 위치 137 및/또는 위치 139 및/또는 위치 180, 또는 서열 번호 41의 위치 138 및/또는 위치 140 및/또는 위치 181에 상응하는 위치에 아미노산 치환; 및/또는
    b) 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 또는 서열 번호 46의 위치 154 및/또는 위치 156 및/또는 위치 197에 상응하는 위치에 아미노산 치환; 및/또는
    c) 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 130 및/또는 위치 132 및/또는 위치 173에 상응하는 위치에 아미노산 치환을 포함하는 이종이량체 단백질.
  51. 제28항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
    제1 Fc 폴리펩티드 또는 제2 Fc 폴리펩티드가
    a) 서열 번호 38의 위치 138에 상응하는 위치에 세린 및/또는 위치 140에 상응하는 위치에 알라닌 및/또는 위치 181에 상응하는 위치에 트레오닌, 서열 번호 39의 위치 137에 상응하는 위치에 세린 및/또는 위치 139에 상응하는 위치에 알라닌 및/또는 위치 180에 상응하는 위치에 트레오닌, 서열 번호 40의 위치 137에 상응하는 위치에 세린 및/또는 위치 139에 상응하는 위치에 알라닌 및/또는 위치 180에 상응하는 위치에 트레오닌, 또는 서열 번호 41의 위치 138에 상응하는 위치에 세린 및/또는 위치 140에 상응하는 위치에 알라닌 및/또는 위치 181에 상응하는 위치에 트레오닌; 및/또는
    b) 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 또는 서열 번호 46의 위치 154에 상응하는 위치에 세린 및/또는 위치 156에 상응하는 위치에 알라닌 및/또는 위치 197에 상응하는 위치에 트레오닌; 및/또는
    c) 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 130에 상응하는 위치에 세린 및/또는 위치 132에 상응하는 위치에 알라닌 및/또는 위치 173에 상응하는 위치에 트레오닌을 포함하는 이종이량체 단백질.
  52. 제28항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    제1 Fc 폴리펩티드 또는 제2 Fc 폴리펩티드가
    a) 서열 번호 38의 위치 138 및/또는 위치 140 및/또는 위치 181, 서열 번호 39의 위치 137 및/또는 위치 139 및/또는 위치 180, 서열 번호 40의 위치 137 및/또는 위치 139 및/또는 위치 180, 또는 서열 번호 41의 위치 138 및/또는 위치 140 및/또는 위치 181에 아미노산 치환; 및/또는
    b) 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 또는 서열 번호 46의 위치 154 및/또는 위치 156 및/또는 위치 197에 아미노산 치환; 및/또는
    c) 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 130 및/또는 위치 132 및/또는 위치 173에 아미노산 치환을 포함하는 이종이량체 단백질.
  53. 제28항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    제1 Fc 폴리펩티드 또는 제2 Fc 폴리펩티드가
    a) 서열 번호 38의 위치 138에 세린 및/또는 위치 140에 알라닌 및/또는 위치 181에 트레오닌, 서열 번호 39의 위치 137에 세린 및/또는 위치 139에 알라닌 및/또는 위치 180에 트레오닌, 서열 번호 40의 위치 137에 세린 및/또는 위치 139에 알라닌 및/또는 위치 180에 트레오닌, 또는 서열 번호 41의 위치 138에 세린 및/또는 위치 140에 알라닌 및/또는 위치 181에 트레오닌; 및/또는
    b) 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 또는 서열 번호 46의 위치 154에 세린 및/또는 위치 156에 알라닌 및/또는 위치 197에 트레오닌; 및/또는
    c) 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 130에 세린 및/또는 위치 132에 알라닌 및/또는 위치 173에 트레오닌을 포함하는 이종이량체 단백질.
  54. 제28항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 Fc 폴리펩티드 또는 제2 Fc 폴리펩티드가 서열 번호 54, 서열 번호 55, 서열 번호 56, 서열 번호 57, 서열 번호 58, 서열 번호 59, 서열 번호 60, 서열 번호 61, 서열 번호 62, 서열 번호 63, 서열 번호 64, 서열 번호 65, 서열 번호 66, 서열 번호 67, 서열 번호 68, 서열 번호 69, 서열 번호 70, 서열 번호 71, 서열 번호 72, 서열 번호 73, 서열 번호 74, 서열 번호 75, 서열 번호 76, 서열 번호 77, 서열 번호 78, 서열 번호 79, 서열 번호 80, 서열 번호 81, 서열 번호 82, 서열 번호 83, 서열 번호 84, 서열 번호 85, 서열 번호 86, 서열 번호 87, 서열 번호 88, 서열 번호 89, 서열 번호 90, 서열 번호 91, 서열 번호 92, 서열 번호 93, 서열 번호 94, 서열 번호 95, 서열 번호 96, 서열 번호 97, 서열 번호 98, 서열 번호 99, 서열 번호 100, 또는 서열 번호 101의 아미노산 서열을 포함하는 이종이량체 단백질.
  55. 제28항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 연속 폴리펩티드가 서열 번호 103, 서열 번호 105, 서열 번호 107, 서열 번호 109, 서열 번호 111, 또는 서열 번호 113의 아미노산 서열을 포함하는 이종이량체 단백질.
  56. 제28항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 연속 폴리펩티드가 서열 번호 102, 서열 번호 104, 서열 번호 106, 서열 번호 108, 서열 번호 110, 또는 서열 번호 112의 아미노산 서열을 포함하는 이종이량체 단백질.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 변이체 IgG Fc 폴리펩티드가, 약 5.0 내지 약 6.5 범위의 pH, 예를 들어 pH 약 5.0, pH 약 5.2, pH 약 5.5, pH 약 6.0, pH 약 6.2, 또는 pH 약 6.5에서 생물층 간섭법, 표면 플라스몬 공명(surface plasmon resonance), 또는 임의의 단백질-단백질 상호작용 도구(protein-protein interaction tool)에 의해 측정하여, 야생형 IgG Fc 폴리펩티드보다 큰 친화도로 FcRn에 결합하는 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 변이체 IgG Fc 폴리펩티드가, 약 5.0 내지 약 6.5 범위의 pH, 예를 들어 pH 약 5.0, pH 약 5.2, pH 약 5.5, pH 약 6.0, pH 약 6.2, 또는 pH 약 6.5에서 생물층 간섭법, 표면 플라스몬 공명, 또는 임의의 단백질-단백질 상호작용 도구에 의해 측정하여, 5 x 10-6 M 미만, 1 x 10-6 M 미만, 5 x 10-7 M 미만, 1 x 10-7 M 미만, 5 x 10-8 M 미만, 1 x 10-8 M 미만, 5 x 10-9 M 미만, 1 x 10-9 M 미만, 5 x 10-10 M 미만, 1 x 10-10 M 미만, 5 x 1011 M 미만, 1 x 10 11 M 미만, 5 x 10-12 M 미만, 또는 1 x 10-12 M 미만의 해리 상수(Kd)로 FcRn에 결합하는 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질이 야생형 Fc 폴리펩티드를 포함하는 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질에 비해 증가된 혈청 반감기를 갖는 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 변이체 IgG Fc 폴리펩티드가 야생형 Fc 폴리펩티드에 비해 증가된 친화도로 FcRn에 결합하고, 여기서 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질이 야생형 Fc 폴리펩티드를 포함하는 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질에 비해 증가된 혈청 반감기를 갖는 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
    변이체 IgG Fc 폴리펩티드가
    a) 서열 번호 38, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 23에 상응하는 위치에 티로신 또는 페닐알라닌;
    b) 서열 번호 38, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 82에 상응하는 위치에 티로신;
    c) 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 82에 상응하는 위치에 티로신 및 위치 207에 상응하는 위치에 히스티딘;
    d) 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 82에 상응하는 위치에 티로신 및 위치 207에 상응하는 위치에 티로신;
    e) 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 207에 상응하는 위치에 티로신;
    f) 서열 번호 38 또는 서열 번호 41의 위치 82에 상응하는 위치에 티로신 및 위치 208에 상응하는 위치에 히스티딘;
    g) 서열 번호 38 또는 서열 번호 41의 위치 82에 상응하는 위치에 티로신 및 위치 208에 상응하는 위치에 티로신; 또는
    h) 서열 번호 38 또는 서열 번호 41의 위치 208에 상응하는 위치에 티로신을 포함하는 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
    변이체 IgG Fc 폴리펩티드가
    a) 서열 번호 38, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 23에 티로신 또는 페닐알라닌;
    b) 서열 번호 38, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 41, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 82에 티로신;
    c) 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 82에 티로신 및 위치 207에 히스티딘;
    d) 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 82에 티로신 및 위치 207에 티로신;
    e) 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 44, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 47, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 50, 서열 번호 51, 서열 번호 52, 또는 서열 번호 53의 위치 207에 티로신;
    f) 서열 번호 38 또는 서열 번호 41의 위치 82에 티로신 및 위치 208에 히스티딘;
    g) 서열 번호 38 또는 서열 번호 41의 위치 82에 티로신 및 위치 208에 티로신; 또는
    h) 서열 번호 38 또는 서열 번호 41의 위치 208에 티로신을 포함하는 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 변이체 IgG Fc 폴리펩티드가 서열 번호 116, 서열 번호 117, 서열 번호 118, 서열 번호 119, 서열 번호 120, 서열 번호 121, 서열 번호 122, 서열 번호 123, 서열 번호 124, 서열 번호 125, 서열 번호 126, 서열 번호 127, 서열 번호 128, 또는 서열 번호 129의 아미노산 서열을 포함하는 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호 130, 서열 번호 131, 서열 번호 132, 서열 번호 133, 서열 번호 134, 서열 번호 135, 서열 번호 136, 서열 번호 137, 서열 번호 138, 서열 번호 139, 서열 번호 140, 서열 번호 141, 서열 번호 142, 서열 번호 143, 서열 번호 144, 서열 번호 145, 서열 번호 146, 서열 번호 170, 서열 번호 171, 서열 번호 172, 서열 번호 173, 서열 번호 174, 서열 번호 175, 서열 번호 176, 서열 번호 177, 서열 번호 178, 서열 번호 179, 서열 번호 180, 서열 번호 181, 서열 번호 182, 또는 서열 번호 183의 아미노산 서열을 포함하는 연속 폴리펩티드 또는 이종이량체 단백질.
  65. 서열 번호 130, 서열 번호 131, 서열 번호 132, 서열 번호 133, 서열 번호 134, 서열 번호 135, 서열 번호 136, 서열 번호 137, 서열 번호 138, 서열 번호 139, 서열 번호 140, 서열 번호 141, 서열 번호 142, 서열 번호 143, 서열 번호 144, 서열 번호 145, 서열 번호 146, 서열 번호 170, 서열 번호 171, 서열 번호 172, 서열 번호 173, 서열 번호 174, 서열 번호 175, 서열 번호 176, 서열 번호 177, 서열 번호 178, 서열 번호 179, 서열 번호 180, 서열 번호 181, 서열 번호 182, 또는 서열 번호 183의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 연속 폴리펩티드, 이종이량체 단백질, 또는 폴리펩티드가 시알화되는 연속 폴리펩티드, 이종이량체 단백질, 또는 폴리펩티드.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항의 연속 폴리펩티드, 이종이량체 단백질, 또는 폴리펩티드를 암호화하는 단리된 핵산.
  68. 제67항의 핵산을 포함하는 숙주 세포.
  69. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항의 연속 폴리펩티드, 이종이량체 단백질, 또는 폴리펩티드를 발현하는 숙주 세포.
  70. 제68항 또는 제69항의 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 폴리펩티드, 연속 폴리펩티드, 제1 연속 폴리펩티드, 제2 연속 폴리펩티드, 또는 제1 연속 폴리펩티드 및 제2 연속 폴리펩티드를 단리하는 단계를 포함하는 방법.
  71. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항의 연속 폴리펩티드, 이종이량체 단백질, 또는 폴리펩티드 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  72. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항의 연속 폴리펩티드, 이종이량체 단백질, 또는 폴리펩티드, 또는 제71항의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 반려 동물 종에게 투여하는 단계를 포함하여, IL13 및/또는 IL4-유도된 상태를 갖는 반려 동물 종을 치료하는 방법.
  73. 제72항에 있어서, 반려 동물 종이 개, 고양이, 또는 말인 방법.
  74. 제72항 또는 제73항에 있어서, IL13 및/또는 IL4-유도된 상태가 소양증(pruritic) 또는 알러지성 상태(allergic condition), 예를 들어 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 소양증, 천식(asthma), 건선(psoriasis), 경피증(scleroderma), 또는 습진(eczema)인 방법.
  75. 제72항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 연속 폴리펩티드, 이종이량체 단백질, 폴리펩티드, 또는 약제학적 조성물이 비경구적으로 투여되는 방법.
  76. 제72항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 이종이량체 단백질 또는 약제학적 조성물이 근육내 경로, 복강내 경로, 뇌척수내 경로, 피하 경로, 동맥내 경로, 활막내 경로, 경막내 경로, 또는 흡입 경로에 의해 투여되는 방법.
  77. 제72항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, Jak 억제제, PI3K 억제제, AKT 억제제, 또는 MAPK 억제제를 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  78. 제72항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL17 항체, 항-IL31 항체, 항-TNFα 항체, 항-CD20 항체, 항-CD19 항체, 항-CD25 항체, 항-IL4 항체, 항-IL13 항체, 항-IL23 항체, 항-IgE 항체, 항-CD11α 항체, 항-IL6R 항체, 항-α4-인터그린 항체, 항-IL12 항체, 항-IL1β 항체, 항-IL5 항체, 항-IL5R 항체, 항-IL22 항체, 항-IL22R 항체, 항-IL33 항체, 항-IL33R 항체, 항-TSLP 항체, 항-TSLPR 항체, 및 항-BlyS 항체로부터 선택된 하나 이상의 항체를 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  79. IL13 및/또는 IL4에 대한 이종이량체 단백질의 결합에 대해 허용되는 조건하에서 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항의 연속 폴리펩티드, 이종이량체 단백질, 또는 폴리펩티드, 또는 제71항의 약제학적 조성물에 세포를 노출시킴으로써, (a) 천연(native) IL13 수용체 및/또는 천연 IL-4 수용체에 대한 IL/4 및/또는 IL-13의 결합을 감소시키고 IL13- 및/또는 IL-4 매개 신호전달을 감소시키는 단계를 포함하여, 세포에서 IL13 및/또는 IL4 신호전달 활성을 감소시키는 방법.
  80. 제79항에 있어서, 세포가 생체외에서 이종이량체 단백질 또는 약제학적 조성물에 노출되는 방법.
  81. 제79항에 있어서, 세포가 생체내에서 이종이량체 단백질 또는 약제학적 조성물에 노출되는 방법.
  82. 제79항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 세포가 개 세포, 고양이 세포, 또는 말 세포인 방법.
  83. 반려 동물 종으로부터의 샘플을 IL13 및/또는 IL4에 대한 이종이량체 단백질의 결합에 대해 허용되는 조건하에서 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항의 연속 폴리펩티드, 이종이량체 단백질, 또는 폴리펩티드, 또는 제71항의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계, 및 상기 샘플에서 이종이량체 단백질과 IL13 및/또는 IL4 사이에 복합체(complex)가 형성되는지 여부를 검출하는 단계를 포함하여, 반려 동물 종으로부터의 샘플에서 IL13 또는 IL4를 검출하는 방법.
  84. 제83항에 있어서, 샘플이 개, 고양이, 또는 말로부터 수득된 생물학적 샘플인 방법.
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