CN111182915A - 兽药用IgG Fc变体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供涉及陪伴动物的变体IgG Fc多肽的多种实施方案，所述变体IgG Fc多肽具有增加的蛋白A结合以易于纯化，降低的C1q结合以减少补体介导的免疫应答，降低的CD16结合(例如用以减少抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)诱导)，增强的稳定性，和/或形成异二聚体蛋白的能力。此外，提供涉及抗体和融合蛋白的多种实施方案，所述抗体和融合蛋白包含此类变体IgG Fc多肽。还提供了涉及邻接多肽的多种实施方案，所述邻接多肽包含一或多个具有改善的血清半衰期的变体GLP1多肽。另外提供了涉及邻接多肽或异二聚体多肽的多种实施方案，所述邻接多肽或异二聚体多肽包含GLP1多肽和胰高血糖素多肽，作为双重GLP1受体和胰高血糖素受体激动剂。在多种实施方案中，此类多肽可被用于治疗，例如，陪伴动物诸如犬类、猫类、和马类中的糖尿病、肥胖或相关适应症。

Description

兽药用IgG Fc变体
相关申请的交叉引用
本申请要求保护美国临时申请号62/545,858(提交于2017年8月15日)的优先权利益，其以任何目的整体并入本文作为参考。
技术领域
本说明书涉及陪伴动物的变体IgG Fc多肽，其具有增强的特征，包括增加的蛋白A结合(例如以易于纯化)，降低的C1q结合(例如以减少补体介导的免疫应答)，降低的CD16结合(例如降低的抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)诱导)，增强的稳定性，和/或形成异二聚体蛋白的能力。本说明书所述的变体IgG Fc多肽在陪伴动物的治疗中可具有广泛应用。例如，变体IgG Fc多肽可用于设计和产生长效GLP1多肽以治疗陪伴动物，例如犬类、猫类、和马类中的例如糖尿病，肥胖，或相关适应症。此外，变体IgG Fc多肽可用于设计和产生抗体或融合蛋白以治疗陪伴动物中的多种病症。
背景技术
IgG Fc通过与FcRn、Fc受体和C1q的相互作用而在Fc介导的功能中起到重要作用。在陪伴动物中，多种IgG亚型具有不同的功能，在选择特别的IgG抗体或IgG Fc融合蛋白用于治疗或诊断应用时常考虑这些功能。例如，IgG亚型对C1q或CD16具有弱的或不可测量的结合亲和力亲和力的能力可能是有利的。此外，IgG Fc结合蛋白A的能力可有助于使用蛋白A亲和力纯化平台进行纯化。
然而，犬类，猫类，和马类的多数IgG Fc亚型不具备蛋白A结合性，且对CD16结合亲和力弱或无法测量，且对C1q结合亲和力弱或无法测量。例如，在四个犬类IgG Fc亚型(IgG-A、IgG-B、IgG-C和IgG-D)中，仅有犬类IgG-B Fc具有可评估的对蛋白A的亲和力。同时，只有犬类IgG-A Fc和IgG-D Fc不存在或仅存在弱的C1q结合或CD16结合。需要包含变体IgG Fc多肽的抗体和Fc融合蛋白，所述变体IgG Fc多肽对C1q和/或CD16的结合降低、并且/或者能够结合蛋白A。
胰高血糖素样肽-1(GLP1)为强效的抗高血糖激素，其在调节血糖中起到重要作用。天然GLP1在活体内半衰期约为2分钟。长效GLP1多肽可被用于治疗糖尿病和肥胖，预防糖尿病，控制高血糖病况，降低血脂，治疗可从血糖水平降低中受益的病况，抑制胃或肠运动，减缓胃排空和/或减少食物摄取。仍然需要长效GLP1多肽来治疗陪伴动物例如犬类、猫类、和马类的高血糖或不可控制的血糖诱导性病况。
发明内容
实施方案1.一种多肽，其包含变体IgG Fc多肽，所述变体IgG Fc多肽相对于陪伴动物物种的野生型IgG Fc多肽而言包含至少一个氨基酸修饰，其中所述变体IgG Fc多肽相对于所述野生型IgG Fc多肽而言具有增强的对蛋白A的结合亲和力。
实施方案2.一种多肽，其包含变体IgG Fc多肽，所述变体IgG Fc多肽相对于陪伴动物物种的野生型IgG Fc多肽而言包含至少一个氨基酸修饰，其中所述变体IgG Fc多肽相对于野生型IgG Fc多肽而言具有降低的对C1q和/或CD16的结合亲和力。
实施方案3.根据实施方案1或实施方案2所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽结合至C1q和/或CD16所具有的解离常数(Kd)为大于5x 10-6M、大于1x 10-5M、大于5x 10-5M、大于1x10-4M、大于5x 10-4M或大于1x 10-3M，如通过生物薄膜干涉技术所测定。
实施方案4.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽相对于所述野生型IgG Fc多肽而言具有增强的对蛋白A的结合亲和力。
实施方案5.根据前述实施方案中的任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽结合至蛋白A所具有的解离常数(Kd)为小于5x 10-6M、小于1x10-6M、小于5x 10-7M、小于1x 10-7M、小于5x 10-8M、小于1x 10-8M、小于5x 10-9M、小于1x 10-9M、小于5x 10-10M、小于1x 10-10M、小于5x 10-11M、小于1x 10-11M、小于5x 10-12M或小于1x 10-12M，如通过生物薄膜干涉技术所测定。
实施方案6.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述陪伴动物物种为犬类、猫类或马类。
实施方案7.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述野生型IgG Fc多肽为
a)犬类IgG-A Fc、IgG-B Fc、IgG-C Fc或IgG-D Fc；
b)马类IgG1 Fc、IgG2 Fc、IgG3 Fc、IgG4 Fc、IgG5 Fc、IgG6 Fc或IgG7 Fc；或
c)猫类IgG1a Fc、IgG1b Fc或IgG2 Fc。
实施方案8.一种多肽，其包含变体IgG Fc多肽，所述变体IgG Fc多肽相对于野生型猫类或马类IgG Fc多肽而言包含对铰链区的至少一个氨基酸修饰，其中所述变体IgG Fc多肽相对于所述野生型IgG Fc多肽而言具有增加的重组产生和/或增加的铰链二硫键形成，如通过SDS-PAGE分析在还原和/或非还原条件下所测定。
实施方案9.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)相对于野生型猫类IgG Fc多肽的至少一个氨基酸取代，其中所述变体IgG Fc多肽在对应于SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：117或SEQ ID NO：118的位置16的位置包含氨基酸取代；
b)相对于野生型马类IgG Fc多肽的至少一个氨基酸取代，其中所述变体IgG Fc多肽在对应于SEQ ID NO：129的位置3的位置包含氨基酸取代；和/或
c)相对于野生型马类IgG Fc多肽的至少一个氨基酸取代，其中所述变体IgG Fc多肽在对应于SEQ ID NO：129的位置20的位置包含氨基酸取代。
实施方案10.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)相对于野生型猫类IgG Fc多肽的至少一个氨基酸取代，其中所述变体IgG Fc多肽在SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：117或SEQ ID NO：118的位置16包含氨基酸取代；
b)相对于野生型马类IgG Fc多肽的至少一个氨基酸取代，其中所述变体IgG Fc多肽在SEQ ID NO：129的位置3包含氨基酸取代；和/或
c)相对于野生型马类IgG Fc多肽的至少一个氨基酸取代，其中所述变体IgG Fc多肽在SEQ ID NO：129的位置20包含氨基酸取代。
实施方案11.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)相对于野生型猫类IgG Fc多肽的至少一个氨基酸取代，其中所述变体IgG Fc多肽在SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：117或SEQ ID NO：118的位置16或对应于该位置16的位置包含脯氨酸；
b)相对于野生型马类IgG Fc多肽的至少一个氨基酸取代，其中所述变体IgG Fc多肽在SEQ ID NO：129的位置3或对应于SEQ ID NO：129的位置3的位置包含丝氨酸；和/或
c)相对于野生型马类IgG Fc多肽的至少一个氨基酸取代，其中所述变体IgG Fc多肽在SEQ ID NO：129的位置20或对应于SEQ ID NO：129的位置20的位置包含脯氨酸。
实施方案12.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含铰链区或铰链区的一部分，其来自不同同种型的IgG Fc多肽。
实施方案13.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含铰链区或铰链区的一部分，其来自野生型猫类IgG-1a Fc多肽，来自野生型猫类IgG-1b Fc多肽，或来自野生型马类IgG1 Fc多肽。
实施方案14.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：125或SEQ ID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ IDNO：SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130、SEQ ID NO：131、SEQ ID NO：132、SEQ ID NO：133、SEQID N：134、SEQ ID NO：135。
实施方案15.一种多肽，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：125或SEQ IDNO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130、SEQID NO：131、SEQ ID NO：132、SEQ ID NO：133、SEQ ID N：134、SEQ ID NO：135。
实施方案16.一种多肽，其包含变体IgG2 Fc多肽，所述变体IgG2 Fc多肽相对于野生型猫类IgG2 Fc多肽而言包含至少一个氨基酸取代，其中所述至少一个氨基酸取代为半胱氨酸，且其中所述变体IgG2 Fc多肽相对于野生型猫类IgG2 Fc多肽而言能够形成至少一个另外的链间二硫连接。
实施方案17.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含相对于野生型猫类IgG Fc多肽的至少一个氨基酸取代，其中所述至少一个氨基酸取代为半胱氨酸，且其中所述变体IgG Fc多肽相对于野生型猫类IgG Fc多肽而言能够形成至少一个另外的链间二硫连接。
实施方案18.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽在对应于SEQ ID NO：16的位置8、位置9、位置10、位置11、位置12、位置13、位置14、位置15或位置16的位置包含半胱氨酸。
实施方案19.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽在对应于SEQ ID NO：16的位置14的位置包含半胱氨酸。
实施方案20.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽在SEQID NO：16的位置14包含半胱氨酸。
实施方案21.根据前述实施方案中的任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽与氨基酸序列SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ IDNO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ IDNO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：60、SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：63、SEQ IDNO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、SEQ IDNO：70、SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ IDNO：76、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：81、SEQ IDNO：82、SEQ ID NO：83、SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQ ID NO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO:122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQ ID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130、SEQID NO：131、SEQ ID NO：132、SEQ ID NO：133、SEQ ID NO：134、SEQ ID NO：135、SEQ ID NO：136、SEQ ID NO：137、SEQ ID NO：139、SEQ ID NO：140、SEQ ID NO：141、SEQ ID NO：142、SEQID NO：143、SEQ ID NO：144、SEQ ID NO：145、SEQ ID NO：146、SEQ ID NO：147、SEQ ID NO：148、SEQ ID NO：149、SEQ ID NO：150、SEQ ID NO：151、SEQ ID NO：152、SEQ ID NO：153、SEQID NO：154、SEQ ID NO：155、SEQ ID NO：156或SEQ ID NO：157至少90％同一，至少95％同一，至少97％同一，或至少99％同一。
实施方案22.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含SEQ ID NO：17。
实施方案23.一种多肽，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：17。
实施方案24.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)在对应于SEQ ID NO：1的位置21的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：1的位置23的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：1的位置25的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：1的位置80的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：1的位置205的位置的氨基酸取代，和/或在对应于SEQ ID NO：1的位置207的位置的氨基酸取代；
b)在对应于SEQ ID NO：3的位置21的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：3的位置23的位置的氨基酸取代，和/或在对应于SEQ ID NO：3的位置24的位置的氨基酸取代；
c)在对应于SEQ ID NO：4的位置21的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：4的位置23的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：4的位置25的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：4的位置80的位置的氨基酸取代，和/或在对应于SEQ ID NO：4的位置207的位置的氨基酸取代；
d)在对应于SEQ ID NO：64的位置15的位置的氨基酸取代，和/或在对应于SEQ ID NO：64的位置203的位置的氨基酸取代；
e)在对应于SEQ ID NO：67的位置199的位置的氨基酸取代，和/或在对应于SEQ ID NO：67的位置200的位置的氨基酸取代；和/或
f)在对应于SEQ ID NO：68的位置199的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：68的位置200的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：68的位置201的位置的氨基酸取代，和/或在对应于SEQ ID NO：68的位置202的位置的氨基酸取代。
实施方案25.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)在SEQ ID NO：1的位置21的氨基酸取代，在SEQ ID NO：1的位置23的氨基酸取代，在SEQ ID NO：1的位置25的氨基酸取代，在SEQ ID NO：1的位置80的氨基酸取代，在SEQ IDNO：1的位置205的氨基酸取代，和/或在SEQ ID NO：1的位置207的氨基酸取代；
b)在SEQ ID NO：3的位置21的氨基酸取代，在SEQ ID NO：3的位置23的氨基酸取代，和/或在SEQ ID NO：3的位置24的氨基酸取代；
c)在SEQ ID NO：4的位置21的氨基酸取代，在SEQ ID NO：4的位置23的氨基酸取代，在SEQ ID NO：4的位置25的氨基酸取代，在SEQ ID NO：4的位置80的氨基酸取代，和/或在SEQID NO：4的位置207的氨基酸取代；
d)在SEQ ID NO：64的位置15的氨基酸取代，和/或在SEQ ID NO：64的位置203的氨基酸取代；
e)在SEQ ID NO：67的位置199的氨基酸取代，和/或在SEQ ID NO：67的位置200的氨基酸取代；和/或
f)在SEQ ID NO：68的位置199的氨基酸取代，在SEQ ID NO：68的位置200的氨基酸取代，在SEQ ID NO：68的位置201的氨基酸取代，和/或在SEQ ID NO：68的位置202的氨基酸取代。
实施方案26.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)在对应于SEQ ID NO：1的位置21的位置的苏氨酸，在对应于SEQ ID NO：1的位置23的位置的亮氨酸，在对应于SEQ ID NO：1的位置25的位置的丙氨酸，在对应于SEQ ID NO：1的位置80的位置的甘氨酸，在对应于SEQ ID NO：1的位置205的位置的丙氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：1的位置207的位置的组氨酸；
b)在对应于SEQ ID NO：3的位置21的位置的苏氨酸，在对应于SEQ ID NO：3的位置23的位置的亮氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：3的位置24的位置的异亮氨酸；
c)在对应于SEQ ID NO：4的位置21的位置的苏氨酸，在对应于SEQ ID NO：4的位置23的位置的亮氨酸，在对应于SEQ ID NO：4的位置25的位置的丙氨酸，在对应于SEQ ID NO：4的位置80的位置的甘氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：4的位置207的位置的组氨酸；
d)在对应于SEQ ID NO：64的位置15的位置的苏氨酸或缬氨酸，和/或在对应于SEQ IDNO：64的位置203的位置的酪氨酸或缬氨酸；
e)在对应于SEQ ID NO：67的位置199的位置的亮氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：67的位置200的位置的组氨酸；和/或
f)在对应于SEQ ID NO：68的位置199的位置的亮氨酸，在对应于SEQ ID NO：68的位置200的位置的组氨酸，在对应于SEQ ID NO：68的位置201的位置的天冬酰胺，和/或在对应于SEQ ID NO：68的位置202的位置的组氨酸。
实施方案27.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)苏氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置21，亮氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置23，丙氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置25，甘氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置80，丙氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置205，和/或组氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置207；
b)苏氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置21，亮氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置23，和/或异亮氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置24；
c)苏氨酸，其在SEQ ID NO：4的位置21，亮氨酸，其在SEQ ID NO：4的位置23，丙氨酸，其在SEQ ID NO：4的位置25，甘氨酸，其在SEQ ID NO：4的位置80，和/或组氨酸，其在SEQ IDNO：4的位置207；
d)苏氨酸或缬氨酸，其在SEQ ID NO：64的位置15，和/或酪氨酸或缬氨酸，其在SEQ IDNO：64的位置203；
e)亮氨酸，其在SEQ ID NO：67的位置199，和/或组氨酸，其在SEQ ID NO：67的位置200；和/或
f)亮氨酸，其在SEQ ID NO：68的位置199，组氨酸，其在SEQ ID NO：68的位置200，天冬酰胺，其在SEQ ID NO：68的位置201，和/或组氨酸，其在SEQ ID NO：68的位置202。
实施方案28.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含以下氨基酸序列：
a)SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：60、SEQ ID NO：61、SEQ IDNO：62或SEQ ID NO：84；或
b)SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：75或SEQ ID NO：76。
实施方案29.一种多肽，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：60、SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：75或SEQ ID NO：76。
实施方案30.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)在对应于SEQ ID NO：2的位置93的位置的氨基酸取代，或在对应于SEQ ID NO：3的位置93的位置的氨基酸取代；
b)在对应于SEQ ID NO：63的位置87的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：65的位置87的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：66的位置87的位置的氨基酸取代，或在对应于SEQ ID NO：69的位置87的位置的氨基酸取代；或
c)在对应于SEQ ID NO：80的位置198的位置的氨基酸取代，或在对应于SEQ ID NO：81的位置198的位置的氨基酸取代。
实施方案31.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)在SEQ ID NO：2的位置93的氨基酸取代，或在SEQ ID NO：3的位置93的氨基酸取代；
b)在SEQ ID NO：63的位置87的氨基酸取代，在SEQ ID NO：65的位置87的氨基酸取代，在SEQ ID NO：66的位置87的氨基酸取代，或在SEQ ID NO：69的位置87的氨基酸取代；或
c)在SEQ ID NO：80的位置198的氨基酸取代，或在SEQ ID NO：81的位置198的氨基酸取代。
实施方案32.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)在对应于SEQ ID NO：2的位置93的位置的精氨酸，或在对应于SEQ ID NO：3的位置93的位置的精氨酸；
b)在对应于SEQ ID NO：63的位置87的位置的丝氨酸，在对应于SEQ ID NO：65的位置87的位置的丝氨酸取代，在对应于SEQ ID NO：66的位置87的位置的丝氨酸，或在对应于SEQID NO：69的位置87的位置的丝氨酸；或
c)在对应于SEQ ID NO：80的位置198的位置的丙氨酸，或在对应于SEQ ID NO：81的位置198的位置的丙氨酸。
实施方案33.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)精氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置93，或精氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置93；
b)丝氨酸，其在SEQ ID NO：63的位置87，丝氨酸，其在SEQ ID NO：65的位置87，丝氨酸，其在SEQ ID NO：66的位置87，或丝氨酸，其在SEQ ID NO：69的位置87；或
c)丙氨酸，其在SEQ ID NO：80的位置198，或丙氨酸，其在SEQ ID NO：81的位置198。
实施方案34.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含以下氨基酸序列：
a)SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79或SEQ ID NO：84；或
b)SEQ ID NO：70、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74或SEQ ID NO：77；或
c)SEQ ID NO：82或SEQ ID NO：83。
实施方案35.一种多肽，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79、SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：70、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：82或SEQ IDNO：83。
实施方案36.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)在对应于SEQ ID NO：2的位置5的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：2的位置38的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：2的位置39的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：2的位置97的位置的氨基酸取代，和/或在对应于SEQ ID NO：2的位置98的位置的氨基酸取代；或
b)在对应于SEQ ID NO：3的位置5的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：3的位置38的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：3的位置39的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：3的位置97的位置的氨基酸取代，和/或在对应于SEQ ID NO：3的位置98的位置的氨基酸取代。
实施方案37.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)在SEQ ID NO：2的位置5的氨基酸取代，在SEQ ID NO：2的位置38的氨基酸取代，在SEQ ID NO：2的位置39的氨基酸取代，在SEQ ID NO：2的位置97的氨基酸取代，和/或在SEQID NO：2的位置98的氨基酸取代；或
b)在SEQ ID NO：3的位置5的氨基酸取代，在SEQ ID NO：3的位置38的氨基酸取代，在SEQ ID NO：3的位置39的氨基酸取代，在SEQ ID NO：3的位置97的氨基酸取代，和/或在SEQID NO：3的位置98的氨基酸取代。
实施方案38.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)在对应于SEQ ID NO：2的位置5的位置的脯氨酸，在对应于SEQ ID NO：2的位置38的位置的甘氨酸，在对应于SEQ ID NO：2的位置39的位置的精氨酸，在对应于SEQ ID NO：2的位置97的位置的异亮氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：2的位置98的位置的甘氨酸；或
b)在对应于SEQ ID NO：3的位置5的位置的脯氨酸，在对应于SEQ ID NO：3的位置38的位置的甘氨酸，在对应于SEQ ID NO：3的位置39的位置的精氨酸，在对应于SEQ ID NO：3的位置97的位置的异亮氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：3的位置98的位置的甘氨酸。
实施方案39.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)脯氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置5，甘氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置38，精氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置39，异亮氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置97，和/或甘氨酸，其在SEQ IDNO：2的位置98；或
b)脯氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置5，甘氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置38，精氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置39，异亮氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置97，和/或甘氨酸，其在SEQ IDNO：3的位置98。
实施方案40.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含以下氨基酸序列：
a)SEQ ID NO：139、SEQ ID NO：140、SEQ ID NO：141、SEQ ID NO：142、SEQ ID NO：143、SEQ ID NO：144、SEQ ID NO：145、SEQ ID NO：146或SEQ ID NO：147；或
b)SEQ ID NO：148、SEQ ID NO：149、SEQ ID NO：150、SEQ ID NO：151、SEQ ID NO：152、SEQ ID NO：154、SEQ ID NO：155、SEQ ID NO：156或SEQ ID NO：157。
实施方案41.一种多肽，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：139、SEQ ID NO：140、SEQ IDNO：141、SEQ ID NO：142、SEQ ID NO：143、SEQ ID NO：144、SEQ ID NO：145、SEQ ID NO：146、SEQ ID NO：147、SEQ ID NO：148、SEQ ID NO：149、SEQ ID NO：150、SEQ ID NO：151、SEQ IDNO：152、SEQ ID NO：154、SEQ ID NO：155、SEQ ID NO：156或SEQ ID NO：157。
实施方案42.一种多肽，其包含变体IgG Fc多肽，所述变体IgG Fc多肽包含：
a)在对应于SEQ ID NO：1的位置138的位置的酪氨酸或色氨酸，在对应于SEQ ID NO：2的位置137的位置的酪氨酸或色氨酸，在对应于SEQ ID NO：3的位置137的位置的酪氨酸或色氨酸，或在对应于SEQ ID NO：4的位置138的位置的酪氨酸或色氨酸；或
b)在对应于SEQ ID NO：16的位置154的位置的酪氨酸或色氨酸，在对应于SEQ ID NO：80或SEQ ID NO：117的位置154的位置的酪氨酸或色氨酸，或在对应于SEQ ID NO：81或SEQID NO：118的位置154的位置的酪氨酸或色氨酸。
实施方案43.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)酪氨酸或色氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置138，酪氨酸或色氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置137，酪氨酸或色氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置137，或酪氨酸或色氨酸，其在SEQ IDNO：4的位置138；或
b)酪氨酸或色氨酸，其在SEQ ID NO：16的位置154，酪氨酸或色氨酸，其在SEQ ID NO：80或SEQ ID NO：117的位置154，或酪氨酸或色氨酸，其在对应于SEQ ID NO：81或SEQ IDNO：118的位置154的位置。
实施方案44.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含氨基酸序列SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：115、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：121或SEQ IDNO：123。
实施方案45.一种多肽，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：115、SEQID NO：119、SEQ ID NO：121或SEQ ID NO：123。
实施方案46.一种邻接多肽(contiguous polypeptide)，其包含根据前述实施方案中任一项所述的多肽和胰高血糖素样肽-1(GLP1)多肽。
实施方案47.一种邻接多肽，其包含根据前述实施方案中任一项所述的多肽和胰高血糖素多肽。
实施方案48.一种多肽，其包含变体IgG Fc多肽，所述变体IgG Fc多肽包含：
a)在对应于SEQ ID NO：1的位置138的位置的丝氨酸，在对应于SEQ ID NO：2的位置137的位置的丝氨酸，在对应于SEQ ID NO：3的位置137的位置的丝氨酸，在对应于SEQ ID NO：4的位置138的位置的丝氨酸，在对应于SEQ ID NO：16的位置154的位置的丝氨酸，在对应于SEQ ID NO：80或SEQ ID NO：117的位置154的位置的丝氨酸，或在对应于SEQ ID NO：81或SEQ ID NO：118的位置154的位置的丝氨酸；
b)在对应于SEQ ID NO：1的位置140的位置的丙氨酸，在对应于SEQ ID NO：2的位置139的位置的丙氨酸，在对应于SEQ ID NO：3的位置139的位置的丙氨酸，在对应于SEQ ID NO：4的位置140的位置的丙氨酸，在对应于SEQ ID NO：16的位置156的位置的丙氨酸，在对应于SEQ ID NO：80或SEQ ID NO：117的位置156的位置的丙氨酸，或在对应于SEQ ID NO：81或SEQ ID NO：118的位置156的位置的丙氨酸；和/或
c)在对应于SEQ ID NO：1的位置181的位置的苏氨酸，在对应于SEQ ID NO：2的位置180的位置的苏氨酸，在对应于SEQ ID NO：3的位置180的位置的苏氨酸，在对应于SEQ ID NO：4的位置181的位置的苏氨酸，在对应于SEQ ID NO：16的位置197的位置的苏氨酸，在对应于SEQ ID NO：80或SEQ ID NO：117的位置197的位置的苏氨酸，或在对应于SEQ ID NO：81或SEQ ID NO：118的位置197的位置的苏氨酸。
实施方案49.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)丝氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置138，丝氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置137，丝氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置137，丝氨酸，其在SEQ ID NO：4的位置138，丝氨酸，其在SEQ IDNO：16的位置154，丝氨酸，其在SEQ ID NO：80或SEQ ID NO：117的位置154，或丝氨酸，其在SEQ ID NO：81或SEQ ID NO：118的位置154；
b)丙氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置140，丙氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置139，丙氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置139，丙氨酸，其在SEQ ID NO：4的位置140，丙氨酸，其在SEQ IDNO：16的位置156，丙氨酸，其在SEQ ID NO：80或SEQ ID NO：117的位置156，或丙氨酸，其在SEQ ID NO：81或SEQ ID NO：118的位置156；和/或；
c)苏氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置181，苏氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置181，苏氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置181，苏氨酸，其在SEQ ID NO：4的位置181，苏氨酸，其在SEQ IDNO：16的位置197，苏氨酸，其在SEQ ID NO：80或SEQ ID NO：117的位置197，或苏氨酸，其在SEQ ID NO：81或SEQ ID NO：118的位置197。
实施方案50.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含氨基酸序列SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：114、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：122或SEQ IDNO：124。
实施方案51.一种多肽，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：114、SEQ ID NO：116、SEQID NO：120、SEQ ID NO：122或SEQ ID NO：124。
实施方案52.根据前述实施方案中任一项所述的多肽，其中所述多肽被糖基化。
实施方案53.根据实施方案1至51中任一项所述的多肽，其中所述多肽未被糖基化。
实施方案54.一种邻接多肽，其包含根据实施方案48至53中任一项所述的多肽和胰高血糖素样肽-1(GLP1)多肽。
实施方案55.一种邻接多肽，其包含根据实施方案48至53中任一项所述的多肽和胰高血糖素多肽。
实施方案56.一种异二聚体蛋白，其包含根据实施方案46所述的邻接多肽和根据实施方案54所述的邻接多肽。
实施方案57.一种异二聚体蛋白，其包含根据实施方案47所述的邻接多肽和根据实施方案55所述的邻接多肽。
实施方案58.根据实施方案46、47或54至57中任一项所述的邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述GLP1多肽为野生型GLP1多肽，其任选包含氨基酸序列SEQ ID NO：85。
实施方案59.根据实施方案46、47或54至58中任一项所述的邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述GLP1多肽为变体GLP1多肽。
实施方案60.根据实施方案46、47或54至59中任一项所述的邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述GLP1多肽包含氨基酸序列SEQ ID NO：86、SEQ ID NO：87、SEQ ID NO：98或SEQ IDNO：99。
实施方案61.根据实施方案46、47或54至60中任一项所述的邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述胰高血糖素多肽为野生型胰高血糖素多肽，其任选包含氨基酸序列SEQ ID NO：21。
实施方案62.根据实施方案46、47或54至61中任一项所述的邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述胰高血糖素多肽为变体胰高血糖素多肽。
实施方案63.一种异二聚体蛋白，其包含：
i)第一变体犬类IgG Fc多肽，其相对于第一野生型犬类IgG Fc多肽而言包含至少一个氨基酸修饰，和第二变体犬类IgG Fc多肽，其相对于第二野生型犬类IgG Fc多肽而言包含至少一个氨基酸修饰；或
ii)第一变体猫类IgG Fc多肽，其相对于第一野生型猫类IgG Fc多肽而言包含至少一个氨基酸修饰，和第二变体猫类IgG Fc多肽，其相对于第二野生型猫类IgG Fc多肽而言包含至少一个氨基酸修饰，其中：
a)第一变体犬类IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：1的位置138，SEQ ID NO：2的位置137，SEQ ID NO：3的位置137，或SEQ ID NO：4的位置138的位置的氨基酸取代；
b)第二变体犬类IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：1的位置138、位置140和/或位置181，SEQ ID NO：2的位置137、位置139和/或位置180，SEQ ID NO：3的位置137、位置139和/或位置180，或SEQ ID NO：4的位置138、位置140和/或位置181的位置的氨基酸取代；
c)第一变体猫类IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：117或SEQ ID NO：118的位置154、位置156和/或位置197的氨基酸取代；和/或
d)第二变体猫类IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：117，或SEQ ID NO：118的位置154，位置156，和/或位置197的位置的氨基酸取代。
实施方案64.根据实施方案63所述的异二聚体蛋白，其中所述第一野生型犬类IgG Fc多肽和所述第二野生型犬类IgG Fc多肽来自相同的IgG亚型和/或所述第一野生型猫类IgGFc多肽和所述第二野生型猫类IgG Fc多肽来自相同的IgG亚型。
实施方案65.根据实施方案63所述的异二聚体蛋白，其中所述第一野生型犬类IgG Fc多肽和所述第二野生型犬类IgG Fc多肽来自不同的IgG亚型和/或所述第一野生型猫类IgGFc多肽和所述第二野生型猫类IgG Fc多肽来自相同的IgG亚型。
实施方案66.根据实施方案63至65中任一项所述的异二聚体蛋白，其中：
a)所述第一变体犬类IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：1的位置138、SEQ ID NO：2的位置137、SEQ ID NO：3的位置137或SEQ ID NO：4的位置138的位置的酪氨酸或色氨酸；和/或
b)所述第一变体猫类IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：80、SEQ IDNO：81、SEQ ID NO：117或SEQ ID NO：118的位置154的位置的色氨酸。
实施方案67.根据实施方案63至66中任一项所述的异二聚体蛋白，其中：
a)所述第二变体犬类IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：1的位置138的位置的丝氨酸，在对应于SEQ ID NO：1的位置140的位置的丙氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：1的位置181的位置的苏氨酸，在对应于SEQ ID NO：2的位置137的位置的丝氨酸，在对应于SEQ IDNO：2的位置139的位置的丙氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：2的位置180的位置的苏氨酸，在对应于SEQ ID NO：3的位置137的位置的丝氨酸，在对应于SEQ ID NO：3的位置139的位置的丙氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：3的位置180的位置的苏氨酸，和/或在对应于SEQ IDNO：4的位置138的位置的丝氨酸，在对应于SEQ ID NO：4的位置140的位置的丙氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：4的位置181的位置的苏氨酸；和/或
b)所述第二变体猫类IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：80、SEQ IDNO：81、SEQ ID NO：117或SEQ ID NO：118的位置154的位置的丝氨酸，在对应于其位置156的位置的丙氨酸，和/或在对应于其位置197的位置的苏氨酸。
实施方案68.根据实施方案63至67中任一项所述的异二聚体蛋白，其中：
a)所述第一变体犬类IgG Fc多肽包含氨基酸序列SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：10、SEQ IDNO：12、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：113或SEQ ID NO：115；和/或
b)所述第一变体猫类IgG Fc多肽包含氨基酸序列SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：121或SEQ ID NO：123。
实施方案69.根据实施方案63至68中任一项所述的异二聚体蛋白，其中：
a)所述第二变体犬类IgG Fc多肽包含氨基酸序列SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：11、SEQ IDNO：13、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：114或SEQ ID NO：116；和/或
b)所述第二变体猫类IgG Fc多肽包含氨基酸序列SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：122或SEQ ID NO：123。
实施方案70.根据实施方案42至69中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述变体IgG Fc多肽，第一变体IgG Fc多肽，和/或第二变体IgG Fc多肽相对于野生型IgG Fc多肽而言包含至少一个另外的氨基酸修饰且相对于野生型IgG Fc多肽而言具有增强的对蛋白A的结合亲和力。
实施方案71.根据实施方案42至70中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述变体IgG Fc多肽，第一变体IgG Fc多肽，和/或第二变体IgG Fc多肽包含：
a)在对应于SEQ ID NO：1的位置21的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：1的位置23的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：1的位置25的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：1的位置80的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：1的位置205的位置的氨基酸取代，和/或在对应于SEQ ID NO：1的位置207的位置的氨基酸取代；
b)在对应于SEQ ID NO：3的位置21的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：3的位置23的位置的氨基酸取代，和/或在对应于SEQ ID NO：3的位置24的位置的氨基酸取代；或
c)在对应于SEQ ID NO：4的位置21的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：4的位置23的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：4的位置25的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：4的位置80的位置的氨基酸取代，和/或在对应于SEQ ID NO：4的位置207的位置的氨基酸取代。
实施方案72.根据实施方案42至71中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述变体IgG Fc多肽、第一变体IgG Fc多肽和/或第二变体IgG Fc多肽包含：
a)在SEQ ID NO：1的位置21的氨基酸取代，在SEQ ID NO：1的位置23的氨基酸取代，在SEQ ID NO：1的位置25的氨基酸取代，在SEQ ID NO：1的位置80的氨基酸取代，在SEQ IDNO：1的位置205的氨基酸取代，和/或在SEQ ID NO：1的位置207的氨基酸取代；
b)在SEQ ID NO：3的位置21的氨基酸取代，在SEQ ID NO：3的位置23的氨基酸取代，和/或在SEQ ID NO：3的位置24的氨基酸取代；或
c)在SEQ ID NO：4的位置21的氨基酸取代，在SEQ ID NO：4的位置23的氨基酸取代，在SEQ ID NO：4的位置25的氨基酸取代，在SEQ ID NO：4的位置80的氨基酸取代，和/或在SEQID NO：4的位置207的氨基酸取代。
实施方案73.根据实施方案42至72中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述变体IgG Fc多肽、第一变体IgG Fc多肽和/或第二变体IgG Fc多肽包含：
a)在对应于SEQ ID NO：1的位置21的位置的苏氨酸，在对应于SEQ ID NO：1的位置23的位置的亮氨酸，在对应于SEQ ID NO：1的位置25的位置的丙氨酸，在对应于SEQ ID NO：1的位置80的位置的甘氨酸，在对应于SEQ ID NO：1的位置205的位置的丙氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：1的位置207的位置的组氨酸；
b)在对应于SEQ ID NO：3的位置21的位置的苏氨酸，在对应于SEQ ID NO：3的位置23的位置的亮氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：3的位置24的位置的异亮氨酸；或
c)在对应于SEQ ID NO：4的位置21的位置的苏氨酸，在对应于SEQ ID NO：4的位置23的位置的亮氨酸，在对应于SEQ ID NO：4的位置25的位置的丙氨酸，在对应于SEQ ID NO：4的位置80的位置的甘氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：4的位置207的位置的组氨酸。
实施方案74.根据实施方案42至73中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述变体IgG Fc多肽、第一变体IgG Fc多肽和/或第二变体IgG Fc多肽包含：
a)苏氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置21，亮氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置23，丙氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置25，甘氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置80，丙氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置205，和/或组氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置207；
b)苏氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置21，亮氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置23，和/或异亮氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置24；或
c)苏氨酸，其在SEQ ID NO：4的位置21，亮氨酸，其在SEQ ID NO：4的位置23，丙氨酸，其在SEQ ID NO：4的位置25，甘氨酸，其在SEQ ID NO：4的位置80，和/或组氨酸，其在SEQ IDNO：4的位置207。
实施方案75.根据实施方案42至74中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述变体IgG Fc多肽，第一变体IgG Fc多肽，和/或第二变体IgG Fc多肽相对于野生型IgG Fc多肽而言包含至少一个另外的氨基酸修饰且相对于野生型IgG Fc多肽而言具有降低的对CD16的结合亲和力。
实施方案76.根据实施方案42至75中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述变体IgG Fc多肽、第一变体IgG Fc多肽和/或第二变体IgG Fc多肽包含：
a)在对应于SEQ ID NO：2的位置5的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：2的位置38的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：2的位置39的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：2的位置97的位置的氨基酸取代，和/或在对应于SEQ ID NO：2的位置98的位置的氨基酸取代；或
b)在对应于SEQ ID NO：3的位置5的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：3的位置38的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：3的位置39的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：3的位置97的位置的氨基酸取代，和/或在对应于SEQ ID NO：3的位置98的位置的氨基酸取代。
实施方案77.根据实施方案42至76中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述变体IgG Fc多肽、第一变体IgG Fc多肽和/或第二变体IgG Fc多肽包含：
a)在SEQ ID NO：2的位置5的氨基酸取代，在SEQ ID NO：2的位置38的氨基酸取代，在SEQ ID NO：2的位置39的氨基酸取代，在SEQ ID NO：2的位置97的氨基酸取代，和/或在SEQID NO：2的位置98的氨基酸取代；或
b)在SEQ ID NO：3的位置5的氨基酸取代，在SEQ ID NO：3的位置38的氨基酸取代，在SEQ ID NO：3的位置39的氨基酸取代，在SEQ ID NO：3的位置97的氨基酸取代，和/或在SEQID NO：3的位置98的氨基酸取代。
实施方案78.根据实施方案42至77中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述变体IgG Fc多肽、第一变体IgG Fc多肽和/或第二变体IgG Fc多肽包含：
a)在对应于SEQ ID NO：2的位置5的位置的脯氨酸，在对应于SEQ ID NO：2的位置38的位置的甘氨酸，在对应于SEQ ID NO：2的位置39的位置的精氨酸，在对应于SEQ ID NO：2的位置97的位置的异亮氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：2的位置98的位置的甘氨酸；或
b)在对应于SEQ ID NO：3的位置5的位置的脯氨酸，在对应于SEQ ID NO：3的位置38的位置的甘氨酸，在对应于SEQ ID NO：3的位置39的位置的精氨酸，在对应于SEQ ID NO：3的位置97的位置的异亮氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：3的位置98的位置的甘氨酸。
实施方案79.根据实施方案42至78中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述变体IgG Fc多肽、第一变体IgG Fc多肽和/或第二变体IgG Fc多肽包含：
a)脯氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置5，甘氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置38，精氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置39，异亮氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置97，和/或甘氨酸，其在SEQ IDNO：2的位置98；或
b)脯氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置5，甘氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置38，精氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置39，异亮氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置97，和/或甘氨酸，其在SEQ IDNO：3的位置98。
实施方案80.根据实施方案42至79中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述变体IgG Fc多肽、第一变体IgG Fc多肽和/或第二变体IgG Fc多肽相对于野生型犬类IgG Fc多肽而言包含至少一个另外的氨基酸修饰且相对于野生型犬类IgG Fc多肽而言具有降低的对C1q的结合亲和力。
实施方案81.根据实施方案42至80中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述变体IgG Fc多肽、第一变体IgG Fc多肽和/或第二变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQID NO：2的位置93的位置的氨基酸取代，或在对应于SEQ ID NO：3的位置93的位置的氨基酸取代。
实施方案82.根据实施方案42至81中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述变体IgG Fc多肽、第一变体IgG Fc多肽和/或第二变体IgG Fc多肽包含在SEQ IDNO：2的位置93的氨基酸取代，或在SEQ ID NO：3的位置93的氨基酸取代。
实施方案83.根据实施方案42至82中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述变体IgG Fc多肽、第一变体IgG Fc多肽和/或第二变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQID NO：2的位置93的位置的精氨酸，或在对应于SEQ ID NO：3的位置93的位置的精氨酸。
实施方案84.根据实施方案42至83中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述变体IgG Fc多肽、第一变体IgG Fc多肽和/或第二变体IgG Fc多肽包含精氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置93，或精氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置93。
实施方案85.根据实施方案1至84中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述多肽为抗体、抗体融合物或融合多肽。
实施方案86.一种邻接多肽，所述多肽包含：
a)第一胰高血糖素样肽-1(GLP1)多肽(GLP1A)；
b)第一接头(L1)；
c)陪伴动物物种的Fc多肽(Fc)；
d)任选的第二接头(L2)；和
e)任选的第二GLP1多肽(GLP1B)。
实施方案87.根据实施方案65所述的邻接多肽，其包含：
式(I)：GLP1A—L1—Fc；或
式(II)：Fc—L1—GLP1A。
实施方案88.根据实施方案65所述的邻接多肽，其包含：
式(III)：GLP1A—L1—Fc—L2—GLP1B。
实施方案89.根据实施方案86至88中任一项所述的邻接多肽，其中GLP1B若存在则包含与GLP1A相同的氨基酸序列。
实施方案90.一种邻接多肽，所述多肽包含：
a)胰高血糖素样肽-1(GLP1)多肽；
b)第一接头(L1)；
c)Fc多肽(Fc)；
d)第二接头(L2)；和
e)胰高血糖素多肽(Gluc)。
实施方案91.根据实施方案90所述的邻接多肽，其包含：
式(IV)：GLP1—L1—Fc—L2—Gluc；或
式(V)：Gluc—L1—Fc—L2—GLP1。
实施方案92.根据实施方案86至91中任一项所述的邻接多肽，其中GLP1A、GLP1和/或GLP1B若存在则包含野生型GLP1多肽。
实施方案93.根据实施方案86至92中任一项所述的邻接多肽，其中GLP1A、GLP1和/或GLP1B若存在则包含变体GLP1多肽。
实施方案94.根据实施方案86至93中任一项所述的邻接多肽，其中GLP1A、GLP1和/或GLP1B若存在则包含氨基酸序列SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：86、SEQ ID NO：87、SEQ ID NO：98或SEQ ID NO：99。
实施方案95.根据实施方案86至94中任一项所述的邻接多肽，其中所述胰高血糖素多肽包含野生型胰高血糖素多肽，其任选包含氨基酸序列SEQ ID NO：21。
实施方案96.根据实施方案86至95中任一项所述的邻接多肽，其中所述胰高血糖素多肽为变体胰高血糖素多肽。
实施方案97.根据实施方案86至96中任一项所述的邻接多肽，其中所述Fc多肽为人IgGFc。
实施方案98.根据实施方案86至97中任一项所述的邻接多肽，其中所述Fc多肽为人IgG1 Fc、IgG2 Fc、IgG3 Fc或IgG4 Fc。
实施方案99.根据实施方案86至98中任一项所述的邻接多肽，其中所述Fc多肽为陪伴动物物种的Fc。
实施方案100.根据实施方案86至97或99中任一项所述的邻接多肽，其中所述Fc多肽包含：
a)犬类IgG-A Fc、IgG-B Fc、IgG-C Fc或IgG-D Fc；
b)马类IgG1 Fc、IgG2 Fc、IgG3 Fc、IgG4 Fc、IgG5 Fc、IgG6 Fc或IgG7Fc；或
c)猫类IgG1a Fc、IgG1b Fc或IgG2 Fc。
实施方案101.根据实施方案86至100中任一项所述的邻接多肽，其中所述Fc多肽为野生型IgG Fc多肽。
实施方案102.根据实施方案86至100中任一项所述的邻接多肽，其中所述Fc多肽为变体IgG Fc多肽。
实施方案103.根据实施方案86至102中任一项所述的邻接多肽，其中所述Fc多肽包含根据实施方案1至84中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白。
实施方案104.根据实施方案85至102中任一项所述的邻接多肽，其中所述邻接多肽相比于野生型GLP1多肽具有更长的血清半衰期。
实施方案105.根据实施方案86至104中任一项所述的邻接多肽，其中L1和L2若存在则各自独立地为柔性接头。
实施方案106.根据实施方案86至105中任一项所述的邻接多肽，其中L1和L2的氨基酸序列若存在则各自独立地包含100％、至少95％、至少90％、至少85％的丝氨酸和/或甘氨酸氨基酸残基。
实施方案107.根据实施方案86至106中任一项所述的邻接多肽，其中所述邻接多肽包含其C末端的延伸。
实施方案108.根据实施方案86至107中任一项所述的邻接多肽，其中所述邻接多肽在其C末端包含一个甘氨酸残基、两个甘氨酸残基、三个甘氨酸残基、四个甘氨酸残基、五个甘氨酸残基、六个甘氨酸残基、七个甘氨酸残基、八个甘氨酸残基或大于八个甘氨酸残基。
实施方案109.根据实施方案86至108中任一项所述的邻接多肽，其中所述邻接多肽在其C末端包含氨基酸序列SEQ ID NO：88、SEQ ID NO：89、SEQ ID NO：90、SEQ ID NO：91、SEQID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94或SEQ ID NO：95。
实施方案110.根据实施方案86至109中任一项所述的邻接多肽，其中所述邻接多肽包含：
a)氨基酸序列SEQ ID NO：23；SEQ ID NO：24；SEQ ID NO：25；SEQ ID NO：26；SEQ IDNO：27；SEQ ID NO：28；SEQ ID NO：29；SEQ ID NO：30；SEQ ID NO：31；SEQ ID NO：32；SEQ IDNO：33；SEQ ID NO：34；SEQ ID NO：35；SEQ ID NO：36；SEQ ID NO：37；SEQ ID NO：38；SEQ IDNO：39；SEQ ID NO：40；SEQ ID NO：41；SEQ ID NO：42；SEQ ID NO：43；SEQ ID NO：44；SEQ IDNO：45；SEQ ID NO：46；SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105或SEQ ID NO：106；或
b)氨基酸序列SEQ ID NO：52；SEQ ID NO：53；SEQ ID NO：54；SEQ ID NO：55；SEQ IDNO：56；SEQ ID NO：57；SEQ ID NO：58；或SEQ ID NO：59。
实施方案111.一种多肽，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：23；SEQ ID NO：24；SEQ ID NO：25；SEQ ID NO：26；SEQ ID NO：27；SEQ ID NO：28；SEQ ID NO：29；SEQ ID NO：30；SEQ IDNO：31；SEQ ID NO：32；SEQ ID NO：33；SEQ ID NO：34；SEQ ID NO：35；SEQ ID NO：36；SEQ IDNO：37；SEQ ID NO：38；SEQ ID NO：39；SEQ ID NO：40；SEQ ID NO：41；SEQ ID NO：42；SEQ IDNO：43；SEQ ID NO：44；SEQ ID NO：45；SEQ ID NO：46；SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：96，SEQ IDNO：97，SEQ ID NO：52；SEQ ID NO：53；SEQ ID NO：54；SEQ ID NO：55；SEQ ID NO：56；SEQ IDNO：57；SEQ ID NO：58；SEQ ID NO：59；SEQ ID NO：103；SEQ ID NO：104、SEQ ID NO：105或SEQ ID NO：106。
实施方案112.根据前述实施方案中任一项所述的多肽、异二聚体蛋白或邻接多肽，其中所述至少一个氨基酸修饰或取代包含用氨基酸衍生物进行的氨基酸取代。
实施方案113.一种分离的核酸，其编码根据前述实施方案中任一项所述的多肽、异二聚体蛋白或邻接多肽。
实施方案114.一种宿主细胞，其包含根据实施方案113所述的核酸。
实施方案115.一种产生多肽的方法，其包括培养根据实施方案114所述的宿主细胞并分离所述多肽。
实施方案116.一种药物组合物，其包含根据实施方案1至112中任一项所述的多肽、异二聚体蛋白或邻接多肽，和药学上可接受的载体。
实施方案117.增加细胞中cAMP产生的方法，该方法包括在允许所述多肽、异二聚体蛋白或邻接多肽结合至GLP1R的条件下将细胞暴露于根据实施方案1至112或116中任一项所述的多肽、异二聚体蛋白、邻接多肽或药物组合物。
实施方案118.根据实施方案117所述的方法，其中离体地将所述细胞暴露于所述多肽、异二聚体蛋白、邻接多肽或药物组合物。
实施方案119.根据实施方案117所述的方法，其中在活体内将所述细胞暴露于所述多肽、异二聚体蛋白、邻接多肽或药物组合物。
实施方案120.根据实施方案118至119中任一项所述的方法，其中所述细胞为人细胞、犬类细胞、猫类细胞或马类细胞。
实施方案121.一种将多肽递送至受试者的方法，其包括肠胃外地施用根据实施方案1至112或116中任一项所述的多肽、异二聚体蛋白、邻接多肽或药物组合物。
实施方案122.一种将多肽递送至受试者的方法，其包括通过肌内途径、腹膜内途径、脑脊髓内途径、皮下途径、动脉内途径、滑膜内途径、鞘内途径或吸入途径施用根据实施方案1至112或116中任一项所述的多肽、异二聚体蛋白、邻接多肽或药物组合物。
实施方案123.一种治疗患有糖尿病或肥胖的受试者的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据实施方案1至112或116中任一项所述的多肽、异二聚体蛋白、邻接多肽或药物组合物。
实施方案124.根据实施方案123所述的方法，其包括施用胰岛素、DPP4抑制剂、SGLT2抑制剂、双胍类磺酰脲类氯茴苯酸类衍生物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮(TZD)、拟胰淀素(amylinomimetic)、胆酸螯合剂、多巴胺激动剂。
实施方案125.根据实施方案121至124中任一项所述的方法，其中所述受试者为人受试者。
实施方案126.根据实施方案121至124中任一项所述的方法，其中所述受试者为陪伴动物物种。
实施方案127.根据权利要求126所述的方法，其中所述陪伴动物物种为犬类、马类或猫类。
附图简述
图1显示犬类IgG-A、B、C、和D Fc序列的比对。方框表示可能接触蛋白A的区域。
图2A显示具有野生型猫类IgG2铰链与一个二硫键的GLP1-G8/GLP-2G_III_WTfeIgG2(SEQ ID NO：23；该图中的“GLP1 A变体”)和GLP1-G8_I_WTfeIgG2(SEQ ID NO：24；该图中的“GLP1 B变体”)的SDS-PAGE分析，其在不存在或存在还原剂(DTT)的情况下进行。
图2B显示具有变体猫类IgG2铰链与两个二硫键的GLP1-G8/GLP-2G_III_VARfeIgG2(SEQ ID NO：25；该图中的“GLP1 MA变体”)和GLP1-G8_I_VARfeIgG2(SEQ ID NO：26；该图中的“GLP1 MB变体”)的SDS-PAGE分析，其在不存在或存在还原剂(DTT)的情况下进行。
图3显示评价GLP1-G8/GLP1-2G_III_VARfeIgG2(SEQ ID NO：25)和GLP1-G8_I_VARfeIgG2(SEQ ID NO：26)相较于对照(GLP1(7-37)和Extendin-4)的活性的cAMP CHO-K1GLP1R生物分析。
图4显示评价在与CHOK1-GLP1R细胞和cAMP-glo(n＝2)保存一年后GLP1-G8_I_VARfeIgG2(SEQ ID NO：26)(该图中的“GLP1-B”)的活性的基于细胞的生物分析。
图5显示GLP1-G8_I_VARfeIgG2(SEQ ID NO：26)(该图中的“GLP1B”)在37℃在血清中温育24小时(泳道1)、在37℃在PBS中温育24小时(泳道2)，在47℃在PBS中温育24小时(泳道9)的Western印迹分析。使用小鼠抗GLP1抗体。
图6为在皮下施用至5只猫后通过定量ELISA所测得的随时间的GLP1-G8_I_VARfeIgG2(SEQ ID NO:26)的血清浓度曲线。
图7显示在皮下施用至5只猫后通过基于细胞的活性分析所测得的随时间的GLP1-G8_I_VARfeIgG2(SEQ ID NO:26)的血清浓度曲线。0至168小时的平均AUC约为840μg(h)/mL且平均t1/2为36小时。
序列说明
表1提供本文所述示例性序列的列表。
Figure BDA0002437197990000261
Figure BDA0002437197990000271
Figure BDA0002437197990000281
Figure BDA0002437197990000291
Figure BDA0002437197990000301
Figure BDA0002437197990000311
Figure BDA0002437197990000321
Figure BDA0002437197990000331
Figure BDA0002437197990000341
Figure BDA0002437197990000351
Figure BDA0002437197990000361
Figure BDA0002437197990000371
Figure BDA0002437197990000381
Figure BDA0002437197990000391
Figure BDA0002437197990000401
Figure BDA0002437197990000411
Figure BDA0002437197990000421
Figure BDA0002437197990000431
Figure BDA0002437197990000441
Figure BDA0002437197990000451
Figure BDA0002437197990000461
Figure BDA0002437197990000471
Figure BDA0002437197990000481
Figure BDA0002437197990000491
Figure BDA0002437197990000501
Figure BDA0002437197990000511
Figure BDA0002437197990000521
Figure BDA0002437197990000531
Figure BDA0002437197990000541
Figure BDA0002437197990000551
Figure BDA0002437197990000561
Figure BDA0002437197990000571
Figure BDA0002437197990000581
具体实施方案
描述了来自陪伴动物例如犬类、马类和猫类的变体IgG Fc多肽。在一些实施方案中，所述变体IgG Fc多肽具有增加的蛋白A结合，减少的C1q结合，减少的CD16结合至，增强的稳定性，增加的重组产生，增加的铰链二硫键形成，和/或形成异二聚体多肽。在一些实施方案中，抗体、抗体片段或融合蛋白包含变体IgG Fc多肽。也提供了产生或纯化变体IgG Fc多肽的方法和施用变体IgG Fc多肽至陪伴动物的方法。
还提供了涉及邻接多肽和异二聚体多肽的多种实施方案，所述邻接多肽和异二聚体多肽包括一或多个具有改善的血清半衰期的变体GLP1多肽。在一些实施方案中，所述邻接多肽或异二聚体多肽包含GLP1多肽和胰高血糖素多肽，作为双重GLP1受体和胰高血糖素受体激动剂。在一些实施方案中，此类多肽可被用于在陪伴动物例如犬类、猫类、和马类中治疗例如糖尿病、肥胖或相关适应症。
为了读者方便，提供了本文所用的术语的以下定义。
如本文所用的，数值术语诸如KD是基于科学测量计算的，且因此受制于适当的测量误差。在一些情况中，数值术语可包括四舍五入到最接近的有效数字的数值。
如本文所用的，除非另有规定，否则“一(a)”或“一(an)”意指“至少一个”或“一个或多个”。如本文所用的，除非另有规定，否则术语“或”意指“和/或”。在多个从属权利要求的背景下，当其引用在前其它权利要求时“或”的使用仅指替换者中的那些权利要求。
示例性变体IgG Fc多肽
提供新颖的变体IgG Fc多肽，例如，用于增加对蛋白A结合，减少对C1q结合，减少对CD16结合，增强稳定性，增强重组产生，增加铰链二硫键形成，和/或形成异二聚体蛋白分析物的变体IgG Fc多肽。
“氨基酸序列”意指肽或蛋白质中的氨基酸残基的序列。术语“多肽”和“蛋白质”可互换地使用，以指氨基酸残基的聚合物，且不限制最小长度。氨基酸残基的此类聚合物可含有天然或非天然氨基酸残基，且包括，但不限于，氨基酸残基的肽、寡肽、二聚体、三聚体和多聚体。所述定义包括全长蛋白质及其片段二者。术语还包括多肽的表达后修饰，例如，糖基化、唾液酸化、乙酰化、磷酸化等。此外，出于本公开的目的，“多肽”是指包括对天然序列的修饰，诸如缺失、添加和取代(通常是自然界中的保守性取代)的蛋白，只要该蛋白维持期望的活性。这些修饰可以是故意的，例如通过定点诱变，或者可以是偶然的，例如通过产生蛋白质的宿主突变或由于PCR扩增而引起的错误。
“片段可结晶多肽”或“Fc多肽”是抗体分子中与效应分子和细胞相互作用的部分。它包含免疫球蛋白重链的C末端部分。如本文所用，Fc多肽包括完整Fc多肽中的具有一种或多种生物活性的Fc域的片段。在一些实施方案中，Fc多肽的生物活性是结合FcRn的能力。在一些实施方案中，Fc多肽的生物活性是结合C1q的能力。在一些实施方案中，Fc多肽的生物活性是结合CD16的能力。在一些实施方案中，Fc多肽的生物活性是结合蛋白A的能力。Fc多肽的“效应功能”是抗体响应于刺激而完全或部分进行的动作或活动，且可包括补体结合和/或ADCC(抗体依赖性细胞的细胞毒性)诱导。
“IgX Fc”是指衍生自特定抗体同种型(例如IgG、IgA、IgD、IgE、IgM等等)的Fc多肽，其中“X”表示抗体同种型。因此，“IgG Fc”表示所述Fc多肽衍生自γ链，“IgA Fc”表示所述Fc多肽衍生自α链，“IgD Fc”表示所述Fc多肽衍生自δ链，“IgE Fc”表示所述Fc多肽衍生自ε链，“IgM Fc”表示所述Fc多肽衍生自μ链等等。在一些实施方案中，所述IgG Fc多肽包含铰链、CH2和CH3，但不包含CH1或CL。在一些实施方案中，所述IgG Fc多肽包含CH2和CH3，但不包含CH1、铰链或CL。在一些实施方案中，所述IgG Fc多肽包含CH1、铰链、CH2、CH3，有或无CL。“IgX-N Fc”或“IgGXN Fc”表示所述Fc多肽衍生自特定亚类的抗体同种型(诸如犬类IgG亚类IgG-A、IgG-B、IgG-C或IgG-D；猫类IgG亚类IgG1a、IgG1b或IgG2；或马类IgG亚类IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgG5、IgG6或IgG7等等)，其中“N”表示亚类。
“铰链”是指Fc多肽或变体Fc多肽中的富含脯氨酸且包含至少一个位于全长重链恒定区的CH1和CH2之间的半胱氨酸残基的任何部分。
在一些实施方案中，铰链能够在相同的铰链区内，在相同的Fc多肽内，在分开的Fc多肽的铰链区内，或在分开的Fc多肽内形成二硫连接。在一些实施方案中，铰链包含至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个脯氨酸残基。
术语“陪伴动物物种”是指适于陪伴人类的动物。在一些实施方案中，陪伴动物物种为犬类(或狗)、猫类(或猫)或马类(或马)。在一些实施方案中，陪伴动物物种是小哺乳动物，诸如犬类、猫类、狗、猫、兔、白鼬、豚鼠、啮齿动物等。在一些实施方案中，陪伴动物物种是农场动物，诸如马、奶牛、猪等。
在一些实施方案中，IgX Fc多肽或IgX-N Fc多肽衍生自陪伴动物，诸如狗、猫或马。在一些实施方案中，IgG Fc多肽分离自犬类γ重链，诸如IgG-A、IgG-B、IgG-C或IgG-D。在一些实例中，IgG Fc多肽分离自猫类γ重链，诸如IgG1a、IgG1b或IgG2。在其它情况中，IgG Fc多肽分离自马类γ重链，诸如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgG5、IgG6或IgG7。
除非另有指明，否则术语“IgX Fc”和“IgX Fc多肽”包括野生型IgX Fc多肽和变体IgX Fc多肽。
“野生型”是指天然存在的多肽或其片段的未突变的版本。可以重组产生野生型多肽。
在一些实施方案中，野生型IgG Fc多肽包含氨基酸序列SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、SEQ ID NO：80、SEQ IDNO：81、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118。
“变体”是通过单个或多个非自然的氨基酸取代、缺失和/或添加而不同于参比多肽的多肽。在一些实施方案中，变体保留该参比多肽的至少一种生物学活性。在一些实施方案中，变体(例如变体犬类IgG-A Fc、变体犬类IgG-C Fc、变体犬类IgG-D Fc、变体马类IgG2Fc、变体马类IgG5 Fc或变体马类IgG6 Fc)具有参比多肽实质上缺乏的活性。例如，在一些实施方案中，变体犬类IgG-A Fc、变体犬类IgG-C Fc、变体犬类IgG-D Fc、变体马类IgG2Fc、变体马类IgG5 Fc或变体马类IgG6 Fc结合蛋白A。
如本文所用，关于核酸分子或多肽序列的“氨基酸序列同一性百分比(％)”和“同源性”定义为在比对序列和用以实现最大百分比序列同一性而引入缺口(如果需要)后并且不考虑任何保守性取代作为序列同一性的一部分，参比序列中与特定核酸分子或多肽序列中的核苷酸或氨基酸残基相同的核苷酸或氨基酸残基的百分比。用于确定序列同一性百分比的目的的比对可以按本领域技术内的多种方式来实现，例如使用公众可获得的计算机软件，诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或MEGALINETM(DNASTAR)软件。本领域技术人员可以确定用于测量比对的适当参数，包括为了在被比较的序列的全长上实现最大比对所需要的任何算法。
在一些实施方案中，在比对并引入缺口(如果需要的话)以实现最大百分比序列同一性后，并且不考虑任何保守性取代作为序列同一性的一部分，变体与参比核酸分子或多肽具有至少约50％序列同一性。此类变体包括，例如，其中在多肽的N端或C端添加、缺失一个或多个氨基酸残基的多肽。在一些实施方案中，变体与参比核酸或多肽的序列具有至少约50％序列同一性、至少约60％序列同一性、至少约65％序列同一性、至少约70％序列同一性、至少约75％序列同一性、至少约80％序列同一性、至少约85％序列同一性、至少约90％序列同一性、至少约95％序列同一性、至少约97％序列同一性、至少约98％序列同一性、至少约99％序列同一性。
“点突变”是涉及单个氨基酸残基的突变。突变可以是氨基酸的丢失，一个氨基酸残基替代为另一氨基酸，或另外的氨基酸残基的插入。
“氨基酸取代”是指用另一种氨基酸替代多肽中的一个氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸取代是保守性取代。非限制示例性保守性氨基酸取代在表2中示出。可以将氨基酸取代引入感兴趣的分子中，并筛选产物的期望活性，例如，保留/改善的抗原结合、降低的免疫原性、或改善的ADCC或CDC、或提高的药代动力学。
表2
Figure BDA0002437197990000621
可根据常见的侧链特性将氨基酸分组：
(1)疏水性：正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；
(2)中性亲水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；
(3)酸性：Asp、Glu；
(4)碱性：His、Lys、Arg；
(5)影响链取向的残基：Gly、Pro；
(6)芳香族：Trp、Tyr、Phe。
非保守性取代需要将这些类别之一的成员交换为另一类别。
如本文所用的“变体IgG Fc”，是与参比IgG Fc多肽相比区别在于单个或多个氨基酸取代、缺失和/或添加，并实质地保留参比IgG Fc多肽的至少一种生物活性的IgG Fc多肽。
如本文所用，“氨基酸衍生物”是指任何氨基酸、修饰的氨基酸和/或氨基酸类似物，而不是在人类中发现的20种常见的天然氨基酸之一。示例性氨基酸衍生物包括在人类中未发现的天然氨基酸(例如，可能在一些微生物中发现的硒代半胱氨酸和吡咯赖氨酸)和非天然氨基酸。示例性氨基酸衍生物包括但不限于可通过化学产品制造商购得的氨基酸衍生物(例如，于2017年5月6日访问的sigmaaldrich.com/chemistry/chemistry-products.html？TablePage＝16274965，其通过引用并入本文)。可使用利用宿主细胞、源自真细菌合成酶的正交氨酰基-tRNA合成酶、正交tRNA和氨基酸衍生物的翻译系统在特定位置处将一种或多种氨基酸衍生物掺入多肽中。有关进一步说明，参见，例如，美国专利号9,624,485。
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含用氨基酸衍生物进行的氨基酸取代。在一些实施方案中，所述氨基酸衍生物为丙氨酸衍生物、半胱氨酸衍生物、天冬氨酸衍生物、谷氨酸衍生物、苯丙氨酸衍生物、甘氨酸衍生物、组氨酸衍生物、异亮氨酸衍生物、赖氨酸衍生物、亮氨酸衍生物、甲硫氨酸衍生物、天冬酰胺衍生物、脯氨酸衍生物、谷氨酰胺衍生物、精氨酸衍生物、丝氨酸衍生物、苏氨酸衍生物、缬氨酸衍生物、色氨酸衍生物或酪氨酸衍生物。
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含陪伴动物物种的变体IgG Fc多肽。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含变体犬类IgG Fc多肽、变体马类IgG Fc多肽或猫类IgGFc多肽。
具有修饰的蛋白A结合的示例性变体IgG Fc多肽
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽具有修饰的蛋白A结合亲和力。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽具有增加的对蛋白A的结合亲和力。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽可用蛋白A柱色谱纯化。
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：1的位置21、位置23、位置25、位置80、位置205和/或位置207的位置的氨基酸取代。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：3的位置21、位置23和/或位置24的位置的氨基酸取代。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：4的位置21、位置23、位置25、位置80和/或位置207的位置的氨基酸取代。
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：64的位置15和/或位置203的位置的氨基酸取代。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQ IDNO：67的位置199和/或位置200的位置的氨基酸取代。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：68的位置199、位置200、位置201和/或202的位置的氨基酸取代。
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在SEQ ID NO：1的位置21、位置23、位置25、位置80、位置205和/或位置207的氨基酸取代。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在SEQ ID NO：3的位置21、位置23和/或位置24的氨基酸取代。在一些实施方案中，变体IgGFc多肽包含在SEQ ID NO：3的位置21、位置23、位置25、位置80和/或位置207的氨基酸取代。
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在SEQ ID NO：64的位置15和/或位置203的氨基酸取代。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在SEQ ID NO：67的位置199和/或位置200的氨基酸取代。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在SEQ ID NO：68的位置199、位置200、位置201和/或位置202的氨基酸取代。
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：1的位置21的位置的苏氨酸，在对应于SEQ ID NO：1的位置23的位置的亮氨酸，在对应于SEQ ID NO：1的位置25的位置的丙氨酸，在对应于SEQ ID NO：1的位置80的位置的甘氨酸，在对应于SEQ ID NO：1的位置205的位置的丙氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：1的位置207的位置的组氨酸。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：3的位置21的位置的苏氨酸，在对应于SEQ ID NO：3的位置23的位置的亮氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：3的位置24的位置的异亮氨酸。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：4的位置21的位置的苏氨酸，在对应于SEQ ID NO：4的位置23的位置的亮氨酸，在对应于SEQ ID NO：4的位置25的位置的丙氨酸，在对应于SEQ ID NO：3的位置80的位置的甘氨酸，和/或在对应于SEQID NO：4的位置207的位置的组氨酸。
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：64的位置15的位置的苏氨酸或缬氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：64的位置203的位置的酪氨酸或缬氨酸。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：67的位置199的位置的亮氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：67的位置200的位置的组氨酸。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：68的位置199的位置的异亮氨酸，在对应于SEQ ID NO：68的位置200的位置的组氨酸，在对应于SEQ ID NO：68的位置201的位置的天冬酰胺，和/或在对应于SEQ ID NO：68的位置202的位置的组氨酸。
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含苏氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置21，亮氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置23，丙氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置25，甘氨酸，其在SEQ IDNO：1的位置80，丙氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置205，和/或组氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置207。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含苏氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置21，亮氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置23，和/或异亮氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置24。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含苏氨酸，其在SEQ ID NO：4的位置21，亮氨酸，其在SEQ ID NO：4的位置23，丙氨酸，其在SEQ ID NO：4的位置25，甘氨酸，其在SEQ ID NO：4的位置80，和/或组氨酸，其在SEQ ID NO：4的位置207。
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含苏氨酸或缬氨酸，其在SEQ ID NO：64的位置15，和/或酪氨酸或缬氨酸，其在SEQ ID NO：64的位置203。在一些实施方案中，变体IgGFc多肽包含亮氨酸，其在SEQ ID NO：67的位置199，和/或组氨酸，其在SEQ ID NO：67的位置200。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含异亮氨酸，其在SEQ ID NO：68的位置199，组氨酸，其在SEQ ID NO：68的位置200，天冬酰胺，其在SEQ ID NO：68的位置201，和/或组氨酸，其在SEQ ID NO：68的位置202。
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含氨基酸序列SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：60、SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62或SEQ ID NO：84。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：75或SEQ ID NO：76。
具有修饰的CD16结合的示例性变体IgG Fc多肽
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽具有修饰的CD16结合亲和力。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽具有降低的对CD16的结合亲和力。在一些实施方案中，变体IgG Fc可具有降低的ADCC免疫应答。
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：2的位置5、位置38、位置39、位置97和/或位置98的位置的氨基酸取代。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：3的位置5、位置38、位置39、位置97和/或位置98的位置的氨基酸取代。
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在SEQ ID NO：2的位置5、位置38、位置39、位置97和/或位置98的氨基酸取代。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在SEQ IDNO：3的位置5、位置38、位置39、位置97和/或位置98的氨基酸取代。
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：2的位置5的位置的脯氨酸，在对应于位置38的位置的甘氨酸，在对应于位置39的位置的精氨酸，在对应于位置97的位置的异亮氨酸，和/或在对应于位置98的位置的甘氨酸。在一些实施方案中，变体IgGFc多肽包含在对应于SEQ ID NO：3的位置5的位置的脯氨酸，在对应于位置38的位置的甘氨酸，在对应于位置39的位置的精氨酸，在对应于位置97的位置的异亮氨酸，和/或在对应于位置98的位置的甘氨酸。
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含脯氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置5，甘氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置38，精氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置39，异亮氨酸，其在SEQ IDNO：2的位置97，和/或甘氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置98。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含脯氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置5，甘氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置38，精氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置39，异亮氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置97，和/或甘氨酸，其在SEQID NO：3的位置98。
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含氨基酸序列SEQ ID NO：139、SEQ ID NO：140、SEQ ID N：141、SEQ ID NO：142、SEQ ID NO：143、SEQ ID NO：144、SEQ ID NO：145、SEQID NO：146、SEQ ID NO：147、SEQ ID NO：148、SEQ ID NO：149、SEQ ID NO：150、SEQ ID NO：151、SEQ ID NO：152、SEQ ID NO：154、SEQ ID NO：155、SEQ ID NO：156或SEQ ID NO：157。
具有修饰的C1q结合的示例性变体IgG Fc多肽
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽具有修饰的C1q结合亲和力。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽具有降低的对C1q的结合亲和力。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽可具有降低的补体结合。在一些实施方案中，变体IgG Fc可具有降低的补体介导的免疫应答。
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：2的位置93的位置的氨基酸取代。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：3的位置93的位置的氨基酸取代。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：63的位置87的位置的氨基酸取代。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：65的位置87的位置的氨基酸取代。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQID NO：66的位置87的位置的氨基酸取代。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：80的位置198的位置的氨基酸取代。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：81的位置198的位置的氨基酸取代。
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在SEQ ID NO：2的位置93的氨基酸取代。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在SEQ ID NO：3的位置93的氨基酸取代。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在SEQ ID NO：63的位置87的氨基酸取代。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在SEQ ID NO：65的位置87的氨基酸取代。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在SEQ ID NO：66的位置87的氨基酸取代。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在SEQ ID NO：80的位置198的氨基酸取代。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在SEQ ID NO：81的位置198的氨基酸取代。
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：2的位置93的位置的精氨酸。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：3的位置93的位置的精氨酸。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：63的位置87的位置的丝氨酸。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：65的位置87的位置的丝氨酸取代。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：66的位置87的位置的丝氨酸。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：80的位置198的位置的丙氨酸。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：81的位置198的位置的丙氨酸。
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含精氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置93。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在SEQ ID NO：3的位置93的氨基酸取代。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含丝氨酸，其在SEQ ID NO：63的位置87。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含丝氨酸，其在SEQ ID NO：65的位置87。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含丝氨酸，其在SEQ ID NO：66的位置87。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含丙氨酸，其在SEQ ID NO：80的位置198。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含丙氨酸，其在SEQ ID NO：81的位置198。
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含氨基酸序列SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79或SEQ ID NO：84。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含氨基酸序列SEQ ID NO：70、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74或SEQ ID NO：77。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含氨基酸序列SEQ ID NO：82或SEQ ID NO：83。
具有修饰的链间二硫连接的示例性变体IgG Fc多肽
在一些实施方案中，变体猫类IgG Fc多肽相对于野生型猫类IgG Fc多肽具有至少一个另外的链间二硫连接。在一些实施方案中，变体猫类IgG Fc多肽在铰链区中具有至少一个另外的链间二硫连接。在一些实施方案中，具有至少一个另外的链间二硫连接的变体猫类IgG2 Fc多肽相对于野生型猫类IgG Fc多肽具有增加的链间稳定性。在一些实施方案中，变体IgG多肽相对于野生型IgG Fc多肽具有对铰链区的至少一个氨基酸修饰。在一些实施方案中，所述野生型IgG Fc多肽为野生型猫类或马类IgG Fc多肽。在一些实施方案中，所述变体IgG Fc多肽包含铰链区或铰链区的一部分，其来自不同同种型的IgG Fc多肽。在一些实施方案中，所述变体IgG Fc多肽包含来自野生型猫类IgG-1a Fc多肽、来自野生型猫类IgG-1b Fc多肽或来自野生型马类IgG1 Fc多肽的铰链区。在一些实施方案中，变体IgG2 Fc多肽相对于野生型IgG Fc多肽而言具有增加的重组产生和/或增加的铰链二硫键形成。在一些实施方案中，所述增加的重组产生和/或增加的铰链二硫键形成可通过SDS-PAGE分析在还原和/或非还原条件下确定。
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽在对应于SEQ ID NO：16的位置8、位置9、位置10、位置11、位置12、位置13、位置14、位置15或位置16的位置包含半胱氨酸。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含半胱氨酸，其在SEQ ID NO：16的位置8、位置9、位置10、位置11、位置12、位置13、位置14、位置15或位置16。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含SEQ IDNO：17。
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽在对应于SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：80、SEQID NO：81、SEQ ID NO：117或SEQ ID NO：118的位置16的位置包含氨基酸取代。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：129的位置3的位置和/或在对应于SEQID NO：129的位置20的位置的氨基酸取代。
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽在SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：117或SEQ ID NO：118的位置16包含氨基酸取代。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：129的位置3的位置和/或在对应于SEQ ID NO：129的位置20的位置的氨基酸取代。
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽在对应于SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：80、SEQID NO：81、SEQ ID NO：117或SEQ ID NO：118的位置16的位置包含脯氨酸。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽在对应于SEQ ID NO：129的位置3的位置包含丝氨酸和/或在对应于SEQID NO：129的位置20的位置包含脯氨酸。
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含脯氨酸，其在SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：117或SEQ ID NO：118的位置16。在一些实施方案中，变体IgGFc多肽包含丝氨酸，其在SEQ ID NO：129的位置3，和/或脯氨酸，其在SEQ ID NO：129的位置20。
在一些实施方案中，所述变体IgG Fc多肽包含SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：125或SEQ ID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130、SEQ ID NO：131、SEQ ID NO：132、SEQ ID NO：133、SEQ ID N：134、SEQ ID NO：135。
异二聚体多肽的示例性变体IgG Fc多肽
在某些实施方案中，本文所提供的异二聚体多肽为双特异性抗体。双特异性抗体对于两种不同表位或靶分子具有结合特异性。在一些实施方案中，双特异性抗体结合至相同靶分子的两个不同表位。双特异性抗体可为全长抗体或抗体片段。
在一些实施方案中，所述异二聚体多肽包含第一变体IgG Fc多肽和第二变体IgGFc多肽，所述第一变体IgG Fc多肽包含“节”突变，所述第二变体IgG Fc多肽包含“穴”突变。非限制示例性节和穴突变例如描述于Merchant,A.M.et al.An efficient route tohuman bispecific IgG.Nat Biotechnol，16(7):677-81(1998)中。
在一些实施方案中，变体犬类或变体猫类IgG Fc多肽包含节突变。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽在对应于SEQ ID NO：1的位置138的位置包含酪氨酸或色氨酸。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽在对应于SEQ ID NO：2的位置137的位置包含酪氨酸或色氨酸。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽在对应于SEQ ID NO：3的位置137的位置包含酪氨酸或色氨酸。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽在对应于SEQ ID NO：4的位置138的位置包含酪氨酸或色氨酸。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽在对应于SEQ ID NO：16、SEQ IDNO：80、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：117或SEQ ID NO：118的位置154的位置包含色氨酸。
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含酪氨酸或色氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置138。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含酪氨酸或色氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置137。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含酪氨酸或色氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置137。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含酪氨酸或色氨酸，其在SEQ ID NO：4的位置138。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含色氨酸，其在SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：117或SEQ ID NO：118的位置154。
在一些实施方案中，包含节突变的变体IgG Fc多肽包含氨基酸序列SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：115、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：121或SEQ ID NO：123。
在一些实施方案中，变体犬类或变体猫类IgG Fc多肽包含穴突变。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽在对应于位置138的位置包含丝氨酸，在对应于位置140的位置包含丙氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：1的位置181的位置包含苏氨酸。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽在对应于SEQ ID NO：2的位置137的位置包含丝氨酸，在对应于SEQ ID NO：2的位置139的位置包含丙氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：2的位置180的位置包含苏氨酸。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽在对应于SEQ ID NO：3的位置137的位置包含丝氨酸，在对应于SEQ ID NO：3的位置139的位置包含丙氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：3的位置180的位置包含苏氨酸。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：4的位置138的位置包含丝氨酸，在对应于SEQ ID NO：4的位置140的位置包含丙氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：4的位置181的位置包含苏氨酸。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽在对应于SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：117或SEQ ID NO：118的位置154的位置包含丝氨酸，在对应于SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：81、SEQ IDNO：117或SEQ ID NO：118的位置156的位置包含丙氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：16、SEQID NO：80、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：117或SEQ ID NO：118的位置197的位置包含苏氨酸。
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含丝氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置138，丙氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置140，和/或苏氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置181。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含丝氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置137，丙氨酸，其在SEQ IDNO：2的位置139，和/或苏氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置181。在一些实施方案中，变体IgGFc多肽包含丝氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置137，丙氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置139，和/或苏氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置181。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含丝氨酸，其在SEQ ID NO：4的位置138，丙氨酸，其在SEQ ID NO：4的位置140，和/或苏氨酸，其在SEQID NO：4的位置181。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽包含丝氨酸，其在SEQ ID NO：16的位置197、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：117或SEQ ID NO：118的位置154，丙氨酸，其在SEQ ID NO：16的位置197、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：117或SEQ IDNO：118的位置156，和/或苏氨酸，其在SEQ ID NO：16的位置197、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：117或SEQ ID NO：118。
在一些实施方案中，包含穴突变的变体IgG Fc多肽包含氨基酸序列SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：114、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：122或SEQ ID NO：124。
在一些实施方案中，邻接多肽包含GLP1多肽和变体犬类或猫类IgG Fc多肽，其包含节突变。在一些实施方案中，邻接多肽包含胰高血糖素多肽和变体犬类或猫类IgG Fc多肽，其包含节突变。在一些实施方案中，邻接多肽包含GLP1多肽和变体犬类或猫类IgG Fc多肽，其包含穴突变。在一些实施方案中，邻接多肽包含胰高血糖素多肽和变体犬类或猫类IgG Fc多肽，其包含节突变。
在一些实施方案中，所述异二聚体多肽包含第一邻接多肽和第二邻接多肽，所述第一邻接多肽包含GLP1多肽和变体犬类或猫类IgG Fc多肽，其包含节突变，所述第二邻接多肽包含胰高血糖素多肽和变体犬类或猫类IgG Fc多肽，其包含穴突变。在一些实施方案中，所述异二聚体多肽包含第一邻接多肽和第二邻接多肽，所述第一邻接多肽包含胰高血糖素多肽和变体犬类或猫类IgG Fc多肽，其包含节突变，所述第二邻接多肽包含GLP1多肽和变体犬类或猫类IgG Fc多肽，其包含穴突变。
示例性GLP1多肽和胰高血糖素多肽
如本文所用的“GLP1”或“GLP1多肽”是包含结合至胰高血糖素样肽1受体(GLP1R)的整体或片段化的胰高血糖素样肽-1的多肽。
例如，“GLP1”是指来自任何脊椎动物来源的GLP1多肽，所述脊椎动物包括哺乳动物例如灵长类(例如人类和短尾猴)、啮齿类(例如小鼠和大鼠)和陪伴动物(例如狗、猫和马类)，除非另有指明。在一些实施方案中，GLP1多肽为野生型GLP1多肽，诸如GLP1(7-37)(SEQID N：85)。在一些实施方案中，GLP1多肽为变体GLP1多肽，例如GLP1(7-36)(SEQ ID NO：98)、GLP1(7-35)(SEQ ID NO：99)、GLP1-S8(7-35)(SEQ ID NO：86)或GLP1-G8(7-35)(SEQID NO：87)。在一些实施方案中，GLP1包含氨基酸序列SEQ ID NO：20。
如本文所用的“GLP1R”是包含能够结合至野生型GLP1的整体或片段化的胰高血糖素样肽1受体的多肽。
例如，“GLP1R”是指来自任何脊椎动物来源的GLP1R多肽，所述脊椎动物包括哺乳动物例如灵长类(例如人类和短尾猴)、啮齿类(例如小鼠和大鼠)和陪伴动物(例如狗、猫和马类)，除非另有指明。在一些实施方案中，GLP1R为结合野生型GLP1多肽的细胞外域片段。在一些实施方案中，猫类GLP1R包含氨基酸序列SEQ ID NO：49。在一些实施方案中，猫类GLP1R包含氨基酸序列SEQ ID NO：48。
“细胞外域”(“ECD”)是多肽从跨膜域延伸出并进入至细胞外空间的部分。如本文所用，术语“细胞外域”可包含完整的细胞外域或可包含缺少一或多个氨基酸的截短的细胞外域，其结合至其配体。细胞外域的组合可依赖于用于确定膜中氨基酸是什么的算法。对于指定蛋白，不同的算法可预测不同的细胞外域，且不同的系统可表达不同的细胞外域。
如本文所用的“胰高血糖素”或“胰高血糖素多肽”是包含结合至胰高血糖素受体的整体或片段化的胰高血糖素的多肽。
例如，“胰高血糖素”是指来自任何脊椎动物来源的胰高血糖素多肽，所述脊椎动物包括哺乳动物诸如灵长类(例如人类和短尾猴)、啮齿类(例如小鼠和大鼠)和陪伴动物(例如狗、猫和马类)，除非另有指明。在一些实施方案中，胰高血糖素多肽为野生型胰高血糖素多肽，诸如SEQ ID NO：21。
示例性变体IgG Fc多肽和融合分子
多肽和其它分子可包含变体IgG Fc多肽。在一些实施方案中，融合分子包含变体IgG Fc多肽，诸如本文所述的变体IgG Fc多肽。在一些实施方案中，抗体或抗体片段包含变体IgG Fc多肽，诸如本文所述的变体IgG Fc多肽。
如本文所用的“融合分子”，是指包含一或多个“融合配偶体”的分子。在一些实施方案中，所述融合配偶体共价连接(“融合”)。如果两个融合配偶体都是多肽，则所述融合配偶体多肽可为邻接氨基酸序列(即邻接多肽)的一部分。第一融合配偶体多肽可连接至第二融合配偶体的N末端或C末端。在一些实施方案中，从编码两种融合配偶体的编码序列将所述融合配偶体翻译为单一多肽。融合配偶体可以以其它方式共价连接，例如除肽键之外的化学连接。可使用多种将多肽共价连接至其它分子(例如，融合配偶体)的已知方法。在其它实施方案中，融合配偶体通过“接头”融合，所述接头包含至少一个氨基酸或化学部分。在一些实施方案中，融合配偶体经非共价连接。在一些此类实施方案中，其可例如使用结合对进行连接。示例性结合对包括但不限于生物素和抗生物素蛋白或链霉亲和素、抗体及其抗原等等。
在一些实施方案中，所述融合配偶体包括IgG Fc多肽和至少一个GLP1多肽。在一些实施方案中，所述融合配偶体包括IgG Fc多肽、GLP1多肽和胰高血糖素多肽。在一些实施方案中，GLP1多肽可连接至IgG Fc多肽的N末端或C末端。在一些实施方案中，胰高血糖素多肽可连接IgG Fc多肽的N末端或C末端。
本文的术语“邻接多肽”用于指代不间断的氨基酸序列。邻接多肽通常从单一连续的DNA序列翻译而来。其可通过遗传工程制备，所述遗传工程例如为：从第一蛋白的DNA序列中移除终止密码子，然后附接第二蛋白框内的DNA序列，使得所述DNA序列表达为单一蛋白。通常，其通过将cDNA克隆至现有基因的框内载体而实现。
“接头”是指将第一多肽与第二多肽连接的一或多个氨基酸残基。
在一些实施方案中，所述接头为柔性、非结构性接头。在一些实施方案中，所述接头为富含甘氨酸、富含丝氨酸或富含甘氨酸和丝氨酸的接头。在一些实施方案中，接头包含100％、至少95％、至少90％或至少85％的丝氨酸和/或甘氨酸氨基酸残基。
如本文所用，“延伸”是指连接至多肽的C末端或N末端的一或多个氨基酸残基。
在一些实施方案中，延伸是柔性的。在一些实施方案中，所述延伸增加了多肽的柔性，而不干扰该多肽的生物学活性。在一些实施方案中，所述延伸增加了多肽的溶解性。在一些实施方案中，所述延伸包含一或多个甘氨酸残基。在一些实施方案中，所述延伸包含一个甘氨酸(SEQ ID NO：88)、两个甘氨酸残基(SEQ ID NO：89)、三个甘氨酸残基(SEQ ID NO：90)、四个甘氨酸残基(SEQ ID NO：91)、五个甘氨酸残基(SEQ ID NO：92)、六个甘氨酸残基(SEQ ID NO：93)、七个甘氨酸残基(SEQ ID NO：94)、八个甘氨酸残基(SEQ ID NO：95)或更多个甘氨酸残基。
在一些实施方案中，所述邻接多肽包含：IgG Fc多肽，其包含以下中的任一氨基酸序列：SEQ ID NO：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、100、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、167、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198或199；以及GLP1多肽，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：85。在一些实施方案中，所述邻接多肽包含：IgG Fc多肽，其包含以下中的任一氨基酸序列：SEQ ID NO：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、100、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、167、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198或199；以及GLP1多肽，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：86。在一些实施方案中，所述邻接多肽包含：IgGFc多肽，其包含以下中的任一氨基酸序列：SEQ ID NO：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、100、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、167、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198或199；以及GLP1多肽，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：87。在一些实施方案中，所述邻接多肽包含：IgG Fc多肽，其包含以下中的任一氨基酸序列：SEQ ID NO：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、100、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、167、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198或199；以及GLP1多肽，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：98。在一些实施方案中，所述邻接多肽包含：IgG Fc多肽，其包含以下中的任一氨基酸序列：SEQ ID NO：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、100、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、167、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198或199；以及GLP1多肽，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：99。
在一些实施方案中，所述邻接多肽包含：IgG Fc多肽，其包含以下中的任一氨基酸序列：SEQ ID NO：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、100、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、167、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198或199；以及胰高血糖素多肽，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：21。
在一些实施方案中，邻接多肽包含第一GLP1多肽(GLP1A)、第一接头(L1)、陪伴动物物种的Fc多肽、任选的第二接头(L2)和任选的第二GLP1多肽(GLP1B)。在一些实施方案中，所述邻接多肽包含：
式(I)：GLP1A—L1—Fc；
式(II)：Fc—L1—GLP1A；或
式(III)：GLP1A—L1—Fc—L2—GLP1B。
在一些实施方案中，邻接多肽包含GLP1多肽、第一接头(L1)、Fc多肽、第二接头(L2)和胰高血糖素多肽(Gluc)。在一些实施方案中，所述邻接多肽包含：
式(IV)：GLP1—L1—Fc—L2—Gluc；或
式(V)：Gluc—L1—Fc—L2—GLP1。
在一些实施方案中，所述GLP1融合分子相较于野生型GLP1多具有增加的血清半衰期肽。本文所述的GLP1融合分子的增加的半衰期相比于野生型GLP1多肽可需要较低剂量以及较低频率的给药方案。
在一些实施方案中，GLP1B若存在则包含与GLP1A相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，GLP1、GLP1A或GLP1B若存在则包含野生型GLP1多肽。在一些实施方案中，GLP1、GLP1A或GLP1B若存在则包含变体GLP1多肽。在一些实施方案中，GLP1、GLP1A或GLP1B若存在则包含氨基酸序列SEQ ID NO：85、SEQ ID NO：86、SEQ ID NO：87、SEQID NO：98或SEQ ID NO：99。
在一些实施方案中，所述胰高血糖素多肽包含野生型胰高血糖素多肽。在一些实施方案中，所述胰高血糖素多肽包含氨基酸序列SEQ ID NO：21。在一些实施方案中，所述胰高血糖素多肽包含变体胰高血糖素多肽。
在一些实施方案中，所述Fc多肽为人IgG Fc。在一些实施方案中，所述Fc多肽为人IgG1 Fc、人IgG2 Fc、人IgG3 Fc或人IgG4 Fc。在一些实施方案中，所述Fc多肽为变体人IgGFc。
在一些实施方案中，所述Fc多肽为IgG Fc，其来自陪伴动物。在一些实施方案中，所述Fc多肽为犬类IgG-A Fc、犬类IgG-B Fc、犬类IgG-C Fc、犬类IgG-D Fc。在一些实施方案中，所述Fc为马类IgG1 Fc、马类IgG2 Fc、马类IgG3 Fc、马类IgG4 Fc、马类IgG5 Fc、马类IgG6 Fc或马类IgG7 Fc。在一些实施方案中，所述Fc为猫类IgG1a Fc、猫类IgG1b Fc或猫类IgG2 Fc。
在一些实施方案中，所述Fc多肽为变体IgG Fc。在一些实施方案中，所述FC多肽为变体犬类IgG-A Fc、变体犬类IgG-B Fc、变体犬类IgG-C Fc、变体犬类IgG-D Fc。在一些实施方案中，所述Fc为变体马类IgG1 Fc、变体马类IgG2 Fc、变体马类IgG3 Fc、变体马类IgG4Fc、变体马类IgG5 Fc、变体马类IgG6 Fc或变体马类IgG7 Fc。在一些实施方案中，所述Fc为变体猫类IgG1a Fc、变体猫类IgG1b Fc或变体猫类IgG2 Fc。
在一些实施方案中，L1和L2若存在则各自独立地为柔性接头。在一些实施方案中，所述L1和L2的氨基酸序列若存在则各自独立地包含100％、至少95％、至少90％、至少85％的丝氨酸和/或甘氨酸氨基酸残基。
在一些实施方案中，所述邻接多肽包含其C末端的延伸。在一些实施方案中，所述邻接多肽在其C末端包含一个甘氨酸、两个甘氨酸残基、三个甘氨酸残基、四个甘氨酸残基、五个甘氨酸残基、六个甘氨酸残基、七个甘氨酸残基、八个甘氨酸残基或大于八个甘氨酸残基。在一些实施方案中，所述邻接多肽在其C末端包含氨基酸序列SEQ ID NO：88、SEQ IDNO：89、SEQ ID NO：90、SEQ ID NO：91、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94或SEQID NO：95。
在一些实施方案中，所述邻接多肽包含氨基酸序列SEQ ID NO：23；SEQ ID NO：24；SEQ ID NO：25；SEQ ID NO：26；SEQ ID NO：27；SEQ ID NO：28；SEQ ID NO：29；SEQ ID NO：30；SEQ ID NO：31；SEQ ID NO：32；SEQ ID NO：33；SEQ ID NO：34；SEQ ID NO：35；SEQ IDNO：36；SEQ ID NO：37；SEQ ID NO：38；SEQ ID NO：39；SEQ ID NO：40；SEQ ID NO：41；SEQ IDNO：42；SEQ ID NO：43；SEQ ID NO：44；SEQ ID NO：45；SEQ ID NO：46；SEQ ID NO：47，SEQ IDNO：96，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：52；SEQ ID NO：53；SEQ ID NO：54；SEQ ID NO：55；SEQ IDNO：56；SEQ ID NO：57；SEQ ID NO：58；SEQ ID NO：59；SEQ ID NO：103；SEQ ID NO：104；SEQID NO：105；或SEQ ID NO：106。
编码本文所述的感兴趣的多肽诸如变体IgG Fc多肽或其它多肽的核苷酸序列，可插入适于在所选定的宿主细胞中表达的表达载体中。可通过对转染有含所述核苷酸序列的表达载体的宿主细胞进行培养而表达本文所述的变体IgG Fc多肽或其它多肽。
“载体”是可用于使DNA序列从一个生物体转移至另一个或可用于表达感兴趣的基因的质粒。载体通常包括复制起点和调控感兴趣的基因的表达的调控序列，且可或可能不携带选择性标记基因，诸如抗生素抗性基因。载体适用于待在其中表达的宿主细胞。当感兴趣的基因存在于载体中时，载体可称为“重组载体”。
“宿主细胞”是指可或已经接受载体或分离的多核苷酸的细胞。宿主细胞可以是原核细胞或真核细胞。示例性真核细胞包括哺乳动物细胞，诸如灵长类或非灵长类动物细胞；真菌细胞，诸如酵母；植物细胞；和昆虫细胞。非限制性示例性哺乳动物细胞包括，但不限于，NS0细胞、
Figure BDA0002437197990000791
细胞(Cru细胞)、293细胞和CHO细胞，及其衍生物，诸如293-6E、DG44、CHO-S和CHO-K细胞。宿主细胞包括单个宿主细胞的后代，且由于自然、偶然或故意的突变，所述后代不一定与原始亲本细胞完全相同(在形态或在基因组DNA互补物上)。宿主细胞包括在体内转染有编码本文提供的氨基酸序列的多核苷酸的细胞。
如本文所用的术语“分离的”是指已经与通常在自然界中发现或产生的至少一些组分分离的分子。例如，当多肽与产生多肽的细胞的至少一些组分分离时，多肽称为“分离的”。在表达后由细胞分泌多肽的情况下，将含有多肽的上清液与产生该多肽的细胞物理分离，被认为是在“分离”该多肽。类似地，当多核苷酸不是通常在自然界中发现的较大多核苷酸(诸如，例如，在DNA多核苷酸的情况下，基因组DNA或线粒体DNA)的一部分或在其中与产生它的细胞的至少一些组分(例如，在RNA多苷酸的情况下)分离时，多核苷酸被称为“分离的”。因此，宿主细胞内的载体中含有的DNA多核苷酸可被称为“分离的”。
“信号序列”是指促进感兴趣的多肽的分泌且通常通过将多肽输出至所述细胞表面膜的外部而裂解的氨基酸残基的序列或编码其的多核苷酸序列。
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽或含变体Fc多肽的邻接多肽是使用色谱法分离的，诸如尺寸排阻色谱法、离子交换色谱法、蛋白A柱色谱法、疏水性相互作用色谱法和CHT色谱法。
标记可附着至变体IgG Fc多肽或含变体Fc多肽的邻接多肽。“标记”意指附着至分子使其可检测的部分。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽或含变体Fc多肽的邻接多肽用可检测的部分进行标记，所述部分包括但不限于放射性同位素、荧光标记和本领域已知的多种酶底物标记。在一些实施方案中，该标记是可产生信号的可检测的标志物，所述信号可通过视觉或仪器方式检测的，例如，并入放射性标记的氨基酸或附着至可通过标记的亲和素检测到的生物素部分的多肽(例如，含有荧光标志物或酶活性的链霉亲和素，其可通过光学或比色方法来检测)。用于多肽的标记的实例包括，但不限于，下列：放射性同位素或放射性核素(例如，3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Ho或153Sm)；色原体、荧光标记(例如，FITC、罗丹明、镧系元素荧光粉)，酶标记(例如，半乳糖苷酶、辣根过氧化物酶、萤光素酶、碱性磷酸酶)；化学发光标记；生物素基；由二级报告分子识别的预测定的多肽表位(例如，亮氨酸拉链对序列、二级抗体的结合位点、金属结合域、表位标签)；和磁性试剂，诸如钆螯合物。通常用于免疫测定的标记的代表性实例包括产生光的部分(例如，吖啶化合物)和产生荧光的部分，例如，荧光素。在这方面，该部分本身可能是不可检测地标记的，但在与另一个部分反应后可能变得可检测。上述用于实施多种免疫分析的通用技术对于本领域技术人员而言是已知的。
示例性变体IgG Fc多肽对蛋白A和/或C1q和/或CD16的亲和力
本文所述的变体IgG Fc多肽对蛋白A和/或C1q和/或CD16的结合亲和力可发生改变。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽相对于野生型IgG Fc多肽而言具有增强的对蛋白A的结合亲和力。此类变体IgG Fc多肽可通过蛋白A柱色谱纯化。在一些实施方案中，变体IgGFc多肽相对于野生型IgG Fc多肽具有降低的对C1q的结合亲和力。此类变体IgG Fc多肽可具有降低的补体介导的免疫应答。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽相对于野生型IgGFc多肽具有降低的对CD16的结合亲和力。此类变体IgG Fc多肽可具有降低的ADCC免疫应答。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽相对于野生型IgG Fc多肽而言具有增强的对蛋白A的结合亲和力和/或相对于野生型IgG Fc多肽具有降低的对C1q的结合亲和力和/或相对于野生型IgG Fc多肽具有降低的对CD16的结合亲和力。
如本文所用的“蛋白A”是包含能够结合野生型犬类IgG-B Fc、野生型马类IgG1Fc、野生型马类IgG3 Fc、野生型马类IgG4 Fc、野生型马类IgG7 Fc、野生型猫类IgG1a Fc、野生型猫类IgG1b Fc或野生型猫类IgG2 Fc的整体或部分的蛋白A的多肽。
“C1q”或“C1q复合物”可互换地使用，指补体系统中涉及的蛋白复合物或其部分，其可结合野生型犬类IgG-B Fc、野生型犬类IgG-C Fc、野生型马类IgG1 Fc、野生型马类IgG3 Fc、野生型马类IgG4 Fc、野生型马类IgG7 Fc、野生型猫类IgG1a Fc或野生型猫类IgG1b Fc。
如本文所用的“CD16”是包含能够结合野生型犬类IgG-A Fc或野生型犬类IgG-DFc的整体或部分CD16的多肽。术语“结合”至某种物质是本领域公知的术语，并且确定此类结合的方法也是本领域公知的。若分子与特定细胞或物质反应、缔合或对其具有亲和力，则该分子被称为表现出“结合”，所述反应、缔合或亲和力是可通过本领域已知的一种或多种方法检测的，所述方法例如为免疫印迹、ELISA、KinEx A、生物薄膜干涉技术(BLI)、表面等离子共振装置，等等。
如本文所用，“蛋白A+”意指所述Fc多肽具有蛋白A结合亲和力。在一些实施方案中，蛋白A+Fc多肽包含至少一个提高蛋白A结合亲和力的氨基酸修饰。
如本文所用，“蛋白A–”意指所述Fc多肽具有低的或不具有蛋白A结合亲和力。
如本文所用，“C1q+”意指所述Fc多肽具有C1q结合亲和力。
如本文所用，“C1q–”意指所述Fc多肽具有低的或不具有C1q结合亲和力。在一些实施方案中，C1q–Fc多肽具有至少一个降低C1q结合亲和力的氨基酸修饰。
如本文所用，“CD16+”意指所述Fc多肽具有CD16结合亲和力。
如本文所用，“CD16–”意指所述Fc多肽具有低的或不具有CD16结合亲和力。在一些实施方案中，CD16–Fc多肽具有至少一个降低CD16结合亲和力的氨基酸修饰。
术语“亲和力”意指在介于分子(例如，受体)的单个结合位点与其结合配偶体(例如，配体)之间的非共价的相互作用的强度总和。分子X对其配偶体Y的亲和力通常可以由解离常数(KD)表示。亲和力可以通过本领域中已知的常规方法测量，诸如，例如，免疫印迹、ELISA、KinEx A、生物膜层干扰测定法(BLI)或表面等离子体共振装置。
“表面等离子共振”表示在生物传感器矩阵内通过检测蛋白浓度的变化而能够分析实时生物特异性相互作用的光学现象，例如使用BIAcoreTM系统(BIAcore InternationalAB，GE Healthcare company，Uppsala，Sweden和Piscataway，N.J.)。进一步的描述参见Jonsson等，(1993)Ann.Biol.Clin.51：19-26。
“生物薄膜干涉技术”是指一种光学分析技术，其分析自生物传感器尖端的固定蛋白层及内标层反射的光干涉图样。结合至传感器尖端的分子数量的变化引起干涉图样的可实时测量的偏移。生物薄膜干涉技术的非限制示例性装置为
Figure BDA0002437197990000821
系统(Pall ForteBioLLC)。例如参见Abdiche等，2008，Anal.Biochem.377：209-277。
如可互换地使用的术语“KD”、“Kd”、“Kd”或“Kd值”是指受体-配体相互作用或抗体-抗原相互作用的平衡解离常数。
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽结合至蛋白A所具有的解离常数(KD)为小于5x 10-6M、小于1x 10-6M、小于5x 10-7M、小于1x 10-7M、小于5x 10-8M、小于1x 10-8M、小于5x10-9M、小于1x 10-9M、小于5x 10-10M、小于1x 10-10M、小于5x 10-11M、小于1x 10-11M、小于5x10-12M或小于1x 10-12M，如通过生物薄膜干涉技术所测定。
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽结合至C1q或CD16所具有的解离常数(KD)为大于5x 10-6M、大于1x 10-5M、大于5x 10-5M、大于1x10-4M、大于5x 10-4M或大于1x 10-3M，如通过生物薄膜干涉技术所测定。
在一些实施方案中，IgG Fc多肽(诸如变体IgG Fc多肽)对蛋白A或对C1q或对CD16的KD是通过使用生物膜层干扰测定法使用生物传感器(诸如
Figure BDA0002437197990000831
系统(Pall ForteBioLLC,Fremont,CA))根据供应商的说明书来测量的。简要地，生物素化蛋白A或C1q或CD16结合到传感器尖端，并在指定的时间或在直到达到稳态的时间监测IgG Fc多肽的缔合。可在指定的时间或在直到达到稳态的时间监测解离。减去仅缓冲液的空白曲线以校正任何漂移。使用ForteBio数据分析软件将数据拟合为2:1结合模型，以测定缔合速率常数(kon)、解离速率常数(koff)和Kd。平衡解离常数(KD)计算为koff/kon的比率。术语“kon”是指分子X对其配偶体Y的缔合的速率常数，且术语“koff”是指分子X或配偶体Y与分子X/配偶体Y复合物解离的速率常数。
“提高”或“刺激”是指相较于参比而言增加、改善或增大活性、功能或数量。在一些实施方案中，“提高”或“刺激”是指相对于参比值能够引起整体增加约5％或更高、约10％或更高、约20％或更高、约30％或更高、约40％或更高、约50％或更高、约60％或更高、约70％或更高、约80％或更高、约90％或更高、约100％或更高、约125％或更高、约200％或更高。在一些实施方案中，“提高”或“刺激”是指相对于参比值能够引起整体增加约5％至约50％、约10％至约20％、约50％至约100％、约25％至约70％。在一些实施方案中，“提高”或“刺激”是指能够引起整体增加50％或更高。在一些实施方案中，“提高”或“刺激”是指能够引起整体增加75％、85％、90％、95％或更高。在一些实施方案中，上述量是指相对于给药对照(诸如安慰剂)一定时间而言，经相同时间刺激或增加的量。
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽相对于参比IgG Fc多肽能够以增加约5％或更高、约10％或更高、约20％或更高、约30％或更高、约40％或更高、约50％或更高、约60％或更高、约70％或更高、约80％或更高、约90％或更高、约100％或更高、约125％或更高、约150％或更高、约200％或更高的亲和力结合至蛋白A。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽相对于参比IgG Fc多肽能够以增加约5％至约50％、约10％至约20％、约50％至约100％、约25％至约70％的亲和力结合至蛋白A。在一些实施方案中，所述参比IgG Fc多肽为野生型IgG Fc多肽。在一些实施方案中，所述参比IgG Fc多肽为不同的变体IgG Fc多肽。
“降低”或“抑制”是指相较于参比而言降低、减小或终止活性、功能或数量。在一些实施方案中，“降低”或“抑制”是指相对于参比IgG Fc多肽能够引起整体减少约5％或更高、约10％或更高、约20％或更高、约30％或更高、约40％或更高、约50％或更高、约60％或更高、约70％或更高、约80％或更高或约90％或更高。在一些实施方案中，“降低”或“抑制”是指相对于参比值能够引起整体减少约5％至约50％、约10％至约20％、约50％至约100％、约25％至约70％。在一些实施方案中，“降低”或“抑制”是指能够引起整体减少50％或更高。在一些实施方案中，“降低”或“抑制”是指能够引起整体减少75％、85％、90％、95％或更高。在一些实施方案中，上述量是指相对于给药对照(诸如安慰剂)一定时间而言，经相同时间抑制或降低的量。
在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽相对于参比IgG Fc多肽能够以降低约5％或更高、约10％或更高、约20％或更高、约30％或更高、约40％或更高、约50％或更高、约60％或更高、约70％或更高、约80％或更高、约90％或更高的亲和力结合至C1q或CD16。在一些实施方案中，变体IgG Fc多肽相对于参比IgG Fc多肽能够以降低约5％至约50％、约10％至约20％、约50％至约100％、约25％至约70％的亲和力结合至C1q或CD16。在一些实施方案中，所述参比IgG Fc多肽为野生型IgG Fc多肽。在一些实施方案中，所述参比IgG Fc多肽为不同的变体IgG Fc多肽。
如本文所用，“参比”是指出于比较目的使用的任何样品、标准或水平。参比可为野生型参比或变体参比。可以从健康或未患病样品中获得参比。在一些实例中，从陪伴动物的未患病或未处理样品中获得参比。在一些实例中，从特定物种的一种或多种健康动物而不是被测试或治疗的动物中获得参比。
变体GLP1融合分子的示例性生物学活性
在一些实施方案中，GLP1融合分子结合至GLP1R并激活cAMP产生。在一些实施方案中，相比于不存在GLP1融合多肽时的信号功能，GLP1融合多肽使细胞内cAMP的产生增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或100％。
示例性药物组合物
术语“药物配制品”和“药物组合物”是指呈使得一种或多种活性成分的生物活性有效的形式，并且不含对将会被施用所述配制品的受试者具有不可接受的毒性的其它组分的制剂。
“药学上可接受的载体”是指用于与治疗剂一起使用的无毒固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包囊材料、配制助剂或本领域中常规的载体，它们共同包含用于施用至受试者的“药物组合物”。药学上可接受的载体在所采用的剂量和浓度下对接受者无毒，并且与所述配制品的其它成分相容。所述药学上可接受的载体适用于所采用的配制品。药学上可接受的载体的例子包括氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，诸如人血清白蛋白、犬或其他动物白蛋白；缓冲液，诸如磷酸盐、柠檬酸盐、氨丁三醇或HEPES缓冲液；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅或三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮，纤维素基物质；聚乙二醇；蔗糖；甘露糖醇；或氨基酸，包括但不限于精氨酸。
所述药物组合物可以冻干形式保存；因此，在一些实施方案中，所述制备过程包括冻干步骤。然后可以在施用至狗、猫或马之前，将所述冻干的组合物重新配制，通常作为适于肠胃外施用的水性组合物。在其它实施方案中，特别是当变体IgG Fc多肽或本文所述的其它多肽对热变性和氧化变性高度稳定时，所述药物组合物可以作为液体储存，即作为水性组合物储存，其可以直接或在适当稀释的情况下施用至狗、猫或马。可以用无菌注射用水(WFI)对冻干组合物进行重建。可包括抑菌剂，诸如苯甲醇。因此，本发明提供了固体或液体形式的药物组合物。
当施用时，所述药物组合物的pH可在约pH 5至约pH 8的范围内。如果本发明的组合物出于治疗目的使用，则它们是无菌的。无菌可以通过本领域已知的几种方式中的任何一种来实现，包括通过无菌过滤膜(例如，0.2微米膜)过滤。可以使用或不使用抗细菌剂来维持无菌。
Fc多肽和药物组合物的某些用途
本发明的含变体Fc多肽的多肽(诸如变体IgG Fc多肽)或含有本发明的变体Fc多肽的药物组合物可有用于在陪伴动物(包括但不限于犬类、猫类或马类)活体内延长产品半衰期。
如本文所用，“治疗”是用于获得有益或期望临床结果的途径。如本文所用，“治疗”包括针对哺乳动物(包括陪伴动物)中的疾病，对治疗剂的任何施用或应用。出于本公开文本的目的，有益或期望临床结果包括但不限于以下中的任何一个或多个：减轻一种或多种症状，降低疾病程度，预防或延迟疾病的传播，预防或延迟疾病的复发，延迟或减缓疾病的进展，改善疾病状态，抑制疾病或疾病进展，抑制或减缓疾病或疾病进展，停滞疾病发展和缓解(无论是部分还是全部)。“治疗”还涵盖减少增殖性疾病的病理后果。本文提供的方法考虑了这些治疗方面中的任何一个或多个。与上述一致，术语治疗不需要百分之百地去除所述病症的所有方面。
物质/分子、激动剂或拮抗剂的“治疗有效量”可根据诸如待治疗的疾病类型、疾病状态、疾病的严重程度和病程、治疗目的的类型、任何既往疗法、临床病史、对先前治疗的反应、主治兽医的判断、动物的年龄、性别和体重、以及物质/分子、激动剂或拮抗剂在动物中引起期望反应的能力等因素而变化。治疗有效量也是治疗有益效果超过物质/分子、激动剂或拮抗剂的任何毒性或有害作用的量。治疗有效量可以按一次或多次施用来递送。“治疗有效量”是指在必要的剂量和持续必要的时间段的情况下能有效实现期望治疗或预防结果的量。
在一些实施方案中，通过皮下施用、静脉内输注或肌内注射而肠胃外施用本文所述的变体IgG Fc多肽或其它多肽或包含其的药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的变体IgG Fc多肽或其它多肽或包含其的药物组合物以推注或连续输注一段时间来施用。在一些实施方案中，本文所述的变体IgG Fc多肽或其它多肽或包含其的药物组合物是通过肌肉内、腹膜内、脑脊髓内、皮下、动脉内、滑膜内、鞘内或吸入途径施用的。
在一些实施方案中，GLP1融合多肽或包含其的药物组合物可根据本文的方法用于治疗高血糖相关的病况。在一些实施方案中，将GLP1融合多肽或药物组合物施用至陪伴动物，例如犬类、猫类或马类，以治疗高血糖相关的病况。
在一些实施方案中，本文所述的变体IgG Fc多肽或其它多肽或含有其的药物组合物可施用量的范围为0.0001mg/kg体重至100mg/kg体重/剂。在一些实施方案中，GLP1类似物可施用量的范围为0.005mg/kg体重至20mg/kg体重/剂。在一些实施方案中，GLP1类似物可施用量的范围为1mg/kg体重至10mg/kg体重/剂。在一些实施方案中，GLP1类似物可施用量的范围为0.5mg/kg体重至100mg/kg体重，范围为1mg/kg体重至100mg/kg体重，范围为5mg/kg体重至100mg/kg体重，范围为10mg/kg体重至100mg/kg体重，范围为20mg/kg体重至100mg/kg体重，范围为50mg/kg体重至100mg/kg体重，范围为1mg/kg体重至10mg/kg体重，范围为5mg/kg体重至10mg/kg体重，范围为0.5mg/kg体重至10mg/kg体重，或范围为5mg/kg体重至50mg/kg体重。
在一些实施方案中，本文所述的变体IgG Fc多肽或其它多肽或含有其的药物组合物可一次性地或经一系列治疗而施用至陪伴动物。在一些实施方案中，给药量为每周一次施用，持续至少连续两周或三周，且在一些实施方案中，该治疗周期重复两或三次，任选间隔有一或多个无治疗的星期。在其它实施方案中，治疗有效的给药量每日一次施用，持续连续二至五天，且在一些实施方案中，该治疗周期重复两或多次，任选间隔有一天或多天或者一周或多周未治疗。
与一或多种其它治疗剂“组合”施用，包括同时(并行)以及以任何顺序连续或依次施用。术语“并行”在本文中用于指在至少部分的施用在时间上是重叠的，或一种治疗剂的施用相对于其它治疗剂的施用期间而言在短时间内发生的情况下，施用两种或多种治疗剂。例如，两种或多种治疗剂以不超过约指定分钟数的时间间隔施用。术语“依次”在本文中用于指在中断施用一种或多种其它药剂后继续施用一种或多种药剂，或者在施用一种或多种其它药剂之前开始施用一种或多种药剂的情况下施用两种或更多种治疗剂。例如，两种或多种治疗剂以大于约指定分钟数的时间间隔施用。如本文所用，术语“与……结合”是指除了另一种治疗形式之外还施用一种治疗形式。因此，“与……结合”是指在向动物施用另一种治疗形式之前、期间或之后施用一种治疗形式。
在一些实施方案中，将所述给药量每周施用一次，持续至少连续两周或三周，并且在一些实施方案中，该治疗周期重复两次或更多次，任选地间隔有一或多个无治疗的星期。在其它实施方案中，将所述治疗有效给药量每天施用一次，持续连续二至五天，并且在一些实施方案中，该治疗周期重复两次或更多次，任选地间隔有一天或多天或者一周或多周未治疗。
与一种或多种其它他治疗剂“组合”施用包括同时(并发)和以任何顺序连续或依次施用。术语“并发”在本文中用于指在至少部分施用在时间上重叠或者一种治疗剂的施用相对于另一种治疗剂的施用在短时间内发生的情况下施用两种或更多种治疗剂。例如，所述两种或更多种治疗剂以不超过约指定分钟数的时间间隔施用。术语“顺序地”在本文中用于指在中断施用一种或多种其它药剂后继续施用一种或多种药剂，或者其中在施用一种或多种其它药剂之前开始施用一种或多种药剂的情况下施用两种或更多种治疗剂。例如，以超过约指定分钟数的时间间隔施用所述两种或更多种治疗剂。如本文所用，术语“与……结合”是指除了另一种治疗形式之外还施用一种治疗形式。因此，“与……结合”是指在向动物施用另一种治疗形式之前、期间或之后施用一种治疗形式。
在一些实施方案中，所述方法包括与GLP1融合多肽胰岛素、DPP4抑制剂、SGLT2抑制剂、双胍类药物磺酰脲类、氯茴苯酸类衍生物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮(TZD)、拟胰淀素、胆酸螯合剂、多巴胺激动剂组合施用。
以下实施例说明了本公开文本的具体方面，并不旨在以任何方式限制本公开内容。
实施例
实施例1
具有增加的蛋白A结合和/或降低的补体结合和/或降低的CD16结合的变体犬类IgG Fc多肽
利用蛋白A亲和力来纯化抗体是成熟的过程。然而，在犬类IgG的四种亚型中，只有IgG-B Fc(例如SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：107)具有蛋白A结合亲和力。犬类IgG-A Fc(例如SEQ ID NO：1)、IgG-C Fc(例如SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：108)和IgG-D Fc(例如SEQ IDNO：4)具有弱的或不可测量的蛋白A结合亲和力。设计了变体犬类IgG-A Fc、IgG-C Fc和IgG-D Fc多肽以改变蛋白A结合。
此外，犬类IgG-B Fc和IgG-C Fc具有补体活性且结合至C1q，而犬类IgG-A Fc和IgG-D Fc具有弱的或不可测量的对C1q的结合亲和力。为了潜在减少C1q结合和/或潜在减少补体介导的免疫应答，设计了变体犬类IgG-B Fc和IgG-C Fc多肽。
此外，犬类IgG-B Fc和IgG-C Fc具有CD16结合活性。为了潜在减少CD16与IgG-BFc和IgG-C Fc的结合，和/或潜在减少ADCC，设计了变体犬类IgG-B Fc和IgG-C Fc多肽。
下表3汇总了犬类IgG Fc亚型的蛋白A和C1q结合特性。应注意，没有一种野生型犬类IgG Fc亚型缺乏C1q结合且结合蛋白A。
表3
野生型犬类IgG Fc 蛋白A结合 C1q结合 CD16结合
IgG-A Fc – – –
IgG-B Fc + + +
IgG-C Fc – + +
IgG-D Fc – – –
(–)表示低的或不可测量的结合活性。
使用三维蛋白模型和蛋白序列分析，鉴定了有可能接触蛋白A的犬类IgG-B Fc的序列。图1显示犬类IgG-A、B、C和D Fc序列的比对。方框表示有可能接触蛋白A的区域。
可用两种途径设计变体犬类IgG-A、IgG-C和IgG-D Fc多肽以增加蛋白A结合。对于第一种途径，设计变体犬类IgG-A、IgG-C和IgG-D Fc多肽，使其具有与犬类IgG-B Fc相同的蛋白A结合基序序列(分别例如SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6和SEQ ID NO：7)。对于第二种途径，变体犬类IgG-A Fc I(21)T/Q(207)H(SEQ ID NO：60)，变体犬类IgG-C Fc I(21)T(SEQID NO：61)，和变体犬类IgG-D Fc I(21)T/Q(207)H(SEQ ID NO：62)被设计在蛋白A结合区具有一或两个氨基酸取代，以对应于犬类IgG-B Fc序列。
此外，可制备具有增加的蛋白A结合的变体犬类IgG-A Fc、IgG-C Fc和IgG-D Fc多肽，其具有表4所列的一或多个氨基酸取代。
表4
Figure BDA0002437197990000891
*所列的氨基酸位置是相对于所指示的SEQ ID NO。
为潜在减少C1q与犬类IgG-B Fc和IgG-C Fc的结合，和/或潜在减少补体介导的免疫应答，可制备变体犬类IgG-B Fc和IgG-C Fc多肽，其分别在对应于SEQ ID NO：2或SEQ IDNO：3的位置93具有用除Lys外的任何氨基酸取代Lys的氨基酸取代。这些氨基酸取代可在犬类IgG-B Fc和IgG-C Fc与犬类IgG-A Fc和IgG-D Fc的蛋白序列和3-D结构模型比较分析之后确定，应理解其未表现出补体活性。例如，可制备变体犬类IgG-B Fc K(93)R(SEQ ID NO：78)和变体犬类IgG-C Fc K(93)R(SEQ ID NO：79)。当相较于包含野生型犬类IgG-B Fc融合蛋白时，观察到人C1q与包含变体犬类IgG-B Fc K(93)R的融合蛋白的结合减弱。
为了潜在减少CD16与IgG-B Fc和IgG-C Fc的结合，和/或潜在减少ADCC，可制备具有一个或多个如表5所列的氨基酸取代的变体犬类IgG-B Fc和IgG-C Fc多肽。所述氨基酸取代可在犬类IgG-B和IgG-C与IgG-A和IgG-D的蛋白序列和3-D结构模型比较分析之后确定，应理解其未表现出ADCC活性。
表5
Figure BDA0002437197990000901
*所列氨基酸位置是相对于所示SEQ ID NO的位置。
由于野生型犬类IgG-C Fc缺乏蛋白A结合且具有C1q结合，可通过将表4所列一或多个氨基酸取代与K(93)R取代或K(93)X取代组合而制备结合蛋白A且具有降低的对C1q结合的双变体犬类IgG-C，其中X为除了Lys以外的任何氨基酸。可通过将表5所列的一或多个氨基酸取代与K(93)R取代或K(93)X取代组合而制备具有降低的对C1q结合和降低的对CD16结合的双变体犬类IgG-B Fc或双变体犬类IgG-C Fc，其中X为除了Lys以外的任何氨基酸。可通过将表4所列的一或多个氨基酸取代、表5所列一或多个氨基酸取代与K(93)R取代或K(93)X取代组合而制备结合蛋白A且具有降低的对C1q和CD16结合的三变体犬类-IgG-C Fc，其中X为除了Lys以外的任何氨基酸。
可确定任何变体犬类IgG Fc与蛋白A、CD16和/或C1q的结合，并将其与另一IgG Fc与蛋白A、CD16和/或C1q(例如相应的野生型犬类IgG Fc，另一野生型或变体犬类IgG Fc，或另一陪伴动物的野生型或变体IgG Fc等)的结合进行比较。
可使用Octet生物传感器进行结合分析。简而言之，可将靶分子(例如蛋白A、C1q、CD16等等)生物素化并除去游离的未反应的生物素(例如通过透析)。所述生物素化靶分子被捕获在链霉亲和素传感器尖端。在特定的时间内监控靶分子与各种浓度(例如10μg/mL)的IgG Fc多肽之间的关联，或监控其直至达到稳态。在特定的时间内监控解离，或监控其直至达到稳态。可从中减去仅有缓冲液的空白曲线以校正任何偏移。使用ForteBioTM数据分析软件将数据拟合至1:1结合模型，以确定kon、koff和Kd。
实施例2
具有增加的蛋白A结合和/或降低的补体结合的变体马类IgG Fc多肽
在马类IgG的七种亚型中，IgG1 Fc(例如SEQ ID NO：63)、IgG3Fc(例如SEQ ID NO：65)、IgG4 Fc(例如SEQ ID NO：66)、IgG7 Fc(例如SEQ ID NO：69)具有蛋白A结合亲和力。马类IgG2 Fc(例如SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：64)、IgG5 Fc(例如SEQ ID NO：67)和IgG6 Fc(例如SEQ ID NO：68)具有弱的或不可测量的蛋白A结合亲和力。变体马类IgG2 Fc、IgG5 Fc和IgG6Fc多肽被设计为改变蛋白A结合。
此外，马类IgG2 Fc、IgG5 Fc和IgG6 Fc具有弱的或不可测量的对C1q的结合亲和力，而马类IgG1 Fc、IgG3 Fc、IgG4 Fc和IgG7 Fc结合至C1q。为潜在减少C1q结合和/或潜在减少补体介导的免疫应答，设计了变体马类IgG1 Fc、IgG3 Fc、IgG4 Fc和IgG7 Fc多肽。
下表6汇总了马类IgG Fc亚型的蛋白A和C1q结合特性。应注意，没有一种野生型马类IgG Fc亚型缺乏C1q结合且结合至蛋白A。
表6
Figure BDA0002437197990000911
(–)表示具有低的或不可测量的结合活性。
使用三维蛋白模型和蛋白序列分析，鉴定了有可能接触蛋白A的马类IgG1 Fc、IgG3 Fc、IgG4 Fc和IgG7 Fc的序列。可制备具有增加的蛋白A结合的变体马类IgG2 Fc、IgG5 Fc和IgG6 Fc多肽，其具有表7所列的一或多个氨基酸取代。
表7
Figure BDA0002437197990000921
*所列的氨基酸位置是相对于所指示的SEQ ID NO。
例如，变体马类IgG2 Fc、IgG5 Fc和IgG6 Fc多肽被设计为在蛋白A结合区具有一或多个氨基酸取代以对应于确实结合蛋白A的野生型马类IgG Fc。可制备具有增加的蛋白A结合的变体马类IgG2 Fc F(203)Y(SEQ ID NO：71)；变体马类IgG2 Fc A(15)T/F(203)Y(SEQ ID NO：72)；变体马类IgG5Fc V(199)L/E(200)Y(SEQ ID NO：75)；和变体马类IgG6 FcI(199)L/R(200)H/H(201)N/T(202)H(SEQ ID NO：76)。
为了潜在减少C1q与马类IgG1 Fc、IgG3 Fc、IgG4 Fc和IgG7 Fc的结合，和/或潜在减少补体介导的免疫应答，可制备变体犬类IgG1 Fc、IgG3Fc、IgG4 Fc和IgG7 Fc多肽，其分别在对应于SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：69的位置87的氨基酸位置具有用除Lys外的任何氨基酸取代Lys的氨基酸取代。这些氨基酸取代可在马类IgG1Fc、IgG3 Fc、IgG4 Fc和IgG7 Fc与马类IgG2 Fc、IgG5 Fc和IgG6 Fc的蛋白序列和3-D结构模型比较分析之后确定，应理解其未表现出补体活性。例如，可制备变体马类IgG1 Fc K(87)S(SEQ ID NO：70)、变体马类IgG 3Fc K(87)S(SEQ ID NO：73)、变体马类IgG4 Fc K(87)S(SEQ ID NO：74)和变体马类IgG7 Fc K(87)S(SEQ ID NO：77)。
可确定任何变体马类IgG Fc与蛋白A和/或C1q的结合，并将其与另一IgG Fc与蛋白A和/或C1q(例如相应的野生型马类IgG Fc，另一野生型或变体马类IgG Fc，或另一陪伴动物的野生型或变体IgG Fc等)的结合进行比较。可使用实施例1中所述的结合分析。
实施例3
具有降低的补体结合的变体猫类IgG Fc多肽
猫类IgG的三种亚型中的每一种(IgG1a Fc(SEQ ID NO：80或SEQ ID NO：117)、IgG1b Fc(SEQ ID NO：81或SEQ ID NO：118)和IgG2 Fc(SEQ ID NO：16))都具有蛋白A结合亲和力。然而，只有猫类IgG2 Fc具有弱的或不可测量的对C1q的结合亲和力，而猫类IgG1aFc、IgG1b Fc结合至C1q。为了潜在减少C1q结合和/或潜在减少补体介导的免疫应答，设计了变体猫类IgG1a Fc和IgG1b Fc多肽。
下表8汇总了猫类IgG Fc亚型的蛋白A和C1q结合特性。应注意，没有一种野生型猫类IgG Fc亚型缺乏结合C1q且结合蛋白A。
表8
Figure BDA0002437197990000931
(–)表示低的或不可测量的结合活性。
为了潜在减少C1q与猫类IgG1a Fc和IgG1b Fc的结合，和/或潜在减少补体介导的免疫应答，可制备变体猫类IgG1a Fc和IgG1b Fc多肽，其分别在对应于SEQ ID NO：80或SEQID NO：81的位置198的氨基酸位置具有用除Pro外的任何氨基酸取代Pro的氨基酸取代。这些氨基酸取代可在猫类IgG1a Fc和IgG1b与猫类IgG2 Fc的蛋白序列和3-D结构模型比较分析之后确定，应理解其未表现出补体活性。例如，可制备变体猫类IgG1a Fc P(198)A(SEQID NO：82)和变体猫类IgG1b Fc P(198)A(SEQ ID NO：83)。
可确定任何变体猫类IgG Fc与C1q的结合，并将其与另一IgG Fc与C1q(例如相应的野生型猫类IgG Fc，另一野生型或变体猫类IgG Fc，或另一陪伴动物的野生型或变体IgGFc等)的结合进行比较。可使用实施例1中所述的结合分析。
实施例4
具有异二聚体蛋白的变体犬类和猫类IgG Fc多肽
为了能够使用节入穴异二聚化途径制备双特异性犬类或猫类抗体或双功能性犬类或猫类Fc融合蛋白，研究了变体犬类IgG Fc多肽和变体猫类IgG Fc多肽的配对。
可向一条Fc链(异二聚体链1)引入以下氨基酸取代：在对应于犬类IgG-A(SEQ IDNO：1)的位置138的位置、在对应于犬类IgG-B Fc(SEQ ID NO：2)的位置137的位置、在对应于犬类IgG-C Fc(SEQ ID NO：3)的位置137的位置，或在对应于犬类IgG-D Fc(SEQ ID NO：4)的位置138的位置的苏氨酸至酪氨酸的氨基酸取代(T138Y或T137Y)。变体犬类IgG-A Fc，IgG-B Fc，IgG-C Fc，和IgG-D Fc异二聚体链1的氨基酸序列的实例分别是SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，和SEQ ID NO：14。
可向第二条Fc链(异二聚体链2)引入以下氨基酸取代：在对应于犬类IgG-A(SEQID NO：1)的位置181的位置，在对应于犬类IgG-B Fc(SEQ ID NO：2)的位置180的位置，在对应于犬类IgG-C Fc(SEQ ID NO：3)的位置180的位置，或在对应于犬类IgG-D Fc(SEQ IDNO：4)的位置181的位置的酪氨酸至苏氨酸的氨基酸取代(Y181T或Y180T)。变体犬类IgG-AFc、IgG-B Fc、IgG-C Fc和IgG-D Fc异二聚体链2的氨基酸序列的实例分别为SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：13和SEQ ID NO：15。
还研究了变体犬类IgG Fc异二聚体链3和4的第二配对。可向一条Fc链(异二聚体链3)引入以下氨基酸取代：在对应于犬类IgG-A(SEQ ID NO：1)或犬类IgG-D(SEQ ID NO：4)的位置138的位置的苏氨酸至色氨酸的氨基酸取代(T138W)，或在对应于犬类IgG-B Fc(SEQID NO：2)或犬类IgG-C Fc(SEQ ID NO：3)的位置137的位置的苏氨酸至色氨酸的氨基酸取代(T137W)。变体犬类IgG-A Fc、IgG-B Fc、IgG-C Fc和IgG-D Fc异二聚体链3的氨基酸序列的实例为SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：113和SEQ ID NO：115。
可向第二Fc链(异二聚体链4)引入以下氨基酸取代：在对应于犬类IgG-A(SEQ IDNO：1)或IgG-D(SEQ ID NO：4)的位置138的位置的苏氨酸至丝氨酸的氨基酸取代，在对应于其位置140的位置的亮氨酸至丙氨酸的氨基酸取代，和在对应于其位置181的位置的酪氨酸至苏氨酸的氨基酸取代(T138S、L140A、Y181T)；或，在对应于犬类IgG-B Fc(SEQ ID NO：2)或IgG-C(SEQ ID NO：3)的位置137的位置的苏氨酸至丝氨酸的氨基酸取代，在对应于其位置139的位置的亮氨酸至丙氨酸的氨基酸取代，和在对应于位置180的位置的酪氨酸至苏氨酸的氨基酸取代(T137S、L139A、Y180T)。变体犬类IgG-A Fc、IgG-B Fc、IgG-C Fc和IgG-DFc异二聚体链4的氨基酸序列的实例为SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：114和SEQ ID NO：116。
可向一条Fc链(异二聚体链1)引入以下氨基酸取代：在对应于猫类IgG2(SEQ IDNO：16)、猫类IgG1a Fc(SEQ ID NO：80或SEQ ID NO：117)或猫类IgG1b Fc(SEQ ID NO：81或SEQ ID NO：118)的位置154的位置的苏氨酸至色氨酸(T154W)的氨基酸取代。变体猫类IgG2Fc、IgG1a Fc和IgG1b Fc异二聚体链1的氨基酸序列的实例分别为SEQ ID NO：119、SEQ IDNO：121和SEQ ID NO：123。
可向第二条Fc链(异二聚体链4)引入以下氨基酸取代：在对应于猫类IgG2 Fc(SEQID NO：16)，IgG-1a(SEQ ID NO：80或SEQ ID NO：117)或IgG-1b Fc(SEQ ID NO：81或SEQ IDNO：118)的位置154的位置的苏氨酸至丝氨酸的氨基酸取代，在对应于其位置156的位置的亮氨酸至丙氨酸的氨基酸取代，和在对应于其位置197的位置的酪氨酸至苏氨酸的氨基酸取代(T154S、L156A、Y197T)。变体猫类IgG2 Fc、IgG1a Fc和IgG1bB Fc异二聚体链4的氨基酸序列的实例分别为SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：122和SEQ ID NO：124。
变体犬类IgG Fc异二聚体链1和2的配对、变体犬类IgG Fc异二聚体链3和4的配对或变体猫类IgG Fc异二聚体链1和2的配对可允许Fc异二聚化且防止或降低Fc同源二聚化。一种犬类IgG亚型的异二聚体链1可与相同或不同的犬类IgG亚型的异二聚体链2组合。一种犬类IgG亚型的异二聚体链3可与相同或不同的犬类IgG亚型的异二聚体链4组合。一种猫类IgG亚型的异二聚体链1可与相同或不同的猫类IgG亚型的异二聚体链2组合。这一设计使得双特异性犬类或猫类抗体能够二聚化。此外，两种不同的肽或蛋白或不同蛋白的组合可融合至异二聚体Fc链。例如，可使用变体犬类IgG Fc异二聚体链或变体猫类IgG Fc异二聚体链得到GLP1和胰高血糖素双重分子，诸如与变体犬类IgG-D Fc异二聚体链1(例如SEQ IDNO：14)融合的GLP1多肽(例如SEQ ID NO：SEQ ID NO：85、SEQ ID NO：86、SEQ ID NO：87、SEQID NO：88、SEQ ID NO：89、SEQ ID NO：90或SEQ ID NO：91)，和与变体犬类IgG-D Fc异二聚体链2(例如SEQ ID NO：15)融合的胰高血糖素多肽(例如SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQID NO：94或SEQ ID NO：95)。
实施例5
GLP1融合蛋白
在人类、猫类、犬类和马类以及其它物种中，GLP1的氨基酸序列是保守的。GLP1的蛋白分解产物(例如GLP1(氨基酸7-37)(SEQ ID NO：85)被二肽基肽酶-4(DPP-4)迅速降解，且应理解其仅有数分钟的短的血清半衰期。
研究了包含至少一个GLP1多肽和猫类、犬类或马类IgG Fc多肽的邻接多肽的设计，以生成长效GLP1融合蛋白。设计了以下构建体：
式(I)：GLP1A—L1—Fc；
式(II)：Fc—L1—GLP1A；或
式(III)：GLP1A—L1—Fc—L2—GLP1B。
其中GLP1A为第一GLP1多肽，GLP1B为第二GLP1多肽，L1和L2为接头；且Fc为陪伴动物物种的IgG Fc多肽。
GLP1经修饰以对DPP-4产生抗性，所述修饰为：在对应于野生型GLP1(7-37)(SEQID NO：85)的位置8的位置用甘氨酸或丝氨酸代替丙氨酸。通过复合物的三维蛋白模型来分析野生型GLP1(7-37)(SEQ ID NO:87)的结合至成熟猫类GLP1R的N末端域(SEQ ID NO：49)的最小序列。基于此模型，从DPP-4抗性GLP1中去除两个C末端氨基酸，以生成GLP1-S8(7-35)(SEQ ID NO：86)和GLP1-G8(7-35)(SEQ ID NO：87)多肽。
当GLP1多肽位于构建体的C末端时，例如在式II和III中，GLP1多肽不易受DPP-4降解的影响。因此，对于位于C末端的GLP1多肽而言，丙氨酸不需要被甘氨酸或丝氨酸取代。因此，野生型GLP1(7-37)(SEQ ID NO：85)可用在C末端。
所述接头可为柔性、非结构性接头，诸如富含甘氨酸和丝氨酸的接头。可将柔性延伸添加在所述邻接多肽的C末端。所述延伸可包含一个甘氨酸残基(SEQ ID NO：88)、两个甘氨酸残基(SEQ ID NO：89)、三个甘氨酸残基(SEQ ID NO：90)、四个甘氨酸残基(SEQ ID NO：91)、五个甘氨酸残基(SEQ ID NO：92)、六个甘氨酸残基(SEQ ID NO：93)、七个甘氨酸残基(SEQ ID NO：94)、八个甘氨酸残基(SEQ ID NO：95)或更多甘氨酸残基。
实施例6
GLP1和猫类IgG Fc融合蛋白
合成编码以下的核苷酸序列并将其克隆入单独的哺乳动物表达载体中：(1)具有信号序列、GLP1-G8(7-35)(SEQ ID NO：87)、柔性接头和野生型猫类IgG2 Fc(ssGLP1-G8_I_WTfeIgG2；SEQ ID NO：96)的式I的邻接多肽；和(2)具有信号序列、GLP1-G8(7-35)(SEQ IDNO：87)、GLP1(7-35)(SEQ ID NO：89)、两个柔性接头、2G C-末端延伸和野生型猫类IgG2 Fc(ssGLP1-G8/GLP1-2G_III_WTfeIgG2；SEQ ID NO：97)的式III的邻接多肽。基于其低的C1Q结合或不具有C1Q结合，选择补体活性和蛋白A结合降低的野生型猫类IgG2 Fc(SEQ ID NO：16)以便于纯化。
将所得载体分别转染入CHO细胞中。收集并过滤含有无信号肽的邻接多肽(SEQ IDNO：24和23)的上清液。使用蛋白A柱(
Figure BDA0002437197990000971
蛋白A亲和力树脂，Repligen)对两种蛋白进行亲和力纯化。如通过HPLC凝胶过滤评定的，确定所述蛋白为单体。然而，在不存在或存在还原剂(DTT)的情况下进行的SDS-PAGE分析显示在凝胶中一定百分比的两种邻接多肽移动至相同的位置(图2A)。这一结果表明野生型猫类IgG2 Fc的铰链(其仅具有一个半胱氨酸残基对)可能不足以形成有效的二硫连接。
使用若干正向同源铰链结构的三维蛋白模型分析来确定修饰猫类IgG2铰链的大致位置，以增加二硫键形成。为了在猫类IgG2铰链增加二硫键形成，可通过半胱氨酸取代氨基酸来修饰铰链序列。例如，通过在对应于SEQ ID NO：16的位置14的氨基酸位置用Cys取代Gly来制备具有修饰的铰链的变体猫类IgG2 Fc(SEQ ID NO：17)。设计了相应的邻接多肽ssGLP1-G8_I_VARfeIgG2(SEQ ID NO：39)和ssGLP1-G8/GLP1-2G_III_WTfeIgG2(SEQ IDNO：38)，其包含SEQ ID NO：17的变体猫类IgG Fc，表达于CHO细胞中，并通过蛋白A色谱纯化。信号序列切割后，所分泌的蛋白的氨基酸序列分别为SEQ ID NO：26和25。变体猫类IgG2构建体的SDS-PAGE分析显示，无还原剂时低分子量带中的蛋白量相比于野生型猫类IgG2构建体有所减少(将图2B与图2A进行比较)。这些结果表明对于两种变体猫类IgG2构建体而言Fc共价配对均有所改善。
此外，使用差示扫描荧光分析以评定各pH下邻接多肽的稳定性，如通过平均熔点温度所反映的(n＝3)(下表9)。变体猫类IgG2铰链的稳定性的增强在pH为6时最为明显。例如，相比于相应的具有野生型猫类IgG2(SEQ ID NO：23和24)的构建体(其Tm分别为55.2和56.9℃)，具有变体猫类IgG2(SEQ ID NO：25和26)的构建体在pH为6时显示更高的Tm(56.9和59.7℃)。
表9
Figure BDA0002437197990000972
Figure BDA0002437197990000981
NC＝由于未观察到明确的相变点而不存在曲线。
可类似地设计和制备包含GLP1-S8(7-35)(SEQ ID NO：86)(以代替GLP1-G8(7-35)(SEQ ID NO：87))的式I、II和III的邻接多肽。例如，可制备ssGLP1-S8_I_WTfeIgG2(SEQ IDNO：40)、GLP1-S8_I_WTfeIgG2(SEQ ID NO：28)、ssGLP1-S8/GLP1-3G_III_WTfeIgG2(SEQ IDNO：37)和GLP1-S8/GLP1-3G_III_WTfeIgG2(SEQ ID NO：27)。也可制备具有变体而非野生型猫类IgG Fc的类似的构建体，诸如GLP1-S8_I_VARfeIgG2、GLP1-S8_I_VARfeIgG2、GLP1-S8/GLP1-2G_III_VARfeIgG2和GLP1-S8/GLP1-3G_III_VARfeIgG2。
尽管本实施例中使用了猫类IgG2 Fc，但也可设计和制备包含猫类IgG1a Fc或IgG1b Fc(以代替IgG2)的式I、II和III的邻接多肽。例如，可设计和制备具有野生型猫类IgG1a Fc、野生型猫类IgG1b Fc、变体猫类IgG1a Fc或变体猫类IgG1b Fc的类似的邻接多肽(分别为SEQ ID NO：80至83)。
实施例7
GLP1和犬类IgG Fc融合蛋白
可设计和制备包含变体GLP1和犬类IgG Fc的多种式I、II和III邻接多肽。例如，基于其低的C1q结合或不具有C1q结合，可选择补体活性和蛋白A结合降低的变体犬类IgGD Fc(例如SEQ ID NO：7或SEQ ID NO：62)以便于纯化。此外，可使用柔性、非结构性接头，诸如富含甘氨酸和/或丝氨酸的接头。
式I的邻接多肽的实例为GLP1-G8_I_VARcaIgGD(SEQ ID NO：30)和GLP1-S8_I_VARcaIgGD(SEQ ID NO：32)，其包含：(1)GLP1-G8(7-35)或GLP1-S8(7-35)之一，(2)柔性接头，和(3)变体犬类IgGD Fc(例如SEQ ID NO：7)。式III的邻接多肽的实例为GLP1-G8/GLP1-3G_III_VARcaIgGD(SEQ ID NO：29)和GLP1-S8/GLP1-3G_III_VARcaIgGD(SEQ ID NO：31)，其包含：(1)GLP1-G8(SEQ ID NO：87)或GLP1-S8(SEQ ID NO：86)之一，(2)GLP1(7-35)(SEQID NO：61)，(3)两个柔性接头，(4)3G C末端延伸，和(5)变体犬类IgGD Fc。
所述邻接多肽可设计为具有信号序列、不同的GLP1多肽(例如SEQ ID NO：85、86、87、98或99)，或对犬类IgG Fc的不同修饰。具有此类变化的实例包括ssGLP1-S8/GLP1-2G_III_VARcaIgGD(SEQ ID NO：41)、ssGLP1-G8/GLP1-2G_III_VARcaIgGD(SEQ ID NO：42)、ssGLP1-S8/GLP1-3G_III_VARcaIgGD(SEQ ID NO：43)、GLP1-S8/GLP1-2G_III_VARcaIgGD(SEQ ID NO：105)和GLP1-G8/GLP1-2G_III_VARcaIgGD(SEQ ID NO：106)。
此外，式I、II和III的邻接多肽可包含野生型犬类IgGD或野生型或变体犬类IgGA、IgGB或IgGC，以代替变体犬类IgGD。例如，可设计和制备具有野生型犬类IgGA Fc、IgGB Fc、IgGC Fc或IgGD Fc(例如分别为SEQ ID NO：1、2、3或4)的类似的邻接多肽。另外的实例包括含有变体犬类IgGA Fc(例如SEQ ID NO：5或60)、变体犬类IgGB Fc(例如SEQ ID NO：78)或变体犬类IgGC Fc(例如SEQ ID NO：6、61、79或84)的邻接多肽。
GLP1-G8/GLP1-3G_III_VARcaIgGD(SEQ ID NO：29)和GLP1-G8_I_VARcaIgGD(SEQID NO：30)分别表达于CHO细胞中，收集并过滤含有蛋白的上清液。两种邻接多肽均通过蛋白A色谱进行亲和力纯化。在缺少或存在还原剂(DTT)的情况下，将这两个邻接多肽的SDS-PAGE概况进行比较，其结果表明对于两种多肽有效地形成了Fc二硫键(数据未显示)。
实施例8
GLP1和马类IgG Fc融合蛋白
可设计和制备包含变体GLP1和马类IgG Fc的多种式I、II和III邻接多肽。例如，基于其低C1q结合的或不具有C1q结合，可选择补体活性和蛋白A结合降低的变体犬类IgG2 Fc(例如SEQ ID NO：19、71或72)以便于纯化。此外，可使用柔性、非结构性接头，诸如富含甘氨酸和/或丝氨酸的接头。
式I的邻接多肽的实例为GLP1-G8_I_VAReqIgG2(SEQ ID NO：34)和GLP1-S8_I_VAReqIgG2(SEQ ID NO：36)，其包含(1)GLP1-G8或GLP1-S8之一，(2)柔性接头，和(3)变体马类IgG2 Fc(例如SEQ ID NO：19)。式III的邻接多肽的实例为GLP1-G8/GLP1-3G_III_VAReqIgG2(SEQ ID NO：33)和GLP1-S8/GLP1-3G_III_VAReqIgG2(SEQ ID NO：35)，其包含(1)GLP1-G8(7-35)(SEQ ID NO：87)或GLP1-S8(7-35)(SEQ ID NO：86)之一，(2)GLP1(7-35)(SEQ ID NO：61)，(3)两个柔性接头，(4)3G C末端延伸，和(5)变体马类IgGD Fc。
邻接多肽可设计为具有信号序列、不同的GLP1类似物(例如SEQ ID NO：86、87、98或99)、甘氨酸延伸(例如SEQ ID NO：88至95)或对马类IgG Fc的另外的修饰。具有此类变化的实例包括ssGLP1-G8/GLP1-3G_III_VAReqIgG2(SEQ ID NO：44)、ssGLP1-G8_I_VAReqIgG2(SEQ ID NO：45)、ssGLP1-S8/GLP1-3G_III_VAReqIgG2(SEQ ID NO：46)和ssGLP1-S8_I_VAReqIgG2(SEQ ID NO：47)。
此外，式I、II和III的邻接多肽可包含野生型马类IgG2或野生型或变体马类IgG1、IgG3、IgG4、IgG5、IgG6、IgG7，以代替变体马类IgG2。例如，可设计和制备具有野生型马类IgG1 Fc(例如SEQ ID NO：63)、IgG2 Fc(例如SEQ ID NO：18或64)、IgG3 Fc(例如SEQ IDNO：65)，IgG4 Fc(例如SEQ ID NO：66)、IgG5 Fc(例如SEQ ID NO：67)、IgG6 Fc(例如SEQ IDNO：68)或IgG7 Fc(例如SEQ ID NO：69)的类似的邻接多肽。另外的实例包括包含变体马类IgG1Fc(例如SEQ ID NO：70)、变体马类IgG3 Fc(例如SEQ ID NO：73)、变体马类IgG4 Fc(例如SEQ ID NO：74)、变体马类IgG5 Fc(例如SEQ ID NO：75)、变体马类IgG6 Fc(例如SEQ IDNO：76)或变体马类IgG7 Gc(例如SEQ ID NO：77)的邻接多肽。
合成编码ssGLP1-G8/GLP1-3G_III_VAReqIgG2(SEQ ID NO：44)和ssGLP1-G8_I_VAReqIgG2(SEQ ID NO：45)的核苷酸序列，并将其克隆入单独的哺乳动物表达载体。将所得载体分别转染至CHO细胞。切割信号肽(SEQ ID NO：103和104)后，收集并过滤含有邻接多肽的上清液。使用蛋白A柱(
Figure BDA0002437197990001001
蛋白A亲和力树脂，Repligen)对两种蛋白进行亲和力纯化。将其分别表达于CHO细胞中，收集并过滤含有蛋白的上清液。用蛋白A色谱对两种邻接多肽进行亲和力纯化。在不存在或存在还原剂(DTT)的情况下比较两种邻接多肽的SDS-PAGE概况，其结果表明对于两种多肽有效地形成了Fc二硫键(数据未显示)。
实施例9
猫类GLP1R N末端可溶域的表达和纯化
从全长猫类GLP1R氨基酸序列(SEQ ID NO：48)中，鉴定出负责将GLP1结合至GLP1R的成熟猫类GLP1R的N末端域(SEQ ID NO：49)。合成编码(1)信号序列、猫类N末端GLP1R、人Fc和聚His标签(ssFeGLP1R-N-huFc_PolyHis；SEQ ID NO：50)和(2)信号序列、猫类N-末端GLP1R和聚His标签(ssFeGLP1R-N_polyHis；SEQ ID NO：51)的核苷酸序列，将其克隆入单独的哺乳动物表达载体。将所得载体分别转染至CHO细胞。收集并过滤含有多肽的上清液。使用用于人Fc构建体的Ni-琼脂糖柱或蛋白A柱(
Figure BDA0002437197990001011
蛋白A亲和力树脂，Repligen)对所述蛋白进行亲和力纯化。使用两种蛋白进行GLP1功能性结合和ELISA。
实施例10
GLP1融合蛋白结合动力学
使用生物薄膜干涉技术(Octet)测定GLP1-G8_I_VARfeIgG2(SEQ ID NO：26)与FeGLP1R-N-huFc_PolyHis的结合亲和力。简言之，将FeGLP1R-N-huFc_PolyHis生物素化，去除游离的未反应的生物素，并将生物素化蛋白捕获于链霉亲和素传感器尖端。监测90秒内不同浓度GLP1-G8_I_VARfeIgG2的结合。监测解离600秒。从中减去仅有缓冲液的空白曲线以校正任何偏移。使用ForteBioTM数据分析软件将数据拟合至1:1结合模型，以确定kon、koff和the Kd。用于稀释以及全部结合步骤的缓冲液为：20mM磷酸盐，150mM NaCl，pH 7.2。猫类GLP1R N末端域和GLP1-G8_I_VARfeIgG2之间的Kd介于8.0x10-9和16x10-9 M之间。
实施例11
基于细胞的分析中的GLP1融合蛋白生物活性
使用CHOK-1-GL1R细胞系(Discoverx，目录号95-0062C2)利用cAMP HunterBioassay试剂盒(Discoverx，目录号95-0062Y2)测定GLP1细胞活性，所述CHOK-1-GL1R细胞系为在细胞表面过表达Gs-偶联的人胰高血糖素配体肽-1受体(GLP1R)的仓鼠卵巢细胞系。将细胞接种于96孔板和并在37℃、5％CO2温育24小时。然后用对照激动剂或邻接多肽处理细胞，所述对照激动剂为GLP1人(37a.a.)(Prospec，目录号HOR-236)或为Extendin-4(Discoverx，目录号92-1115)，所述邻接多肽包含变体GLP1，所述处理为：进行3倍系列稀释，然后在37℃温育30分钟。所测试的邻接多肽为GLP1-G8/GLP1-2G_III_VARfeIgG2(SEQID NO：25)和GLP1-G8_I_VARfeIgG2(SEQ ID NO：26)。
一旦GLP1结合至Gs-偶联的GLP1R受体，Gs刺激腺苷酸环化酶以生成cAMP。在温育结束时，将cAMP抗体试剂和cAMP工作检测溶液(其包含裂解缓冲液、缀合β-半乳糖苷酶(β-gal)小片段的cAMP和底物)添加至所述细胞。在室温将所述细胞遮光温育1小时，以允许内源性cAMP与缀合β-gal小片段的cAMP之间发生cAMP抗体结合的免疫竞争性反应。
在1小时的温育结束时，将含有β-gal大片段(其可补充有游离(非抗体结合)β-gal小片段-cAMP以形成功能性酶)的cAMP溶液A添加至所述细胞裂解物中。在室温将所述裂解物遮光温育3至6小时，以使β-gal水解底物并生成发光信号。
未结合的游离β-gal小片段-cAMP残留越多，就会形成越多的功能性β-gal酶。因此，所产生的信号量与细胞裂解物中的cAMP的量呈正比例。在温育结束时，通过Synergy HT微板读数器(Biotek，Winooski，VT)读取发光。使用GraphPad Prism软件(GraphPadSoftware,Inc.,La Jolla,USA)计算EC50。
图3显示相对光单位(RLU)相对于各测试样品的浓度的曲线。EC50列于下表10。GLP1-G8/GLP1-2G_III_VARfeIgG2(SEQ ID NO：25)和GLP1-G8_I_VARfeIgG2(SEQ ID NO：26)两者都比GLP1(7-37)和Extendin-4更有活性。GLP1-G8/GLP1-2G_III_VARfeIgG2(SEQID NO：25)比GLP1-G8_I_VARfeIgG2(SEQ ID NO：26)更有效，这表明C末端GLP1可另外地增强活性。
表10
Figure BDA0002437197990001021
实施例12
GLP1融合蛋白长期稳定性
以1.3mg/mL的浓度将GLP1-G8_I_VARfeIgG2(SEQ ID NO：26)储存于1.5mLEppendorf管中的PBS(pH7.2)中，在2-8℃储存一年(批号2-29-2016)。GLP1-G8_I_VARfeIgG2(SEQ ID NO：26)也被储存于PBS(pH7.2)中，浓度为10mg/mL，置于1.5mLEppendorf管中，在2-8℃储存一天(批号2-2-2017)。为评价稳定性，使用与实施例11所述的相同的CHOK-1-GL1R细胞系(Discoverx，目录号95-0062C2)通过基于细胞的测定来分析所储存的样品，使用cAMP-GloTM Max分析(Promega，目录号PAV1682)测定细胞活性。
以每孔20,000个细胞的密度将F-12K培养基(ATCC，目录号
Figure BDA0002437197990001031
30-2004，补充有10％胎牛血清)中的CHOK-1-GL1R细胞接种于96孔板(Corning，目录号3610)，加热灭活(Sigma，目录号2868)并在37℃、5％CO2温育24小时。然后用对照激动剂，批号2-20-2016，或批号2-2-2017刺激细胞，所述对照激动剂为GLP1人(37a.a.)(Prospec，目录号HOR-236)或为Extendin-4(Discoverx，目录号92-1115)，所述刺激方式为：用无血清培养基以3倍进行系列稀释，然后加入含MgCl2的完全诱导缓冲液至最终浓度为20mM，加入异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)(Sigma-Aldrich目录号I7018)至最终浓度为500μM，以及加入Ro 20-1724[4-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)咪唑烷酮](Sigma Aldrich，目录号B8279)至最终浓度为100μM。
在室温温育所述细胞30分钟。在该过程中，一旦GLP1结合至Gs-偶联的GLP1R受体，Gs刺激腺苷酸环化酶以成成cAMP。在温育结束时，将cAMP检测缓冲液(其包含无活性蛋白激酶A全酶、蛋白激酶A底物和裂解缓冲液)添加至所述细胞。将该板置于轨道振荡器1–2分钟，然后在室温(23℃)温育20分钟。细胞cAMP将通过结合其调控抑制亚单元及释放催化性亚基来活化蛋白激酶A。游离催化性亚基催化ATP的末端磷酸转移至蛋白激酶A底物，由此在该过程中消耗细胞ATP。在温育结束时，将基于萤光素酶的
Figure BDA0002437197990001032
试剂添加至细胞裂解物，在轨道振荡器上振荡该板2分钟，然后在室温遮光下温育10分钟。
在所述细胞裂解物中存在的Mg2+和ATP存在的情况下通过萤光素酶催化萤光素的单氧合，获得与所述细胞中ATP的量成比例的发光信号。在10分钟的温育结束时，在SynergyHT微板读数器(Biotek，Winooski，VT)上读板。发光与ATP水平成比例，但与cAMP水平成反比。因此，发光随着cAMP浓度的增加而减少。
图4显示所述基于细胞的分析的结果，其与批次2-2-2017和GLP1(31a.a.)相比，批次2-29-2016的发光度与浓度作图。在PBS中在2-8℃储存一年后，所述GLP1-G8_I_VARfeIgG2样品保持了细胞活性。
实施例13
GLP1融合蛋白血清稳定性
在37℃将GLP1-G8_I_VARfeIgG2(SEQ ID NO：26)储存于含猫类血清的PBS(pH7.2)中24小时，以测试体外血清稳定性。所述基于细胞的分析如实施例12所述进行，且结果表明维持了活性(数据未显示)。此外，通过Western印迹分析未观察到可见的降解(图5)。
实施例14
在活体内GLP1融合蛋白的药动学
以单剂量(2mg/kg)经皮下注射施用GLP1-G8_I_VARfeIgG2(SEQ ID NO：26)至5只猫。在给药之前(时间0)和给药后4小时、8小时、12小时、24小时、48小时、72小时和168小时采取血清样品。通过定量ELISA测定血清样品中GLP1-G8_I_VARfeIgG2的浓度。将检测限为4ng/mL的GLP1-G8_I_VARfeIgG2多肽用作参比。将GLP1-G8_I_VARfeIgG2的血清浓度按时间绘制成曲线(图6)。GLP1-G8_I_VARfeIgG2的平均血清半衰期(t1/2)为39小时。平均Tmax为22小时，平均Cmax为12μg/mL，且平均曲线下面积(AUC)为约950μg(h)/mL。
所述定量ELISA使用抗-GLP1抗体(4F3，Novus Biologicals，目录号NBP1-97413)和山羊抗猫IgG-Fc、HRP缀合抗体(Bethyl Laboratories，Inc.，目录号A20-117P)，以在体内药动学研究中定量猫类血清样本中的GLP1-G8_I_VARfeIgG2。将96孔板涂布有抗-GLP1抗体(包被缓冲液中为5μg/mL，100μl/孔)。将板密封并在4℃温育过夜。用1X TBST(10X TBST，Teknova，目录号T9511)洗涤该板三次，并加入封闭缓冲液。去除封闭缓冲液后，添加在封闭缓冲物中的经系列稀释的参比标准品及样品(100μl/孔)，并在室温将该板温育2小时。用1XTBST洗涤该板三次，并添加山羊抗猫IgG Fc抗体(封闭缓冲液中为0.1μg/mL，100μl/孔)。在室温孵育1小时后，用1X TBST洗涤该板五次。添加TMB底物(ScyTek，目录号TM1999)(100μl/孔)，使其在室温温育1分钟。通过添加2M H2SO4(50μl/孔)停止反应。测量在450nm的吸收，计算血清样品中GLP1-G8_I_VARfeIgG2的浓度。
此外，使用基于细胞的活性分析在相同的血清样品(未添加DPP-4抑制剂)中测定GLP1-G8_I_VARfeIgG2。使用与实施例12中相同的CHOK-1-GL1R细胞系(Discoverx，目录号95-0062C2)和cAMP-GloTM Max分析(Promega，目录号PAV1682)。然而，在本实施例中，用对照激动剂GLP1人(37a.a.)(Prospec，目录号HOR-236)或猫血清样本刺激所述细胞，所述猫血清样品取自给药之前(时间0)和给药后4小时、8小时、12小时、24小时、48小时、72小时和168小时，且稀释于无血清培养基中(5％、0.5％和0.05％稀释液)。使用SoftMax pro 7(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)计算各样品中GLP1-G8_I_VARfeIgG2的浓度。将五只猫的GLP1-G8_I_VARfeIgG2浓度与时间作图(图7)。平均AUC为约840μg(h)/mL，平均t1/2为36小时。自基于细胞的活性分析计算的浓度与自ELISA获得的浓度相一致，这表明通过ELISA检测的变体GLP1具有生物学活性。
实施例15
GLP1、胰高血糖素和IgG Fc融合蛋白
为了研究长效GLP1受体和胰高血糖素受体双重激动剂，设计了包含GLP1多肽，胰高血糖素多肽和IgG Fc多肽的邻接多肽，其具有以下构建体：
式(IV)：GLP1—L1—Fc—L2—Gluc；和
式(V)：Gluc—L1—Fc—L2—GLP1，
其中GLP1为GLP1多肽，Gluc为胰高血糖素多肽，L1和L2为接头，且Fc为Fc多肽。
如前文所讨论，通过将对应于野生型GLP1(7-37)(SEQ ID NO：85)的位置8的位置的丙氨酸替换为甘氨酸或丝氨酸而修饰GLP1，以使其对DPP-4具有抗性。此外，通过去除两个C末端氨基酸而进一步修饰DPP-4抗性GLP1，从而生成变体GLP1-S8(7-35)(SEQ ID NO：86)和变体GLP1-G8(7-35)(SEQ ID NO：87)多肽。
当GLP1多肽位于构建体的C末端，例如在式(V)中，其不易受DPP-4降解的影响。因此，对于位于C末端的GLP1多肽，不必将丙氨酸取代为甘氨酸或丝氨酸。相应地，野生型GLP1(7-37)(SEQ ID NO：85)可用在C末端。
接头可为柔性、非结构性接头，例如富含甘氨酸和富含丝氨酸的接头。可将柔性延伸添加至邻接多肽的C末端。所述延伸可包含一个甘氨酸残基(SEQ ID NO：88)、两个甘氨酸残基(SEQ ID NO：89)、三个甘氨酸残基(SEQ ID NO：90)、四个甘氨酸残基(SEQ ID NO：91)、五个甘氨酸残基(SEQ ID NO：92)、六个甘氨酸残基(SEQ ID NO：93)、七个甘氨酸残基(SEQID NO：94)、八个甘氨酸残基(SEQ ID NO：95)或更多甘氨酸残基。
邻接多肽可包含野生型胰高血糖素多肽(例如SEQ ID NO：21)或变体胰高血糖素多肽。
邻接多肽可包含人IgG Fc或陪伴动物物种诸如犬类、猫类或马类的IgG Fc。所用的IgG Fc亚型可基于具有低的或不具有C1q结合活性和/或具有蛋白A结合能力。例如，可使用具有低的或不具有C1q结合和/或具有蛋白A结合能力的野生型或变体人类、犬类、马类或猫类IgG Fc(例如SEQ ID NO：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83或84)。
包含GLP1多肽、胰高血糖素多肽和猫类IgG Fc多肽的示例性邻接多肽包括GLP1-G8/Gluc-3G_IV_WTfeIgG2(SEQ ID NO：52)和Gluc/GLP1-2G_V_WTfeIgG2(SEQ ID NO：53)。
包含GLP1多肽、胰高血糖素多肽和犬类IgG Fc多肽的示例性邻接多肽包括GLP1-G8/Gluc-4G_IV_VARcaIgGD(SEQ ID NO：54)和Gluc/GLP1-3G_V_VARcaIgGD(SEQ ID NO：55)。
包含GLP1多肽、胰高血糖素多肽和马类IgG Fc多肽的示例性邻接多肽包括GLP1-G8/Gluc-4G_IV_VAReqIgGD(SEQ ID NO：56)和Gluc/GLP1-3G_V_VAReqIgG2(SEQ ID NO：57)。
包含GLP1多肽、胰高血糖素多肽和人IgG Fc多肽的示例性邻接多肽包括GLP1-G8/Gluc-4G_IV_huIgG4(SEQ ID NO：8)和Gluc/GLP1-3G_V_huIgG4(SEQ ID NO：59)。
实施例16
铰链二硫键形成增强的变体IgG Fc多肽
使用针对若干正向同源铰链结构的其它的三维蛋白模型分析来修饰猫类和马类IgG铰链，以增强二硫键形成。为了在猫类IgG铰链增强二硫键形成，可通过在对应于猫类IgG2(SEQ ID NO：16)、猫类IgG1a(SEQ ID NO：80或SEQ ID NO：117)或猫类IgG1b(SEQ IDNO：81或SEQ ID NO：118)的位置16的位置将赖氨酸取代为脯氨酸(例如K16P)来修饰铰链序列。具有修饰的铰链的变体猫类IgG多肽的氨基酸序列的实例包括SEQ ID NO：125、SEQ IDNO：126和SEQ ID NO：127。
为了在马类IgG铰链增加二硫键形成，可通过在对应于马类IgG(例如IgG2 Fc(SEQID NO：129))的位置3的位置将半胱氨酸取代为丝氨酸和/或在对应于马类IgG(例如IgG2Fc(SEQ ID NO：129))的位置20的位置将谷氨酰胺取代为脯氨酸(例如C3S、Q20P)来修饰铰链序列。具有修饰的铰链的变体马类IgG多肽的氨基酸序列的实例包括SEQ ID NO：130、SEQID NO：131、SEQ ID NO：132、SEQ ID NO：134和SEQ ID NO：135。
实施例17
重组产生增强和/或铰链二硫键形成增强的变体IgG Fc多肽
使用三维蛋白模型设计包含来自不同的IgG同种型的铰链区的序列的猫类和马类变体IgG Fc多肽，以增强重组产生和改善铰链二硫键形成。可制备包含来自猫类IgG1a或IgG1b铰链区的序列的变体猫类IgG2 Fc多肽(例如SEQ ID NO：125)。此外，可制备包含来自马类IgG1的铰链区的序列的变体马类IgG2 Fc多肽(例如SEQ ID NO：19)。
可确定变体IgG Fc多肽的重组产生的水平和/或铰链二硫键形成的水平，并在还原和非还原条件下通过SDS-PAGE分析将其与另一IgG Fc(例如相同或不同同种型的相应的野生型IgG Fc，或另一陪伴动物的野生型或变体IgG Fc)的其水平进行比较。
序列表
<110> 金德雷德生物科学股份有限公司
<120> 兽药用IgG Fc变体
<130> 01157-0011-00PCT
<150> US 62/545,858
<151> 2017-08-15
<160> 199
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 221
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 野生型犬类IgG-A Fc , 蛋白A -, C1q -, CD16
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Lys Pro Lys Asp Ile Leu Arg Ile Thr Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
20 25 30
Val Val Leu Asp Leu Gly Arg Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
Phe Val Asp Gly Lys Glu Val His Thr Ala Lys Thr Gln Ser Arg Glu
50 55 60
Gln Gln Phe Asn Gly Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Glu
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Thr Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn His
85 90 95
Ile Asp Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly
100 105 110
Arg Ala His Lys Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Pro Lys Glu
115 120 125
Leu Ser Ser Ser Asp Thr Val Ser Ile Thr Cys Leu Ile Lys Asp Phe
130 135 140
Tyr Pro Pro Asp Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu
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Pro Glu Arg Lys His Arg Met Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly
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180 185 190
Gln Gly Asp Pro Phe Thr Cys Ala Val Met His Glu Thr Leu Gln Asn
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His Tyr Thr Asp Leu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
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<211> 220
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 野生型犬类IgG-B Fc , 蛋白A +, C1q +, CD16 +
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His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Gln Phe Thr Cys Lys Val Asn Asn
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 变体犬类IgG-A Fc , C1q -, 蛋白A +, I(21)T,
R(23)L, T(25)A, E(80)G, T(205)A, Q(207)H
<400> 5
Pro Val Pro Glu Pro Leu Gly Gly Pro Ser Val Leu Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Leu Ile Ala Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
20 25 30
Val Val Leu Asp Leu Gly Arg Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
Phe Val Asp Gly Lys Glu Val His Thr Ala Lys Thr Gln Ser Arg Glu
50 55 60
Gln Gln Phe Asn Gly Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Thr Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn His
85 90 95
Ile Asp Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly
100 105 110
Arg Ala His Lys Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Pro Lys Glu
115 120 125
Leu Ser Ser Ser Asp Thr Val Ser Ile Thr Cys Leu Ile Lys Asp Phe
130 135 140
Tyr Pro Pro Asp Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu
145 150 155 160
Pro Glu Arg Lys His Arg Met Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly
165 170 175
Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
180 185 190
Gln Gly Asp Pro Phe Thr Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn
195 200 205
His Tyr Thr Asp Leu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 6
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 变体犬类IgG-C Fc , C1q +, 蛋白A +, I(21)T,
V(23)L, T(24)I
<400> 6
Pro Gly Cys Gly Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Leu Ile Ala Arg Thr Pro Thr Val Thr Cys
20 25 30
Val Val Val Asp Leu Asp Pro Glu Asn Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
Phe Val Asp Ser Lys Gln Val Gln Thr Ala Asn Thr Gln Pro Arg Glu
50 55 60
Glu Gln Ser Asn Gly Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Ser Gly Lys Gln Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn
85 90 95
Lys Ala Leu Pro Ser Pro Ile Glu Glu Ile Ile Ser Lys Thr Pro Gly
100 105 110
Gln Ala His Gln Pro Asn Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
115 120 125
Met Ser Lys Asn Thr Val Thr Leu Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Phe
130 135 140
Pro Pro Glu Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro
145 150 155 160
Glu Ser Lys Tyr Arg Met Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser
165 170 175
Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg
180 185 190
Gly Asp Thr Phe Ile Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Ile Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 7
<211> 221
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 变体犬类IgG-D Fc , C1q -, 蛋白A +, I(21)T,
R(23)L, T(25)A, E(80)G, Q(207)H
<400> 7
Pro Val Pro Glu Ser Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Leu Ile Ala Arg Thr Pro Glu Ile Thr Cys
20 25 30
Val Val Leu Asp Leu Gly Arg Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
Phe Val Asp Gly Lys Glu Val His Thr Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu
50 55 60
Gln Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Thr Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn His
85 90 95
Ile Gly Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly
100 105 110
Gln Ala His Gln Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Pro Lys Glu
115 120 125
Leu Ser Ser Ser Asp Thr Val Thr Leu Thr Cys Leu Ile Lys Asp Phe
130 135 140
Phe Pro Pro Glu Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Pro Glu
145 150 155 160
Pro Glu Ser Lys Tyr His Thr Thr Ala Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly
165 170 175
Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
180 185 190
Gln Gly Asp Thr Phe Thr Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn
195 200 205
His Tyr Thr Asp Leu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 8
<211> 221
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 变体犬类IgG-A Fc , 异二聚体链1 T(138)Y
<400> 8
Pro Val Pro Glu Pro Leu Gly Gly Pro Ser Val Leu Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Ile Leu Arg Ile Thr Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
20 25 30
Val Val Leu Asp Leu Gly Arg Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
Phe Val Asp Gly Lys Glu Val His Thr Ala Lys Thr Gln Ser Arg Glu
50 55 60
Gln Gln Phe Asn Gly Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Glu
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Thr Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn His
85 90 95
Ile Asp Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly
100 105 110
Arg Ala His Lys Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Pro Lys Glu
115 120 125
Leu Ser Ser Ser Asp Thr Val Ser Ile Tyr Cys Leu Ile Lys Asp Phe
130 135 140
Tyr Pro Pro Asp Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu
145 150 155 160
Pro Glu Arg Lys His Arg Met Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly
165 170 175
Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
180 185 190
Gln Gly Asp Pro Phe Thr Cys Ala Val Met His Glu Thr Leu Gln Asn
195 200 205
His Tyr Thr Asp Leu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 9
<211> 221
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 变体犬类IgG-A Fc , 异二聚体链2, Y(181)T
<400> 9
Pro Val Pro Glu Pro Leu Gly Gly Pro Ser Val Leu Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Ile Leu Arg Ile Thr Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
20 25 30
Val Val Leu Asp Leu Gly Arg Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
Phe Val Asp Gly Lys Glu Val His Thr Ala Lys Thr Gln Ser Arg Glu
50 55 60
Gln Gln Phe Asn Gly Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Glu
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Thr Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn His
85 90 95
Ile Asp Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly
100 105 110
Arg Ala His Lys Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Pro Lys Glu
115 120 125
Leu Ser Ser Ser Asp Thr Val Ser Ile Thr Cys Leu Ile Lys Asp Phe
130 135 140
Tyr Pro Pro Asp Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu
145 150 155 160
Pro Glu Arg Lys His Arg Met Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly
165 170 175
Ser Tyr Phe Leu Thr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
180 185 190
Gln Gly Asp Pro Phe Thr Cys Ala Val Met His Glu Thr Leu Gln Asn
195 200 205
His Tyr Thr Asp Leu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 10
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 变体犬类IgG-B Fc , 异二聚体链1 T(137)Y
<400> 10
Pro Ala Pro Glu Met Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Leu Ile Ala Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
20 25 30
Val Val Val Asp Leu Asp Pro Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
Phe Val Asp Gly Lys Gln Met Gln Thr Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu
50 55 60
Glu Gln Phe Asn Gly Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Gln Phe Thr Cys Lys Val Asn Asn
85 90 95
Lys Ala Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly
100 105 110
Gln Ala His Gln Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
115 120 125
Leu Ser Lys Asn Thr Val Ser Leu Tyr Cys Leu Ile Lys Asp Phe Phe
130 135 140
Pro Pro Asp Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro
145 150 155 160
Glu Ser Lys Tyr Arg Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser
165 170 175
Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg
180 185 190
Gly Asp Thr Phe Ile Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 11
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 变体犬类IgG-B Fc , 异二聚体链2, Y(180)T
<400> 11
Pro Ala Pro Glu Met Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Leu Ile Ala Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
20 25 30
Val Val Val Asp Leu Asp Pro Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
Phe Val Asp Gly Lys Gln Met Gln Thr Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu
50 55 60
Glu Gln Phe Asn Gly Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Gln Phe Thr Cys Lys Val Asn Asn
85 90 95
Lys Ala Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly
100 105 110
Gln Ala His Gln Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
115 120 125
Leu Ser Lys Asn Thr Val Ser Leu Thr Cys Leu Ile Lys Asp Phe Phe
130 135 140
Pro Pro Asp Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro
145 150 155 160
Glu Ser Lys Tyr Arg Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser
165 170 175
Tyr Phe Leu Thr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg
180 185 190
Gly Asp Thr Phe Ile Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 12
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 变体犬类IgG-C Fc , 异二聚体链1 T(137)Y
<400> 12
Pro Gly Cys Gly Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Ile Leu Val Thr Ala Arg Thr Pro Thr Val Thr Cys
20 25 30
Val Val Val Asp Leu Asp Pro Glu Asn Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
Phe Val Asp Ser Lys Gln Val Gln Thr Ala Asn Thr Gln Pro Arg Glu
50 55 60
Glu Gln Ser Asn Gly Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Ser Gly Lys Gln Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn
85 90 95
Lys Ala Leu Pro Ser Pro Ile Glu Glu Ile Ile Ser Lys Thr Pro Gly
100 105 110
Gln Ala His Gln Pro Asn Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
115 120 125
Met Ser Lys Asn Thr Val Thr Leu Tyr Cys Leu Val Lys Asp Phe Phe
130 135 140
Pro Pro Glu Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro
145 150 155 160
Glu Ser Lys Tyr Arg Met Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser
165 170 175
Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg
180 185 190
Gly Asp Thr Phe Ile Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Ile Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 13
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 变体犬类IgG-C Fc , 异二聚体链2, Y(180)T
<400> 13
Pro Gly Cys Gly Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Ile Leu Val Thr Ala Arg Thr Pro Thr Val Thr Cys
20 25 30
Val Val Val Asp Leu Asp Pro Glu Asn Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
Phe Val Asp Ser Lys Gln Val Gln Thr Ala Asn Thr Gln Pro Arg Glu
50 55 60
Glu Gln Ser Asn Gly Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Ser Gly Lys Gln Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn
85 90 95
Lys Ala Leu Pro Ser Pro Ile Glu Glu Ile Ile Ser Lys Thr Pro Gly
100 105 110
Gln Ala His Gln Pro Asn Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
115 120 125
Met Ser Lys Asn Thr Val Thr Leu Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Phe
130 135 140
Pro Pro Glu Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro
145 150 155 160
Glu Ser Lys Tyr Arg Met Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser
165 170 175
Tyr Phe Leu Thr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg
180 185 190
Gly Asp Thr Phe Ile Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Ile Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 14
<211> 221
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 变体犬类IgG-D Fc , 异二聚体链1 T(138)Y
<400> 14
Pro Val Pro Glu Ser Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Ile Leu Arg Ile Thr Arg Thr Pro Glu Ile Thr Cys
20 25 30
Val Val Leu Asp Leu Gly Arg Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
Phe Val Asp Gly Lys Glu Val His Thr Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu
50 55 60
Gln Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Glu
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Thr Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn His
85 90 95
Ile Gly Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly
100 105 110
Gln Ala His Gln Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Pro Lys Glu
115 120 125
Leu Ser Ser Ser Asp Thr Val Thr Leu Tyr Cys Leu Ile Lys Asp Phe
130 135 140
Phe Pro Pro Glu Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Pro Glu
145 150 155 160
Pro Glu Ser Lys Tyr His Thr Thr Ala Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly
165 170 175
Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
180 185 190
Gln Gly Asp Thr Phe Thr Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu Gln Asn
195 200 205
His Tyr Thr Asp Leu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 15
<211> 221
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 变体犬类IgG-D Fc , 异二聚体链2, Y(181)T
<400> 15
Pro Val Pro Glu Ser Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Ile Leu Arg Ile Thr Arg Thr Pro Glu Ile Thr Cys
20 25 30
Val Val Leu Asp Leu Gly Arg Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
Phe Val Asp Gly Lys Glu Val His Thr Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu
50 55 60
Gln Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Glu
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Thr Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn His
85 90 95
Ile Gly Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly
100 105 110
Gln Ala His Gln Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Pro Lys Glu
115 120 125
Leu Ser Ser Ser Asp Thr Val Thr Leu Thr Cys Leu Ile Lys Asp Phe
130 135 140
Phe Pro Pro Glu Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Pro Glu
145 150 155 160
Pro Glu Ser Lys Tyr His Thr Thr Ala Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly
165 170 175
Ser Tyr Phe Leu Thr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
180 185 190
Gln Gly Asp Thr Phe Thr Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu Gln Asn
195 200 205
His Tyr Thr Asp Leu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 16
<211> 237
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 野生型猫类IgG2 Fc, 蛋白A +, C1q -
<400> 16
Pro Lys Thr Ala Ser Thr Ile Glu Ser Lys Thr Gly Glu Gly Pro Lys
1 5 10 15
Cys Pro Val Pro Glu Ile Pro Gly Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
20 25 30
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Ser Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
35 40 45
Cys Leu Val Val Asp Leu Gly Pro Asp Asp Ser Asn Val Gln Ile Thr
50 55 60
Trp Phe Val Asp Asn Thr Glu Met His Thr Ala Lys Thr Arg Pro Arg
65 70 75 80
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile
85 90 95
Leu His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn
100 105 110
Ser Lys Ser Leu Pro Ser Ala Met Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Lys
115 120 125
Gly Gln Pro His Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Thr Gln Glu
130 135 140
Glu Leu Ser Glu Asn Lys Val Ser Val Thr Cys Leu Ile Lys Gly Phe
145 150 155 160
His Pro Pro Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ile Thr Gly Gln Pro Glu
165 170 175
Pro Glu Asn Asn Tyr Gln Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Ser Asp Gly
180 185 190
Thr Tyr Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Ser Val Asp Arg Ser His Trp Gln
195 200 205
Arg Gly Asn Thr Tyr Thr Cys Ser Val Ser His Glu Ala Leu His Ser
210 215 220
His His Thr Gln Lys Ser Leu Thr Gln Ser Pro Gly Lys
225 230 235
<210> 17
<211> 237
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 变体猫类IgG2 Fc , 铰链Cys, G(14)C
<400> 17
Pro Lys Thr Ala Ser Thr Ile Glu Ser Lys Thr Gly Glu Cys Pro Lys
1 5 10 15
Cys Pro Val Pro Glu Ile Pro Gly Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
20 25 30
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Ser Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
35 40 45
Cys Leu Val Val Asp Leu Gly Pro Asp Asp Ser Asn Val Gln Ile Thr
50 55 60
Trp Phe Val Asp Asn Thr Glu Met His Thr Ala Lys Thr Arg Pro Arg
65 70 75 80
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile
85 90 95
Leu His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn
100 105 110
Ser Lys Ser Leu Pro Ser Ala Met Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Lys
115 120 125
Gly Gln Pro His Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Thr Gln Glu
130 135 140
Glu Leu Ser Glu Asn Lys Val Ser Val Thr Cys Leu Ile Lys Gly Phe
145 150 155 160
His Pro Pro Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ile Thr Gly Gln Pro Glu
165 170 175
Pro Glu Asn Asn Tyr Gln Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Ser Asp Gly
180 185 190
Thr Tyr Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Ser Val Asp Arg Ser His Trp Gln
195 200 205
Arg Gly Asn Thr Tyr Thr Cys Ser Val Ser His Glu Ala Leu His Ser
210 215 220
His His Thr Gln Lys Ser Leu Thr Gln Ser Pro Gly Lys
225 230 235
<210> 18
<211> 228
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 变体马类Fc IgG2 (具有马类IgG1铰链),
蛋白A - , C1q -
<400> 18
Asp Met Ser Lys Cys Pro Lys Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
1 5 10 15
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asn Pro Lys Asp Ala Leu Met Ile
20 25 30
Ser Arg Thr Pro Val Val Thr Cys Val Val Val Asn Leu Ser Asp Gln
35 40 45
Tyr Pro Asp Val Gln Phe Ser Trp Tyr Val Asp Asn Thr Glu Val His
50 55 60
Ser Ala Ile Thr Lys Gln Arg Glu Ala Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
65 70 75 80
Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Leu Ser Gly Lys
85 90 95
Glu Phe Lys Cys Ser Val Thr Asn Val Gly Val Pro Gln Pro Ile Ser
100 105 110
Arg Ala Ile Ser Arg Gly Lys Gly Pro Ser Arg Val Pro Gln Val Tyr
115 120 125
Val Leu Pro Pro His Pro Asp Glu Leu Ala Lys Ser Lys Val Ser Val
130 135 140
Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Asp Ile Ser Val Glu Trp
145 150 155 160
Gln Ser Asn Arg Trp Pro Glu Leu Glu Gly Lys Tyr Ser Thr Thr Pro
165 170 175
Ala Gln Leu Asp Gly Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser
180 185 190
Leu Glu Thr Ser Arg Trp Gln Gln Val Glu Ser Phe Thr Cys Ala Val
195 200 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Phe Thr Lys Thr Asp Ile Ser Glu
210 215 220
Ser Leu Gly Lys
225
<210> 19
<211> 228
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 变体马类IgG2 Fc (具有马类IgG1铰链), C1q
-, 蛋白A +, A(29)T, F(217)Y
<400> 19
Asp Met Ser Lys Cys Pro Lys Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
1 5 10 15
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asn Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
20 25 30
Ser Arg Thr Pro Val Val Thr Cys Val Val Val Asn Leu Ser Asp Gln
35 40 45
Tyr Pro Asp Val Gln Phe Ser Trp Tyr Val Asp Asn Thr Glu Val His
50 55 60
Ser Ala Ile Thr Lys Gln Arg Glu Ala Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
65 70 75 80
Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Leu Ser Gly Lys
85 90 95
Glu Phe Lys Cys Ser Val Thr Asn Val Gly Val Pro Gln Pro Ile Ser
100 105 110
Arg Ala Ile Ser Arg Gly Lys Gly Pro Ser Arg Val Pro Gln Val Tyr
115 120 125
Val Leu Pro Pro His Pro Asp Glu Leu Ala Lys Ser Lys Val Ser Val
130 135 140
Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Asp Ile Ser Val Glu Trp
145 150 155 160
Gln Ser Asn Arg Trp Pro Glu Leu Glu Gly Lys Tyr Ser Thr Thr Pro
165 170 175
Ala Gln Leu Asp Gly Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser
180 185 190
Leu Glu Thr Ser Arg Trp Gln Gln Val Glu Ser Phe Thr Cys Ala Val
195 200 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Lys Thr Asp Ile Ser Glu
210 215 220
Ser Leu Gly Lys
225
<210> 20
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 变体GLP1 (7-35)
<220>
<221> misc_特征
<222> (2)..(2)
<223> X可为G或S
<400> 20
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly
20 25
<210> 21
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 胰高血糖素 (Gluc)
<400> 21
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr
20 25
<210> 22
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: Extendin-4
<400> 22
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 23
<211> 325
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: GLP1-G8/GLP-2G_III_ WTfeIgG2
<400> 23
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
35 40 45
Pro Lys Thr Ala Ser Thr Ile Glu Ser Lys Thr Gly Glu Gly Pro Lys
50 55 60
Cys Pro Val Pro Glu Ile Pro Gly Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
65 70 75 80
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Ser Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
85 90 95
Cys Leu Val Val Asp Leu Gly Pro Asp Asp Ser Asn Val Gln Ile Thr
100 105 110
Trp Phe Val Asp Asn Thr Glu Met His Thr Ala Lys Thr Arg Pro Arg
115 120 125
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile
130 135 140
Leu His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn
145 150 155 160
Ser Lys Ser Leu Pro Ser Ala Met Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Lys
165 170 175
Gly Gln Pro His Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Thr Gln Glu
180 185 190
Glu Leu Ser Glu Asn Lys Val Ser Val Thr Cys Leu Ile Lys Gly Phe
195 200 205
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210 215 220
Pro Glu Asn Asn Tyr Gln Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Ser Asp Gly
225 230 235 240
Thr Tyr Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Ser Val Asp Arg Ser His Trp Gln
245 250 255
Arg Gly Asn Thr Tyr Thr Cys Ser Val Ser His Glu Ala Leu His Ser
260 265 270
His His Thr Gln Lys Ser Leu Thr Gln Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly
275 280 285
Gly Ser Gly Gly Gly Gly His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val
290 295 300
Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu
305 310 315 320
Val Lys Gly Gly Gly
325
<210> 24
<211> 285
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: GLP1-G8_I_WTfeIgG2
<400> 24
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
35 40 45
Pro Lys Thr Ala Ser Thr Ile Glu Ser Lys Thr Gly Glu Gly Pro Lys
50 55 60
Cys Pro Val Pro Glu Ile Pro Gly Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
65 70 75 80
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Ser Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
85 90 95
Cys Leu Val Val Asp Leu Gly Pro Asp Asp Ser Asn Val Gln Ile Thr
100 105 110
Trp Phe Val Asp Asn Thr Glu Met His Thr Ala Lys Thr Arg Pro Arg
115 120 125
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile
130 135 140
Leu His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn
145 150 155 160
Ser Lys Ser Leu Pro Ser Ala Met Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Lys
165 170 175
Gly Gln Pro His Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Thr Gln Glu
180 185 190
Glu Leu Ser Glu Asn Lys Val Ser Val Thr Cys Leu Ile Lys Gly Phe
195 200 205
His Pro Pro Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ile Thr Gly Gln Pro Glu
210 215 220
Pro Glu Asn Asn Tyr Gln Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Ser Asp Gly
225 230 235 240
Thr Tyr Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Ser Val Asp Arg Ser His Trp Gln
245 250 255
Arg Gly Asn Thr Tyr Thr Cys Ser Val Ser His Glu Ala Leu His Ser
260 265 270
His His Thr Gln Lys Ser Leu Thr Gln Ser Pro Gly Lys
275 280 285
<210> 25
<211> 325
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: GLP1-G8/GLP1-2G_III_ VARfeIgG2
<400> 25
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
35 40 45
Pro Lys Thr Ala Ser Thr Ile Glu Ser Lys Thr Gly Glu Cys Pro Lys
50 55 60
Cys Pro Val Pro Glu Ile Pro Gly Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
65 70 75 80
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Ser Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
85 90 95
Cys Leu Val Val Asp Leu Gly Pro Asp Asp Ser Asn Val Gln Ile Thr
100 105 110
Trp Phe Val Asp Asn Thr Glu Met His Thr Ala Lys Thr Arg Pro Arg
115 120 125
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile
130 135 140
Leu His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn
145 150 155 160
Ser Lys Ser Leu Pro Ser Ala Met Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Lys
165 170 175
Gly Gln Pro His Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Thr Gln Glu
180 185 190
Glu Leu Ser Glu Asn Lys Val Ser Val Thr Cys Leu Ile Lys Gly Phe
195 200 205
His Pro Pro Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ile Thr Gly Gln Pro Glu
210 215 220
Pro Glu Asn Asn Tyr Gln Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Ser Asp Gly
225 230 235 240
Thr Tyr Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Ser Val Asp Arg Ser His Trp Gln
245 250 255
Arg Gly Asn Thr Tyr Thr Cys Ser Val Ser His Glu Ala Leu His Ser
260 265 270
His His Thr Gln Lys Ser Leu Thr Gln Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly
275 280 285
Gly Ser Gly Gly Gly Gly His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val
290 295 300
Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu
305 310 315 320
Val Lys Gly Gly Gly
325
<210> 26
<211> 285
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: GLP1-G8_I_VARfeIgG2
<400> 26
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1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Leu His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn
145 150 155 160
Ser Lys Ser Leu Pro Ser Ala Met Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Lys
165 170 175
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180 185 190
Glu Leu Ser Glu Asn Lys Val Ser Val Thr Cys Leu Ile Lys Gly Phe
195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
Thr Tyr Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Ser Val Asp Arg Ser His Trp Gln
245 250 255
Arg Gly Asn Thr Tyr Thr Cys Ser Val Ser His Glu Ala Leu His Ser
260 265 270
His His Thr Gln Lys Ser Leu Thr Gln Ser Pro Gly Lys
275 280 285
<210> 27
<211> 327
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: GLP1-S8/GLP1-3G_III_ WTfeIgG2
<400> 27
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Ala Gly
20 25 30
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Ser Pro Lys Thr Ala Ser Thr Ile Glu Ser Lys Thr Gly Glu Gly Pro
50 55 60
Lys Cys Pro Val Pro Glu Ile Pro Gly Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe
65 70 75 80
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Ser Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
85 90 95
Thr Cys Leu Val Val Asp Leu Gly Pro Asp Asp Ser Asn Val Gln Ile
100 105 110
Thr Trp Phe Val Asp Asn Thr Glu Met His Thr Ala Lys Thr Arg Pro
115 120 125
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro
130 135 140
Ile Leu His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val
145 150 155 160
Asn Ser Lys Ser Leu Pro Ser Ala Met Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala
165 170 175
Lys Gly Gln Pro His Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Thr Gln
180 185 190
Glu Glu Leu Ser Glu Asn Lys Val Ser Val Thr Cys Leu Ile Lys Gly
195 200 205
Phe His Pro Pro Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ile Thr Gly Gln Pro
210 215 220
Glu Pro Glu Asn Asn Tyr Gln Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Ser Asp
225 230 235 240
Gly Thr Tyr Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Ser Val Asp Arg Ser His Trp
245 250 255
Gln Arg Gly Asn Thr Tyr Thr Cys Ser Val Ser His Glu Ala Leu His
260 265 270
Ser His His Thr Gln Lys Ser Leu Thr Gln Ser Pro Gly Lys Gly Gly
275 280 285
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
290 295 300
Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp
305 310 315 320
Leu Val Lys Gly Gly Gly Gly
325
<210> 28
<211> 286
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: GLP1-S8_I_WTfeIgG2
<400> 28
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Ala Gly
20 25 30
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Ser Pro Lys Thr Ala Ser Thr Ile Glu Ser Lys Thr Gly Glu Gly Pro
50 55 60
Lys Cys Pro Val Pro Glu Ile Pro Gly Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe
65 70 75 80
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Thr Cys Leu Val Val Asp Leu Gly Pro Asp Asp Ser Asn Val Gln Ile
100 105 110
Thr Trp Phe Val Asp Asn Thr Glu Met His Thr Ala Lys Thr Arg Pro
115 120 125
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro
130 135 140
Ile Leu His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val
145 150 155 160
Asn Ser Lys Ser Leu Pro Ser Ala Met Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala
165 170 175
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180 185 190
Glu Glu Leu Ser Glu Asn Lys Val Ser Val Thr Cys Leu Ile Lys Gly
195 200 205
Phe His Pro Pro Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ile Thr Gly Gln Pro
210 215 220
Glu Pro Glu Asn Asn Tyr Gln Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Ser Asp
225 230 235 240
Gly Thr Tyr Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Ser Val Asp Arg Ser His Trp
245 250 255
Gln Arg Gly Asn Thr Tyr Thr Cys Ser Val Ser His Glu Ala Leu His
260 265 270
Ser His His Thr Gln Lys Ser Leu Thr Gln Ser Pro Gly Lys
275 280 285
<210> 29
<211> 323
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: GLP1-G8/GLP1-3G_III_ VARcaIgGD
<400> 29
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Ala Gly
20 25 30
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Ser Pro Lys Glu Ser Thr Ser Lys Cys Ile Ser Pro Cys Pro Val Pro
50 55 60
Glu Ser Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys
65 70 75 80
Asp Thr Leu Leu Ile Ala Arg Thr Pro Glu Ile Thr Cys Val Val Leu
85 90 95
Asp Leu Gly Arg Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asp
100 105 110
Gly Lys Glu Val His Thr Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu Gln Gln Phe
115 120 125
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly His Gln Asp
130 135 140
Trp Leu Thr Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn His Ile Gly Leu
145 150 155 160
Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly Gln Ala His
165 170 175
Gln Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Pro Lys Glu Leu Ser Ser
180 185 190
Ser Asp Thr Val Thr Leu Thr Cys Leu Ile Lys Asp Phe Phe Pro Pro
195 200 205
Glu Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Pro Glu Pro Glu Ser
210 215 220
Lys Tyr His Thr Thr Ala Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser Tyr Phe
225 230 235 240
Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asp
245 250 255
Thr Phe Thr Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
260 265 270
Asp Leu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
275 280 285
Gly Gly Gly His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr
290 295 300
Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly
305 310 315 320
Gly Gly Gly
<210> 30
<211> 282
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: GLP1-G8_I_VARcaIgGD
<400> 30
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Ala Gly
20 25 30
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Ser Pro Lys Glu Ser Thr Cys Lys Cys Ile Ser Pro Cys Pro Val Pro
50 55 60
Glu Ser Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys
65 70 75 80
Asp Thr Leu Leu Ile Ala Arg Thr Pro Glu Ile Thr Cys Val Val Leu
85 90 95
Asp Leu Gly Arg Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asp
100 105 110
Gly Lys Glu Val His Thr Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu Gln Gln Phe
115 120 125
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly His Gln Asp
130 135 140
Trp Leu Thr Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn His Ile Gly Leu
145 150 155 160
Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly Gln Ala His
165 170 175
Gln Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Pro Lys Glu Leu Ser Ser
180 185 190
Ser Asp Thr Val Thr Leu Thr Cys Leu Ile Lys Asp Phe Phe Pro Pro
195 200 205
Glu Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Pro Glu Pro Glu Ser
210 215 220
Lys Tyr His Thr Thr Ala Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser Tyr Phe
225 230 235 240
Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asp
245 250 255
Thr Phe Thr Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
260 265 270
Asp Leu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
275 280
<210> 31
<211> 323
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: GLP1-S8/GLP1-3G_III_ VARcaIgGD
<400> 31
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Ala Gly
20 25 30
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Ser Pro Lys Glu Ser Thr Ser Lys Cys Ile Ser Pro Cys Pro Val Pro
50 55 60
Glu Ser Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys
65 70 75 80
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Asp Leu Gly Arg Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asp
100 105 110
Gly Lys Glu Val His Thr Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu Gln Gln Phe
115 120 125
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly His Gln Asp
130 135 140
Trp Leu Thr Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn His Ile Gly Leu
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Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly Gln Ala His
165 170 175
Gln Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Pro Lys Glu Leu Ser Ser
180 185 190
Ser Asp Thr Val Thr Leu Thr Cys Leu Ile Lys Asp Phe Phe Pro Pro
195 200 205
Glu Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Pro Glu Pro Glu Ser
210 215 220
Lys Tyr His Thr Thr Ala Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser Tyr Phe
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Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asp
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Thr Phe Thr Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
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Asp Leu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
275 280 285
Gly Gly Gly His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr
290 295 300
Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly
305 310 315 320
Gly Gly Gly
<210> 32
<211> 282
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: GLP1-S8_I_VARcaIgGD
<400> 32
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Ala Gly
20 25 30
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Ser Pro Lys Glu Ser Thr Cys Lys Cys Ile Ser Pro Cys Pro Val Pro
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Glu Ser Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys
65 70 75 80
Asp Thr Leu Leu Ile Ala Arg Thr Pro Glu Ile Thr Cys Val Val Leu
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100 105 110
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115 120 125
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly His Gln Asp
130 135 140
Trp Leu Thr Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn His Ile Gly Leu
145 150 155 160
Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly Gln Ala His
165 170 175
Gln Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Pro Lys Glu Leu Ser Ser
180 185 190
Ser Asp Thr Val Thr Leu Thr Cys Leu Ile Lys Asp Phe Phe Pro Pro
195 200 205
Glu Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Pro Glu Pro Glu Ser
210 215 220
Lys Tyr His Thr Thr Ala Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser Tyr Phe
225 230 235 240
Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asp
245 250 255
Thr Phe Thr Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
260 265 270
Asp Leu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
275 280
<210> 33
<211> 318
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: GLP1-G8/GLPL1-3G_III_ VAReqIgG2
<400> 33
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Ala Gly
20 25 30
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Ser Asp Met Ser Lys Cys Pro Lys Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
50 55 60
Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asn Pro Lys Asp Thr Leu Met
65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Asp Ile Ser Val Glu
195 200 205
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210 215 220
Pro Ala Gln Leu Asp Gly Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
225 230 235 240
Ser Leu Glu Thr Ser Arg Trp Gln Gln Val Glu Ser Phe Thr Cys Ala
245 250 255
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Lys Thr Asp Ile Ser
260 265 270
Glu Ser Leu Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly His Ala
275 280 285
Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala
290 295 300
Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Gly Gly
305 310 315
<210> 34
<211> 277
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: GLP1-G8_I_VAReqIgG2
<400> 34
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Ala Gly
20 25 30
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
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Ser Asp Met Ser Lys Cys Pro Lys Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
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Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asn Pro Lys Asp Thr Leu Met
65 70 75 80
Ile Ser Arg Thr Pro Val Val Thr Cys Val Val Val Asn Leu Ser Asp
85 90 95
Gln Tyr Pro Asp Val Gln Phe Ser Trp Tyr Val Asp Asn Thr Glu Val
100 105 110
His Ser Ala Ile Thr Lys Gln Arg Glu Ala Gln Phe Asn Ser Thr Tyr
115 120 125
Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Leu Ser Gly
130 135 140
Lys Glu Phe Lys Cys Ser Val Thr Asn Val Gly Val Pro Gln Pro Ile
145 150 155 160
Ser Arg Ala Ile Ser Arg Gly Lys Gly Pro Ser Arg Val Pro Gln Val
165 170 175
Tyr Val Leu Pro Pro His Pro Asp Glu Leu Ala Lys Ser Lys Val Ser
180 185 190
Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Asp Ile Ser Val Glu
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210 215 220
Pro Ala Gln Leu Asp Gly Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
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Ser Leu Glu Thr Ser Arg Trp Gln Gln Val Glu Ser Phe Thr Cys Ala
245 250 255
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Lys Thr Asp Ile Ser
260 265 270
Glu Ser Leu Gly Lys
275
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<220>
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
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65 70 75 80
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115 120 125
Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Leu Ser Gly
130 135 140
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145 150 155 160
Ser Arg Ala Ile Ser Arg Gly Lys Gly Pro Ser Arg Val Pro Gln Val
165 170 175
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195 200 205
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210 215 220
Pro Ala Gln Leu Asp Gly Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
225 230 235 240
Ser Leu Glu Thr Ser Arg Trp Gln Gln Val Glu Ser Phe Thr Cys Ala
245 250 255
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Lys Thr Asp Ile Ser
260 265 270
Glu Ser Leu Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly His Ala
275 280 285
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290 295 300
Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Gly Gly
305 310 315
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<213> 人工序列
<220>
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1 5 10 15
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20 25 30
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225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
Glu Ser Leu Gly Lys
275
<210> 37
<211> 346
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 37
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<213> 人工序列
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290 295 300
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: ssGLP1-S8_I_WTfeIgG2
<400> 40
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Lys
305
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Gly Gly Ser Pro Lys Glu Ser Thr Cys Lys Cys Ile Ser Pro Cys Pro
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Lys Gly Gly Gly
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<213> 人工序列
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<223> 合成: ssGLP1-G8/GLP1-2G_III_ VARcaIgGD
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<400> 43
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<211> 337
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: ssGLP1-G8/GLP1-3G_III_ VAReqIgG2
<400> 44
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Gly
<210> 45
<211> 298
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: ssGLP1-G8_I_VAReqIgG2
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Lys Ser Lys Val Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro
210 215 220
Asp Ile Ser Val Glu Trp Gln Ser Asn Arg Trp Pro Glu Leu Glu Gly
225 230 235 240
Lys Tyr Ser Thr Thr Pro Ala Gln Leu Asp Gly Asp Gly Ser Tyr Phe
245 250 255
Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Leu Glu Thr Ser Arg Trp Gln Gln Val Glu
260 265 270
Ser Phe Thr Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
275 280 285
Lys Thr Asp Ile Ser Glu Ser Leu Gly Lys
290 295
<210> 46
<211> 337
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: ssGLP1-S8/GLP1-3G_III_ VAReqIgG2
<400> 46
Met Ala Val Leu Gly Leu Leu Phe Cys Leu Val Thr Phe Pro Ser Cys
1 5 10 15
Val Leu Ser His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly
35 40 45
Gly Ala Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
50 55 60
Gly Gly Gly Ser Asp Met Ser Lys Cys Pro Lys Cys Pro Ala Pro Glu
65 70 75 80
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asn Pro Lys Asp
85 90 95
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Val Val Thr Cys Val Val Val Asn
100 105 110
Leu Ser Asp Gln Tyr Pro Asp Val Gln Phe Ser Trp Tyr Val Asp Asn
115 120 125
Thr Glu Val His Ser Ala Ile Thr Lys Gln Arg Glu Ala Gln Phe Asn
130 135 140
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp
145 150 155 160
Leu Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Ser Val Thr Asn Val Gly Val Pro
165 170 175
Gln Pro Ile Ser Arg Ala Ile Ser Arg Gly Lys Gly Pro Ser Arg Val
180 185 190
Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro His Pro Asp Glu Leu Ala Lys Ser
195 200 205
Lys Val Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Asp Ile
210 215 220
Ser Val Glu Trp Gln Ser Asn Arg Trp Pro Glu Leu Glu Gly Lys Tyr
225 230 235 240
Ser Thr Thr Pro Ala Gln Leu Asp Gly Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr
245 250 255
Ser Lys Leu Ser Leu Glu Thr Ser Arg Trp Gln Gln Val Glu Ser Phe
260 265 270
Thr Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Lys Thr
275 280 285
Asp Ile Ser Glu Ser Leu Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
290 295 300
Gly His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu
305 310 315 320
Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Gly
325 330 335
Gly
<210> 47
<211> 298
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: ssGLP1-S8_I_VAReqIgG2
<400> 47
Met Ala Val Leu Gly Leu Leu Phe Cys Leu Val Thr Phe Pro Ser Cys
1 5 10 15
Val Leu Ser His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly
35 40 45
Gly Ala Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
50 55 60
Gly Gly Gly Ser Ser Val Pro Lys Pro Gln Cys Pro Pro Tyr Thr His
65 70 75 80
Ser Lys Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asn Pro
85 90 95
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Val Val Thr Cys Val Val
100 105 110
Val Asn Leu Ser Asp Gln Tyr Pro Asp Val Gln Phe Ser Trp Tyr Val
115 120 125
Asp Asn Thr Glu Val His Ser Ala Ile Thr Lys Gln Arg Glu Ala Gln
130 135 140
Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gln His Gln
145 150 155 160
Asp Trp Leu Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Ser Val Thr Asn Val Gly
165 170 175
Val Pro Gln Pro Ile Ser Arg Ala Ile Ser Arg Gly Lys Gly Pro Ser
180 185 190
Arg Val Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro His Pro Asp Glu Leu Ala
195 200 205
Lys Ser Lys Val Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro
210 215 220
Asp Ile Ser Val Glu Trp Gln Ser Asn Arg Trp Pro Glu Leu Glu Gly
225 230 235 240
Lys Tyr Ser Thr Thr Pro Ala Gln Leu Asp Gly Asp Gly Ser Tyr Phe
245 250 255
Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Leu Glu Thr Ser Arg Trp Gln Gln Val Glu
260 265 270
Ser Phe Thr Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
275 280 285
Lys Thr Asp Ile Ser Glu Ser Leu Gly Lys
290 295
<210> 48
<211> 757
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 猫类胰高血糖素样肽1受体(GLP1R)
<400> 48
Met Gly Leu Val Ala Pro Val Val Leu Leu His Gln Asp Asp Glu Glu
1 5 10 15
His Gly Gln Asp Glu Gly Pro Glu Asp Gly Ser Gly Tyr Leu Leu Gly
20 25 30
Thr Leu Thr Arg Phe Ser Ser Asp Phe Asp Ser Ala Pro Glu Val Ile
35 40 45
Leu Ala Pro Asp Asp Gln Leu Gln Leu Pro His Pro Ser Ser Arg Glu
50 55 60
Asn Phe Trp Ala Arg Thr Gly Leu Cys Ala Glu Ser Phe Leu Leu Arg
65 70 75 80
Pro Val Gly Pro Val Gly Pro Val Met Gly Trp Ser Glu Gly Phe His
85 90 95
Lys Arg Asn Ser Arg Gln Glu Phe Leu Arg Arg Arg Leu Phe Ala Gly
100 105 110
Gly Leu Cys Ala Ala Ser Thr Gln Glu Ser Arg Asn Arg Cys Ser Ser
115 120 125
Arg Gly Cys Lys Ser Ser Pro Ala Asp Cys Pro Glu Leu Asp Arg Thr
130 135 140
Gln His Leu Gly Asn Ser Val Gly Pro Ile Gln Ala Ala His Gln Glu
145 150 155 160
Leu Ala Leu Gly Ala Gly Gly Pro Gly Asp Glu Cys Gln Cys Cys Ser
165 170 175
Val Ser Asn Ser Leu Phe Ile Pro Glu Pro Gln Ser Thr Cys Pro Tyr
180 185 190
Asn Gly Tyr Thr Ser Trp Pro Leu Glu Gly Asn Leu Arg Val Ala Cys
195 200 205
Ala Pro Pro Pro Pro Pro Pro Ala Arg Thr Leu Phe Gly Gly Ser Arg
210 215 220
Arg Gly Ala Val Asp Lys Lys Ala Gly Gly Gly Asn Arg Ser Pro Gly
225 230 235 240
Gly Gly Ala Gly Thr Gly Glu Phe Gly Ala Pro Gly Ala Gly Gly Gly
245 250 255
Leu Gly Arg Arg Pro Glu Val Gly Ala Trp Thr Ala Ala Glu Gly Thr
260 265 270
Asn Pro Ala Asp Leu Ala Ser Ser Pro Pro Pro Pro Ser Thr Arg Pro
275 280 285
Pro Ala Ala Pro Arg Pro Pro Cys Ala Asp Phe Cys Ala Ala Ser Pro
290 295 300
Gln Thr Thr Phe Pro Thr Pro Ser Pro Arg Arg Pro Leu Pro Ala Ser
305 310 315 320
Gly Gly Ala Thr Val Ser Leu Ser Glu Thr Val Gln Lys Trp Arg Glu
325 330 335
Tyr Arg His Gln Cys Gln Arg Phe Leu Thr Glu Ala Pro Pro Pro Ala
340 345 350
Thr Gly Leu Phe Cys Asn Arg Thr Phe Asp Glu Tyr Ala Cys Trp Pro
355 360 365
Asp Gly Leu Pro Gly Ser Phe Val Asn Val Ser Cys Pro Trp Tyr Leu
370 375 380
Pro Trp Ala Ser Ser Val Leu Gln Gly His Val Tyr Arg Phe Cys Thr
385 390 395 400
Ala Glu Gly Leu Trp Leu Arg Gln Asp Asn Ser Ser Leu Pro Trp Arg
405 410 415
Asn Leu Ser Glu Cys Glu Glu Ser Lys Arg Gly Glu Arg Ser Ser Pro
420 425 430
Glu Glu Gln Leu Leu Ser Phe Ser Ile Ile Tyr Thr Val Gly Tyr Thr
435 440 445
Leu Ser Phe Ser Ala Leu Val Ile Ala Ser Ala Ile Leu Leu Ser Phe
450 455 460
Arg His Leu His Cys Thr Arg Asn Tyr Ile His Leu Asn Leu Phe Ala
465 470 475 480
Ser Phe Ile Leu Arg Ala Leu Ser Val Phe Ile Arg Asp Ala Val Leu
485 490 495
Lys Trp Met Tyr Ser Thr Ala Pro Gln Gln His Gln Trp Asp Gly Leu
500 505 510
Leu Ser Tyr Gln Asp Ser Leu Gly Cys Arg Leu Val Phe Leu Leu Met
515 520 525
Gln Tyr Cys Val Ala Ala Asn Tyr Tyr Trp Leu Leu Val Glu Gly Val
530 535 540
Tyr Leu Tyr Thr Leu Leu Ala Phe Ser Val Phe Ser Glu Gln Arg Ile
545 550 555 560
Phe Arg Leu Tyr Leu Ser Ile Gly Trp Gly Val Pro Leu Leu Phe Val
565 570 575
Ile Trp Gly Ile Val Lys Tyr Leu Tyr Glu Asp Glu Gly Cys Trp Thr
580 585 590
Arg Asn Ser Asn Met Asn Tyr Trp Leu Ile Ile Arg Leu Pro Ile Leu
595 600 605
Phe Ala Ile Gly Val Asn Phe Leu Ile Phe Val Arg Val Ile Cys Ile
610 615 620
Val Val Ser Lys Leu Lys Ala Asn Leu Met Cys Lys Thr Asp Ile Lys
625 630 635 640
Cys Arg Leu Ala Lys Ser Thr Leu Thr Leu Ile Pro Leu Leu Gly Thr
645 650 655
His Glu Val Val Phe Ala Phe Val Met Asp Glu His Ala Arg Gly Thr
660 665 670
Leu Arg Phe Ile Lys Leu Phe Thr Glu Leu Ser Phe Thr Ser Phe Gln
675 680 685
Gly Leu Met Val Ala Ile Leu Tyr Cys Phe Val Asn Asn Glu Val Gln
690 695 700
Met Glu Phe Arg Arg Ser Trp Glu Arg Trp Arg Leu Lys His Leu His
705 710 715 720
Ile Gln Arg Asp Ser Ser Met Lys Pro Leu Lys Cys Pro Thr Ser Ser
725 730 735
Leu Thr Ser Gly Gly Thr Val Gly Ser Ser Val Tyr Ala Ala Ser Cys
740 745 750
Gln Ala Ser Cys Ser
755
<210> 49
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 成熟猫类胰高血糖素样肽1
受体-N末端域(GLP1R-N)
<400> 49
Arg Pro Leu Pro Ala Ser Gly Gly Ala Thr Val Ser Leu Ser Glu Thr
1 5 10 15
Val Gln Lys Trp Arg Glu Tyr Arg His Gln Cys Gln Arg Phe Leu Thr
20 25 30
Glu Ala Pro Pro Pro Ala Thr Gly Leu Phe Cys Asn Arg Thr Phe Asp
35 40 45
Glu Tyr Ala Cys Trp Pro Asp Gly Leu Pro Gly Ser Phe Val Asn Val
50 55 60
Ser Cys Pro Trp Tyr Leu Pro Trp Ala Ser Ser Val Leu Gln Gly His
65 70 75 80
Val Tyr Arg Phe Cys Thr Ala Glu Gly Leu Trp Leu Arg Gln Asp Asn
85 90 95
Ser Ser Leu Pro Trp Arg Asn Leu Ser Glu Cys Glu Glu Ser Lys Arg
100 105 110
Gly Glu Arg Ser Ser Pro Glu Glu Gln Leu Leu Ser Phe Ser
115 120 125
<210> 50
<211> 392
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: ssFeGLP1R-N_huFc_ PolyHis
<400> 50
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Arg Pro Leu Pro Ala Ser Gly Gly Ala Thr Val Ser
20 25 30
Leu Ser Glu Thr Val Gln Lys Trp Arg Glu Tyr Arg His Gln Cys Gln
35 40 45
Arg Phe Leu Thr Glu Ala Pro Pro Pro Ala Thr Gly Leu Phe Cys Asn
50 55 60
Arg Thr Phe Asp Glu Tyr Ala Cys Trp Pro Asp Gly Leu Pro Gly Ser
65 70 75 80
Phe Val Asn Val Ser Cys Pro Trp Tyr Leu Pro Trp Ala Ser Ser Val
85 90 95
Leu Gln Gly His Val Tyr Arg Phe Cys Thr Ala Glu Gly Leu Trp Leu
100 105 110
Arg Gln Asp Asn Ser Ser Leu Pro Trp Arg Asn Leu Ser Glu Cys Glu
115 120 125
Glu Ser Lys Arg Gly Glu Arg Ser Ser Pro Glu Glu Gln Leu Leu Ser
130 135 140
Phe Ser Gly Ser Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Pro Lys Ser Cys Asp
145 150 155 160
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
165 170 175
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
180 185 190
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
195 200 205
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
210 215 220
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
225 230 235 240
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
245 250 255
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
260 265 270
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
275 280 285
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
290 295 300
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
305 310 315 320
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
325 330 335
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
340 345 350
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
355 360 365
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
370 375 380
Gly Lys His His His His His His
385 390
<210> 51
<211> 156
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: ssFeGLP1R-N_PolyHis
<400> 51
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Arg Pro Leu Pro Ala Ser Gly Gly Ala Thr Val Ser
20 25 30
Leu Ser Glu Thr Val Gln Lys Trp Arg Glu Tyr Arg His Gln Cys Gln
35 40 45
Arg Phe Leu Thr Glu Ala Pro Pro Pro Ala Thr Gly Leu Phe Cys Asn
50 55 60
Arg Thr Phe Asp Glu Tyr Ala Cys Trp Pro Asp Gly Leu Pro Gly Ser
65 70 75 80
Phe Val Asn Val Ser Cys Pro Trp Tyr Leu Pro Trp Ala Ser Ser Val
85 90 95
Leu Gln Gly His Val Tyr Arg Phe Cys Thr Ala Glu Gly Leu Trp Leu
100 105 110
Arg Gln Asp Asn Ser Ser Leu Pro Trp Arg Asn Leu Ser Glu Cys Glu
115 120 125
Glu Ser Lys Arg Gly Glu Arg Ser Ser Pro Glu Glu Gln Leu Leu Ser
130 135 140
Phe Ser Gly Gly Gly Ser His His His His His His
145 150 155
<210> 52
<211> 326
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: GLP1-G8/Gluc-3G_IV_ WTfeIgG2
<400> 52
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
35 40 45
Pro Lys Thr Ala Ser Thr Ile Glu Ser Lys Thr Gly Glu Gly Pro Lys
50 55 60
Cys Pro Val Pro Glu Ile Pro Gly Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
65 70 75 80
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Ser Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
85 90 95
Cys Leu Val Val Asp Leu Gly Pro Asp Asp Ser Asn Val Gln Ile Thr
100 105 110
Trp Phe Val Asp Asn Thr Glu Met His Thr Ala Lys Thr Arg Pro Arg
115 120 125
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile
130 135 140
Leu His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn
145 150 155 160
Ser Lys Ser Leu Pro Ser Ala Met Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Lys
165 170 175
Gly Gln Pro His Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Thr Gln Glu
180 185 190
Glu Leu Ser Glu Asn Lys Val Ser Val Thr Cys Leu Ile Lys Gly Phe
195 200 205
His Pro Pro Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ile Thr Gly Gln Pro Glu
210 215 220
Pro Glu Asn Asn Tyr Gln Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Ser Asp Gly
225 230 235 240
Thr Tyr Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Ser Val Asp Arg Ser His Trp Gln
245 250 255
Arg Gly Asn Thr Tyr Thr Cys Ser Val Ser His Glu Ala Leu His Ser
260 265 270
His His Thr Gln Lys Ser Leu Thr Gln Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly
275 280 285
Gly Ser Gly Gly Gly Gly His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr
290 295 300
Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu
305 310 315 320
Met Asn Thr Gly Gly Gly
325
<210> 53
<211> 326
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: Gluc/GLP1-2G_V_ WTfeIgG2
<400> 53
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Gly Gly
20 25 30
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
35 40 45
Ser Pro Lys Thr Ala Ser Thr Ile Glu Ser Lys Thr Gly Glu Gly Pro
50 55 60
Lys Cys Pro Val Pro Glu Ile Pro Gly Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe
65 70 75 80
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Ser Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
85 90 95
Thr Cys Leu Val Val Asp Leu Gly Pro Asp Asp Ser Asn Val Gln Ile
100 105 110
Thr Trp Phe Val Asp Asn Thr Glu Met His Thr Ala Lys Thr Arg Pro
115 120 125
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro
130 135 140
Ile Leu His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val
145 150 155 160
Asn Ser Lys Ser Leu Pro Ser Ala Met Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala
165 170 175
Lys Gly Gln Pro His Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Thr Gln
180 185 190
Glu Glu Leu Ser Glu Asn Lys Val Ser Val Thr Cys Leu Ile Lys Gly
195 200 205
Phe His Pro Pro Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ile Thr Gly Gln Pro
210 215 220
Glu Pro Glu Asn Asn Tyr Gln Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Ser Asp
225 230 235 240
Gly Thr Tyr Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Ser Val Asp Arg Ser His Trp
245 250 255
Gln Arg Gly Asn Thr Tyr Thr Cys Ser Val Ser His Glu Ala Leu His
260 265 270
Ser His His Thr Gln Lys Ser Leu Thr Gln Ser Pro Gly Lys Gly Gly
275 280 285
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
290 295 300
Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp
305 310 315 320
Leu Val Lys Gly Gly Gly
325
<210> 54
<211> 324
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: GLP1-G8/Glu-4G_IV_ VARcaIgGD
<400> 54
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Ala Gly
20 25 30
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Ser Pro Lys Glu Ser Thr Ser Lys Cys Ile Ser Pro Cys Pro Val Pro
50 55 60
Glu Ser Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys
65 70 75 80
Asp Thr Leu Leu Ile Ala Arg Thr Pro Glu Ile Thr Cys Val Val Leu
85 90 95
Asp Leu Gly Arg Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asp
100 105 110
Gly Lys Glu Val His Thr Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu Gln Gln Phe
115 120 125
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly His Gln Asp
130 135 140
Trp Leu Thr Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn His Ile Gly Leu
145 150 155 160
Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly Gln Ala His
165 170 175
Gln Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Pro Lys Glu Leu Ser Ser
180 185 190
Ser Asp Thr Val Thr Leu Thr Cys Leu Ile Lys Asp Phe Phe Pro Pro
195 200 205
Glu Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Pro Glu Pro Glu Ser
210 215 220
Lys Tyr His Thr Thr Ala Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser Tyr Phe
225 230 235 240
Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asp
245 250 255
Thr Phe Thr Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
260 265 270
Asp Leu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
275 280 285
Gly Gly Gly His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr
290 295 300
Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr
305 310 315 320
Gly Gly Gly Gly
<210> 55
<211> 323
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: Gluc/GLP1-3G_V_ VARcaIgGD
<400> 55
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Ala Gly
20 25 30
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Ser Pro Lys Glu Ser Thr Ser Lys Cys Ile Ser Pro Cys Pro Val Pro
50 55 60
Glu Ser Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys
65 70 75 80
Asp Thr Leu Leu Ile Ala Arg Thr Pro Glu Ile Thr Cys Val Val Leu
85 90 95
Asp Leu Gly Arg Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asp
100 105 110
Gly Lys Glu Val His Thr Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu Gln Gln Phe
115 120 125
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly His Gln Asp
130 135 140
Trp Leu Thr Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn His Ile Gly Leu
145 150 155 160
Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly Gln Ala His
165 170 175
Gln Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Pro Lys Glu Leu Ser Ser
180 185 190
Ser Asp Thr Val Thr Leu Thr Cys Leu Ile Lys Asp Phe Phe Pro Pro
195 200 205
Glu Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Pro Glu Pro Glu Ser
210 215 220
Lys Tyr His Thr Thr Ala Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser Tyr Phe
225 230 235 240
Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asp
245 250 255
Thr Phe Thr Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
260 265 270
Asp Leu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
275 280 285
Gly Gly Gly His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr
290 295 300
Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly
305 310 315 320
Gly Gly Gly
<210> 56
<211> 319
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: GLP1-G8/Gluc-4G_IV_ VAReqIgGD
<400> 56
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Ala Gly
20 25 30
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Ser Asp Met Ser Lys Cys Pro Lys Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
50 55 60
Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asn Pro Lys Asp Thr Leu Met
65 70 75 80
Ile Ser Arg Thr Pro Val Val Thr Cys Val Val Val Asn Leu Ser Asp
85 90 95
Gln Tyr Pro Asp Val Gln Phe Ser Trp Tyr Val Asp Asn Thr Glu Val
100 105 110
His Ser Ala Ile Thr Lys Gln Arg Glu Ala Gln Phe Asn Ser Thr Tyr
115 120 125
Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Leu Ser Gly
130 135 140
Lys Glu Phe Lys Cys Ser Val Thr Asn Val Gly Val Pro Gln Pro Ile
145 150 155 160
Ser Arg Ala Ile Ser Arg Gly Lys Gly Pro Ser Arg Val Pro Gln Val
165 170 175
Tyr Val Leu Pro Pro His Pro Asp Glu Leu Ala Lys Ser Lys Val Ser
180 185 190
Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Asp Ile Ser Val Glu
195 200 205
Trp Gln Ser Asn Arg Trp Pro Glu Leu Glu Gly Lys Tyr Ser Thr Thr
210 215 220
Pro Ala Gln Leu Asp Gly Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
225 230 235 240
Ser Leu Glu Thr Ser Arg Trp Gln Gln Val Glu Ser Phe Thr Cys Ala
245 250 255
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Lys Thr Asp Ile Ser
260 265 270
Glu Ser Leu Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly His Ser
275 280 285
Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg
290 295 300
Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Gly Gly Gly
305 310 315
<210> 57
<211> 318
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: Gluc/GLP1-3G_V_ VAReqIgG2
<400> 57
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Ala Gly
20 25 30
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Ser Asp Met Ser Lys Cys Pro Lys Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
50 55 60
Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asn Pro Lys Asp Thr Leu Met
65 70 75 80
Ile Ser Arg Thr Pro Val Val Thr Cys Val Val Val Asn Leu Ser Asp
85 90 95
Gln Tyr Pro Asp Val Gln Phe Ser Trp Tyr Val Asp Asn Thr Glu Val
100 105 110
His Ser Ala Ile Thr Lys Gln Arg Glu Ala Gln Phe Asn Ser Thr Tyr
115 120 125
Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Leu Ser Gly
130 135 140
Lys Glu Phe Lys Cys Ser Val Thr Asn Val Gly Val Pro Gln Pro Ile
145 150 155 160
Ser Arg Ala Ile Ser Arg Gly Lys Gly Pro Ser Arg Val Pro Gln Val
165 170 175
Tyr Val Leu Pro Pro His Pro Asp Glu Leu Ala Lys Ser Lys Val Ser
180 185 190
Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Asp Ile Ser Val Glu
195 200 205
Trp Gln Ser Asn Arg Trp Pro Glu Leu Glu Gly Lys Tyr Ser Thr Thr
210 215 220
Pro Ala Gln Leu Asp Gly Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
225 230 235 240
Ser Leu Glu Thr Ser Arg Trp Gln Gln Val Glu Ser Phe Thr Cys Ala
245 250 255
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Lys Thr Asp Ile Ser
260 265 270
Glu Ser Leu Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly His Ala
275 280 285
Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala
290 295 300
Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Gly Gly
305 310 315
<210> 58
<211> 321
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: GLP1-G8/Glu-4G_IV_ huIgG4
<400> 58
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Ala Gly
20 25 30
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Ser Ser Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
50 55 60
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
65 70 75 80
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
85 90 95
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
100 105 110
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
115 120 125
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
130 135 140
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
145 150 155 160
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
165 170 175
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
180 185 190
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
195 200 205
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
210 215 220
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
225 230 235 240
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
245 250 255
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
260 265 270
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
275 280 285
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
290 295 300
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Gly Gly
305 310 315 320
Gly
<210> 59
<211> 321
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: Gluc/GLP1-3G_V_huIgG4
<400> 59
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Ser
35 40 45
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe
50 55 60
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
65 70 75 80
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
85 90 95
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
100 105 110
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
115 120 125
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
130 135 140
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
145 150 155 160
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
165 170 175
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
180 185 190
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
195 200 205
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
210 215 220
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu
225 230 235 240
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
245 250 255
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
260 265 270
Leu Ser Leu Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly His Ala
275 280 285
Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala
290 295 300
Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Ala Gly Gly Gly
305 310 315 320
Gly
<210> 60
<211> 221
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 变体犬类IgG-A Fc , C1q -, 蛋白A +, I(21)T,
Q(207)H
<400> 60
Pro Val Pro Glu Pro Leu Gly Gly Pro Ser Val Leu Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Arg Ile Thr Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
20 25 30
Val Val Leu Asp Leu Gly Arg Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
Phe Val Asp Gly Lys Glu Val His Thr Ala Lys Thr Gln Ser Arg Glu
50 55 60
Gln Gln Phe Asn Gly Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Glu
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Thr Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn His
85 90 95
Ile Asp Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly
100 105 110
Arg Ala His Lys Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Pro Lys Glu
115 120 125
Leu Ser Ser Ser Asp Thr Val Ser Ile Thr Cys Leu Ile Lys Asp Phe
130 135 140
Tyr Pro Pro Asp Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu
145 150 155 160
Pro Glu Arg Lys His Arg Met Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly
165 170 175
Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
180 185 190
Gln Gly Asp Pro Phe Thr Cys Ala Val Met His Glu Thr Leu His Asn
195 200 205
His Tyr Thr Asp Leu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 61
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 变体犬类IgG-C Fc , C1q +, 蛋白A +, I(21)T
<400> 61
Pro Gly Cys Gly Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Val Thr Ala Arg Thr Pro Thr Val Thr Cys
20 25 30
Val Val Val Asp Leu Asp Pro Glu Asn Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
Phe Val Asp Ser Lys Gln Val Gln Thr Ala Asn Thr Gln Pro Arg Glu
50 55 60
Glu Gln Ser Asn Gly Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Ser Gly Lys Gln Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn
85 90 95
Lys Ala Leu Pro Ser Pro Ile Glu Glu Ile Ile Ser Lys Thr Pro Gly
100 105 110
Gln Ala His Gln Pro Asn Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
115 120 125
Met Ser Lys Asn Thr Val Thr Leu Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Phe
130 135 140
Pro Pro Glu Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro
145 150 155 160
Glu Ser Lys Tyr Arg Met Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser
165 170 175
Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg
180 185 190
Gly Asp Thr Phe Ile Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Ile Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 62
<211> 221
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 变体犬类IgG-D Fc , C1q -, 蛋白A +, I(21)T,
Q(207)H
<400> 62
Pro Val Pro Glu Ser Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Arg Ile Thr Arg Thr Pro Glu Ile Thr Cys
20 25 30
Val Val Leu Asp Leu Gly Arg Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
Phe Val Asp Gly Lys Glu Val His Thr Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu
50 55 60
Gln Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Glu
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Thr Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn His
85 90 95
Ile Gly Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly
100 105 110
Gln Ala His Gln Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Pro Lys Glu
115 120 125
Leu Ser Ser Ser Asp Thr Val Thr Leu Thr Cys Leu Ile Lys Asp Phe
130 135 140
Phe Pro Pro Glu Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Pro Glu
145 150 155 160
Pro Glu Ser Lys Tyr His Thr Thr Ala Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly
165 170 175
Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
180 185 190
Gln Gly Asp Thr Phe Thr Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn
195 200 205
His Tyr Thr Asp Leu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 63
<211> 214
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 野生型马类IgG1 Fc , 蛋白A +, C1q +
<400> 63
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Asn Pro Lys Asp Thr Leu
1 5 10 15
Met Ile Thr Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
20 25 30
Gln Glu Asn Pro Asp Val Lys Phe Asn Trp Tyr Met Asp Gly Val Glu
35 40 45
Val Arg Thr Ala Thr Thr Arg Pro Lys Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
50 55 60
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Arg Ile Gln His Gln Asp Trp Leu Ser
65 70 75 80
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Gln Ala Leu Pro Gln Pro
85 90 95
Ile Glu Arg Thr Ile Thr Lys Thr Lys Gly Arg Ser Gln Glu Pro Gln
100 105 110
Val Tyr Val Leu Ala Pro His Pro Asp Glu Ser Lys Lys Ser Lys Val
115 120 125
Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Glu Ile Asn Ile
130 135 140
Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Pro Glu Leu Glu Thr Lys Tyr Ser Thr
145 150 155 160
Thr Gln Ala Gln Gln Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys
165 170 175
Leu Ser Val Asp Arg Asn Arg Trp Gln Gln Gly Thr Thr Phe Thr Cys
180 185 190
Gly Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Asn Val
195 200 205
Ser Lys Asn Pro Gly Lys
210
<210> 64
<211> 214
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 野生型马类IgG2 Fc, 蛋白A -, C1q -
<400> 64
Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asn Pro Lys Asp Ala Leu
1 5 10 15
Met Ile Ser Arg Thr Pro Val Val Thr Cys Val Val Val Asn Leu Ser
20 25 30
Asp Gln Tyr Pro Asp Val Gln Phe Ser Trp Tyr Val Asp Asn Thr Glu
35 40 45
Val His Ser Ala Ile Thr Lys Gln Arg Glu Ala Gln Phe Asn Ser Thr
50 55 60
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Leu Ser
65 70 75 80
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Ser Val Thr Asn Val Gly Val Pro Gln Pro
85 90 95
Ile Ser Arg Ala Ile Ser Arg Gly Lys Gly Pro Ser Arg Val Pro Gln
100 105 110
Val Tyr Val Leu Pro Pro His Pro Asp Glu Leu Ala Lys Ser Lys Val
115 120 125
Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Asp Ile Ser Val
130 135 140
Glu Trp Gln Ser Asn Arg Trp Pro Glu Leu Glu Gly Lys Tyr Ser Thr
145 150 155 160
Thr Pro Ala Gln Leu Asp Gly Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys
165 170 175
Leu Ser Leu Glu Thr Ser Arg Trp Gln Gln Val Glu Ser Phe Thr Cys
180 185 190
Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Phe Thr Lys Thr Asp Ile
195 200 205
Ser Glu Ser Leu Gly Lys
210
<210> 65
<211> 214
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 野生型马类IgG3 Fc, 蛋白A +, C1q+
<400> 65
Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu
1 5 10 15
Met Ile Thr Arg Met Pro Glu Val Thr Cys Leu Val Val Asp Val Ser
20 25 30
His Asp Ser Ser Asp Val Leu Phe Thr Trp Tyr Val Asp Gly Thr Glu
35 40 45
Val Lys Thr Ala Lys Thr Met Pro Asn Glu Glu Gln Asn Asn Ser Thr
50 55 60
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Arg Ile Gln His Gln Asp Trp Leu Asn
65 70 75 80
Gly Lys Lys Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Gln Ala Leu Pro Ala Pro
85 90 95
Val Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Thr Gly Gln Thr Arg Val Pro Gln
100 105 110
Val Tyr Val Leu Ala Pro His Pro Asp Glu Leu Ser Lys Asn Lys Val
115 120 125
Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Asp Ile Thr Val
130 135 140
Glu Trp Gln Ser Asn Glu His Pro Glu Pro Glu Gly Lys Tyr Arg Thr
145 150 155 160
Thr Glu Ala Gln Lys Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys
165 170 175
Leu Thr Val Glu Lys Asp Arg Trp Gln Gln Gly Thr Thr Phe Thr Cys
180 185 190
Val Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Val Met Gln Lys Asn Ile
195 200 205
Ser Lys Asn Pro Gly Lys
210
<210> 66
<211> 214
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 野生型马类IgG4 Fc, 蛋白A +, C1q +
<400> 66
Val Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu
1 5 10 15
Met Ile Ser Arg Thr Pro Thr Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Gly
20 25 30
His Asp Phe Pro Asp Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
35 40 45
Thr His Thr Ala Thr Thr Glu Pro Lys Gln Glu Gln Phe Asn Ser Thr
50 55 60
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gln His Lys Asp Trp Leu Ser
65 70 75 80
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
85 90 95
Val Glu Arg Thr Ile Ser Ala Pro Thr Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
100 105 110
Val Tyr Val Leu Ala Pro His Arg Asp Glu Leu Ser Lys Asn Lys Val
115 120 125
Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Asp Ile Asp Ile
130 135 140
Glu Trp Lys Ser Asn Gly Gln Pro Glu Pro Glu Thr Lys Tyr Ser Thr
145 150 155 160
Thr Pro Ala Gln Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys
165 170 175
Leu Thr Val Glu Thr Asn Arg Trp Gln Gln Gly Thr Thr Phe Thr Cys
180 185 190
Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Glu Lys Ser Val
195 200 205
Ser Lys Ser Pro Gly Lys
210
<210> 67
<211> 214
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 野生型马类IgG5 Fc, 蛋白A -, C1q -
<400> 67
Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu
1 5 10 15
Met Ile Ser Arg Lys Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Leu Gly
20 25 30
His Asp Asp Pro Asp Val Gln Phe Thr Trp Phe Val Asp Gly Val Glu
35 40 45
Thr His Thr Ala Thr Thr Glu Pro Lys Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
50 55 60
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Leu Ser
65 70 75 80
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Ser Val Thr Ser Lys Ala Leu Pro Ala Pro
85 90 95
Val Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Leu Arg Val Pro Gln
100 105 110
Val Tyr Val Leu Ala Pro His Pro Asp Glu Leu Ala Lys Asn Thr Val
115 120 125
Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Glu Ile Asp Val
130 135 140
Glu Trp Gln Ser Asn Glu His Pro Glu Pro Glu Gly Lys Tyr Ser Thr
145 150 155 160
Thr Pro Ala Gln Leu Asn Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys
165 170 175
Leu Ser Val Glu Thr Ser Arg Trp Lys Gln Gly Glu Ser Phe Thr Cys
180 185 190
Gly Val Met His Glu Ala Val Glu Asn His Tyr Thr Gln Lys Asn Val
195 200 205
Ser His Ser Pro Gly Lys
210
<210> 68
<211> 214
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 野生型马类IgG6 Fc, 蛋白A -, C1q -
<400> 68
Gly Arg Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asn Pro Lys Asp Thr Leu
1 5 10 15
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
20 25 30
Gln Glu Asn Pro Asp Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
35 40 45
Ala His Thr Ala Thr Thr Lys Ala Lys Glu Lys Gln Asp Asn Ser Thr
50 55 60
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Arg Arg
65 70 75 80
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Arg Ala Leu Pro Ala Pro
85 90 95
Val Glu Arg Thr Ile Thr Lys Ala Lys Gly Glu Leu Gln Asp Pro Gln
100 105 110
Val Tyr Ile Leu Ala Pro His Pro Asp Glu Val Thr Lys Asn Thr Val
115 120 125
Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Asp Ile Asn Val
130 135 140
Glu Trp Gln Ser Asn Glu Glu Pro Glu Pro Glu Val Lys Tyr Ser Thr
145 150 155 160
Thr Pro Ala Gln Leu Asp Gly Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys
165 170 175
Leu Thr Val Glu Thr Asp Arg Trp Glu Gln Gly Glu Ser Phe Thr Cys
180 185 190
Val Val Met His Glu Ala Ile Arg His Thr Tyr Arg Gln Lys Ser Ile
195 200 205
Thr Asn Phe Pro Gly Lys
210
<210> 69
<211> 214
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 野生型马类IgG7 Fc, 蛋白A +, C1q +
<400> 69
Val Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu
1 5 10 15
Met Ile Ser Arg Thr Pro Thr Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Gly
20 25 30
His Asp Phe Pro Asp Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
35 40 45
Thr His Thr Ala Thr Thr Glu Pro Lys Gln Glu Gln Asn Asn Ser Thr
50 55 60
Tyr Arg Val Val Ser Ile Leu Ala Ile Gln His Lys Asp Trp Leu Ser
65 70 75 80
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Gln Ala Leu Pro Ala Pro
85 90 95
Val Gln Lys Thr Ile Ser Lys Pro Thr Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
100 105 110
Val Tyr Val Leu Ala Pro His Pro Asp Glu Leu Ser Lys Asn Lys Val
115 120 125
Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Asp Ile Asp Ile
130 135 140
Glu Trp Lys Ser Asn Gly Gln Pro Glu Pro Glu Thr Lys Tyr Ser Thr
145 150 155 160
Thr Pro Ala Gln Leu Asp Gly Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys
165 170 175
Leu Thr Val Glu Thr Asn Arg Trp Gln Gln Gly Thr Thr Phe Thr Cys
180 185 190
Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Glu Lys Ser Val
195 200 205
Ser Lys Ser Pro Gly Lys
210
<210> 70
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 变体马类IgG1 Fc , 蛋白A +, C1q - , K(87)S
<400> 70
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Asn Pro Lys Asp Thr Leu
1 5 10 15
Met Ile Thr Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
20 25 30
Gln Glu Asn Pro Asp Val Lys Phe Asn Trp Tyr Met Asp Gly Val Glu
35 40 45
Val Arg Thr Ala Thr Thr Arg Pro Lys Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
50 55 60
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Arg Ile Gln His Gln Asp Trp Leu Ser
65 70 75 80
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Ser Val Asn Asn Gln Ala Leu Pro Gln Pro
85 90 95
Ile Glu Arg Thr Ile Thr Lys Thr Lys Gly Arg Ser Gln Glu Pro Gln
100 105 110
Val Tyr Val Leu Ala Pro His Pro Asp Glu Ser Lys Lys Ser Lys Val
115 120 125
Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Glu Ile Asn Ile
130 135 140
Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Pro Glu Leu Glu Thr Lys Tyr Ser Thr
145 150 155 160
Thr Gln Ala Gln Gln Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys
165 170 175
Leu Ser Val Asp Arg Asn Arg Trp Gln Gln Gly Thr Thr Phe Thr Cys
180 185 190
Gly Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Asn Val
195 200 205
Ser Lys Asn Pro Gly Lys
210
<210> 71
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 变体马类IgG2 Fc, C1q -, 蛋白A +, F(203)Y
<400> 71
Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asn Pro Lys Asp Ala Leu
1 5 10 15
Met Ile Ser Arg Thr Pro Val Val Thr Cys Val Val Val Asn Leu Ser
20 25 30
Asp Gln Tyr Pro Asp Val Gln Phe Ser Trp Tyr Val Asp Asn Thr Glu
35 40 45
Val His Ser Ala Ile Thr Lys Gln Arg Glu Ala Gln Phe Asn Ser Thr
50 55 60
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Leu Ser
65 70 75 80
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Ser Val Thr Asn Val Gly Val Pro Gln Pro
85 90 95
Ile Ser Arg Ala Ile Ser Arg Gly Lys Gly Pro Ser Arg Val Pro Gln
100 105 110
Val Tyr Val Leu Pro Pro His Pro Asp Glu Leu Ala Lys Ser Lys Val
115 120 125
Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Asp Ile Ser Val
130 135 140
Glu Trp Gln Ser Asn Arg Trp Pro Glu Leu Glu Gly Lys Tyr Ser Thr
145 150 155 160
Thr Pro Ala Gln Leu Asp Gly Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys
165 170 175
Leu Ser Leu Glu Thr Ser Arg Trp Gln Gln Gly Glu Ser Phe Thr Cys
180 185 190
Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Lys Thr Asp Ile
195 200 205
Ser Glu Ser Leu Gly Lys
210
<210> 72
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 变体马类IgG2 Fc, C1q -, 蛋白A +, A(15)T,
F(203)Y
<400> 72
Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asn Pro Lys Asp Thr Leu
1 5 10 15
Met Ile Ser Arg Thr Pro Val Val Thr Cys Val Val Val Asn Leu Ser
20 25 30
Asp Gln Tyr Pro Asp Val Gln Phe Ser Trp Tyr Val Asp Asn Thr Glu
35 40 45
Val His Ser Ala Ile Thr Lys Gln Arg Glu Ala Gln Phe Asn Ser Thr
50 55 60
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Leu Ser
65 70 75 80
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Ser Val Thr Asn Val Gly Val Pro Gln Pro
85 90 95
Ile Ser Arg Ala Ile Ser Arg Gly Lys Gly Pro Ser Arg Val Pro Gln
100 105 110
Val Tyr Val Leu Pro Pro His Pro Asp Glu Leu Ala Lys Ser Lys Val
115 120 125
Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Asp Ile Ser Val
130 135 140
Glu Trp Gln Ser Asn Arg Trp Pro Glu Leu Glu Gly Lys Tyr Ser Thr
145 150 155 160
Thr Pro Ala Gln Leu Asp Gly Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys
165 170 175
Leu Ser Leu Glu Thr Ser Arg Trp Gln Gln Val Glu Ser Phe Thr Cys
180 185 190
Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Lys Thr Asp Ile
195 200 205
Ser Glu Ser Leu Gly Lys
210
<210> 73
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 变体马类IgG3 Fc, 蛋白A +, C1q - , K(87)S
<400> 73
Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu
1 5 10 15
Met Ile Thr Arg Met Pro Glu Val Thr Cys Leu Val Val Asp Val Ser
20 25 30
His Asp Ser Ser Asp Val Leu Phe Thr Trp Tyr Val Asp Gly Thr Glu
35 40 45
Val Lys Thr Ala Lys Thr Met Pro Asn Glu Glu Gln Asn Asn Ser Thr
50 55 60
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Arg Ile Gln His Gln Asp Trp Leu Asn
65 70 75 80
Gly Lys Lys Phe Lys Cys Ser Val Asn Asn Gln Ala Leu Pro Ala Pro
85 90 95
Val Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Thr Gly Gln Thr Arg Val Pro Gln
100 105 110
Val Tyr Val Leu Ala Pro His Pro Asp Glu Leu Ser Lys Asn Lys Val
115 120 125
Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Asp Ile Thr Val
130 135 140
Glu Trp Gln Ser Asn Glu His Pro Glu Pro Glu Gly Lys Tyr Arg Thr
145 150 155 160
Thr Glu Ala Gln Lys Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys
165 170 175
Leu Thr Val Glu Lys Asp Arg Trp Gln Gln Gly Thr Thr Phe Thr Cys
180 185 190
Val Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Val Met Gln Lys Asn Ile
195 200 205
Ser Lys Asn Pro Gly Lys
210
<210> 74
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 变体马类IgG4 Fc, 蛋白A +, C1q - , K(87)S
<400> 74
Val Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu
1 5 10 15
Met Ile Ser Arg Thr Pro Thr Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Gly
20 25 30
His Asp Phe Pro Asp Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
35 40 45
Thr His Thr Ala Thr Thr Glu Pro Lys Gln Glu Gln Phe Asn Ser Thr
50 55 60
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gln His Lys Asp Trp Leu Ser
65 70 75 80
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Ser Val Asn Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
85 90 95
Val Glu Arg Thr Ile Ser Ala Pro Thr Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
100 105 110
Val Tyr Val Leu Ala Pro His Arg Asp Glu Leu Ser Lys Asn Lys Val
115 120 125
Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Asp Ile Asp Ile
130 135 140
Glu Trp Lys Ser Asn Gly Gln Pro Glu Pro Glu Thr Lys Tyr Ser Thr
145 150 155 160
Thr Pro Ala Gln Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys
165 170 175
Leu Thr Val Glu Thr Asn Arg Trp Gln Gln Gly Thr Thr Phe Thr Cys
180 185 190
Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Glu Lys Ser Val
195 200 205
Ser Lys Ser Pro Gly Lys
210
<210> 75
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 变体马类IgG5 Fc, C1q -, 蛋白A +, V(199)L,
E(200)H
<400> 75
Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu
1 5 10 15
Met Ile Ser Arg Lys Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Leu Gly
20 25 30
His Asp Asp Pro Asp Val Gln Phe Thr Trp Phe Val Asp Gly Val Glu
35 40 45
Thr His Thr Ala Thr Thr Glu Pro Lys Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
50 55 60
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Leu Ser
65 70 75 80
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Ser Val Thr Ser Lys Ala Leu Pro Ala Pro
85 90 95
Val Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Leu Arg Val Pro Gln
100 105 110
Val Tyr Val Leu Ala Pro His Pro Asp Glu Leu Ala Lys Asn Thr Val
115 120 125
Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Glu Ile Asp Val
130 135 140
Glu Trp Gln Ser Asn Glu His Pro Glu Pro Glu Gly Lys Tyr Ser Thr
145 150 155 160
Thr Pro Ala Gln Leu Asn Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys
165 170 175
Leu Ser Val Glu Thr Ser Arg Trp Lys Gln Gly Glu Ser Phe Thr Cys
180 185 190
Gly Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Asn Val
195 200 205
Ser His Ser Pro Gly Lys
210
<210> 76
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 变体马类IgG6 Fc, C1q -, 蛋白A +, I(199)L ,
R(200)H, H(201)N, T(202)H
<400> 76
Gly Arg Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asn Pro Lys Asp Thr Leu
1 5 10 15
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
20 25 30
Gln Glu Asn Pro Asp Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
35 40 45
Ala His Thr Ala Thr Thr Lys Ala Lys Glu Lys Gln Asp Asn Ser Thr
50 55 60
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Arg Arg
65 70 75 80
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Arg Ala Leu Pro Ala Pro
85 90 95
Val Glu Arg Thr Ile Thr Lys Ala Lys Gly Glu Leu Gln Asp Pro Gln
100 105 110
Val Tyr Ile Leu Ala Pro His Pro Asp Glu Val Thr Lys Asn Thr Val
115 120 125
Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Asp Ile Asn Val
130 135 140
Glu Trp Gln Ser Asn Glu Glu Pro Glu Pro Glu Val Lys Tyr Ser Thr
145 150 155 160
Thr Pro Ala Gln Leu Asp Gly Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys
165 170 175
Leu Thr Val Glu Thr Asp Arg Trp Glu Gln Gly Glu Ser Phe Thr Cys
180 185 190
Val Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Arg Gln Lys Ser Ile
195 200 205
Thr Asn Phe Pro Gly Lys
210
<210> 77
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 变体马类IgG7 Fc, 蛋白A +, C1q - , K(87)S
<400> 77
Val Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu
1 5 10 15
Met Ile Ser Arg Thr Pro Thr Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Gly
20 25 30
His Asp Phe Pro Asp Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
35 40 45
Thr His Thr Ala Thr Thr Glu Pro Lys Gln Glu Gln Asn Asn Ser Thr
50 55 60
Tyr Arg Val Val Ser Ile Leu Ala Ile Gln His Lys Asp Trp Leu Ser
65 70 75 80
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Ser Val Asn Asn Gln Ala Leu Pro Ala Pro
85 90 95
Val Gln Lys Thr Ile Ser Lys Pro Thr Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
100 105 110
Val Tyr Val Leu Ala Pro His Pro Asp Glu Leu Ser Lys Asn Lys Val
115 120 125
Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Asp Ile Asp Ile
130 135 140
Glu Trp Lys Ser Asn Gly Gln Pro Glu Pro Glu Thr Lys Tyr Ser Thr
145 150 155 160
Thr Pro Ala Gln Leu Asp Gly Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys
165 170 175
Leu Thr Val Glu Thr Asn Arg Trp Gln Gln Gly Thr Thr Phe Thr Cys
180 185 190
Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Glu Lys Ser Val
195 200 205
Ser Lys Ser Pro Gly Lys
210
<210> 78
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 变体犬类IgG-B Fc, 蛋白A +, C1q - , K(93)R
<400> 78
Pro Ala Pro Glu Met Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Leu Ile Ala Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
20 25 30
Val Val Val Asp Leu Asp Pro Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
Phe Val Asp Gly Lys Gln Met Gln Thr Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu
50 55 60
Glu Gln Phe Asn Gly Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Gln Phe Thr Cys Arg Val Asn Asn
85 90 95
Lys Ala Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly
100 105 110
Gln Ala His Gln Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
115 120 125
Leu Ser Lys Asn Thr Val Ser Leu Thr Cys Leu Ile Lys Asp Phe Phe
130 135 140
Pro Pro Asp Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro
145 150 155 160
Glu Ser Lys Tyr Arg Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser
165 170 175
Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg
180 185 190
Gly Asp Thr Phe Ile Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 79
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 变体犬类IgG-C Fc, 蛋白A -, C1q - , K(93)R
<400> 79
Pro Gly Cys Gly Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Ile Leu Val Thr Ala Arg Thr Pro Thr Val Thr Cys
20 25 30
Val Val Val Asp Leu Asp Pro Glu Asn Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
Phe Val Asp Ser Lys Gln Val Gln Thr Ala Asn Thr Gln Pro Arg Glu
50 55 60
Glu Gln Ser Asn Gly Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Ser Gly Lys Gln Phe Lys Cys Arg Val Asn Asn
85 90 95
Lys Ala Leu Pro Ser Pro Ile Glu Glu Ile Ile Ser Lys Thr Pro Gly
100 105 110
Gln Ala His Gln Pro Asn Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
115 120 125
Met Ser Lys Asn Thr Val Thr Leu Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Phe
130 135 140
Pro Pro Glu Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro
145 150 155 160
Glu Ser Lys Tyr Arg Met Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser
165 170 175
Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg
180 185 190
Gly Asp Thr Phe Ile Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Ile Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 80
<211> 237
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 替代性野生型猫类IgG1a Fc, 蛋白A +, C1q +
<400> 80
Arg Lys Thr Asp His Pro Pro Gly Pro Lys Thr Gly Glu Gly Pro Lys
1 5 10 15
Cys Pro Pro Pro Glu Met Leu Gly Gly Pro Ser Ile Phe Ile Phe Pro
20 25 30
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Ser Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
35 40 45
Cys Leu Val Val Asp Leu Gly Pro Asp Asp Ser Asp Val Gln Ile Thr
50 55 60
Trp Phe Val Asp Asn Thr Gln Val Tyr Thr Ala Lys Thr Ser Pro Arg
65 70 75 80
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile
85 90 95
Leu His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn
100 105 110
Ser Lys Ser Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Lys
115 120 125
Gly Gln Pro His Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ala Gln Glu
130 135 140
Glu Leu Ser Glu Asn Lys Val Ser Val Thr Cys Leu Ile Lys Ser Phe
145 150 155 160
His Pro Pro Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ile Thr Gly Gln Pro Glu
165 170 175
Pro Glu Asn Asn Tyr Arg Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Ser Asp Gly
180 185 190
Thr Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Arg Ser His Trp Gln
195 200 205
Arg Gly Asn Thr Tyr Thr Cys Ser Val Ser His Glu Ala Leu His Ser
210 215 220
His His Thr Gln Lys Ser Leu Thr Gln Ser Pro Gly Lys
225 230 235
<210> 81
<211> 237
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 替代性野生型猫类IgG1b Fc, 蛋白A +, C1q +
<400> 81
Arg Lys Thr Asp His Pro Pro Gly Pro Lys Thr Gly Glu Gly Pro Lys
1 5 10 15
Cys Pro Pro Pro Glu Met Leu Gly Gly Pro Ser Ile Phe Ile Phe Pro
20 25 30
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Ser Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
35 40 45
Cys Leu Val Val Asp Leu Gly Pro Asp Asp Ser Asp Val Gln Ile Thr
50 55 60
Trp Phe Val Asp Asn Thr Gln Val Tyr Thr Ala Lys Thr Ser Pro Arg
65 70 75 80
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile
85 90 95
Leu His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn
100 105 110
Ser Lys Ser Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Asp Lys
115 120 125
Gly Gln Pro His Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ala Gln Glu
130 135 140
Glu Leu Ser Glu Asn Lys Val Ser Val Thr Cys Leu Ile Glu Gly Phe
145 150 155 160
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ile Thr Gly Gln Pro Glu
165 170 175
Pro Glu Asn Asn Tyr Arg Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Ser Asp Gly
180 185 190
Thr Tyr Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Ser Val Asp Arg Ser Arg Trp Gln
195 200 205
Arg Gly Asn Thr Tyr Thr Cys Ser Val Ser His Glu Ala Leu His Ser
210 215 220
His His Thr Gln Lys Ser Leu Thr Gln Ser Pro Gly Lys
225 230 235
<210> 82
<211> 237
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 变体猫类IgG1a Fc, 蛋白A +, C1q -, P(198)A
<400> 82
Arg Lys Thr Asp His Pro Pro Gly Pro Lys Thr Gly Glu Gly Pro Lys
1 5 10 15
Cys Pro Pro Pro Glu Met Leu Gly Gly Pro Ser Ile Phe Ile Phe Pro
20 25 30
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Ser Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
35 40 45
Cys Leu Val Val Asp Leu Gly Pro Asp Asp Ser Asp Val Gln Ile Thr
50 55 60
Trp Phe Val Asp Asn Thr Gln Val Tyr Thr Ala Lys Thr Ser Pro Arg
65 70 75 80
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile
85 90 95
Leu His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn
100 105 110
Ser Lys Ser Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Lys
115 120 125
Gly Gln Pro His Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ala Gln Glu
130 135 140
Glu Leu Ser Glu Asn Lys Val Ser Val Thr Cys Leu Ile Lys Ser Phe
145 150 155 160
His Pro Pro Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ile Thr Gly Gln Pro Glu
165 170 175
Pro Glu Asn Asn Tyr Arg Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Ser Asp Gly
180 185 190
Thr Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Arg Ser His Trp Gln
195 200 205
Arg Gly Asn Thr Tyr Thr Cys Ser Val Ser His Glu Ala Leu His Ser
210 215 220
His His Thr Gln Lys Ser Leu Thr Gln Ser Pro Gly Lys
225 230 235
<210> 83
<211> 237
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 变体猫类IgG1b Fc, 蛋白A +, C1q -, P(198)A
<400> 83
Arg Lys Thr Asp His Pro Pro Gly Pro Lys Thr Gly Glu Gly Pro Lys
1 5 10 15
Cys Pro Pro Pro Glu Met Leu Gly Gly Pro Ser Ile Phe Ile Phe Pro
20 25 30
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Ser Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
35 40 45
Cys Leu Val Val Asp Leu Gly Pro Asp Asp Ser Asp Val Gln Ile Thr
50 55 60
Trp Phe Val Asp Asn Thr Gln Val Tyr Thr Ala Lys Thr Ser Pro Arg
65 70 75 80
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile
85 90 95
Leu His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn
100 105 110
Ser Lys Ser Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Asp Lys
115 120 125
Gly Gln Pro His Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ala Gln Glu
130 135 140
Glu Leu Ser Glu Asn Lys Val Ser Val Thr Cys Leu Ile Glu Gly Phe
145 150 155 160
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ile Thr Gly Gln Pro Glu
165 170 175
Pro Glu Asn Asn Tyr Arg Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Ser Asp Gly
180 185 190
Thr Tyr Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Ser Val Asp Arg Ser Arg Trp Gln
195 200 205
Arg Gly Asn Thr Tyr Thr Cys Ser Val Ser His Glu Ala Leu His Ser
210 215 220
His His Thr Gln Lys Ser Leu Thr Gln Ser Pro Gly Lys
225 230 235
<210> 84
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 变体犬类IgG-C Fc , C1q - , K(93)R , 蛋白A
+, I(21)T, V(23)L, T(24)I
<400> 84
Pro Gly Cys Gly Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Leu Ile Ala Arg Thr Pro Thr Val Thr Cys
20 25 30
Val Val Val Asp Leu Asp Pro Glu Asn Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
Phe Val Asp Ser Lys Gln Val Gln Thr Ala Asn Thr Gln Pro Arg Glu
50 55 60
Glu Gln Ser Asn Gly Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Ser Gly Lys Gln Phe Lys Cys Arg Val Asn Asn
85 90 95
Lys Ala Leu Pro Ser Pro Ile Glu Glu Ile Ile Ser Lys Thr Pro Gly
100 105 110
Gln Ala His Gln Pro Asn Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
115 120 125
Met Ser Lys Asn Thr Val Thr Leu Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Phe
130 135 140
Pro Pro Glu Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro
145 150 155 160
Glu Ser Lys Tyr Arg Met Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser
165 170 175
Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg
180 185 190
Gly Asp Thr Phe Ile Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Ile Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 85
<211> 31
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 野生型GLP1 (7-37)
<400> 85
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Ala Gly
20 25 30
<210> 86
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: GLP1-S8 (7-35)
<400> 86
His Ser Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly
20 25
<210> 87
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: GLP1-G8 (7-35)
<400> 87
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly
20 25
<210> 88
<211> 1
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 1G延伸
<400> 88
Gly
1
<210> 89
<211> 2
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 2G延伸
<400> 89
Gly Gly
1
<210> 90
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 3G延伸
<400> 90
Gly Gly Gly
1
<210> 91
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 4G延伸
<400> 91
Gly Gly Gly Gly
1
<210> 92
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 5G延伸
<400> 92
Gly Gly Gly Gly Gly
1 5
<210> 93
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 6G延伸
<400> 93
Gly Gly Gly Gly Gly Gly
1 5
<210> 94
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 7G延伸
<400> 94
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
1 5
<210> 95
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 8G延伸
<400> 95
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
1 5
<210> 96
<211> 305
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: ssGLP1-G8_I_WTfeIgG2
<400> 96
Met Ala Val Leu Gly Leu Leu Phe Cys Leu Val Thr Phe Pro Ser Cys
1 5 10 15
Val Leu Ser His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly
35 40 45
Gly Ala Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
50 55 60
Gly Gly Gly Ser Pro Lys Thr Ala Ser Thr Ile Glu Ser Lys Thr Gly
65 70 75 80
Glu Gly Pro Lys Cys Pro Val Pro Glu Ile Pro Gly Ala Pro Ser Val
85 90 95
Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Ser Ile Ser Arg Thr
100 105 110
Pro Glu Val Thr Cys Leu Val Val Asp Leu Gly Pro Asp Asp Ser Asn
115 120 125
Val Gln Ile Thr Trp Phe Val Asp Asn Thr Glu Met His Thr Ala Lys
130 135 140
Thr Arg Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
145 150 155 160
Val Leu Pro Ile Leu His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Glu Phe Lys
165 170 175
Cys Lys Val Asn Ser Lys Ser Leu Pro Ser Ala Met Glu Arg Thr Ile
180 185 190
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro His Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro
195 200 205
Pro Thr Gln Glu Glu Leu Ser Glu Asn Lys Val Ser Val Thr Cys Leu
210 215 220
Ile Lys Gly Phe His Pro Pro Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ile Thr
225 230 235 240
Gly Gln Pro Glu Pro Glu Asn Asn Tyr Gln Thr Thr Pro Pro Gln Leu
245 250 255
Asp Ser Asp Gly Thr Tyr Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Ser Val Asp Arg
260 265 270
Ser His Trp Gln Arg Gly Asn Thr Tyr Thr Cys Ser Val Ser His Glu
275 280 285
Ala Leu His Ser His His Thr Gln Lys Ser Leu Thr Gln Ser Pro Gly
290 295 300
Lys
305
<210> 97
<211> 346
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: ssGLP1-G8/GLP1-3G_III_ WTfeIgG2
<400> 97
Met Ala Val Leu Gly Leu Leu Phe Cys Leu Val Thr Phe Pro Ser Cys
1 5 10 15
Val Leu Ser His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly
35 40 45
Gly Ala Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
50 55 60
Gly Gly Gly Ser Pro Lys Thr Ala Ser Thr Ile Glu Ser Lys Thr Gly
65 70 75 80
Glu Gly Pro Lys Cys Pro Val Pro Glu Ile Pro Gly Ala Pro Ser Val
85 90 95
Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Ser Ile Ser Arg Thr
100 105 110
Pro Glu Val Thr Cys Leu Val Val Asp Leu Gly Pro Asp Asp Ser Asn
115 120 125
Val Gln Ile Thr Trp Phe Val Asp Asn Thr Glu Met His Thr Ala Lys
130 135 140
Thr Arg Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
145 150 155 160
Val Leu Pro Ile Leu His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Glu Phe Lys
165 170 175
Cys Lys Val Asn Ser Lys Ser Leu Pro Ser Ala Met Glu Arg Thr Ile
180 185 190
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro His Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro
195 200 205
Pro Thr Gln Glu Glu Leu Ser Glu Asn Lys Val Ser Val Thr Cys Leu
210 215 220
Ile Lys Gly Phe His Pro Pro Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ile Thr
225 230 235 240
Gly Gln Pro Glu Pro Glu Asn Asn Tyr Gln Thr Thr Pro Pro Gln Leu
245 250 255
Asp Ser Asp Gly Thr Tyr Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Ser Val Asp Arg
260 265 270
Ser His Trp Gln Arg Gly Asn Thr Tyr Thr Cys Ser Val Ser His Glu
275 280 285
Ala Leu His Ser His His Thr Gln Lys Ser Leu Thr Gln Ser Pro Gly
290 295 300
Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly His Ala Glu Gly Thr Phe
305 310 315 320
Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe
325 330 335
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Gly Gly
340 345
<210> 98
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 变体GLP1 (7-36)
<400> 98
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Ala
20 25 30
<210> 99
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: 变体GLP1 (7-35)
<400> 99
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly
20 25
<210> 100
<211> 229
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 野生型马类Fc IgG2 (包括马类IgG2铰链), 蛋白A
- , C1q -
<400> 100
Val Pro Lys Pro Gln Cys Pro Pro Tyr Thr His Ser Lys Phe Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asn Pro Lys Asp Ala Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Val Val Thr Cys Val Val Val Asn Leu Ser Asp
35 40 45
Gln Tyr Pro Asp Val Gln Phe Ser Trp Tyr Val Asp Asn Thr Glu Val
50 55 60
His Ser Ala Ile Thr Lys Gln Arg Glu Ala Gln Phe Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Leu Ser Gly
85 90 95
Lys Glu Phe Lys Cys Ser Val Thr Asn Val Gly Val Pro Gln Pro Ile
100 105 110
Ser Arg Ala Ile Ser Arg Gly Lys Gly Pro Ser Arg Val Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Val Leu Pro Pro His Pro Asp Glu Leu Ala Lys Ser Lys Val Ser
130 135 140
Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Asp Ile Ser Val Glu
145 150 155 160
Trp Gln Ser Asn Arg Trp Pro Glu Leu Glu Gly Lys Tyr Ser Thr Thr
165 170 175
Pro Ala Gln Leu Asp Gly Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
180 185 190
Ser Leu Glu Thr Ser Arg Trp Gln Gln Val Glu Ser Phe Thr Cys Ala
195 200 205
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Phe Thr Lys Thr Asp Ile Ser
210 215 220
Glu Ser Leu Gly Lys
225
<210> 101
<211> 14
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 野生型马类IgG1铰链
<400> 101
Asp Met Ser Lys Cys Pro Lys Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
1 5 10
<210> 102
<211> 15
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 野生型马类IgG2铰链
<400> 102
Val Pro Lys Pro Gln Cys Pro Pro Tyr Thr His Ser Lys Phe Leu
1 5 10 15
<210> 103
<211> 318
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: GLP1-G8/GLP1-3G_III_ VAReqIgG2
<400> 103
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Ala Gly
20 25 30
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Ser Asp Met Ser Lys Cys Pro Lys Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
50 55 60
Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asn Pro Lys Asp Thr Leu Met
65 70 75 80
Ile Ser Arg Thr Pro Val Val Thr Cys Val Val Val Asn Leu Ser Asp
85 90 95
Gln Tyr Pro Asp Val Gln Phe Ser Trp Tyr Val Asp Asn Thr Glu Val
100 105 110
His Ser Ala Ile Thr Lys Gln Arg Glu Ala Gln Phe Asn Ser Thr Tyr
115 120 125
Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Leu Ser Gly
130 135 140
Lys Glu Phe Lys Cys Ser Val Thr Asn Val Gly Val Pro Gln Pro Ile
145 150 155 160
Ser Arg Ala Ile Ser Arg Gly Lys Gly Pro Ser Arg Val Pro Gln Val
165 170 175
Tyr Val Leu Pro Pro His Pro Asp Glu Leu Ala Lys Ser Lys Val Ser
180 185 190
Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Asp Ile Ser Val Glu
195 200 205
Trp Gln Ser Asn Arg Trp Pro Glu Leu Glu Gly Lys Tyr Ser Thr Thr
210 215 220
Pro Ala Gln Leu Asp Gly Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
225 230 235 240
Ser Leu Glu Thr Ser Arg Trp Gln Gln Val Glu Ser Phe Thr Cys Ala
245 250 255
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Lys Thr Asp Ile Ser
260 265 270
Glu Ser Leu Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly His Ala
275 280 285
Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala
290 295 300
Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Gly Gly
305 310 315
<210> 104
<211> 279
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: GLP1-G8_I_VAReqIgG2
<400> 104
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Ala Gly
20 25 30
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Ser Ser Val Pro Lys Pro Gln Cys Pro Pro Tyr Thr His Ser Lys Phe
50 55 60
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asn Pro Lys Asp Thr
65 70 75 80
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Val Val Thr Cys Val Val Val Asn Leu
85 90 95
Ser Asp Gln Tyr Pro Asp Val Gln Phe Ser Trp Tyr Val Asp Asn Thr
100 105 110
Glu Val His Ser Ala Ile Thr Lys Gln Arg Glu Ala Gln Phe Asn Ser
115 120 125
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Leu
130 135 140
Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Ser Val Thr Asn Val Gly Val Pro Gln
145 150 155 160
Pro Ile Ser Arg Ala Ile Ser Arg Gly Lys Gly Pro Ser Arg Val Pro
165 170 175
Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro His Pro Asp Glu Leu Ala Lys Ser Lys
180 185 190
Val Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Asp Ile Ser
195 200 205
Val Glu Trp Gln Ser Asn Arg Trp Pro Glu Leu Glu Gly Lys Tyr Ser
210 215 220
Thr Thr Pro Ala Gln Leu Asp Gly Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser
225 230 235 240
Lys Leu Ser Leu Glu Thr Ser Arg Trp Gln Gln Val Glu Ser Phe Thr
245 250 255
Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Lys Thr Asp
260 265 270
Ile Ser Glu Ser Leu Gly Lys
275
<210> 105
<211> 321
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: GLP1-G8/GLP1-2G_III_ VARcaIgGD
<400> 105
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
35 40 45
Pro Lys Glu Ser Thr Cys Lys Cys Ile Ser Pro Cys Pro Val Pro Glu
50 55 60
Ser Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
65 70 75 80
Thr Leu Leu Ile Ala Arg Thr Pro Glu Ile Thr Cys Val Val Leu Asp
85 90 95
Leu Gly Arg Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asp Gly
100 105 110
Lys Glu Val His Thr Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu Gln Gln Phe Asn
115 120 125
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly His Gln Asp Trp
130 135 140
Leu Thr Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn His Ile Gly Leu Pro
145 150 155 160
Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly Gln Ala His Gln
165 170 175
Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Pro Lys Glu Leu Ser Ser Ser
180 185 190
Asp Thr Val Thr Leu Thr Cys Leu Ile Lys Asp Phe Phe Pro Pro Glu
195 200 205
Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Pro Glu Pro Glu Ser Lys
210 215 220
Tyr His Thr Thr Ala Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser Tyr Phe Leu
225 230 235 240
Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asp Thr
245 250 255
Phe Thr Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Asp
260 265 270
Leu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
275 280 285
Gly Gly His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu
290 295 300
Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly
305 310 315 320
Gly
<210> 106
<211> 321
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成: GLP1-G8/GLP1-2G_III_ VARcaIgGD
<400> 106
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
35 40 45
Pro Lys Glu Ser Thr Ser Lys Cys Ile Ser Pro Cys Pro Val Pro Glu
50 55 60
Ser Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
65 70 75 80
Thr Leu Leu Ile Ala Arg Thr Pro Glu Ile Thr Cys Val Val Leu Asp
85 90 95
Leu Gly Arg Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asp Gly
100 105 110
Lys Glu Val His Thr Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu Gln Gln Phe Asn
115 120 125
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly His Gln Asp Trp
130 135 140
Leu Thr Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn His Ile Gly Leu Pro
145 150 155 160
Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly Gln Ala His Gln
165 170 175
Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Pro Lys Glu Leu Ser Ser Ser
180 185 190
Asp Thr Val Thr Leu Thr Cys Leu Ile Lys Asp Phe Phe Pro Pro Glu
195 200 205
Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Pro Glu Pro Glu Ser Lys
210 215 220
Tyr His Thr Thr Ala Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser Tyr Phe Leu
225 230 235 240
Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asp Thr
245 250 255
Phe Thr Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Asp
260 265 270
Leu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
275 280 285
Gly Gly His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu
290 295 300
Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly
305 310 315 320
Gly
<210> 107
<211> 237
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 具有铰链的野生型犬类IgG-B Fc，蛋白A +, C1q +, CD16 +
<400> 107
Pro Lys Arg Glu Asn Gly Arg Val Pro Arg Pro Pro Asp Cys Pro Lys
1 5 10 15
Cys Pro Ala Pro Glu Met Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
20 25 30
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Leu Ile Ala Arg Thr Pro Glu Val Thr
35 40 45
Cys Val Val Val Asp Leu Asp Pro Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser
50 55 60
Trp Phe Val Asp Gly Lys Gln Met Gln Thr Ala Lys Thr Gln Pro Arg
65 70 75 80
Glu Glu Gln Phe Asn Gly Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile
85 90 95
Gly His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Gln Phe Thr Cys Lys Val Asn
100 105 110
Asn Lys Ala Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg
115 120 125
Gly Gln Ala His Gln Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu
130 135 140
Glu Leu Ser Lys Asn Thr Val Ser Leu Thr Cys Leu Ile Lys Asp Phe
145 150 155 160
Phe Pro Pro Asp Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu
165 170 175
Pro Glu Ser Lys Tyr Arg Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly
180 185 190
Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
195 200 205
Arg Gly Asp Thr Phe Ile Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn
210 215 220
His Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
225 230 235
<210> 108
<211> 235
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 具有铰链的野生型犬类IgG-C Fc，蛋白A , C1q +, CD16 +
<400> 108
Ala Lys Glu Cys Glu Cys Lys Cys Asn Cys Asn Asn Cys Pro Cys Pro
1 5 10 15
Gly Cys Gly Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys
20 25 30
Pro Lys Asp Ile Leu Val Thr Ala Arg Thr Pro Thr Val Thr Cys Val
35 40 45
Val Val Asp Leu Asp Pro Glu Asn Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp Phe
50 55 60
Val Asp Ser Lys Gln Val Gln Thr Ala Asn Thr Gln Pro Arg Glu Glu
65 70 75 80
Gln Ser Asn Gly Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly His
85 90 95
Gln Asp Trp Leu Ser Gly Lys Gln Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys
100 105 110
Ala Leu Pro Ser Pro Ile Glu Glu Ile Ile Ser Lys Thr Pro Gly Gln
115 120 125
Ala His Gln Pro Asn Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Met
130 135 140
Ser Lys Asn Thr Val Thr Leu Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Phe Pro
145 150 155 160
Pro Glu Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro Glu
165 170 175
Ser Lys Tyr Arg Met Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser Tyr
180 185 190
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg Gly
195 200 205
Asp Thr Phe Ile Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
210 215 220
Thr Gln Ile Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
225 230 235
<210> 109
<211> 221
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 变体犬类IgG-A Fc, 异二聚体链3, T(138)W
<400> 109
Pro Val Pro Glu Pro Leu Gly Gly Pro Ser Val Leu Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Ile Leu Arg Ile Thr Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
20 25 30
Val Val Leu Asp Leu Gly Arg Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
Phe Val Asp Gly Lys Glu Val His Thr Ala Lys Thr Gln Ser Arg Glu
50 55 60
Gln Gln Phe Asn Gly Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Glu
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Thr Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn His
85 90 95
Ile Asp Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly
100 105 110
Arg Ala His Lys Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Pro Lys Glu
115 120 125
Leu Ser Ser Ser Asp Thr Val Ser Ile Trp Cys Leu Ile Lys Asp Phe
130 135 140
Tyr Pro Pro Asp Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu
145 150 155 160
Pro Glu Arg Lys His Arg Met Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly
165 170 175
Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
180 185 190
Gln Gly Asp Pro Phe Thr Cys Ala Val Met His Glu Thr Leu Gln Asn
195 200 205
His Tyr Thr Asp Leu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 110
<211> 221
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 变体犬类IgG-A Fc, 异二聚体链4, T(138)S, L(140)A,
Y(181)T
<400> 110
Pro Val Pro Glu Pro Leu Gly Gly Pro Ser Val Leu Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Ile Leu Arg Ile Thr Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
20 25 30
Val Val Leu Asp Leu Gly Arg Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
Phe Val Asp Gly Lys Glu Val His Thr Ala Lys Thr Gln Ser Arg Glu
50 55 60
Gln Gln Phe Asn Gly Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Glu
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Thr Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn His
85 90 95
Ile Asp Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly
100 105 110
Arg Ala His Lys Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Pro Lys Glu
115 120 125
Leu Ser Ser Ser Asp Thr Val Ser Ile Ser Cys Ala Ile Lys Asp Phe
130 135 140
Tyr Pro Pro Asp Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu
145 150 155 160
Pro Glu Arg Lys His Arg Met Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly
165 170 175
Ser Tyr Phe Leu Thr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
180 185 190
Gln Gly Asp Pro Phe Thr Cys Ala Val Met His Glu Thr Leu Gln Asn
195 200 205
His Tyr Thr Asp Leu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 111
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 变体犬类IgG-B Fc, 异二聚体链3, T(137)W
<400> 111
Pro Ala Pro Glu Met Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Leu Ile Ala Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
20 25 30
Val Val Val Asp Leu Asp Pro Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
Phe Val Asp Gly Lys Gln Met Gln Thr Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu
50 55 60
Glu Gln Phe Asn Gly Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Gln Phe Thr Cys Lys Val Asn Asn
85 90 95
Lys Ala Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly
100 105 110
Gln Ala His Gln Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
115 120 125
Leu Ser Lys Asn Thr Val Ser Leu Trp Cys Leu Ile Lys Asp Phe Phe
130 135 140
Pro Pro Asp Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro
145 150 155 160
Glu Ser Lys Tyr Arg Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser
165 170 175
Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg
180 185 190
Gly Asp Thr Phe Ile Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 112
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 变体犬类IgG-B Fc, 异二聚体链4, T(137)S, L(139)A,
Y(180)T
<400> 112
Pro Ala Pro Glu Met Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Leu Ile Ala Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
20 25 30
Val Val Val Asp Leu Asp Pro Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
Phe Val Asp Gly Lys Gln Met Gln Thr Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu
50 55 60
Glu Gln Phe Asn Gly Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Gln Phe Thr Cys Lys Val Asn Asn
85 90 95
Lys Ala Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly
100 105 110
Gln Ala His Gln Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
115 120 125
Leu Ser Lys Asn Thr Val Ser Leu Ser Cys Ala Ile Lys Asp Phe Phe
130 135 140
Pro Pro Asp Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro
145 150 155 160
Glu Ser Lys Tyr Arg Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser
165 170 175
Tyr Phe Leu Thr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg
180 185 190
Gly Asp Thr Phe Ile Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 113
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 变体犬类IgG-C Fc, 异二聚体链3, T(137)W
<400> 113
Pro Gly Cys Gly Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Ile Leu Val Thr Ala Arg Thr Pro Thr Val Thr Cys
20 25 30
Val Val Val Asp Leu Asp Pro Glu Asn Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
Phe Val Asp Ser Lys Gln Val Gln Thr Ala Asn Thr Gln Pro Arg Glu
50 55 60
Glu Gln Ser Asn Gly Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Ser Gly Lys Gln Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn
85 90 95
Lys Ala Leu Pro Ser Pro Ile Glu Glu Ile Ile Ser Lys Thr Pro Gly
100 105 110
Gln Ala His Gln Pro Asn Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
115 120 125
Met Ser Lys Asn Thr Val Thr Leu Trp Cys Leu Val Lys Asp Phe Phe
130 135 140
Pro Pro Glu Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro
145 150 155 160
Glu Ser Lys Tyr Arg Met Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser
165 170 175
Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg
180 185 190
Gly Asp Thr Phe Ile Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Ile Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 114
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 变体犬类IgG-C Fc, 异二聚体链4, T(137)S, L(139)A,
Y(180)T
<400> 114
Pro Gly Cys Gly Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Ile Leu Val Thr Ala Arg Thr Pro Thr Val Thr Cys
20 25 30
Val Val Val Asp Leu Asp Pro Glu Asn Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
Phe Val Asp Ser Lys Gln Val Gln Thr Ala Asn Thr Gln Pro Arg Glu
50 55 60
Glu Gln Ser Asn Gly Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Ser Gly Lys Gln Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn
85 90 95
Lys Ala Leu Pro Ser Pro Ile Glu Glu Ile Ile Ser Lys Thr Pro Gly
100 105 110
Gln Ala His Gln Pro Asn Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
115 120 125
Met Ser Lys Asn Thr Val Thr Leu Ser Cys Ala Val Lys Asp Phe Phe
130 135 140
Pro Pro Glu Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro
145 150 155 160
Glu Ser Lys Tyr Arg Met Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser
165 170 175
Tyr Phe Leu Thr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg
180 185 190
Gly Asp Thr Phe Ile Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Ile Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 115
<211> 221
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 变体犬类IgG-D Fc, 异二聚体链3, T(138)W
<400> 115
Pro Val Pro Glu Ser Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Ile Leu Arg Ile Thr Arg Thr Pro Glu Ile Thr Cys
20 25 30
Val Val Leu Asp Leu Gly Arg Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
Phe Val Asp Gly Lys Glu Val His Thr Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu
50 55 60
Gln Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Glu
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Thr Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn His
85 90 95
Ile Gly Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly
100 105 110
Gln Ala His Gln Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Pro Lys Glu
115 120 125
Leu Ser Ser Ser Asp Thr Val Thr Leu Trp Cys Leu Ile Lys Asp Phe
130 135 140
Phe Pro Pro Glu Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Pro Glu
145 150 155 160
Pro Glu Ser Lys Tyr His Thr Thr Ala Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly
165 170 175
Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
180 185 190
Gln Gly Asp Thr Phe Thr Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu Gln Asn
195 200 205
His Tyr Thr Asp Leu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 116
<211> 221
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 变体犬类IgG-D Fc, 异二聚体链4, T(138)S, L(140)A,
Y(181)T
<400> 116
Pro Val Pro Glu Ser Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Ile Leu Arg Ile Thr Arg Thr Pro Glu Ile Thr Cys
20 25 30
Val Val Leu Asp Leu Gly Arg Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
Phe Val Asp Gly Lys Glu Val His Thr Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu
50 55 60
Gln Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Glu
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Thr Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn His
85 90 95
Ile Gly Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly
100 105 110
Gln Ala His Gln Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Pro Lys Glu
115 120 125
Leu Ser Ser Ser Asp Thr Val Thr Leu Ser Cys Ala Ile Lys Asp Phe
130 135 140
Phe Pro Pro Glu Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Pro Glu
145 150 155 160
Pro Glu Ser Lys Tyr His Thr Thr Ala Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly
165 170 175
Ser Tyr Phe Leu Thr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
180 185 190
Gln Gly Asp Thr Phe Thr Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu Gln Asn
195 200 205
His Tyr Thr Asp Leu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 117
<211> 237
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 野生型猫类IgG1a Fc, 蛋白A +, C1q +
<400> 117
Arg Lys Thr Asp His Pro Pro Gly Pro Lys Pro Cys Asp Cys Pro Lys
1 5 10 15
Cys Pro Pro Pro Glu Met Leu Gly Gly Pro Ser Ile Phe Ile Phe Pro
20 25 30
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Ser Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
35 40 45
Cys Leu Val Val Asp Leu Gly Pro Asp Asp Ser Asp Val Gln Ile Thr
50 55 60
Trp Phe Val Asp Asn Thr Gln Val Tyr Thr Ala Lys Thr Ser Pro Arg
65 70 75 80
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile
85 90 95
Leu His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn
100 105 110
Ser Lys Ser Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Lys
115 120 125
Gly Gln Pro His Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ala Gln Glu
130 135 140
Glu Leu Ser Glu Asn Lys Val Ser Val Thr Cys Leu Ile Lys Ser Phe
145 150 155 160
His Pro Pro Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ile Thr Gly Gln Pro Glu
165 170 175
Pro Glu Asn Asn Tyr Arg Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Ser Asp Gly
180 185 190
Thr Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Arg Ser His Trp Gln
195 200 205
Arg Gly Asn Thr Tyr Thr Cys Ser Val Ser His Glu Ala Leu His Ser
210 215 220
His His Thr Gln Lys Ser Leu Thr Gln Ser Pro Gly Lys
225 230 235
<210> 118
<211> 237
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 野生型猫类IgG1b Fc, 蛋白A +, C1q +
<400> 118
Arg Lys Thr Asp His Pro Pro Gly Pro Lys Pro Cys Asp Cys Pro Lys
1 5 10 15
Cys Pro Pro Pro Glu Met Leu Gly Gly Pro Ser Ile Phe Ile Phe Pro
20 25 30
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Ser Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
35 40 45
Cys Leu Val Val Asp Leu Gly Pro Asp Asp Ser Asp Val Gln Ile Thr
50 55 60
Trp Phe Val Asp Asn Thr Gln Val Tyr Thr Ala Lys Thr Ser Pro Arg
65 70 75 80
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile
85 90 95
Leu His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn
100 105 110
Ser Lys Ser Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Asp Lys
115 120 125
Gly Gln Pro His Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ala Gln Glu
130 135 140
Glu Leu Ser Glu Asn Lys Val Ser Val Thr Cys Leu Ile Glu Gly Phe
145 150 155 160
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ile Thr Gly Gln Pro Glu
165 170 175
Pro Glu Asn Asn Tyr Arg Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Ser Asp Gly
180 185 190
Thr Tyr Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Ser Val Asp Arg Ser Arg Trp Gln
195 200 205
Arg Gly Asn Thr Tyr Thr Cys Ser Val Ser His Glu Ala Leu His Ser
210 215 220
His His Thr Gln Lys Ser Leu Thr Gln Ser Pro Gly Lys
225 230 235
<210> 119
<211> 237
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 变体猫类IgG2 Fc, 异二聚体链1, T(154)W
<400> 119
Pro Lys Thr Ala Ser Thr Ile Glu Ser Lys Thr Gly Glu Gly Pro Lys
1 5 10 15
Cys Pro Val Pro Glu Ile Pro Gly Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
20 25 30
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Ser Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
35 40 45
Cys Leu Val Val Asp Leu Gly Pro Asp Asp Ser Asn Val Gln Ile Thr
50 55 60
Trp Phe Val Asp Asn Thr Glu Met His Thr Ala Lys Thr Arg Pro Arg
65 70 75 80
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile
85 90 95
Leu His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn
100 105 110
Ser Lys Ser Leu Pro Ser Ala Met Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Lys
115 120 125
Gly Gln Pro His Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Thr Gln Glu
130 135 140
Glu Leu Ser Glu Asn Lys Val Ser Val Trp Cys Leu Ile Lys Gly Phe
145 150 155 160
His Pro Pro Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ile Thr Gly Gln Pro Glu
165 170 175
Pro Glu Asn Asn Tyr Gln Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Ser Asp Gly
180 185 190
Thr Tyr Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Ser Val Asp Arg Ser His Trp Gln
195 200 205
Arg Gly Asn Thr Tyr Thr Cys Ser Val Ser His Glu Ala Leu His Ser
210 215 220
His His Thr Gln Lys Ser Leu Thr Gln Ser Pro Gly Lys
225 230 235
<210> 120
<211> 237
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 变体猫类IgG2 Fc, 异二聚体链2, T(154)S, L(156)A,
Y(197)T
<400> 120
Pro Lys Thr Ala Ser Thr Ile Glu Ser Lys Thr Gly Glu Gly Pro Lys
1 5 10 15
Cys Pro Val Pro Glu Ile Pro Gly Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
20 25 30
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Ser Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
35 40 45
Cys Leu Val Val Asp Leu Gly Pro Asp Asp Ser Asn Val Gln Ile Thr
50 55 60
Trp Phe Val Asp Asn Thr Glu Met His Thr Ala Lys Thr Arg Pro Arg
65 70 75 80
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile
85 90 95
Leu His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn
100 105 110
Ser Lys Ser Leu Pro Ser Ala Met Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Lys
115 120 125
Gly Gln Pro His Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Thr Gln Glu
130 135 140
Glu Leu Ser Glu Asn Lys Val Ser Val Ser Cys Ala Ile Lys Gly Phe
145 150 155 160
His Pro Pro Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ile Thr Gly Gln Pro Glu
165 170 175
Pro Glu Asn Asn Tyr Gln Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Ser Asp Gly
180 185 190
Thr Tyr Phe Leu Thr Ser Arg Leu Ser Val Asp Arg Ser His Trp Gln
195 200 205
Arg Gly Asn Thr Tyr Thr Cys Ser Val Ser His Glu Ala Leu His Ser
210 215 220
His His Thr Gln Lys Ser Leu Thr Gln Ser Pro Gly Lys
225 230 235
<210> 121
<211> 237
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 变体猫类IgG1a Fc, 异二聚体链1, T(154)W
<400> 121
Arg Lys Thr Asp His Pro Pro Gly Pro Lys Pro Cys Asp Cys Pro Lys
1 5 10 15
Cys Pro Pro Pro Glu Met Leu Gly Gly Pro Ser Ile Phe Ile Phe Pro
20 25 30
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Ser Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
35 40 45
Cys Leu Val Val Asp Leu Gly Pro Asp Asp Ser Asp Val Gln Ile Thr
50 55 60
Trp Phe Val Asp Asn Thr Gln Val Tyr Thr Ala Lys Thr Ser Pro Arg
65 70 75 80
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile
85 90 95
Leu His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn
100 105 110
Ser Lys Ser Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Lys
115 120 125
Gly Gln Pro His Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ala Gln Glu
130 135 140
Glu Leu Ser Glu Asn Lys Val Ser Val Trp Cys Leu Ile Lys Ser Phe
145 150 155 160
His Pro Pro Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ile Thr Gly Gln Pro Glu
165 170 175
Pro Glu Asn Asn Tyr Arg Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Ser Asp Gly
180 185 190
Thr Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Arg Ser His Trp Gln
195 200 205
Arg Gly Asn Thr Tyr Thr Cys Ser Val Ser His Glu Ala Leu His Ser
210 215 220
His His Thr Gln Lys Ser Leu Thr Gln Ser Pro Gly Lys
225 230 235
<210> 122
<211> 237
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 变体猫类IgG1a Fc, 异二聚体链2, T(154)S, L(156)A,
Y(197)T
<400> 122
Arg Lys Thr Asp His Pro Pro Gly Pro Lys Pro Cys Asp Cys Pro Lys
1 5 10 15
Cys Pro Pro Pro Glu Met Leu Gly Gly Pro Ser Ile Phe Ile Phe Pro
20 25 30
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Ser Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
35 40 45
Cys Leu Val Val Asp Leu Gly Pro Asp Asp Ser Asp Val Gln Ile Thr
50 55 60
Trp Phe Val Asp Asn Thr Gln Val Tyr Thr Ala Lys Thr Ser Pro Arg
65 70 75 80
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile
85 90 95
Leu His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn
100 105 110
Ser Lys Ser Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Lys
115 120 125
Gly Gln Pro His Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ala Gln Glu
130 135 140
Glu Leu Ser Glu Asn Lys Val Ser Val Ser Cys Ala Ile Lys Ser Phe
145 150 155 160
His Pro Pro Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ile Thr Gly Gln Pro Glu
165 170 175
Pro Glu Asn Asn Tyr Arg Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Ser Asp Gly
180 185 190
Thr Tyr Phe Val Thr Ser Lys Leu Ser Val Asp Arg Ser His Trp Gln
195 200 205
Arg Gly Asn Thr Tyr Thr Cys Ser Val Ser His Glu Ala Leu His Ser
210 215 220
His His Thr Gln Lys Ser Leu Thr Gln Ser Pro Gly Lys
225 230 235
<210> 123
<211> 237
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 变体猫类IgG1b Fc, 异二聚体链1, T(154)W
<400> 123
Arg Lys Thr Asp His Pro Pro Gly Pro Lys Pro Cys Asp Cys Pro Lys
1 5 10 15
Cys Pro Pro Pro Glu Met Leu Gly Gly Pro Ser Ile Phe Ile Phe Pro
20 25 30
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Ser Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
35 40 45
Cys Leu Val Val Asp Leu Gly Pro Asp Asp Ser Asp Val Gln Ile Thr
50 55 60
Trp Phe Val Asp Asn Thr Gln Val Tyr Thr Ala Lys Thr Ser Pro Arg
65 70 75 80
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile
85 90 95
Leu His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn
100 105 110
Ser Lys Ser Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Asp Lys
115 120 125
Gly Gln Pro His Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ala Gln Glu
130 135 140
Glu Leu Ser Glu Asn Lys Val Ser Val Trp Cys Leu Ile Glu Gly Phe
145 150 155 160
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ile Thr Gly Gln Pro Glu
165 170 175
Pro Glu Asn Asn Tyr Arg Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Ser Asp Gly
180 185 190
Thr Tyr Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Ser Val Asp Arg Ser Arg Trp Gln
195 200 205
Arg Gly Asn Thr Tyr Thr Cys Ser Val Ser His Glu Ala Leu His Ser
210 215 220
His His Thr Gln Lys Ser Leu Thr Gln Ser Pro Gly Lys
225 230 235
<210> 124
<211> 237
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 变体猫类IgG1b Fc, 异二聚体链2, T(154)S, L(156)A,
Y(197)T
<400> 124
Arg Lys Thr Asp His Pro Pro Gly Pro Lys Pro Cys Asp Cys Pro Lys
1 5 10 15
Cys Pro Pro Pro Glu Met Leu Gly Gly Pro Ser Ile Phe Ile Phe Pro
20 25 30
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Ser Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
35 40 45
Cys Leu Val Val Asp Leu Gly Pro Asp Asp Ser Asp Val Gln Ile Thr
50 55 60
Trp Phe Val Asp Asn Thr Gln Val Tyr Thr Ala Lys Thr Ser Pro Arg
65 70 75 80
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile
85 90 95
Leu His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn
100 105 110
Ser Lys Ser Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Asp Lys
115 120 125
Gly Gln Pro His Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ala Gln Glu
130 135 140
Glu Leu Ser Glu Asn Lys Val Ser Val Ser Cys Ala Ile Glu Gly Phe
145 150 155 160
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ile Thr Gly Gln Pro Glu
165 170 175
Pro Glu Asn Asn Tyr Arg Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Ser Asp Gly
180 185 190
Thr Tyr Phe Leu Thr Ser Arg Leu Ser Val Asp Arg Ser Arg Trp Gln
195 200 205
Arg Gly Asn Thr Tyr Thr Cys Ser Val Ser His Glu Ala Leu His Ser
210 215 220
His His Thr Gln Lys Ser Leu Thr Gln Ser Pro Gly Lys
225 230 235
<210> 125
<211> 237
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 变体猫类IgG2 Fc，其具有猫类IgG1铰链
<400> 125
Arg Lys Thr Asp His Pro Pro Gly Pro Lys Pro Cys Asp Cys Pro Lys
1 5 10 15
Cys Pro Pro Pro Glu Met Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
20 25 30
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Ser Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
35 40 45
Cys Leu Val Val Asp Leu Gly Pro Asp Asp Ser Asn Val Gln Ile Thr
50 55 60
Trp Phe Val Asp Asn Thr Glu Met His Thr Ala Lys Thr Arg Pro Arg
65 70 75 80
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile
85 90 95
Leu His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn
100 105 110
Ser Lys Ser Leu Pro Ser Ala Met Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Lys
115 120 125
Gly Gln Pro His Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Thr Gln Glu
130 135 140
Glu Leu Ser Glu Asn Lys Val Ser Val Thr Cys Leu Ile Lys Gly Phe
145 150 155 160
His Pro Pro Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ile Thr Gly Gln Pro Glu
165 170 175
Pro Glu Asn Asn Tyr Gln Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Ser Asp Gly
180 185 190
Thr Tyr Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Ser Val Asp Arg Ser His Trp Gln
195 200 205
Arg Gly Asn Thr Tyr Thr Cys Ser Val Ser His Glu Ala Leu His Ser
210 215 220
His His Thr Gln Lys Ser Leu Thr Gln Ser Pro Gly Lys
225 230 235
<210> 126
<211> 237
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 变体猫类IgG2 Fc，其具有修饰的铰链, K(16)P
<400> 126
Pro Lys Thr Ala Ser Thr Ile Glu Ser Lys Thr Gly Glu Gly Pro Pro
1 5 10 15
Cys Pro Val Pro Glu Ile Pro Gly Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
20 25 30
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Ser Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
35 40 45
Cys Leu Val Val Asp Leu Gly Pro Asp Asp Ser Asn Val Gln Ile Thr
50 55 60
Trp Phe Val Asp Asn Thr Glu Met His Thr Ala Lys Thr Arg Pro Arg
65 70 75 80
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile
85 90 95
Leu His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn
100 105 110
Ser Lys Ser Leu Pro Ser Ala Met Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Lys
115 120 125
Gly Gln Pro His Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Thr Gln Glu
130 135 140
Glu Leu Ser Glu Asn Lys Val Ser Val Thr Cys Leu Ile Lys Gly Phe
145 150 155 160
His Pro Pro Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ile Thr Gly Gln Pro Glu
165 170 175
Pro Glu Asn Asn Tyr Gln Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Ser Asp Gly
180 185 190
Thr Tyr Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Ser Val Asp Arg Ser His Trp Gln
195 200 205
Arg Gly Asn Thr Tyr Thr Cys Ser Val Ser His Glu Ala Leu His Ser
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His His Thr Gln Lys Ser Leu Thr Gln Ser Pro Gly Lys
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 变体猫类IgG1a Fc，其具有修饰的铰链, K(16)P
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210 215 220
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225 230 235
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<211> 237
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<213> 人工序列
<220>
<223> 变体猫类IgG1b Fc，其具有修饰的铰链, K(16)P
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Ser Leu Gly Lys
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<211> 244
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<213> 人工序列
<220>
<223> 变体马类IgG2 Fc，其具有修饰的铰链, 蛋白A , C1q ,
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Ser Leu Gly Lys
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<211> 244
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 变体马类IgG2 Fc，其具有修饰的铰链, 蛋白A , C1q ,
C(3)S, Q(20)P
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<213> 人工序列
<220>
<223> 变体马类IgG2 Fc，其具有铰链, 蛋白A +, C1q , A(45)T,
F(233)Y
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225 230 235 240
Ser Leu Gly Lys
<210> 134
<211> 244
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 变体马类IgG2 Fc，其具有修饰的铰链, 蛋白A +, C1q ,
Q(20)P, A(45)T, F(233)Y
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Leu Glu Thr Ser Arg Trp Gln Gln Val Glu Ser Phe Thr Cys Ala Val
210 215 220
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Lys Thr Asp Ile Ser Glu
225 230 235 240
Ser Leu Gly Lys
<210> 135
<211> 244
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 变体马类IgG2 Fc，其具有修饰的铰链, 蛋白A +, C1q ,
C(3)S, Q(20)P, A(45)T, F(233)Y
<400> 135
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Ser Leu Gly Lys
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<211> 237
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<213> 人工序列
<220>
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<211> 237
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 变体猫类IgG1b Fc, 蛋白A +, C1q , P(198)A
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225 230 235
<210> 138
<211> 30
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 野生型马类IgG2铰链
<400> 138
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1 5 10 15
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20 25 30
<210> 139
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 变体犬类IgG-B Fc, 蛋白A +, C1q +, CD16 , M(5)P
<400> 139
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210 215 220
<210> 140
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 变体犬类IgG-B Fc, 蛋白A +, C1q +, CD16 , P(39)R
<400> 140
Pro Ala Pro Glu Met Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
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65 70 75 80
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195 200 205
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210 215 220
<210> 141
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 变体犬类IgG-B Fc, 蛋白A +, C1q +, CD16 , D(38)G
<400> 141
Pro Ala Pro Glu Met Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Leu Ile Ala Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
20 25 30
Val Val Val Asp Leu Gly Pro Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
Phe Val Asp Gly Lys Gln Met Gln Thr Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu
50 55 60
Glu Gln Phe Asn Gly Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Gln Phe Thr Cys Lys Val Asn Asn
85 90 95
Lys Ala Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly
100 105 110
Gln Ala His Gln Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
115 120 125
Leu Ser Lys Asn Thr Val Ser Leu Thr Cys Leu Ile Lys Asp Phe Phe
130 135 140
Pro Pro Asp Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro
145 150 155 160
Glu Ser Lys Tyr Arg Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser
165 170 175
Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg
180 185 190
Gly Asp Thr Phe Ile Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 142
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 变体犬类IgG-B Fc, 蛋白A +, C1q +, CD16 , K(97)I
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Pro Ala Pro Glu Met Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
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85 90 95
Lys Ala Leu Pro Ser Pro Ile Glu Glu Ile Ile Ser Lys Thr Pro Gly
100 105 110
Gln Ala His Gln Pro Asn Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
115 120 125
Met Ser Lys Asn Thr Val Thr Leu Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Phe
130 135 140
Pro Pro Glu Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro
145 150 155 160
Glu Ser Lys Tyr Arg Met Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser
165 170 175
Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg
180 185 190
Gly Asp Thr Phe Ile Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Ile Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 158
<211> 221
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体犬类IgG A Fc, N(68)X
<220>
<221> MISC_特征
<222> (68)..(68)
<223> X = 任何氨基酸，除了N
<400> 158
Pro Val Pro Glu Pro Leu Gly Gly Pro Ser Val Leu Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Ile Leu Arg Ile Thr Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
20 25 30
Val Val Leu Asp Leu Gly Arg Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
Phe Val Asp Gly Lys Glu Val His Thr Ala Lys Thr Gln Ser Arg Glu
50 55 60
Gln Gln Phe Xaa Gly Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Glu
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Thr Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn His
85 90 95
Ile Asp Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly
100 105 110
Arg Ala His Lys Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Pro Lys Glu
115 120 125
Leu Ser Ser Ser Asp Thr Val Ser Ile Thr Cys Leu Ile Lys Asp Phe
130 135 140
Tyr Pro Pro Asp Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu
145 150 155 160
Pro Glu Arg Lys His Arg Met Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly
165 170 175
Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
180 185 190
Gln Gly Asp Pro Phe Thr Cys Ala Val Met His Glu Thr Leu Gln Asn
195 200 205
His Tyr Thr Asp Leu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 159
<211> 221
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体犬类IgG A Fc, G(69)P
<400> 159
Pro Val Pro Glu Pro Leu Gly Gly Pro Ser Val Leu Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
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20 25 30
Val Val Leu Asp Leu Gly Arg Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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145 150 155 160
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165 170 175
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210 215 220
<210> 160
<211> 221
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体犬类IgG A Fc, T(70)X
<220>
<221> MISC_特征
<222> (70)..(70)
<223> X = 任何氨基酸，除了T或S
<400> 160
Pro Val Pro Glu Pro Leu Gly Gly Pro Ser Val Leu Ile Phe Pro Pro
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20 25 30
Val Val Leu Asp Leu Gly Arg Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Thr Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn His
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100 105 110
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115 120 125
Leu Ser Ser Ser Asp Thr Val Ser Ile Thr Cys Leu Ile Lys Asp Phe
130 135 140
Tyr Pro Pro Asp Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu
145 150 155 160
Pro Glu Arg Lys His Arg Met Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly
165 170 175
Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
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195 200 205
His Tyr Thr Asp Leu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 161
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体犬类IgG B Fc, N(68)X
<220>
<221> MISC_特征
<222> (68)..(68)
<223> X = 任何氨基酸，除了N
<400> 161
Pro Ala Pro Glu Met Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Leu Ile Ala Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
20 25 30
Val Val Val Asp Leu Asp Pro Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
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50 55 60
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Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg
180 185 190
Gly Asp Thr Phe Ile Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
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<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体犬类IgG B Fc, G(69)P
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Pro Pro Asp Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro
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Glu Ser Lys Tyr Arg Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser
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Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg
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Gly Asp Thr Phe Ile Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 163
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体犬类IgG B Fc, T(70)X
<220>
<221> MISC_特征
<222> (70)..(70)
<223> X = 任何氨基酸，除了T或S
<400> 163
Pro Ala Pro Glu Met Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Leu Ile Ala Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
20 25 30
Val Val Val Asp Leu Asp Pro Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
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Gln Ala His Gln Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
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130 135 140
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145 150 155 160
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195 200 205
Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 164
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体犬类IgG C Fc, N(68)X
<220>
<221> MISC_特征
<222> (68)..(68)
<223> X = 任何氨基酸，除了N
<400> 164
Pro Gly Cys Gly Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Ile Leu Val Thr Ala Arg Thr Pro Thr Val Thr Cys
20 25 30
Val Val Val Asp Leu Asp Pro Glu Asn Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
Phe Val Asp Ser Lys Gln Val Gln Thr Ala Asn Thr Gln Pro Arg Glu
50 55 60
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65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Ser Gly Lys Gln Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn
85 90 95
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100 105 110
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130 135 140
Pro Pro Glu Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro
145 150 155 160
Glu Ser Lys Tyr Arg Met Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser
165 170 175
Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg
180 185 190
Gly Asp Thr Phe Ile Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Ile Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 165
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体犬类IgG C Fc, G(69)P
<400> 165
Pro Gly Cys Gly Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Ile Leu Val Thr Ala Arg Thr Pro Thr Val Thr Cys
20 25 30
Val Val Val Asp Leu Asp Pro Glu Asn Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
Phe Val Asp Ser Lys Gln Val Gln Thr Ala Asn Thr Gln Pro Arg Glu
50 55 60
Glu Gln Ser Asn Pro Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gly
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Ser Gly Lys Gln Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn
85 90 95
Lys Ala Leu Pro Ser Pro Ile Glu Glu Ile Ile Ser Lys Thr Pro Gly
100 105 110
Gln Ala His Gln Pro Asn Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
115 120 125
Met Ser Lys Asn Thr Val Thr Leu Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Phe
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Pro Pro Glu Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Gln Glu Pro
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Glu Ser Lys Tyr Arg Met Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser
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Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg
180 185 190
Gly Asp Thr Phe Ile Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Ile Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 166
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体犬类IgG C Fc, T(70)X
<220>
<221> MISC_特征
<222> (70)..(70)
<223> X = 任何氨基酸，除了T或S
<400> 166
Pro Gly Cys Gly Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Ile Leu Val Thr Ala Arg Thr Pro Thr Val Thr Cys
20 25 30
Val Val Val Asp Leu Asp Pro Glu Asn Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
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Phe Val Asp Ser Lys Gln Val Gln Thr Ala Asn Thr Gln Pro Arg Glu
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Glu Ser Lys Tyr Arg Met Thr Pro Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly Ser
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Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Arg
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Gly Asp Thr Phe Ile Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Ile Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 167
<211> 221
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体犬类IgG D Fc, N(68)X
<220>
<221> MISC_特征
<222> (68)..(68)
<223> X = 任何氨基酸，除了N
<400> 167
Pro Val Pro Glu Ser Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Ile Leu Arg Ile Thr Arg Thr Pro Glu Ile Thr Cys
20 25 30
Val Val Leu Asp Leu Gly Arg Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
Phe Val Asp Gly Lys Glu Val His Thr Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu
50 55 60
Gln Gln Phe Xaa Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Glu
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Thr Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn His
85 90 95
Ile Gly Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly
100 105 110
Gln Ala His Gln Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Pro Lys Glu
115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
Pro Glu Ser Lys Tyr His Thr Thr Ala Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly
165 170 175
Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
180 185 190
Gln Gly Asp Thr Phe Thr Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu Gln Asn
195 200 205
His Tyr Thr Asp Leu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 168
<211> 221
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体犬类IgG D Fc, S(69)P
<400> 168
Pro Val Pro Glu Ser Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Ile Leu Arg Ile Thr Arg Thr Pro Glu Ile Thr Cys
20 25 30
Val Val Leu Asp Leu Gly Arg Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
Phe Val Asp Gly Lys Glu Val His Thr Ala Lys Thr Gln Pro Arg Glu
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Gln Gln Phe Asn Pro Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Glu
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210 215 220
<210> 169
<211> 221
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体犬类IgG D Fc, T(70)X
<220>
<221> MISC_特征
<222> (70)..(70)
<223> X = 任何氨基酸，除了T或S
<400> 169
Pro Val Pro Glu Ser Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
1 5 10 15
Lys Pro Lys Asp Ile Leu Arg Ile Thr Arg Thr Pro Glu Ile Thr Cys
20 25 30
Val Val Leu Asp Leu Gly Arg Glu Asp Pro Glu Val Gln Ile Ser Trp
35 40 45
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50 55 60
Gln Gln Phe Asn Ser Xaa Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Glu
65 70 75 80
His Gln Asp Trp Leu Thr Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn His
85 90 95
Ile Gly Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Arg Gly
100 105 110
Gln Ala His Gln Pro Ser Val Tyr Val Leu Pro Pro Ser Pro Lys Glu
115 120 125
Leu Ser Ser Ser Asp Thr Val Thr Leu Thr Cys Leu Ile Lys Asp Phe
130 135 140
Phe Pro Pro Glu Ile Asp Val Glu Trp Gln Ser Asn Gly Gln Pro Glu
145 150 155 160
Pro Glu Ser Lys Tyr His Thr Thr Ala Pro Gln Leu Asp Glu Asp Gly
165 170 175
Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
180 185 190
Gln Gly Asp Thr Phe Thr Cys Ala Val Met His Glu Ala Leu Gln Asn
195 200 205
His Tyr Thr Asp Leu Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 170
<211> 237
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体猫类IgG1a Fc, N(85)X
<220>
<221> MISC_特征
<222> (85)..(85)
<223> X = 任何氨基酸，除了N
<400> 170
Arg Lys Thr Asp His Pro Pro Gly Pro Lys Pro Cys Asp Cys Pro Lys
1 5 10 15
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225 230 235
<210> 171
<211> 237
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体猫类IgG1a Fc, S(86)P
<400> 171
Arg Lys Thr Asp His Pro Pro Gly Pro Lys Pro Cys Asp Cys Pro Lys
1 5 10 15
Cys Pro Pro Pro Glu Met Leu Gly Gly Pro Ser Ile Phe Ile Phe Pro
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
Trp Phe Val Asp Asn Thr Gln Val Tyr Thr Ala Lys Thr Ser Pro Arg
65 70 75 80
Glu Glu Gln Phe Asn Pro Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile
85 90 95
Leu His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn
100 105 110
Ser Lys Ser Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Lys
115 120 125
Gly Gln Pro His Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ala Gln Glu
130 135 140
Glu Leu Ser Glu Asn Lys Val Ser Val Thr Cys Leu Ile Lys Ser Phe
145 150 155 160
His Pro Pro Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ile Thr Gly Gln Pro Glu
165 170 175
Pro Glu Asn Asn Tyr Arg Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Ser Asp Gly
180 185 190
Thr Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Arg Ser His Trp Gln
195 200 205
Arg Gly Asn Thr Tyr Thr Cys Ser Val Ser His Glu Ala Leu His Ser
210 215 220
His His Thr Gln Lys Ser Leu Thr Gln Ser Pro Gly Lys
225 230 235
<210> 172
<211> 237
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体猫类IgG1a Fc, T(87)X
<220>
<221> MISC_特征
<222> (87)..(87)
<223> X = 任何氨基酸，除了T或S
<400> 172
Arg Lys Thr Asp His Pro Pro Gly Pro Lys Pro Cys Asp Cys Pro Lys
1 5 10 15
Cys Pro Pro Pro Glu Met Leu Gly Gly Pro Ser Ile Phe Ile Phe Pro
20 25 30
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Ser Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
35 40 45
Cys Leu Val Val Asp Leu Gly Pro Asp Asp Ser Asp Val Gln Ile Thr
50 55 60
Trp Phe Val Asp Asn Thr Gln Val Tyr Thr Ala Lys Thr Ser Pro Arg
65 70 75 80
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Xaa Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile
85 90 95
Leu His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn
100 105 110
Ser Lys Ser Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Lys
115 120 125
Gly Gln Pro His Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ala Gln Glu
130 135 140
Glu Leu Ser Glu Asn Lys Val Ser Val Thr Cys Leu Ile Lys Ser Phe
145 150 155 160
His Pro Pro Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ile Thr Gly Gln Pro Glu
165 170 175
Pro Glu Asn Asn Tyr Arg Thr Thr Pro Pro Gln Leu Asp Ser Asp Gly
180 185 190
Thr Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Ser Val Asp Arg Ser His Trp Gln
195 200 205
Arg Gly Asn Thr Tyr Thr Cys Ser Val Ser His Glu Ala Leu His Ser
210 215 220
His His Thr Gln Lys Ser Leu Thr Gln Ser Pro Gly Lys
225 230 235
<210> 173
<211> 237
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体猫类IgG1b Fc, N(85)X
<220>
<221> MISC_特征
<222> (85)..(85)
<223> X = 任何氨基酸，除了N
<400> 173
Arg Lys Thr Asp His Pro Pro Gly Pro Lys Pro Cys Asp Cys Pro Lys
1 5 10 15
Cys Pro Pro Pro Glu Met Leu Gly Gly Pro Ser Ile Phe Ile Phe Pro
20 25 30
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Ser Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
35 40 45
Cys Leu Val Val Asp Leu Gly Pro Asp Asp Ser Asp Val Gln Ile Thr
50 55 60
Trp Phe Val Asp Asn Thr Gln Val Tyr Thr Ala Lys Thr Ser Pro Arg
65 70 75 80
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85 90 95
Leu His Gln Asp Trp Leu Lys Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn
100 105 110
Ser Lys Ser Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Asp Lys
115 120 125
Gly Gln Pro His Glu Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Ala Gln Glu
130 135 140
Glu Leu Ser Glu Asn Lys Val Ser Val Thr Cys Leu Ile Glu Gly Phe
145 150 155 160
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ile Thr Gly Gln Pro Glu
165 170 175
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180 185 190
Thr Tyr Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Ser Val Asp Arg Ser Arg Trp Gln
195 200 205
Arg Gly Asn Thr Tyr Thr Cys Ser Val Ser His Glu Ala Leu His Ser
210 215 220
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225 230 235
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<211> 237
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体猫类IgG1b Fc, S(86)P
<400> 174
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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115 120 125
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Glu Leu Ser Glu Asn Lys Val Ser Val Thr Cys Leu Ile Glu Gly Phe
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180 185 190
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195 200 205
Arg Gly Asn Thr Tyr Thr Cys Ser Val Ser His Glu Ala Leu His Ser
210 215 220
His His Thr Gln Lys Ser Leu Thr Gln Ser Pro Gly Lys
225 230 235
<210> 175
<211> 237
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体猫类IgG1b Fc, T(87)X
<220>
<221> MISC_特征
<222> (87)..(87)
<223> X = 任何氨基酸，除了T或S
<400> 175
Arg Lys Thr Asp His Pro Pro Gly Pro Lys Pro Cys Asp Cys Pro Lys
1 5 10 15
Cys Pro Pro Pro Glu Met Leu Gly Gly Pro Ser Ile Phe Ile Phe Pro
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Ser Lys Ser Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Asp Lys
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Glu Leu Ser Glu Asn Lys Val Ser Val Thr Cys Leu Ile Glu Gly Phe
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Thr Tyr Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Ser Val Asp Arg Ser Arg Trp Gln
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210 215 220
His His Thr Gln Lys Ser Leu Thr Gln Ser Pro Gly Lys
225 230 235
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<211> 237
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体猫类IgG2 Fc, N(85)X
<220>
<221> MISC_特征
<222> (85)..(85)
<223> X= 任何氨基酸，除了N
<400> 176
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体猫类IgG2 Fc, S(86)P
<400> 177
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210 215 220
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225 230 235
<210> 178
<211> 237
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体猫类IgG2 Fc, T(87)X
<220>
<221> MISC_特征
<222> (87)..(87)
<223> X = 任何氨基酸，除了T或S
<400> 178
Pro Lys Thr Ala Ser Thr Ile Glu Ser Lys Thr Gly Glu Gly Pro Lys
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225 230 235
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<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体马类IgG1 Fc, N(62)X
<220>
<221> MISC_特征
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<400> 179
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195 200 205
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210
<210> 180
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体马类IgG1 Fc, S(63)P
<400> 180
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195 200 205
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210
<210> 181
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体马类IgG1 Fc, T(64)X
<220>
<221> MISC_特征
<222> (64)..(64)
<223> X = 任何氨基酸，除了T或S
<400> 181
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Asn Pro Lys Asp Thr Leu
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Met Ile Thr Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
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Ser Lys Asn Pro Gly Lys
210
<210> 182
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体马类IgG2 Fc, N(62)X
<220>
<221> MISC_特征
<222> (62)..(62)
<223> X = 任何氨基酸，除了N
<400> 182
Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asn Pro Lys Asp Ala Leu
1 5 10 15
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180 185 190
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195 200 205
Ser Glu Ser Leu Gly Lys
210
<210> 183
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体马类IgG2 Fc, S(63)P
<400> 183
Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asn Pro Lys Asp Ala Leu
1 5 10 15
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Ser Glu Ser Leu Gly Lys
210
<210> 184
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体马类IgG2 Fc, T(64)X
<220>
<221> MISC_特征
<222> (64)..(64)
<223> X = 任何氨基酸，除了T或S
<400> 184
Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asn Pro Lys Asp Ala Leu
1 5 10 15
Met Ile Ser Arg Thr Pro Val Val Thr Cys Val Val Val Asn Leu Ser
20 25 30
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210
<210> 185
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体马类IgG3 Fc, N(62)X
<220>
<221> MISC_特征
<222> (62)..(62)
<223> X = 任何氨基酸，除了N
<400> 185
Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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85 90 95
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100 105 110
Val Tyr Val Leu Ala Pro His Pro Asp Glu Leu Ser Lys Asn Lys Val
115 120 125
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130 135 140
Glu Trp Gln Ser Asn Glu His Pro Glu Pro Glu Gly Lys Tyr Arg Thr
145 150 155 160
Thr Glu Ala Gln Lys Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys
165 170 175
Leu Thr Val Glu Lys Asp Arg Trp Gln Gln Gly Thr Thr Phe Thr Cys
180 185 190
Val Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Val Met Gln Lys Asn Ile
195 200 205
Ser Lys Asn Pro Gly Lys
210
<210> 186
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体马类IgG3 Fc, S(63)P
<400> 186
Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu
1 5 10 15
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Gly Lys Lys Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Gln Ala Leu Pro Ala Pro
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Val Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Thr Gly Gln Thr Arg Val Pro Gln
100 105 110
Val Tyr Val Leu Ala Pro His Pro Asp Glu Leu Ser Lys Asn Lys Val
115 120 125
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130 135 140
Glu Trp Gln Ser Asn Glu His Pro Glu Pro Glu Gly Lys Tyr Arg Thr
145 150 155 160
Thr Glu Ala Gln Lys Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys
165 170 175
Leu Thr Val Glu Lys Asp Arg Trp Gln Gln Gly Thr Thr Phe Thr Cys
180 185 190
Val Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Val Met Gln Lys Asn Ile
195 200 205
Ser Lys Asn Pro Gly Lys
210
<210> 187
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体马类IgG3 Fc, T(64)X
<220>
<221> MISC_特征
<222> (64)..(64)
<223> X = 任何氨基酸，除了T或S
<400> 187
Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu
1 5 10 15
Met Ile Thr Arg Met Pro Glu Val Thr Cys Leu Val Val Asp Val Ser
20 25 30
His Asp Ser Ser Asp Val Leu Phe Thr Trp Tyr Val Asp Gly Thr Glu
35 40 45
Val Lys Thr Ala Lys Thr Met Pro Asn Glu Glu Gln Asn Asn Ser Xaa
50 55 60
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Arg Ile Gln His Gln Asp Trp Leu Asn
65 70 75 80
Gly Lys Lys Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Gln Ala Leu Pro Ala Pro
85 90 95
Val Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Thr Gly Gln Thr Arg Val Pro Gln
100 105 110
Val Tyr Val Leu Ala Pro His Pro Asp Glu Leu Ser Lys Asn Lys Val
115 120 125
Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Asp Ile Thr Val
130 135 140
Glu Trp Gln Ser Asn Glu His Pro Glu Pro Glu Gly Lys Tyr Arg Thr
145 150 155 160
Thr Glu Ala Gln Lys Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys
165 170 175
Leu Thr Val Glu Lys Asp Arg Trp Gln Gln Gly Thr Thr Phe Thr Cys
180 185 190
Val Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Val Met Gln Lys Asn Ile
195 200 205
Ser Lys Asn Pro Gly Lys
210
<210> 188
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体马类IgG4 Fc, N(62)X
<220>
<221> MISC_特征
<222> (62)..(62)
<223> X = 任何氨基酸，除了N
<400> 188
Val Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu
1 5 10 15
Met Ile Ser Arg Thr Pro Thr Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Gly
20 25 30
His Asp Phe Pro Asp Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
35 40 45
Thr His Thr Ala Thr Thr Glu Pro Lys Gln Glu Gln Phe Xaa Ser Thr
50 55 60
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gln His Lys Asp Trp Leu Ser
65 70 75 80
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
85 90 95
Val Glu Arg Thr Ile Ser Ala Pro Thr Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
100 105 110
Val Tyr Val Leu Ala Pro His Arg Asp Glu Leu Ser Lys Asn Lys Val
115 120 125
Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Asp Ile Asp Ile
130 135 140
Glu Trp Lys Ser Asn Gly Gln Pro Glu Pro Glu Thr Lys Tyr Ser Thr
145 150 155 160
Thr Pro Ala Gln Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys
165 170 175
Leu Thr Val Glu Thr Asn Arg Trp Gln Gln Gly Thr Thr Phe Thr Cys
180 185 190
Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Glu Lys Ser Val
195 200 205
Ser Lys Ser Pro Gly Lys
210
<210> 189
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体马类IgG4 Fc, S(63)P
<400> 189
Val Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu
1 5 10 15
Met Ile Ser Arg Thr Pro Thr Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Gly
20 25 30
His Asp Phe Pro Asp Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
35 40 45
Thr His Thr Ala Thr Thr Glu Pro Lys Gln Glu Gln Phe Asn Pro Thr
50 55 60
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gln His Lys Asp Trp Leu Ser
65 70 75 80
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
85 90 95
Val Glu Arg Thr Ile Ser Ala Pro Thr Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
100 105 110
Val Tyr Val Leu Ala Pro His Arg Asp Glu Leu Ser Lys Asn Lys Val
115 120 125
Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Asp Ile Asp Ile
130 135 140
Glu Trp Lys Ser Asn Gly Gln Pro Glu Pro Glu Thr Lys Tyr Ser Thr
145 150 155 160
Thr Pro Ala Gln Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys
165 170 175
Leu Thr Val Glu Thr Asn Arg Trp Gln Gln Gly Thr Thr Phe Thr Cys
180 185 190
Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Glu Lys Ser Val
195 200 205
Ser Lys Ser Pro Gly Lys
210
<210> 190
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体马类IgG4 Fc, T(64)X
<220>
<221> MISC_特征
<222> (64)..(64)
<223> X = 任何氨基酸，除了T或S
<400> 190
Val Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu
1 5 10 15
Met Ile Ser Arg Thr Pro Thr Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Gly
20 25 30
His Asp Phe Pro Asp Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
35 40 45
Thr His Thr Ala Thr Thr Glu Pro Lys Gln Glu Gln Phe Asn Ser Xaa
50 55 60
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gln His Lys Asp Trp Leu Ser
65 70 75 80
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
85 90 95
Val Glu Arg Thr Ile Ser Ala Pro Thr Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
100 105 110
Val Tyr Val Leu Ala Pro His Arg Asp Glu Leu Ser Lys Asn Lys Val
115 120 125
Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Asp Ile Asp Ile
130 135 140
Glu Trp Lys Ser Asn Gly Gln Pro Glu Pro Glu Thr Lys Tyr Ser Thr
145 150 155 160
Thr Pro Ala Gln Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys
165 170 175
Leu Thr Val Glu Thr Asn Arg Trp Gln Gln Gly Thr Thr Phe Thr Cys
180 185 190
Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Glu Lys Ser Val
195 200 205
Ser Lys Ser Pro Gly Lys
210
<210> 191
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体马类IgG5 Fc, N(62)X
<220>
<221> MISC_特征
<222> (62)..(62)
<223> X = 任何氨基酸，除了N
<400> 191
Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu
1 5 10 15
Met Ile Ser Arg Lys Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Leu Gly
20 25 30
His Asp Asp Pro Asp Val Gln Phe Thr Trp Phe Val Asp Gly Val Glu
35 40 45
Thr His Thr Ala Thr Thr Glu Pro Lys Glu Glu Gln Phe Xaa Pro Thr
50 55 60
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Leu Ser
65 70 75 80
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Ser Val Thr Ser Lys Ala Leu Pro Ala Pro
85 90 95
Val Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Leu Arg Val Pro Gln
100 105 110
Val Tyr Val Leu Ala Pro His Pro Asp Glu Leu Ala Lys Asn Thr Val
115 120 125
Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Glu Ile Asp Val
130 135 140
Glu Trp Gln Ser Asn Glu His Pro Glu Pro Glu Gly Lys Tyr Ser Thr
145 150 155 160
Thr Pro Ala Gln Leu Asn Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys
165 170 175
Leu Ser Val Glu Thr Ser Arg Trp Lys Gln Gly Glu Ser Phe Thr Cys
180 185 190
Gly Val Met His Glu Ala Val Glu Asn His Tyr Thr Gln Lys Asn Val
195 200 205
Ser His Ser Pro Gly Lys
210
<210> 192
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体马类IgG5 Fc, S(63)P
<400> 192
Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu
1 5 10 15
Met Ile Ser Arg Lys Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Leu Gly
20 25 30
His Asp Asp Pro Asp Val Gln Phe Thr Trp Phe Val Asp Gly Val Glu
35 40 45
Thr His Thr Ala Thr Thr Glu Pro Lys Glu Glu Gln Phe Asn Pro Thr
50 55 60
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Leu Ser
65 70 75 80
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Ser Val Thr Ser Lys Ala Leu Pro Ala Pro
85 90 95
Val Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Leu Arg Val Pro Gln
100 105 110
Val Tyr Val Leu Ala Pro His Pro Asp Glu Leu Ala Lys Asn Thr Val
115 120 125
Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Glu Ile Asp Val
130 135 140
Glu Trp Gln Ser Asn Glu His Pro Glu Pro Glu Gly Lys Tyr Ser Thr
145 150 155 160
Thr Pro Ala Gln Leu Asn Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys
165 170 175
Leu Ser Val Glu Thr Ser Arg Trp Lys Gln Gly Glu Ser Phe Thr Cys
180 185 190
Gly Val Met His Glu Ala Val Glu Asn His Tyr Thr Gln Lys Asn Val
195 200 205
Ser His Ser Pro Gly Lys
210
<210> 193
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体马类IgG5 Fc, T(64)X
<220>
<221> MISC_特征
<222> (64)..(64)
<223> X = 任何氨基酸，除了T或S
<400> 193
Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu
1 5 10 15
Met Ile Ser Arg Lys Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Leu Gly
20 25 30
His Asp Asp Pro Asp Val Gln Phe Thr Trp Phe Val Asp Gly Val Glu
35 40 45
Thr His Thr Ala Thr Thr Glu Pro Lys Glu Glu Gln Phe Asn Ser Xaa
50 55 60
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Leu Ser
65 70 75 80
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Ser Val Thr Ser Lys Ala Leu Pro Ala Pro
85 90 95
Val Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Leu Arg Val Pro Gln
100 105 110
Val Tyr Val Leu Ala Pro His Pro Asp Glu Leu Ala Lys Asn Thr Val
115 120 125
Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Glu Ile Asp Val
130 135 140
Glu Trp Gln Ser Asn Glu His Pro Glu Pro Glu Gly Lys Tyr Ser Thr
145 150 155 160
Thr Pro Ala Gln Leu Asn Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys
165 170 175
Leu Ser Val Glu Thr Ser Arg Trp Lys Gln Gly Glu Ser Phe Thr Cys
180 185 190
Gly Val Met His Glu Ala Val Glu Asn His Tyr Thr Gln Lys Asn Val
195 200 205
Ser His Ser Pro Gly Lys
210
<210> 194
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体马类IgG6 Fc, N(62)X
<220>
<221> MISC_特征
<222> (62)..(62)
<223> X = 任何氨基酸，除了N
<400> 194
Gly Arg Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asn Pro Lys Asp Thr Leu
1 5 10 15
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
20 25 30
Gln Glu Asn Pro Asp Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
35 40 45
Ala His Thr Ala Thr Thr Lys Ala Lys Glu Lys Gln Asp Xaa Ser Thr
50 55 60
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Arg Arg
65 70 75 80
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Arg Ala Leu Pro Ala Pro
85 90 95
Val Glu Arg Thr Ile Thr Lys Ala Lys Gly Glu Leu Gln Asp Pro Gln
100 105 110
Val Tyr Ile Leu Ala Pro His Pro Asp Glu Val Thr Lys Asn Thr Val
115 120 125
Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Asp Ile Asn Val
130 135 140
Glu Trp Gln Ser Asn Glu Glu Pro Glu Pro Glu Val Lys Tyr Ser Thr
145 150 155 160
Thr Pro Ala Gln Leu Asp Gly Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys
165 170 175
Leu Thr Val Glu Thr Asp Arg Trp Glu Gln Gly Glu Ser Phe Thr Cys
180 185 190
Val Val Met His Glu Ala Ile Arg His Thr Tyr Arg Gln Lys Ser Ile
195 200 205
Thr Asn Phe Pro Gly Lys
210
<210> 195
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体马类IgG6 Fc, S(63)P
<400> 195
Gly Arg Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asn Pro Lys Asp Thr Leu
1 5 10 15
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
20 25 30
Gln Glu Asn Pro Asp Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
35 40 45
Ala His Thr Ala Thr Thr Lys Ala Lys Glu Lys Gln Asp Asn Pro Thr
50 55 60
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Arg Arg
65 70 75 80
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Arg Ala Leu Pro Ala Pro
85 90 95
Val Glu Arg Thr Ile Thr Lys Ala Lys Gly Glu Leu Gln Asp Pro Gln
100 105 110
Val Tyr Ile Leu Ala Pro His Pro Asp Glu Val Thr Lys Asn Thr Val
115 120 125
Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Asp Ile Asn Val
130 135 140
Glu Trp Gln Ser Asn Glu Glu Pro Glu Pro Glu Val Lys Tyr Ser Thr
145 150 155 160
Thr Pro Ala Gln Leu Asp Gly Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys
165 170 175
Leu Thr Val Glu Thr Asp Arg Trp Glu Gln Gly Glu Ser Phe Thr Cys
180 185 190
Val Val Met His Glu Ala Ile Arg His Thr Tyr Arg Gln Lys Ser Ile
195 200 205
Thr Asn Phe Pro Gly Lys
210
<210> 196
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体马类IgG6 Fc, T(64)X
<220>
<221> MISC_特征
<222> (64)..(64)
<223> X = 任何氨基酸，除了T或S
<400> 196
Gly Arg Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asn Pro Lys Asp Thr Leu
1 5 10 15
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
20 25 30
Gln Glu Asn Pro Asp Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
35 40 45
Ala His Thr Ala Thr Thr Lys Ala Lys Glu Lys Gln Asp Asn Ser Xaa
50 55 60
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Arg Arg
65 70 75 80
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Arg Ala Leu Pro Ala Pro
85 90 95
Val Glu Arg Thr Ile Thr Lys Ala Lys Gly Glu Leu Gln Asp Pro Gln
100 105 110
Val Tyr Ile Leu Ala Pro His Pro Asp Glu Val Thr Lys Asn Thr Val
115 120 125
Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Asp Ile Asn Val
130 135 140
Glu Trp Gln Ser Asn Glu Glu Pro Glu Pro Glu Val Lys Tyr Ser Thr
145 150 155 160
Thr Pro Ala Gln Leu Asp Gly Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys
165 170 175
Leu Thr Val Glu Thr Asp Arg Trp Glu Gln Gly Glu Ser Phe Thr Cys
180 185 190
Val Val Met His Glu Ala Ile Arg His Thr Tyr Arg Gln Lys Ser Ile
195 200 205
Thr Asn Phe Pro Gly Lys
210
<210> 197
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体马类IgG7 Fc, N(62)X
<220>
<221> MISC_特征
<222> (62)..(62)
<223> X = 任何氨基酸，除了N
<400> 197
Val Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu
1 5 10 15
Met Ile Ser Arg Thr Pro Thr Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Gly
20 25 30
His Asp Phe Pro Asp Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
35 40 45
Thr His Thr Ala Thr Thr Glu Pro Lys Gln Glu Gln Asn Xaa Ser Thr
50 55 60
Tyr Arg Val Val Ser Ile Leu Ala Ile Gln His Lys Asp Trp Leu Ser
65 70 75 80
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Gln Ala Leu Pro Ala Pro
85 90 95
Val Gln Lys Thr Ile Ser Lys Pro Thr Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
100 105 110
Val Tyr Val Leu Ala Pro His Pro Asp Glu Leu Ser Lys Asn Lys Val
115 120 125
Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Asp Ile Asp Ile
130 135 140
Glu Trp Lys Ser Asn Gly Gln Pro Glu Pro Glu Thr Lys Tyr Ser Thr
145 150 155 160
Thr Pro Ala Gln Leu Asp Gly Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys
165 170 175
Leu Thr Val Glu Thr Asn Arg Trp Gln Gln Gly Thr Thr Phe Thr Cys
180 185 190
Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Glu Lys Ser Val
195 200 205
Ser Lys Ser Pro Gly Lys
210
<210> 198
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体马类IgG7 Fc, S(63)P
<400> 198
Val Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu
1 5 10 15
Met Ile Ser Arg Thr Pro Thr Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Gly
20 25 30
His Asp Phe Pro Asp Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
35 40 45
Thr His Thr Ala Thr Thr Glu Pro Lys Gln Glu Gln Asn Asn Pro Thr
50 55 60
Tyr Arg Val Val Ser Ile Leu Ala Ile Gln His Lys Asp Trp Leu Ser
65 70 75 80
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Gln Ala Leu Pro Ala Pro
85 90 95
Val Gln Lys Thr Ile Ser Lys Pro Thr Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
100 105 110
Val Tyr Val Leu Ala Pro His Pro Asp Glu Leu Ser Lys Asn Lys Val
115 120 125
Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Asp Ile Asp Ile
130 135 140
Glu Trp Lys Ser Asn Gly Gln Pro Glu Pro Glu Thr Lys Tyr Ser Thr
145 150 155 160
Thr Pro Ala Gln Leu Asp Gly Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys
165 170 175
Leu Thr Val Glu Thr Asn Arg Trp Gln Gln Gly Thr Thr Phe Thr Cys
180 185 190
Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Glu Lys Ser Val
195 200 205
Ser Lys Ser Pro Gly Lys
210
<210> 199
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 无糖基化变体马类IgG7 Fc, T(64)X
<220>
<221> MISC_特征
<222> (64)..(64)
<223> X = 任何氨基酸，除了T或S
<400> 199
Val Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu
1 5 10 15
Met Ile Ser Arg Thr Pro Thr Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Gly
20 25 30
His Asp Phe Pro Asp Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
35 40 45
Thr His Thr Ala Thr Thr Glu Pro Lys Gln Glu Gln Asn Asn Ser Xaa
50 55 60
Tyr Arg Val Val Ser Ile Leu Ala Ile Gln His Lys Asp Trp Leu Ser
65 70 75 80
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Gln Ala Leu Pro Ala Pro
85 90 95
Val Gln Lys Thr Ile Ser Lys Pro Thr Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
100 105 110
Val Tyr Val Leu Ala Pro His Pro Asp Glu Leu Ser Lys Asn Lys Val
115 120 125
Ser Val Thr Cys Leu Val Lys Asp Phe Tyr Pro Pro Asp Ile Asp Ile
130 135 140
Glu Trp Lys Ser Asn Gly Gln Pro Glu Pro Glu Thr Lys Tyr Ser Thr
145 150 155 160
Thr Pro Ala Gln Leu Asp Gly Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys
165 170 175
Leu Thr Val Glu Thr Asn Arg Trp Gln Gln Gly Thr Thr Phe Thr Cys
180 185 190
Ala Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Glu Lys Ser Val
195 200 205
Ser Lys Ser Pro Gly Lys
210

Claims (127)

1.一种多肽，其包含变体IgG Fc多肽，所述变体IgG Fc多肽相对于陪伴动物物种的野生型IgG Fc多肽而言包含至少一个氨基酸修饰，其中所述变体IgG Fc多肽相对于所述野生型IgG Fc多肽而言具有增强的对蛋白A的结合亲和力。
2.一种多肽，其包含变体IgG Fc多肽，所述变体IgG Fc多肽相对于陪伴动物物种的野生型IgG Fc多肽而言包含至少一个氨基酸修饰，其中所述变体IgG Fc多肽相对于所述野生型IgG Fc多肽而言具有降低的对C1q和/或CD16的结合亲和力。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽结合至C1q和/或CD16所具有的解离常数(Kd)为大于5 x 10-6M、大于1 x 10-5M、大于5 x 10-5M、大于1 x 10- 4M、大于5 x 10-4M或大于1 x 10-3M，如通过生物薄膜干涉技术所测定。
4.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽相对于所述野生型IgG Fc多肽而言具有增强的对蛋白A的结合亲和力。
5.根据前述权利要求中的任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽结合至蛋白A所具有的解离常数(Kd)为小于5 x 10-6M、小于1 x 10-6M、小于5 x 10-7M、小于1 x 10-7M、小于5 x 10-8M、小于1 x 10-8M、小于5 x 10-9M、小于1 x 10-9M、小于5 x 10-10M、小于1 x 10- 10M、小于5 x 10-11M、小于1 x 10-11M、小于5 x 10-12M或小于1 x 10-12M，如通过生物薄膜干涉技术所测定。
6.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述陪伴动物物种为犬类、猫类或马类。
7.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述野生型IgG Fc多肽为
a)犬类IgG-A Fc、IgG-B Fc、IgG-C Fc或IgG-D Fc；
b)马类IgG1 Fc、IgG2 Fc、IgG3 Fc、IgG4 Fc、IgG5 Fc、IgG6 Fc或IgG7 Fc；或
c)猫类IgG1a Fc、IgG1b Fc或IgG2 Fc。
8.一种多肽，其包含变体IgG Fc多肽，所述变体IgG Fc多肽相对于野生型猫类或马类IgG Fc多肽而言包含对铰链区的至少一个氨基酸修饰，其中所述变体IgG Fc多肽相对于所述野生型IgG Fc多肽而言具有增加的重组产生和/或增加的铰链二硫键形成，如通过SDS-PAGE分析在还原和/或非还原条件下所测定。
9.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)相对于野生型猫类IgG Fc多肽的至少一个氨基酸取代，其中所述变体IgG Fc多肽在对应于SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：117或SEQ ID NO：118的位置16的位置包含氨基酸取代；
b)相对于野生型马类IgG Fc多肽的至少一个氨基酸取代，其中所述变体IgG Fc多肽在对应于SEQ ID NO：129的位置3的位置包含氨基酸取代；和/或
c)相对于野生型马类IgG Fc多肽的至少一个氨基酸取代，其中所述变体IgG Fc多肽在对应于SEQ ID NO：129的位置20的位置包含氨基酸取代。
10.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)相对于野生型猫类IgG Fc多肽的至少一个氨基酸取代，其中所述变体IgG Fc多肽在SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：117或SEQ ID NO：118的位置16包含氨基酸取代；
b)相对于野生型马类IgG Fc多肽的至少一个氨基酸取代，其中所述变体IgG Fc多肽在SEQ ID NO：129的位置3包含氨基酸取代；和/或
c)相对于野生型马类IgG Fc多肽的至少一个氨基酸取代，其中所述变体IgG Fc多肽在SEQ ID NO：129的位置20包含氨基酸取代。
11.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)相对于野生型猫类IgG Fc多肽的至少一个氨基酸取代，其中所述变体IgG Fc多肽在SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：117或SEQ ID NO：118的位置16或对应于其位置16的位置包含脯氨酸；
b)相对于野生型马类IgG Fc多肽的至少一个氨基酸取代，其中所述变体IgG Fc多肽在SEQ ID NO：129的位置3或对应于SEQ ID NO：129的位置3的位置包含丝氨酸；和/或
c)相对于野生型马类IgG Fc多肽的至少一个氨基酸取代，其中所述变体IgG Fc多肽在SEQ ID NO：129的位置20或对应于SEQ ID NO：129的位置20的位置包含脯氨酸。
12.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含铰链区或铰链区的一部分，其来自不同同种型的IgG Fc多肽。
13.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含铰链区或铰链区的一部分，其来自野生型猫类IgG-1a Fc多肽，来自野生型猫类IgG-1b Fc多肽，或来自野生型马类IgG1 Fc多肽。
14.根据前述权利要求中的一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含SEQ IDNO：19、SEQ ID NO：125或SEQ ID NO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：SEQID NO：129，SEQ ID NO：130，SEQ ID NO：131、SEQ ID NO：132、SEQ ID NO：133、SEQ ID N：134、SEQ ID NO：135。
15.一种多肽，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：125或SEQ ID NO：126、SEQID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130、SEQ ID NO：131、SEQ ID NO：132、SEQ ID NO：133、SEQ ID N：134、SEQ ID NO：135。
16.一种多肽，其包含变体IgG2 Fc多肽，所述变体IgG2 Fc多肽相对于野生型猫类IgG2Fc多肽而言包含至少一个氨基酸取代，其中所述至少一个氨基酸取代为半胱氨酸，且其中所述变体IgG2 Fc多肽相对于野生型猫类IgG2 Fc多肽而言能够形成至少一个另外的链间二硫连接。
17.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含相对于野生型猫类IgG Fc多肽的至少一个氨基酸取代，其中所述至少一个氨基酸取代为半胱氨酸，且其中所述变体IgG Fc多肽相对于野生型猫类IgG Fc多肽而言能够形成至少一个另外的链间二硫连接。
18.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽在对应于SEQID NO：16的位置8、位置9、位置10、位置11、位置12、位置13、位置14、位置15或位置16的位置包含半胱氨酸。
19.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽在对应于SEQID NO：16的位置14的位置包含半胱氨酸。
20.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽在SEQ ID NO：16的位置14包含半胱氨酸。
21.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽与氨基酸序列SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ IDNO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ IDNO：19、SEQ ID NO：60、SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：63、SEQ ID NO：64、SEQ IDNO：65、SEQ ID NO：66、SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68、SEQ ID NO：69、SEQ ID NO：70、SEQ IDNO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：75、SEQ ID NO：76、SEQ IDNO：77、SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：82、SEQ IDNO：83、SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：107、SEQ ID NO：108、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：114、SEQ IDNO：115、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：117、SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：121、SEQ ID NO:122、SEQ ID NO：123、SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125、SEQ IDNO：126、SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128、SEQ ID NO：129、SEQ ID NO：130、SEQ ID NO：131、SEQ ID NO：132、SEQ ID NO：133、SEQ ID NO：134、SEQ ID NO：135、SEQ ID NO：136、SEQ IDNO：137、SEQ ID NO：139、SEQ ID NO：140、SEQ ID NO：141、SEQ ID NO：142、SEQ ID NO：143、SEQ ID NO：144、SEQ ID NO：145、SEQ ID NO：146、SEQ ID NO：147、SEQ ID NO：148、SEQ IDNO：149、SEQ ID NO：150、SEQ ID NO：151、SEQ ID NO：152、SEQ ID NO：153、SEQ ID NO：154、SEQ ID NO：155、SEQ ID NO：156或SEQ ID NO：157至少90％同一、至少95％同一、至少97％同一或至少99％同一。
22.根据前述权利要求中的任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含SEQ IDNO：17。
23.一种多肽，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：17。
24.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)在对应于SEQ ID NO：1的位置21的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：1的位置23的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：1的位置25的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：1的位置80的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：1的位置205的位置的氨基酸取代，和/或在对应于SEQ ID NO：1的位置207的位置的氨基酸取代；
b)在对应于SEQ ID NO：3的位置21的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：3的位置23的位置的氨基酸取代，和/或在对应于SEQ ID NO：3的位置24的位置的氨基酸取代；
c)在对应于SEQ ID NO：4的位置21的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：4的位置23的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：4的位置25的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：4的位置80的位置的氨基酸取代，和/或在对应于SEQ ID NO：4的位置207的位置的氨基酸取代；
d)在对应于SEQ ID NO：64的位置15的位置的氨基酸取代，和/或在对应于SEQ ID NO：64的位置203的位置的氨基酸取代；
e)在对应于SEQ ID NO：67的位置199的位置的氨基酸取代，和/或在对应于SEQ ID NO：67的位置200的位置的氨基酸取代；和/或
f)在对应于SEQ ID NO：68的位置199的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：68的位置200的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：68的位置201的位置的氨基酸取代，和/或在对应于SEQ ID NO：68的位置202的位置的氨基酸取代。
25.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)在SEQ ID NO：1的位置21的氨基酸取代，在SEQ ID NO：1的位置23的氨基酸取代，在SEQ ID NO：1的位置25的氨基酸取代，在SEQ ID NO：1的位置80的氨基酸取代，在SEQ IDNO：1的位置205的氨基酸取代，和/或在SEQ ID NO：1的位置207的氨基酸取代；
b)在SEQ ID NO：3的位置21的氨基酸取代，在SEQ ID NO：3的位置23的氨基酸取代，和/或在SEQ ID NO：3的位置24的氨基酸取代；
c)在SEQ ID NO：4的位置21的氨基酸取代，在SEQ ID NO：4的位置23的氨基酸取代，在SEQ ID NO：4的位置25的氨基酸取代，在SEQ ID NO：4的位置80的氨基酸取代，和/或在SEQID NO：4的位置207的氨基酸取代；
d)在SEQ ID NO：64的位置15的氨基酸取代，和/或在SEQ ID NO：64的位置203的氨基酸取代；
e)在SEQ ID NO：67的位置199的氨基酸取代，和/或在SEQ ID NO：67的位置200的氨基酸取代；和/或
f)在SEQ ID NO：68的位置199的氨基酸取代，在SEQ ID NO：68的位置200的氨基酸取代，在SEQ ID NO：68的位置201的氨基酸取代，和/或在SEQ ID NO：68的位置202的氨基酸取代。
26.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)在对应于SEQ ID NO：1的位置21的位置的苏氨酸，在对应于SEQ ID NO：1的位置23的位置的亮氨酸，在对应于SEQ ID NO：1的位置25的位置的丙氨酸，在对应于SEQ ID NO：1的位置80的位置的甘氨酸，在对应于SEQ ID NO：1的位置205的位置的丙氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：1的位置207的位置的组氨酸；
b)在对应于SEQ ID NO：3的位置21的位置的苏氨酸，在对应于SEQ ID NO：3的位置23的位置的亮氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：3的位置24的位置的异亮氨酸；
c)在对应于SEQ ID NO：4的位置21的位置的苏氨酸，在对应于SEQ ID NO：4的位置23的位置的亮氨酸，在对应于SEQ ID NO：4的位置25的位置的丙氨酸，在对应于SEQ ID NO：4的位置80的位置的甘氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：4的位置207的位置的组氨酸；
d)在对应于SEQ ID NO：64的位置15的位置的苏氨酸或缬氨酸，和/或在对应于SEQ IDNO：64的位置203的位置的酪氨酸或缬氨酸；
e)在对应于SEQ ID NO：67的位置199的位置的亮氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：67的位置200的位置的组氨酸；和/或
f)在对应于SEQ ID NO：68的位置199的位置的亮氨酸，在对应于SEQ ID NO：68的位置200的位置的组氨酸，在对应于SEQ ID NO：68的位置201的位置的天冬酰胺，和/或在对应于SEQ ID NO：68的位置202的位置的组氨酸。
27.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)苏氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置21，亮氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置23，丙氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置25，甘氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置80，丙氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置205，和/或组氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置207；
b)苏氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置21，亮氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置23，和/或异亮氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置24；
c)苏氨酸，其在SEQ ID NO：4的位置21，亮氨酸，其在SEQ ID NO：4的位置23，丙氨酸，其在SEQ ID NO：4的位置25，甘氨酸，其在SEQ ID NO：4的位置80，和/或组氨酸，其在SEQ IDNO：4的位置207；
d)苏氨酸或缬氨酸，其在SEQ ID NO：64的位置15，和/或酪氨酸或缬氨酸，其在SEQ IDNO：64的位置203；
e)亮氨酸，其在SEQ ID NO：67的位置199，和/或组氨酸，其在SEQ ID NO：67的位置200；和/或
f)亮氨酸，其在SEQ ID NO：68的位置199，组氨酸，其在SEQ ID NO：68的位置200，天冬酰胺，其在SEQ ID NO：68的位置201，和/或组氨酸，其在SEQ ID NO：68的位置202。
28.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含以下氨基酸序列：
a)SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：60、SEQ ID NO：61、SEQ IDNO：62或SEQ ID NO：84；或
b)SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：71、SEQ ID NO：72、SEQ ID NO：75或SEQ ID NO：76。
29.一种多肽，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ IDNO：60、SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62、SEQ ID NO：84、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：71、SEQ IDNO：72、SEQ ID NO：75或SEQ ID NO：76。
30.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)在对应于SEQ ID NO：2的位置93的位置的氨基酸取代，或在对应于SEQ ID NO：3的位置93的位置的氨基酸取代；
b)在对应于SEQ ID NO：63的位置87的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：65的位置87的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：66的位置87的位置的氨基酸取代，或在对应于SEQ ID NO：69的位置87的位置的氨基酸取代；或
c)在对应于SEQ ID NO：80的位置198的位置的氨基酸取代，或在对应于SEQ ID NO：81的位置198的位置的氨基酸取代。
31.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)在SEQ ID NO：2的位置93的氨基酸取代，或在SEQ ID NO：3的位置93的氨基酸取代；
b)在SEQ ID NO：63的位置87的氨基酸取代，在SEQ ID NO：65的位置87的氨基酸取代，在SEQ ID NO：66的位置87的氨基酸取代，或在SEQ ID NO：69的位置87的氨基酸取代；或
c)在SEQ ID NO：80的位置198的氨基酸取代，或在SEQ ID NO：81的位置198的氨基酸取代。
32.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)在对应于SEQ ID NO：2的位置93的位置的精氨酸，或在对应于SEQ ID NO：3的位置93的位置的精氨酸；
b)在对应于SEQ ID NO：63的位置87的位置的丝氨酸，在对应于SEQ ID NO：65的位置87的位置的丝氨酸取代，在对应于SEQ ID NO：66的位置87的位置的丝氨酸，或在对应于SEQID NO：69的位置87的位置的丝氨酸；或
c)在对应于SEQ ID NO：80的位置198的位置的丙氨酸，或在对应于SEQ ID NO：81的位置198的位置的丙氨酸。
33.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)精氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置93，或精氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置93；
b)丝氨酸，其在SEQ ID NO：63的位置87，丝氨酸，其在SEQ ID NO：65的位置87，丝氨酸，其在SEQ ID NO：66的位置87，或丝氨酸，其在SEQ ID NO：69的位置87；或
c)丙氨酸，其在SEQ ID NO：80的位置198，或丙氨酸，其在SEQ ID NO：81的位置198。
34.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含以下氨基酸序列：
a)SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79或SEQ ID NO：84；或
b)SEQ ID NO：70、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74或SEQ ID NO：77；或
c)SEQ ID NO：82或SEQ ID NO：83。
35.一种多肽，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：78、SEQ ID NO：79、SEQ ID NO：84、SEQ IDNO：70、SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74、SEQ ID NO：77、SEQ ID NO：82或SEQ ID NO：83。
36.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)在对应于SEQ ID NO：2的位置5的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：2的位置38的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：2的位置39的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：2的位置97的位置的氨基酸取代，和/或在对应于SEQ ID NO：2的位置98的位置的氨基酸取代；或
b)在对应于SEQ ID NO：3的位置5的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：3的位置38的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：3的位置39的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：3的位置97的位置的氨基酸取代，和/或在对应于SEQ ID NO：3的位置98的位置的氨基酸取代。
37.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)在SEQ ID NO：2的位置5的氨基酸取代，在SEQ ID NO：2的位置38的氨基酸取代，在SEQ ID NO：2的位置39的氨基酸取代，在SEQ ID NO：2的位置97的氨基酸取代，和/或在SEQID NO：2的位置98的氨基酸取代；或
b)在SEQ ID NO：3的位置5的氨基酸取代，在SEQ ID NO：3的位置38的氨基酸取代，在SEQ ID NO：3的位置39的氨基酸取代，在SEQ ID NO：3的位置97的氨基酸取代，和/或在SEQID NO：3的位置98的氨基酸取代。
38.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)在对应于SEQ ID NO：2的位置5的位置的脯氨酸，在对应于SEQ ID NO：2的位置38的位置的甘氨酸，在对应于SEQ ID NO：2的位置39的位置的精氨酸，在对应于SEQ ID NO：2的位置97的位置的异亮氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：2的位置98的位置的甘氨酸；或
b)在对应于SEQ ID NO：3的位置5的位置的脯氨酸，在对应于SEQ ID NO：3的位置38的位置的甘氨酸，在对应于SEQ ID NO：3的位置39的位置的精氨酸，在对应于SEQ ID NO：3的位置97的位置的异亮氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：3的位置98的位置的甘氨酸。
39.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)脯氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置5，甘氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置38，精氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置39，异亮氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置97，和/或甘氨酸，其在SEQ IDNO：2的位置98；或
b)脯氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置5，甘氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置38，精氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置39，异亮氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置97，和/或甘氨酸，其在SEQ IDNO：3的位置98。
40.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含以下氨基酸序列：
a)SEQ ID NO：139、SEQ ID NO：140、SEQ ID NO：141、SEQ ID NO：142、SEQ ID NO：143、SEQ ID NO：144、SEQ ID NO：145、SEQ ID NO：146或SEQ ID NO：147；或
b)SEQ ID NO：148、SEQ ID NO：149、SEQ ID NO：150、SEQ ID NO：151、SEQ ID NO：152、SEQ ID NO：154、SEQ ID NO：155、SEQ ID NO：156或SEQ ID NO：157。
41.一种多肽，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：139、SEQ ID NO：140、SEQ ID NO：141、SEQID NO：142、SEQ ID NO：143、SEQ ID NO：144、SEQ ID NO：145、SEQ ID NO：146、SEQ ID NO：147、SEQ ID NO：148、SEQ ID NO：149、SEQ ID NO：150、SEQ ID NO：151、SEQ ID NO：152、SEQID NO：154、SEQ ID NO：155、SEQ ID NO：156或SEQ ID NO：157。
42.一种多肽，其包含变体IgG Fc多肽，所述变体IgG Fc多肽包含：
a)在对应于SEQ ID NO：1的位置138的位置的酪氨酸或色氨酸，在对应于SEQ ID NO：2的位置137的位置的酪氨酸或色氨酸，在对应于SEQ ID NO：3的位置137的位置的酪氨酸或色氨酸，或在对应于SEQ ID NO：4的位置138的位置的酪氨酸或色氨酸；或
b)在对应于SEQ ID NO：16的位置154的位置的酪氨酸或色氨酸，在对应于SEQ ID NO：80或SEQ ID NO：117的位置154的位置的酪氨酸或色氨酸，或在对应于SEQ ID NO：81或SEQID NO：118的位置154的位置的酪氨酸或色氨酸。
43.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)酪氨酸或色氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置138，酪氨酸或色氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置137，酪氨酸或色氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置137，或酪氨酸或色氨酸，其在SEQ IDNO：4的位置138；或
b)酪氨酸或色氨酸，其在SEQ ID NO：16的位置154，酪氨酸或色氨酸，其在SEQ ID NO：80或SEQ ID NO：117的位置154，或酪氨酸或色氨酸，其在对应于SEQ ID NO：81或SEQ IDNO：118的位置154的位置。
44.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含氨基酸序列SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：115、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：121或SEQ ID NO：123。
45.一种多肽，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：12、SEQ IDNO：14、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：113、SEQ ID NO：115、SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：121或SEQ ID NO：123。
46.一种邻接多肽，其包含根据前述权利要求中任一项所述的多肽和胰高血糖素样肽-1(GLP1)多肽。
47.一种邻接多肽，其包含根据前述权利要求中任一项所述的多肽和胰高血糖素多肽。
48.一种多肽，其包含变体IgG Fc多肽，所述变体IgG Fc多肽包含：
a)在对应于SEQ ID NO：1的位置138的位置的丝氨酸，在对应于SEQ ID NO：2的位置137的位置的丝氨酸，在对应于SEQ ID NO：3的位置137的位置的丝氨酸，在对应于SEQ ID NO：4的位置138的位置的丝氨酸，在对应于SEQ ID NO：16的位置154的位置的丝氨酸，在对应于SEQ ID NO：80或SEQ ID NO：117的位置154的位置的丝氨酸，或在对应于SEQ ID NO：81或SEQ ID NO：118的位置154的位置的丝氨酸；
b)在对应于SEQ ID NO：1的位置140的位置的丙氨酸，在对应于SEQ ID NO：2的位置139的位置的丙氨酸，在对应于SEQ ID NO：3的位置139的位置的丙氨酸，在对应于SEQ ID NO：4的位置140的位置的丙氨酸，在对应于SEQ ID NO：16的位置156的位置的丙氨酸，在对应于SEQ ID NO：80或SEQ ID NO：117的位置156的位置的丙氨酸，或在对应于SEQ ID NO：81或SEQ ID NO：118的位置156的位置的丙氨酸；和/或
c)在对应于SEQ ID NO：1的位置181的位置的苏氨酸，在对应于SEQ ID NO：2的位置180的位置的苏氨酸，在对应于SEQ ID NO：3的位置180的位置的苏氨酸，在对应于SEQ ID NO：4的位置181的位置的苏氨酸，在对应于SEQ ID NO：16的位置197的位置的苏氨酸，在对应于SEQ ID NO：80或SEQ ID NO：117的位置197的位置的苏氨酸，或在对应于SEQ ID NO：81或SEQ ID NO：118的位置197的位置的苏氨酸。
49.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含：
a)丝氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置138，丝氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置137，丝氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置137，丝氨酸，其在SEQ ID NO：4的位置138，丝氨酸，其在SEQ IDNO：16的位置154，丝氨酸，其在SEQ ID NO：80或SEQ ID NO：117的位置154，或丝氨酸，其在SEQ ID NO：81或SEQ ID NO：118的位置154；
b)丙氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置140，丙氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置139，丙氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置139，丙氨酸，其在SEQ ID NO：4的位置140，丙氨酸，其在SEQ IDNO：16的位置156，丙氨酸，其在SEQ ID NO：80或SEQ ID NO：117的位置156，或丙氨酸，其在SEQ ID NO：81或SEQ ID NO：118的位置156；和/或；
c)苏氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置181，苏氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置181，苏氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置181，苏氨酸，其在SEQ ID NO：4的位置181，苏氨酸，其在SEQ IDNO：16的位置197，苏氨酸，其在SEQ ID NO：80或SEQ ID NO：117的位置197，或苏氨酸，其在SEQ ID NO：81或SEQ ID NO：118的位置197。
50.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述变体IgG Fc多肽包含氨基酸序列SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：114、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：122或SEQ ID NO：124。
51.一种多肽，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：13、SEQ IDNO：15、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：114、SEQ ID NO：116、SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：122或SEQ ID NO：124。
52.根据前述权利要求中任一项所述的多肽，其中所述多肽被糖基化。
53.根据权利要求1至51中任一项所述的多肽，其中所述多肽未被糖基化。
54.一种邻接多肽，其包含根据权利要求48至53中任一项所述的多肽和胰高血糖素样肽-1(GLP1)多肽。
55.一种邻接多肽，其包含根据权利要求48至53中任一项所述的多肽和胰高血糖素多肽。
56.一种异二聚体蛋白，其包含根据权利要求46所述的邻接多肽和根据权利要求54所述的邻接多肽。
57.一种异二聚体蛋白，其包含根据权利要求47所述的邻接多肽和根据权利要求55所述的邻接多肽。
58.根据权利要求46、47或54至57中任一项所述的邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述GLP1多肽为野生型GLP1多肽，其任选包含氨基酸序列SEQ ID NO：85。
59.根据权利要求46、47或54至58中任一项所述的邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述GLP1多肽为变体GLP1多肽。
60.根据权利要求46、47或54至59中任一项所述的邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述GLP1多肽包含氨基酸序列SEQ ID NO：86、SEQ ID NO：87、SEQ ID NO：98或SEQ ID NO：99。
61.根据权利要求46、47或54至60中任一项所述的邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述胰高血糖素多肽为野生型胰高血糖素多肽，其任选包含氨基酸序列SEQ ID NO：21。
62.根据权利要求46、47或54至61中任一项所述的邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述胰高血糖素多肽为变体胰高血糖素多肽。
63.一种异二聚体蛋白，其包含：
i)第一变体犬类IgG Fc多肽，其相对于第一野生型犬类IgG Fc多肽而言包含至少一个氨基酸修饰，和第二变体犬类IgG Fc多肽，其相对于第二野生型犬类IgG Fc多肽而言包含至少一个氨基酸修饰；或
ii)第一变体猫类IgG Fc多肽，其相对于第一野生型猫类IgG Fc多肽而言包含至少一个氨基酸修饰，和第二变体猫类IgG Fc多肽，其相对于第二野生型猫类IgG Fc多肽而言包含至少一个氨基酸修饰，其中：
a)第一变体犬类IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：1的位置138、SEQ ID NO：2的位置137、SEQ ID NO：3的位置137或SEQ ID NO：4的位置138的位置的氨基酸取代；
b)第二变体犬类IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：1的位置138、位置140和/或位置181，SEQ ID NO：2的位置137、位置139和/或位置180，SEQ ID NO：3的位置137、位置139和/或位置180，或SEQ ID NO：4的位置138、位置140和/或位置181的位置的氨基酸取代；
c)第一变体猫类IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：117或SEQ ID NO：118的位置154、位置156和/或位置197的氨基酸取代；和/或
d)第二变体猫类IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：80、SEQ ID NO：81、SEQ ID NO：117或SEQ ID NO：118的位置154、位置156和/或位置197的位置的氨基酸取代。
64.根据权利要求63所述的异二聚体蛋白，其中所述第一野生型犬类IgG Fc多肽和所述第二野生型犬类IgG Fc多肽来自相同的IgG亚型和/或所述第一野生型猫类IgG Fc多肽和所述第二野生型猫类IgG Fc多肽来自相同的IgG亚型。
65.根据权利要求63所述的异二聚体蛋白，其中所述第一野生型犬类IgG Fc多肽和所述第二野生型犬类IgG Fc多肽来自不同的IgG亚型和/或所述第一野生型猫类IgG Fc多肽和所述第二野生型猫类IgG Fc多肽来自相同的IgG亚型。
66.根据权利要求63至65中任一项所述的异二聚体蛋白，其中：
a)所述第一变体犬类IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：1的位置138、SEQ ID NO：2的位置137、SEQ ID NO：3的位置137或SEQ ID NO：4的位置138的位置的酪氨酸或色氨酸；和/或
b)所述第一变体猫类IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：80、SEQ IDNO：81、SEQ ID NO：117或SEQ ID NO：118的位置154的位置的色氨酸。
67.根据权利要求63至66中任一项所述的异二聚体蛋白，其中：
a)所述第二变体犬类IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：1的位置138的位置的丝氨酸，在对应于SEQ ID NO：1的位置140的位置的丙氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：1的位置181的位置的苏氨酸，在对应于SEQ ID NO：2的位置137的位置的丝氨酸，在对应于SEQ IDNO：2的位置139的位置的丙氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：2的位置180的位置的苏氨酸，在对应于SEQ ID NO：3的位置137的位置的丝氨酸，在对应于SEQ ID NO：3的位置139的位置的丙氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：3的位置180的位置的苏氨酸，和/或在对应于SEQ IDNO：4的位置138的位置的丝氨酸，在对应于SEQ ID NO：4的位置140的位置的丙氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：4的位置181的位置的苏氨酸；和/或
b)所述第二变体猫类IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：80、SEQ IDNO：81、SEQ ID NO：117或SEQ ID NO：118的位置154的位置的丝氨酸，在对应于其位置156的位置的丙氨酸，和/或在对应于其位置197的位置的苏氨酸。
68.根据权利要求63至67中任一项所述的异二聚体蛋白，其中：
a)所述第一变体犬类IgG Fc多肽包含氨基酸序列SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：10、SEQ IDNO：12、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：111、SEQ ID NO：113或SEQ ID NO：115；和/或
b)所述第一变体猫类IgG Fc多肽包含氨基酸序列SEQ ID NO：119、SEQ ID NO：121或SEQ ID NO：123。
69.根据权利要求63至68中任一项所述的异二聚体蛋白，其中：
a)所述第二变体犬类IgG Fc多肽包含氨基酸序列SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：11、SEQ IDNO：13、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：110、SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：114或SEQ ID NO：116；和/或
b)所述第二变体猫类IgG Fc多肽包含氨基酸序列SEQ ID NO：120、SEQ ID NO：122或SEQ ID NO：123。
70.根据权利要求42至69中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述变体IgG Fc多肽、第一变体IgG Fc多肽和/或第二变体IgG Fc多肽相对于野生型IgG Fc多肽而言包含至少一个另外的氨基酸修饰且相对于野生型IgG Fc多肽而言具有增强的对蛋白A的结合亲和力。
71.根据权利要求42至70中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述变体IgG Fc多肽、第一变体IgG Fc多肽和/或第二变体IgG Fc多肽包含：
a)在对应于SEQ ID NO：1的位置21的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：1的位置23的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：1的位置25的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：1的位置80的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：1的位置205的位置的氨基酸取代，和/或在对应于SEQ ID NO：1的位置207的位置的氨基酸取代；
b)在对应于SEQ ID NO：3的位置21的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：3的位置23的位置的氨基酸取代，和/或在对应于SEQ ID NO：3的位置24的位置的氨基酸取代；或
c)在对应于SEQ ID NO：4的位置21的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：4的位置23的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：4的位置25的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：4的位置80的位置的氨基酸取代，和/或在对应于SEQ ID NO：4的位置207的位置的氨基酸取代。
72.根据权利要求42至71中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述变体IgG Fc多肽、第一变体IgG Fc多肽和/或第二变体IgG Fc多肽包含：
a)在SEQ ID NO：1的位置21的氨基酸取代，在SEQ ID NO：1的位置23的氨基酸取代，在SEQ ID NO：1的位置25的氨基酸取代，在SEQ ID NO：1的位置80的氨基酸取代，在SEQ IDNO：1的位置205的氨基酸取代，和/或在SEQ ID NO：1的位置207的氨基酸取代；
b)在SEQ ID NO：3的位置21的氨基酸取代，在SEQ ID NO：3的位置23的氨基酸取代，和/或在SEQ ID NO：3的位置24的氨基酸取代；或
c)在SEQ ID NO：4的位置21的氨基酸取代，在SEQ ID NO：4的位置23的氨基酸取代，在SEQ ID NO：4的位置25的氨基酸取代，在SEQ ID NO：4的位置80的氨基酸取代，和/或在SEQID NO：4的位置207的氨基酸取代。
73.根据权利要求42至72中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述变体IgG Fc多肽、第一变体IgG Fc多肽和/或第二变体IgG Fc多肽包含：
a)在对应于SEQ ID NO：1的位置21的位置的苏氨酸，在对应于SEQ ID NO：1的位置23的位置的亮氨酸，在对应于SEQ ID NO：1的位置25的位置的丙氨酸，在对应于SEQ ID NO：1的位置80的位置的甘氨酸，在对应于SEQ ID NO：1的位置205的位置的丙氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：1的位置207的位置的组氨酸；
b)在对应于SEQ ID NO：3的位置21的位置的苏氨酸，在对应于SEQ ID NO：3的位置23的位置的亮氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：3的位置24的位置的异亮氨酸；或
c)在对应于SEQ ID NO：4的位置21的位置的苏氨酸，在对应于SEQ ID NO：4的位置23的位置的亮氨酸，在对应于SEQ ID NO：4的位置25的位置的丙氨酸，在对应于SEQ ID NO：4的位置80的位置的甘氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：4的位置207的位置的组氨酸。
74.根据权利要求42至73中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述变体IgG Fc多肽、第一变体IgG Fc多肽和/或第二变体IgG Fc多肽包含：
a)苏氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置21，亮氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置23，丙氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置25，甘氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置80，丙氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置205，和/或组氨酸，其在SEQ ID NO：1的位置207；
b)苏氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置21，亮氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置23，和/或异亮氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置24；或
c)苏氨酸，其在SEQ ID NO：4的位置21，亮氨酸，其在SEQ ID NO：4的位置23，丙氨酸，其在SEQ ID NO：4的位置25，甘氨酸，其在SEQ ID NO：4的位置80，和/或组氨酸，其在SEQ IDNO：4的位置207。
75.根据权利要求42至74中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述变体IgG Fc多肽、第一变体IgG Fc多肽和/或第二变体IgG Fc多肽相对于野生型IgG Fc多肽而言包含至少一个另外的氨基酸修饰且相对于野生型IgG Fc多肽而言具有降低的对CD16的结合亲和力。
76.根据权利要求42至75中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述变体IgG Fc多肽、第一变体IgG Fc多肽和/或第二变体IgG Fc多肽包含：
a)在对应于SEQ ID NO：2的位置5的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：2的位置38的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：2的位置39的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：2的位置97的位置的氨基酸取代，和/或在对应于SEQ ID NO：2的位置98的位置的氨基酸取代；或
b)在对应于SEQ ID NO：3的位置5的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：3的位置38的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：3的位置39的位置的氨基酸取代，在对应于SEQ ID NO：3的位置97的位置的氨基酸取代，和/或在对应于SEQ ID NO：3的位置98的位置的氨基酸取代。
77.根据权利要求42至76中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述变体IgG Fc多肽、第一变体IgG Fc多肽和/或第二变体IgG Fc多肽包含：
a)在SEQ ID NO：2的位置5的氨基酸取代，在SEQ ID NO：2的位置38的氨基酸取代，在SEQ ID NO：2的位置39的氨基酸取代，在SEQ ID NO：2的位置97的氨基酸取代，和/或在SEQID NO：2的位置98的氨基酸取代；或
b)在SEQ ID NO：3的位置5的氨基酸取代，在SEQ ID NO：3的位置38的氨基酸取代，在SEQ ID NO：3的位置39的氨基酸取代，在SEQ ID NO：3的位置97的氨基酸取代，和/或在SEQID NO：3的位置98的氨基酸取代。
78.根据权利要求42至77中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述变体IgG Fc多肽、第一变体IgG Fc多肽和/或第二变体IgG Fc多肽包含：
a)在对应于SEQ ID NO：2的位置5的位置的脯氨酸，在对应于SEQ ID NO：2的位置38的位置的甘氨酸，在对应于SEQ ID NO：2的位置39的位置的精氨酸，在对应于SEQ ID NO：2的位置97的位置的异亮氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：2的位置98的位置的甘氨酸；或
b)在对应于SEQ ID NO：3的位置5的位置的脯氨酸，在对应于SEQ ID NO：3的位置38的位置的甘氨酸，在对应于SEQ ID NO：3的位置39的位置的精氨酸，在对应于SEQ ID NO：3的位置97的位置的异亮氨酸，和/或在对应于SEQ ID NO：3的位置98的位置的甘氨酸。
79.根据权利要求42至78中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述变体IgG Fc多肽、第一变体IgG Fc多肽和/或第二变体IgG Fc多肽包含：
a)脯氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置5，甘氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置38，精氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置39，异亮氨酸，其在SEQ ID NO：2的位置97，和/或甘氨酸，其在SEQ IDNO：2的位置98；或
b)脯氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置5，甘氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置38，精氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置39，异亮氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置97，和/或甘氨酸，其在SEQ IDNO：3的位置98。
80.根据权利要求42至79中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述变体IgG Fc多肽、第一变体IgG Fc多肽和/或第二变体IgG Fc多肽相对于野生型犬类IgG Fc多肽而言包含至少一个另外的氨基酸修饰且相对于野生型犬类IgG Fc多肽而言具有降低的对C1q的结合亲和力。
81.根据权利要求42至80中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述变体IgG Fc多肽、第一变体IgG Fc多肽和/或第二变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：2的位置93的位置的氨基酸取代，或在对应于SEQ ID NO：3的位置93的位置的氨基酸取代。
82.根据权利要求42至81中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述变体IgG Fc多肽、第一变体IgG Fc多肽和/或第二变体IgG Fc多肽包含在SEQ ID NO：2的位置93的氨基酸取代，或在SEQ ID NO：3的位置93的氨基酸取代。
83.根据权利要求42至82中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述变体IgG Fc多肽、第一变体IgG Fc多肽和/或第二变体IgG Fc多肽包含在对应于SEQ ID NO：2的位置93的位置的精氨酸，或在对应于SEQ ID NO：3的位置93的位置的精氨酸。
84.根据权利要求42至83中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述变体IgG Fc多肽、第一变体IgG Fc多肽和/或第二变体IgG Fc多肽包含精氨酸，其在SEQ IDNO：2的位置93，或精氨酸，其在SEQ ID NO：3的位置93。
85.根据权利要求1至84中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白，其中所述多肽为抗体、抗体融合物或融合多肽。
86.一种邻接多肽，所述多肽包含：
a)第一胰高血糖素样肽-1(GLP1)多肽(GLP1A)；
b)第一接头(L1)；
c)陪伴动物物种的Fc多肽(Fc)；
d)任选的第二接头(L2)；和
e)任选的第二GLP1多肽(GLP1B)。
87.根据权利要求65所述的邻接多肽，其包含：
式(I)：GLP1A—L1—Fc；或
式(II)：Fc—L1—GLP1A。
88.根据权利要求65所述的邻接多肽，其包含：
式(III)：GLP1A—L1—Fc—L2—GLP1B。
89.根据权利要求86至88中任一项所述的邻接多肽，其中GLP1B若存在则包含与GLP1A相同的氨基酸序列。
90.一种邻接多肽，所述多肽包含：
a)胰高血糖素样肽-1(GLP1)多肽；
b)第一接头(L1)；
c)Fc多肽(Fc)；
d)第二接头(L2)；和
e)胰高血糖素多肽(Gluc)。
91.根据权利要求90所述的邻接多肽，其包含：
式(IV)：GLP1—L1—Fc—L2—Gluc；或
式(V)：Gluc—L1—Fc—L2—GLP1。
92.根据权利要求86至91中任一项所述的邻接多肽，其中GLP1A、GLP1和/或GLP1B若存在则包含野生型GLP1多肽。
93.根据权利要求86至92中任一项所述的邻接多肽，其中GLP1A、GLP1和/或GLP1B若存在则包含变体GLP1多肽。
94.根据权利要求86至93中任一项所述的邻接多肽，其中GLP1A、GLP1和/或GLP1B若存在则包含氨基酸序列SEQ ID NO：85、SEQ ID NO：86、SEQ ID NO：87、SEQ ID NO：98或SEQ IDNO：99。
95.根据权利要求86至94中任一项所述的邻接多肽，其中所述胰高血糖素多肽包含野生型胰高血糖素多肽，其任选包含氨基酸序列SEQ ID NO：21。
96.根据权利要求86至95中任一项所述的邻接多肽，其中所述胰高血糖素多肽为变体胰高血糖素多肽。
97.根据权利要求86至96中任一项所述的邻接多肽，其中所述Fc多肽为人IgG Fc。
98.根据权利要求86至97中任一项所述的邻接多肽，其中所述Fc多肽为人IgG1 Fc、IgG2 Fc、IgG3 Fc或IgG4 Fc。
99.根据权利要求86至98中任一项所述的邻接多肽，其中所述Fc多肽为陪伴动物物种的Fc。
100.根据权利要求86至97或99中任一项所述的邻接多肽，其中所述Fc多肽包含：
a)犬类IgG-A Fc、IgG-B Fc、IgG-C Fc或IgG-D Fc；
b)马类IgG1 Fc、IgG2 Fc、IgG3 Fc、IgG4 Fc、IgG5 Fc、IgG6 Fc或IgG7 Fc；或
c)猫类IgG1a Fc、IgG1b Fc或IgG2 Fc。
101.根据权利要求86至100中任一项所述的邻接多肽，其中所述Fc多肽为野生型IgGFc多肽。
102.根据权利要求86至100中任一项所述的邻接多肽，其中所述Fc多肽为变体IgG Fc多肽。
103.根据权利要求86至102中任一项所述的邻接多肽，其中所述Fc多肽包含根据权利要求1至84中任一项所述的多肽、邻接多肽或异二聚体蛋白。
104.根据权利要求85至102中任一项所述的邻接多肽，其中所述邻接多肽相比于野生型GLP1多肽具有更长的血清半衰期。
105.根据权利要求86至104中任一项所述的邻接多肽，其中L1和L2若存在则各自独立地为柔性接头。
106.根据权利要求86至105中任一项所述的邻接多肽，其中L1和L2的氨基酸序列若存在则各自独立地包含100％、至少95％、至少90％、至少85％的丝氨酸和/或甘氨酸氨基酸残基。
107.根据权利要求86至106中任一项所述的邻接多肽，其中所述邻接多肽包含其C末端的延伸。
108.根据权利要求86至107中任一项所述的邻接多肽，其中所述邻接多肽在其C末端包含一个甘氨酸残基、两个甘氨酸残基、三个甘氨酸残基、四个甘氨酸残基、五个甘氨酸残基、六个甘氨酸残基、七个甘氨酸残基、八个甘氨酸残基或大于八个甘氨酸残基。
109.根据权利要求86至108中任一项所述的邻接多肽，其中所述邻接多肽在其C末端包含氨基酸序列SEQ ID NO：88、SEQ ID NO：89、SEQ ID NO：90、SEQ ID NO：91、SEQ ID NO：92、SEQ ID NO：93、SEQ ID NO：94或SEQ ID NO：95。
110.根据权利要求86至109中任一项所述的邻接多肽，其中所述邻接多肽包含：
a)氨基酸序列SEQ ID NO：23；SEQ ID NO：24；SEQ ID NO：25；SEQ ID NO：26；SEQ IDNO：27；SEQ ID NO：28；SEQ ID NO：29；SEQ ID NO：30；SEQ ID NO：31；SEQ ID NO：32；SEQ IDNO：33；SEQ ID NO：34；SEQ ID NO：35；SEQ ID NO：36；SEQ ID NO：37；SEQ ID NO：38；SEQ IDNO：39；SEQ ID NO：40；SEQ ID NO：41；SEQ ID NO：42；SEQ ID NO：43；SEQ ID NO：44；SEQ IDNO：45；SEQ ID NO：46；SEQ ID NO：47、SEQ ID NO：96、SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：103、SEQID NO：104、SEQ ID NO：105或SEQ ID NO：106；或
b)氨基酸序列SEQ ID NO：52；SEQ ID NO：53；SEQ ID NO：54；SEQ ID NO：55；SEQ IDNO：56；SEQ ID NO：57；SEQ ID NO：58；或SEQ ID NO：59。
111.一种多肽，其包含氨基酸序列SEQ ID NO：23；SEQ ID NO：24；SEQ ID NO：25；SEQID NO：26；SEQ ID NO：27；SEQ ID NO：28；SEQ ID NO：29；SEQ ID NO：30；SEQ ID NO：31；SEQID NO：32；SEQ ID NO：33；SEQ ID NO：34；SEQ ID NO：35；SEQ ID NO：36；SEQ ID NO：37；SEQID NO：38；SEQ ID NO：39；SEQ ID NO：40；SEQ ID NO：41；SEQ ID NO：42；SEQ ID NO：43；SEQID NO：44；SEQ ID NO：45；SEQ ID NO：46；SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：97，SEQID NO：52；SEQ ID NO：53；SEQ ID NO：54；SEQ ID NO：55；SEQ ID NO：56；SEQ ID NO：57；SEQID NO：58；SEQ ID NO：59；SEQ ID NO：103；SEQ ID NO：104、SEQ ID NO：105或SEQ ID NO：106。
112.根据前述权利要求中任一项所述的多肽、异二聚体蛋白或邻接多肽，其中所述至少一个氨基酸修饰或取代包含用氨基酸衍生物进行的氨基酸取代。
113.一种分离的核酸，其编码根据前述权利要求中任一项所述的多肽、异二聚体蛋白或邻接多肽。
114.一种宿主细胞，其包含根据权利要求113所述的核酸。
115.一种产生多肽的方法，其包括培养根据权利要求114所述的宿主细胞和分离多肽。
116.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至112中任一项所述的多肽、异二聚体蛋白或邻接多肽，和药学上可接受的载体。
117.一种增加细胞中cAMP产生的方法，该方法包括在允许多肽，杂二聚体蛋白，或邻接多肽结合至GLP1R的条件下将所述细胞暴露于根据权利要求1至112或116中任一项所述的多肽、异二聚体蛋白、邻接多肽或药物组合物。
118.根据权利要求117所述的方法，其中离体地将所述细胞暴露于所述多肽、异二聚体蛋白、邻接多肽或药物组合物。
119.根据权利要求117所述的方法，其中在活体内将所述细胞暴露于所述多肽、异二聚体蛋白、邻接多肽或药物组合物。
120.根据权利要求118至119中任一项所述的方法，其中所述细胞为人细胞、犬类细胞、猫类细胞或马类细胞。
121.一种将多肽递送至受试者的方法，其包括肠胃外地施用根据权利要求1至112或116中任一项所述的多肽、异二聚体蛋白、邻接多肽或药物组合物。
122.一种将多肽递送至受试者的方法，其包括通过肌内途径、腹膜内途径、脑脊髓内途径、皮下途径、动脉内途径、滑膜内途径、鞘内途径或吸入途径施用根据权利要求1至112或116中任一项所述的多肽、异二聚体蛋白、邻接多肽或药物组合物。
123.一种治疗患有糖尿病或肥胖的受试者的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至112或116中任一项所述的多肽、异二聚体蛋白、邻接多肽或药物组合物。
124.根据权利要求123所述的方法，其包括施用胰岛素、DPP4抑制剂、SGLT2抑制剂、双胍类磺酰脲类氯茴苯酸类衍生物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮(TZD)、拟胰淀素(amylinomimetic)、胆酸螯合剂、多巴胺激动剂。
125.根据权利要求121至124中任一项所述的方法，其中所述受试者为人受试者。
126.根据权利要求121至124中任一项所述的方法，其中所述受试者为陪伴动物物种。
127.根据权利要求126所述的方法，其中所述陪伴动物物种为犬类、马类或猫类。
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