CN112625093A - 用于预防和/或治疗非酒精性脂肪肝炎的多肽化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗和/或预防非酒精性脂肪肝炎的多肽化合物，其具有高生物活性、无不良反应等特点，能够明显抑制肝脏中脂质沉积，改善脂肪肝和炎症程度。该多肽化合物可用于制备预防和/或治疗非酒精性脂肪肝炎的药物。

Description

用于预防和/或治疗非酒精性脂肪肝炎的多肽化合物
技术领域
本发明属于生物化学技术领域，具体地，涉及一种用于预防和/或治疗非酒精性脂肪肝炎(NASH)的多肽化合物。
背景技术
脂肪肝(fatty liver)是由各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的一种常见肝脏病理改变。正常人肝组织中含占肝湿重2％～4％的脂肪，其中磷脂占50％以上，甘油三酯(TG)占20％，游离脂肪酸(FFA)占20％，胆固醇约占7％，其余为胆固醇酯。如果肝细胞内脂质蓄积超过肝重的5％或组织学上每单位面积有1/3以上肝细胞脂肪变时，称为脂肪肝(范建高,曾民德.脂肪肝的研究进展[J].胃肠病学和肝病学杂志,1999(02):3-5.)。依据脂肪肝的致病原因，临床上将其分为酒精性脂肪肝病(alcoholic fatty liver disease,FALD)和非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)。
NAFLD是包括单纯性脂肪变性(steatosis)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝纤维化(liver fibrosis)和肝硬化(liver cirrhosis)等疾病在内的一系列综合症。单纯性脂肪变性在损伤因子持续作用下会进一步发展为非酒精性脂肪肝炎，进而发展为肝纤维化、肝硬化甚至是肝癌。NAFLD属于全球高发疾病，尤其是在欧洲、美国、南美、亚洲以及中东的患病率高达23％-32％(Younossi Z,Anstee QM,Marietti M,et al.Global burden ofNAFLD and NASH:trends,predictions,risk factors and prevention.Nat RevGastroenterol Hepatol.2018；15(1):11-20.)。随着中国经济水平的急速提升以及人们生活方式的改变，从2008年至2018年的10年间，中国的NAFLD患者数量大幅增加，部分地区患病率已高达29％(Zhou F,Zhou J,Wang W,et al.Unexpected Rapid Increase in theBurden of NAFLD in China From 2008to 2018:A Systematic Review and Meta-Analysis.Hepatology.2019；70(4):1119-1133.)。NAFLD是世界范围内最常见的慢性肝脏疾病，它可使心血管事件的风险增加8倍，使2型糖尿病(T2DM)的风险增加3倍(ArmstrongMJ,Adams LA,Canbay A,Syn WK.Extrahepatic complications of nonalcoholic fattyliver disease.Hepatology.2014；59(3):1174-1197.)。2015年美国的NAFLD在15岁以上人群中的发生率为30.0％，预估2030年这一数字将上升至33.5％，其中NASH占据的比例将从20％升高至27％(Estes C,Razavi H,Loomba R,Younossi Z,Sanyal AJ.Modeling theepidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponentialincrease in burden of disease.Hepatology.2018；67(1):123-133.)。研究表明，约10-25％的NASH患者会发展为肝硬化(Adams LA,Lymp JF,St Sauver J,et al.The naturalhistory of nonalcoholic fatty liver disease:a population-based cohortstudy.Gastroenterology.2005；129(1):113-121.；Matteoni,C.A.,et al.,Matteoni CA,Younossi ZM,Gramlich T,Boparai N,Liu YC,McCullough AJ.Nonalcoholic fattyliver disease:a spectrum of clinical and pathologicalseverity.Gastroenterology.1999；116(6):1413-1419.)。
尽管科学家们已经进行了大量的研究，NAFLD和NASH的病理机制仍然没有得到完全阐明。1998年，经典的“二次打击”假说被提出。这一假说认为脂肪变性是肝脏的第一次损伤，然后需要第二次损伤才能发展成NASH/纤维化。随着影响疾病发生和进展的各种不同因素被揭示，这一概念被证明过于简单。近年来，“二次打击“假说逐渐被“多重平行打击”假说所取代。“多重平行打击”假说认为导致肝损伤的多种不同因素是同时发生并发展的，而不是逐步推进的过程(Arab JP,Arrese M,Trauner M.Recent Insights into thePathogenesis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease.Annu Rev Pathol.2018；13:321-350.)。导致NASH发生的共同因素有很多，包括胰岛素抵抗、脂毒性、氧化应激、内质网应激、线粒体功能障碍、脂肪组织功能异常、自身免疫调节异常、细胞因子的分泌及肠道菌群变化和肝肠轴的功能异常等(Buzzetti E,Pinzani M,Tsochatzis EA.The multiple-hitpathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD).Metabolism.2016；65(8):1038-1048.)。NAFLD将成为未来10年内肝脏移植的主要适应症(Neuschwander-TetriBA.Non-alcoholic fatty liver disease.BMC Med.2017；15(1):45.)。目前，还没有NAFLD/NASH的针对性治疗药物上市。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于治疗和/或预防非酒精性脂肪肝炎的多肽化合物，该多肽化合物具有改善非酒精性脂肪肝炎方面的生物活性及治疗用途。
本发明人经过大量的实验研究，证明该类多肽化合物对蛋氨酸/胆碱缺乏饲料(methionine-choline deficient diet,MCD)喂养的NASH动物模型具有显著的治疗作用。
本发明的又一个目的在于提供该多肽化合物新的适应症治疗用途。该多肽化合物有望作为NASH疾病的预防或治疗药物。
本发明中涉及含有以下氨基酸序列表示的母体肽的多肽：
His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Lys-Xaa13-Leu-Asp-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Ala-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28-Xa a29-Gly-COR1
其中，R1＝-NH2；
Xaa2＝Aib或D-Ser；
Xaa10＝Lys或Tyr；
Xaa13＝Lys或Tyr；
Xaa16＝Glu或Lys；
Xaa17＝Lys或Arg；
Xaa18＝Arg或Ala；
Xaa20＝His或Gln；
Xaa21＝Asp或Glu；
Xaa23＝Ile或Val；
Xaa24＝Glu或Gln；
Xaa27＝Met或Leu；
Xaa28＝Asn或Asp；
Xaa29＝Gly或Thr。
所述Xaa10，Xaa16或Xaa17中至少一个为Lys。
本发明所述的母体肽的氨基酸序列选自SEQ ID NO:1，SEQ ID NO:2，SEQ ID NO:3，SEQ ID NO:4，SEQ ID NO:5，SEQ ID NO:6，SEQ ID NO:7，SEQ ID NO:8，SEQ ID NO:9，SEQID NO:10，SEQ ID NO:11，SEQ ID NO:12，SEQ ID NO:13，SEQ ID NO:14，SEQ ID NO:15，SEQID NO:16，SEQ ID NO:17，SEQ ID NO:18，SEQ ID NO:19，SEQ ID NO:20，SEQ ID NO:21，SEQID NO:22，SEQ ID NO:23，SEQ ID NO:24，SEQ ID NO:25和SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列。
本发明还提供含有本发明多肽化合物的药物组合物，以所述多肽化合物作为活性成分添加药学上可接受的载体和/或辅料制成药物组合物。
本发明多肽化合物对非酒精性脂肪肝炎疾病具有改善和治疗作用。本发明多肽化合物可用于直接或间接治疗非酒精性脂肪肝炎病程所引起的或者以其为特征的病症。
本领域技术人员可以理解，本发明的药物组合物适用于各种给药方式，例如口服给药、经皮给药、静脉给药、肌肉内给药、局部给药、经鼻给药等。根据所采用的给药方式，可将本发明的多肽药物组合物制成各种合适的剂型，其中包含至少一种有效量的本发明的多肽和至少一种药学上可接受的药用载体。
适当剂型的实例为片剂、胶囊、糖衣片剂、粒剂、口服溶液和糖浆、用于皮肤表面的油膏和药贴、气雾剂、鼻喷剂、以及可用于注射的无菌溶液。
含有本发明多肽化合物的药物组合物可以制成溶液或者冻干粉以用于胃肠外给药，在使用前可加入适当溶剂或其他可药用的载体将粉末重新配制，液体配方一般是缓冲液、等渗溶液和水溶液。
本发明多肽化合物在药物组合物中的用量可以在较大范围内变动，本领域技术人员可以根据一些客观的因素如疾病的种类、病情严重程度、患者体重、剂型、给药途径等因素很容易地加以确定。
本发明的优点在于：
1)具有良好的生物学活性；
2)在药物的药代实验中显示稳定性，稳定性好，易于放大生产，成本低；
3)与小分子化合物相比具有更低毒性，安全窗口更大，用量更小。
在具体的实施方案中，涉及下述多肽，其具有序列：
化合物1(涉及SEQ ID NO:1)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLDKRRAQDFVQWLMNTG-NH2
化合物2(涉及SEQ ID NO:2)：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-NH2
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDKRRAQDFVQWLMNTG-NH2
化合物3(涉及SEQ ID NO:3)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDKSKYLDKRRAQDFVQWLMNTG-NH2
化合物4(涉及SEQ ID NO:4)：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-NH2
H-Aib-QGTFTSDKSKYLDKRRAQDFVQWLMNTG-NH2
化合物5(涉及SEQ ID NO:5)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys-Ser-Lys-Lys-Leu-Asp-Lys-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDKSKKLDKRRAQDFVQWLMNTG-NH2
化合物6(涉及SEQ ID NO:6)：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys-Ser-Lys-Lys-Leu-Asp-Lys-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-NH2
H-Aib-QGTFTSDKSKKLDKRRAQDFVQWLMNTG-NH2
化合物7(涉及SEQ ID NO:7)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys-Ser-Lys-Lys-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDKSKKLDERRAQDFVQWLMNTG-NH2
化合物8(涉及SEQ ID NO:8)：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys-Ser-Lys-Lys-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-NH2
H-Aib-QGTFTSDKSKKLDERRAQDFVQWLMNTG-NH2
化合物9(涉及SEQ ID NO:9)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys-Ser-Lys-Lys-Leu-Asp-Glu-Lys-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDKSKKLDEKRAQDFVQWLMNTG-NH2
化合物10(涉及SEQ ID NO:10)：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys-Ser-Lys-Lys-Leu-Asp-Glu-Lys-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-NH2
H-Aib-QGTFTSDKSKKLDEKRAQDFVQWLMNTG-NH2
化合物11(涉及SEQ ID NO:11)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys-Ser-Lys-Lys-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDKSKKLDEKAAQDFVQWLMNTG-NH2
化合物12(涉及SEQ ID NO:12)：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys-Ser-Lys-Lys-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-NH2
H-Aib-QGTFTSDKSKKLDEKAAQDFVQWLMNTG-NH2
化合物13(涉及SEQ ID NO:13)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys-Ser-Lys-Lys-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDKSKKLDEKAAHDFVQWLMNTG-NH2
化合物14(涉及SEQ ID NO:14)：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys-Ser-Lys-Lys-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-NH2
H-Aib-QGTFTSDKSKKLDEKAAHDFVQWLMNTG-NH2
化合物15(涉及SEQ ID NO:15)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys-Ser-Lys-Lys-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-His-Glu-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDKSKKLDEKAAHEFVQWLMNTG-NH2
化合物16(涉及SEQ ID NO:16)：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys-Ser-Lys-Lys-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-His-Glu-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-NH2
H-Aib-QGTFTSDKSKKLDEKAAHEFVQWLMNTG-NH2
化合物17(涉及SEQ ID NO:17)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys-Ser-Lys-Lys-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-His-Glu-Phe-Ile-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDKSKKLDEKAAHEFIQWLMNTG-NH2
化合物18(涉及SEQ ID NO:18)：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys-Ser-Lys-Lys-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-His-Glu-Phe-Ile-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-NH2
H-Aib-QGTFTSDKSKKLDEKAAHEFIQWLMNTG-NH2
化合物19(涉及SEQ ID NO:19)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys-Ser-Lys-Lys-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-His-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDKSKKLDEKAAHEFIEWLMNTG-NH2
化合物20(涉及SEQ ID NO:20)：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys-Ser-Lys-Lys-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-His-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-NH2
H-Aib-QGTFTSDKSKKLDEKAAHEFIEWLMNTG-NH2
化合物21(涉及SEQ ID NO:21)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys-Ser-Lys-Lys-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-His-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Asn-Thr-Gly-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDKSKKLDEKAAHEFIEWLLNTG-NH2
化合物22(涉及SEQ ID NO:22)：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys-Ser-Lys-Lys-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-His-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Asn-Thr-Gly-NH2
H-Aib-QGTFTSDKSKKLDEKAAHEFIEWLLNTG-NH2
化合物23(涉及SEQ ID NO:23)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys-Ser-Lys-Lys-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-His-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Asp-Thr-Gly-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDKSKKLDEKAAHEFIEWLLDTG-NH2
化合物24(涉及SEQ ID NO:24)：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys-Ser-Lys-Lys-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-His-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Asp-Thr-Gly-NH2
H-Aib-QGTFTSDKSKKLDEKAAHEFIEWLLDTG-NH2
化合物25(涉及SEQ ID NO:25)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys-Ser-Lys-Lys-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-His-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Asp-Gly-Gly-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDKSKKLDEKAAHEFIEWLLDGG-NH2
化合物26(涉及SEQ ID NO:26)：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys-Ser-Lys-Lys-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-His-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Asp-Gly-Gly-NH2
H-Aib-QGTFTSDKSKKLDEKAAHEFIEWLLDGG-NH2
本发明中所用缩写具体含义如下:
His为组氨酸，Ser为丝氨酸，D-Ser为D-型丝氨酸，Gln为谷氨酰胺，Gly为甘氨酸，Glu为谷氨酸，Ala为丙氨酸，Thr为苏氨酸，Lys为赖氨酸，Arg为精氨酸，Tyr为酪氨酸，Asp为天冬氨酸，Trp为色氨酸，Phe为苯丙氨酸，Ile为异亮氨酸，Leu为亮氨酸，Val为缬氨酸，Met为蛋氨酸，Asn为天冬酰胺，Aib为2-氨基异丁酸。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1：为在MCD诱导的肝脏脂肪肝炎模型中，分别给予80μg/kg的化合物1、化合物3、化合物7、化合物9、化合物15和化合物26后小鼠肝脏的H&E染色病理切片图。从图中明显的观察到，小鼠给予MCD饲料之后，肝脏中甘油三酯的积累明显增多，给药之后得到了显著的改善。
图2：为在MCD诱导的肝脏脂肪肝炎模型中，分别给予80μg/kg的化合物1、化合物3、化合物7、化合物9、化合物15和化合物26后小鼠肝脏的油红O染色病理切片图。从图中明显的观察到，小鼠给予MCD饲料之后，肝脏中甘油三酯的积累明显增多，给药之后得到了显著的改善。
图3：为在MCD诱导的肝脏脂肪肝炎模型中，分别给予80μg/kg的化合物1、化合物3、化合物7、化合物9、化合物15和化合物26后小鼠肝脏CD68免疫组化检测结果。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。除非另有说明，否则所用试剂或仪器均可以通过市购获得。
实施例1、多肽化合物的合成
材料:
所有的氨基酸购自NovaBiochem公司。如果没有特别说明，其他所有试剂均为分析纯，购自Sigma公司。采用Protein Technologies PRELUDE 6通道多肽合成仪。PhenomenexLuna C18制备柱(46mm x 250mm)用来纯化多肽。高效液相色谱仪为Waters公司产品。质谱分析采用Agilent质谱仪进行测定。
实验方法：
化合物采用Fmoc固相多肽的合成法，由羧基端向氨基端方向合成，按照上述氨基酸序列顺序依次连接。具体步骤如下：首先采用MBHAR(Amide-MBHA-Resin酰胺保护的MBHA树脂)或者王树脂，脱Fmoc保护基合成。用茚检试剂进行检测，其中茚检试剂的使用量为试剂1：试剂2：试剂3＝l：2：l(滴)，沸水中加热3-10min。处理树脂，称取一定量MBHA树脂于合成仪中，加入DCM搅拌30min，抽干，再用DMF洗4次，每次2min，挑取少量树脂进行茚检，若树脂颜色无改变，表明正常，可使用。脱Fmoc保护：20％哌啶洗4次，在第3次洗之后茚检，如果茚检显蓝紫色说明可接下一个氨基酸。如此重复操作，直至合肽完成为止。最后利用冰乙醚洗涤沉淀切割后的多肽，然后进行高效液相色谱纯化。
基于以上合成步骤，合成本发明的如下多肽化合物(表1)：
表1、本发明实施例中所合成的多肽化合物结构：
Figure BDA0002867298920000101
Figure BDA0002867298920000111
Figure BDA0002867298920000121
实施例2、化合物1、化合物3、化合物7、化合物9、化合物15和化合物26对MCD诱导的小鼠脂肪肝具有改善治疗作用
模型的建立：
受试药物：多肽化合物1，多肽化合物3，多肽化合物7，多肽化合物9，多肽化合物15和多肽化合物26，保存条件-20℃。
造模方法：将48只雄性C57BL/6J小鼠，周龄8周，由中山大学实验动物中心提供，随机分为8组，分别为：1)对照组(MCS)+生理盐水，腹腔注射，n＝6；2)模型组(MCD)+生理盐水，腹腔注射，n＝6；3)模型组(MCD)+80μg/kg化合物1，n＝6；4)模型组(MCD)+80μg/kg化合物3，n＝6；5)模型组(MCD)+80μg/kg化合物7，n＝6；6)模型组(MCD)+80μg/kg化合物9，n＝6；7)模型组(MCD)+80μg/kg化合物15，n＝6；8)模型组(MCD)+80μg/kg化合物26，n＝6。
在喂养蛋氨酸-胆碱缺乏的饲料(MCD)(购自江苏美迪森生物医药有限公司)4周后，对小鼠进行给药或给生理盐水处理，给药后3周取材，进行病理观察。
实验方法：
H&E染色：烘片、脱蜡；苏木素染色7分钟、自来水冲洗干净、1％盐酸乙醇分化1s、自来水冲洗、伊红染色、自来水冲洗、脱水透明、晾干、树胶封片。
油红O染色：将冰冻切片(厚度为4-8um)常温干燥15-20min；100％异丙醇孵育5分钟(避免把水带入油红O)；0.5％的油红O溶液孵育7-8分钟(在60℃烤箱)；85％异丙醇溶液洗3分钟；双脱水洗；苏木素染1-1.5min；双脱水洗；封片剂封片。
免疫组化：烘片、脱蜡、抗原修复、封闭、按抗体说明书推荐比例滴加抗体于组织上，4℃过夜，取出过夜切片，加入连有辣根过氧化物酶的二抗，37℃孵育60min，然后用DAB(二氨基联苯胺)显色；并对其进行复染，脱水，风干，封片，拍照。
药效评价：
在MCD诱导的非酒精性脂肪肝模型中，其表现特征为：脂质代谢异常和肝脏中大量的甘油三酯(TG)积累等。在给予多肽化合物治疗3周之后，处理小鼠并进行取材，取肝脏组织用于病理学分析。H&E染色和油红O染色可以看出，肝脏TG的积累明显得到了改善(图1，图2)。从CD68免疫组化的结果可以看出，小鼠给予本发明的多肽化合物治疗之后肝脏的炎症得到显著改善(图3)。
综上所述，本发明的多肽化合物对于非酒精性脂肪肝炎具有良好的治疗效果，同时经本发明的多肽化合物治疗后肝脏炎症具有显著改善。
当然，本发明还可有其它多种实施例，在不背离本发明精神及其实质的情况下，熟悉本领域的技术人员当可根据本发明作出各种相应的改变和变形，但这些相应的改变和变形都应属于本发明所附的权利要求书所界定的保护范围。
序列表
<110> 清远市图微安创科技开发有限公司
<120> 用于预防和/或治疗非酒精性脂肪肝炎的多肽化合物
<130> GD2300-20P125104
<160> 26
<170> SIPOSequenceListing 1.0
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<400> 25
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Lys Ala Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asp Gly Gly
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1 5 10 15
Lys Ala Ala His Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asp Gly Gly
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Claims (6)

1.一种用于治疗和/或预防非酒精性脂肪肝炎的多肽化合物，所述多肽化合物具有以下氨基酸序列表示的母体肽：
His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Lys-Xaa13-Leu-Asp-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Ala-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Gly-COR1
其中，R1＝-NH2；
Xaa2＝Aib或D-Ser；
Xaa10＝Lys或Tyr；
Xaa13＝Lys或Tyr；
Xaa16＝Glu或Lys；
Xaa17＝Lys或Arg；
Xaa18＝Arg或Ala；
Xaa20＝His或Gln；
Xaa21＝Asp或Glu；
Xaa23＝Ile或Val；
Xaa24＝Glu或Gln；
Xaa27＝Met或Leu；
Xaa28＝Asn或Asp；
Xaa29＝Gly或Thr。
2.根据权利要求1所述的多肽化合物，其特征在于，所述Xaa10，Xaa16或Xaa17中至少一个为Lys。
3.根据权利要求1所述的多肽化合物，其特征在于，所述母体肽的氨基酸序列选自SEQID NO:1，SEQ ID NO:2，SEQ ID NO:3，SEQ ID NO:4，SEQ ID NO:5，SEQ ID NO:6，SEQ IDNO:7，SEQ ID NO:8，SEQ ID NO:9，SEQ ID NO:10，SEQ ID NO:11，SEQ ID NO:12，SEQ IDNO:13，SEQ ID NO:14，SEQ ID NO:15，SEQ ID NO:16，SEQ ID NO:17，SEQ ID NO:18，SEQ IDNO:19，SEQ ID NO:20，SEQ ID NO:21，SEQ ID NO:22，SEQ ID NO:23，SEQ ID NO:24，SEQ IDNO:25和SEQ ID NO:26所示的氨基酸序列。
4.根据权利要求1所述的多肽化合物，其特征在于，所述多肽化合物用于制备预防或直接或间接治疗非酒精性脂肪肝炎或者以其为特征病症的药物。
5.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-4任一项所述的多肽化合物和至少一种药学上可接受的药用载体和/或辅料。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊、糖衣片剂、粒剂、口服溶液、糖浆、用于皮肤表面的油膏和药贴、气雾剂、鼻喷剂以及用于注射的无菌溶液中的至少一种剂型。
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