CN106046145A - Glp-1r/gcgr双靶点激动剂多肽治疗脂肪肝病、高脂血症和动脉硬化 - Google Patents

Glp-1r/gcgr双靶点激动剂多肽治疗脂肪肝病、高脂血症和动脉硬化 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类具有胰高血糖素样肽‑1受体(Glucagon‑like peptide‑1receptor，GLP‑1R)和胰高血糖素受体(Glucagon receptor，GCGR)双激动效应的多肽化合物的用途，其具有高酶解稳定性、高生物活性、无不良反应等特点，能够降低因糖尿病以及高脂膳食诱发的血中总胆固醇和甘油三酯水平异常升高，降低肝酶水平，改善肝脏损伤和纤维化程度，并可用于预防或治疗非酒精性脂肪肝病、高脂血症、动脉硬化等疾病。

Description

GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽治疗脂肪肝病、高脂血症和动脉硬化
技术领域
本发明属于生物化学技术领域，具体地，涉及一类GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽。本发明还涉及上述双靶点激动剂多肽对非酒精性脂肪肝病、高脂血症、动脉硬化等疾病的预防和/或治疗用途。
背景技术
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是一种非酒精过量导致的渐进性的复杂的肝脏疾病：从脂肪变性，非酒精性肝炎(NASH)，进一步发展为肝纤维化(Fibrosis)和肝硬化(Cirrhosis)，甚至最终发展成肝细胞癌或肝衰竭。全球NAFLD患病率在过去30年中翻了一番：其中，中国的NAFLD患者已达2.7亿人。单纯的脂肪变性与短期的发病率或死亡率增加并没有相关性，然而NASH患者最终进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的风险显著增加。NASH所引起的肝硬化是目前肝移植的主要原因之一。另外，在NASH患者中肝病所致的心血管疾病发病率和死亡率较正常人群显著增加。日益增长的NAFLD发病率势必会造成有限医疗资源的进一步紧张和消耗。
NASH被广泛认为是诸如II型糖尿病、胰岛素抵抗、中央性肥胖、高脂血症和高血压等代谢综合征的肝脏表现。糖脂代谢异常可以引起糖尿病、NASH和动脉粥样硬化等疾病。而NASH的形成会进一步加重糖尿病及其动脉粥样硬化相关的血管并发症等疾病，最终引起脏器纤维化和功能衰竭。
目前仍然缺乏有效的治疗NAFLD/NASH的药物，PPAR-γ类胰岛素增敏剂、奥贝胆酸等法尼酯衍生物X受体(FXR)激动剂作为新型的在研药物，其长期使用安全性以及治疗有效性均有待进一步证明(Armstrong MJ,Gaunt P,Aithal GP,et al.Lancet,2015.doi:10.1016/S0140-6736(15)00803-X.)。多肽药物具有如下的优点：首先，它们多数源于内源性肽或其他天然肽，结构清楚，作用机制明确；其次，它们与一般小分子药物相比，活性更高、用药剂量更小、毒副作用更低，而且代谢终产物为氨基酸，无毒副作用；第三，它们与 外源蛋白质相比，免疫原性较低，可以化学合成，产品纯度高，质量可控；第四，多肽药物往往能规避胃肠道消化，克服蛋白质分子被消化酶破坏从而不能口服的弊端。
胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)是一种葡萄糖依赖性肠促胰岛素。人GLP-1来源于胰高血糖素原(Proglucagon)。胰高血糖素原由158个氨基酸组成，在不同的部位被切割成不同的肽链。GLP-1结合胰岛β细胞上的GLP-1受体(GLP-1R)后，激活细胞膜内环腺苷酸(cAMP)和丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路，与葡萄糖协同刺激胰岛素合成和分泌。除此以外，GLP-1还具有保护和促进胰岛β细胞增殖，改善胰岛素敏感性，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空，降低食欲，抑制食物摄入，控制体重的药理功能。由于天然人GLP-1的半衰期很短，没有成药性，因此需要对天然GLP-1进行结构优化和修饰，以提高这类药物的生物半衰期。这类的GLP-1衍生物在结构上与GLP-1相似，并且在功能上和GLP-1相似，能结合并激活GLP-1R，因此被称作GLP-1类似物或者GLP-1R激动剂。在NASH的啮齿类动物模型中，GLP-1类似物能够降低肝酶水平和氧化应激、改善肝脏脂质代谢紊乱、抑制脂质氧化、并改善肝脏组织学损伤程度(Trevaskis JL,Griffin PS,Carrie W,et al.Ajp Gastrointestinal&Liver Physiology,2012,302(8):G762-72.)。Liraglutide(利拉鲁肽)，一种长效GLP-1类似物，能显著改善NAFLD和NASH患者的临床症状，同时可以显著降低肥胖患者体重，改善血糖异常。(Armstrong MJ,Gaunt P,Aithal GP,et al.Lancet,2015.doi:10.1016/S0140-6736(15)00803-X.)。
然而，至今，GLP-1类似物的药代动力学及安全性均不明确，引入的外源化学基团究竟如何代谢、如何排泄、对人体有何影响，均不明确，尚待进一步研究。
胰高血糖素(Glucagon)是一种由胰岛α细胞分泌的激素，由一条长度为29个氨基酸的单链多肽组成。胰高血糖素通过特异性结合肝脏和肝肾上的靶细胞表面的胰高血糖素受体(GCGR)，激活细胞内的腺苷酸环化酶(adenylate cyclase)，提高细胞内的cAMP水平，发挥生理效应。胰高血糖素是一种促进分解代谢的激素，短期注射胰高血糖素能促进糖原分解和糖异生作用，使血糖升高。胰高血糖素与胰岛素是一对作用相反的激素，在维持 血糖稳态上构成负反馈调节环路。更为重要的是，动物和人体实验结果表明注射胰高血糖素以长期激活GCGR能够降低食欲，刺激脂肪酸分解，显著提高脂肪组织的能量消耗(Campbell JE,Drucker DJ.Nature ReviewsEndocrinology,2015,11(6):329–338.)。
提高多肽的体内半衰期，降低多肽给药频率的最常用的手段是缀合单甲氧基聚乙烯二醇(methoxypoly ethylene glycol，mPEG)，通过增加多肽分子排阻体积，降低药物分子的肾脏过滤清除率，从而延长mPEG修饰后的药物血浆半衰期，降低给药频率。然而这种方法造成大部分蛋白质的生物活性有不同程度的降低。更危险的是，mPEG是一种人体不能代谢的分子，由其衍生的多肽蛋白类药物可导致肾脏的空泡化(Bendele A,Seely J,Richey C,et al.Toxicological Sciences,1998,42(2):152-157.)。目前，mPEG的毒性往往被极大限度地忽视。因而开发安全有效的多肽药物对临床治疗非酒精性脂肪肝病这种需要长期用药的慢性疾病十分必要。
发明内容
本发明人在早先的中国专利申请号201510237027.7中，通过对胃泌酸调节素(Oxyntomudulin,OXM)分子进行了改造，获得了作为胃泌酸调节素类似物的一类GLP-1R/GCGR双靶点激动剂，其具有更长的半衰期，促胰岛素活性，无不良反应，可用于糖尿病等疾病的治疗。本发明继续深入实验，并提供了该类GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽的新生物活性及其治疗和适应症用途。
本发明的目的在于提供该类GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽在抑制和改善非酒精性脂肪肝炎和肝纤维化包括肝硬化方面的生物活性及治疗用途。本发明人经过大量的实验研究，证明该类GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽能够显著抑制体外人肝星状细胞LX-2的活化，提示活性多肽具有良好的体外抗肝纤维化效应。同时该类多肽可以显著抑制CCl4诱导的小鼠肝纤维化。此外，该类多肽可以显著改善高脂饮食诱导的小鼠脂肪肝和db/db糖尿病小鼠肝脏脂肪样变性和非酒精性脂肪炎症。
本发明的另一个目的在于提供该类GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽在抑制和改善脂肪肝合并的肝纤维化方面的生物活性及治疗用途。发明人经过 大量的实验研究，证明该类GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽能够显著有效抑制高脂饮食诱导的小鼠肝脏脂质和胶原沉积，提示该类多肽能够抑制脂肪肝合并的肝纤维化。
本发明的又一个目的在于提供该类GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽在糖脂代谢调节、降血脂方面的生物活性及治疗用途。发明人经过大量的实验研究证明：该类GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽能够显著降低db/db糖尿病小鼠血清甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)水平。
本发明的再又一个目的在于提供该类GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽新的适应症治疗用途。
该类GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽有望作为新一代高脂血症、动脉硬化、非酒精性脂肪肝病(包括非酒精性脂肪样变性、非酒精性脂肪肝炎、肝纤维化、肝纤维化合并的肝硬化)等疾病的预防或治疗药物。
本发明中涉及含有以下氨基酸序列表示的母体肽的GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽：
His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Lys-Xaa13-Leu-Asp-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Ala-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Xaa32-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-COR1
其中，R1＝-NH2或-OH；
Xaa2＝Aib，Ser或D-Ser；
Xaa10＝Lys或Tyr；
Xaa13＝Lys或Tyr；
Xaa16＝Ser，Aib，Lys或Glu；
Xaa17＝Lys或Arg；
Xaa18＝Arg或Ala；
Xaa20＝His，Gln或Lys；
Xaa21＝Asp或Glu；
Xaa23＝IIe，Leu或Val；
Xaa24＝Glu或Gln；
Xaa27＝Met，Leu，NIe或不存在；
Xaa28＝Ser，Asp，Asn，Arg或不存在；
Xaa29＝Ala，Gly，Thr或不存在；
Xaa30＝Gly或不存在；
Xaa31＝Gly或不存在；
Xaa32＝Pro或不存在；
Xaa33＝Ser或不存在；
Xaa34＝Ser或不存在；
Xaa35＝Gly或不存在；
Xaa36＝Ala或不存在；
Xaa37＝Pro或不存在；
Xaa38＝Pro或不存在；
Xaa39＝Pro或不存在；
Xaa40＝Ser或不存在；
所述氨基酸序列中，Xaa10，Xaa16，Xaa17或Xaa20中至少一个为Lys，所述至少一个Lys或所述序列的第12位Lys的侧链与亲脂性的取代基相连，连接方式为所述亲脂性的取代基以其羧基与一个桥接基团的氨基形成酰胺键，桥接基团的氨基酸残基的羧基与母体肽的Lys的N-末端残基上形成一个酰胺键连接到母体肽上；
所述桥接基团为Glu，Asp和/或(PEG)m，其中m为2-10的整数；所述亲脂性取代基为选自CH3(CH2)nCO-或HOOC(CH2)nCO-的酰基，其中n是10-24的整数。优选的桥接基团可以为Glu-(PEG)m或Asp-(PEG)m或(PEG)m，连接方式如图16所示。
本发明中优选的化合物是含有下述氨基酸序列的母体肽：
His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Lys-Xaa13-Leu-Asp-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Ala-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Xaa32-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-COR1
其中，R1＝-NH2；
Xaa2＝Aib或D-Ser；
Xaa10＝Lys或Tyr；
Xaa13＝Lys或Tyr；
Xaa16＝Ser，Aib，Glu或Lys；
Xaa17＝Lys或Arg；
Xaa18＝Arg或Ala；
Xaa20＝His，Gln或Lys；
Xaa21＝Asp或Glu；
Xaa23＝IIe，Val；
Xaa24＝Glu或Gln；
Xaa27＝Met，Leu或NIe；
Xaa28＝Asn，Asp，Arg或不存在；
Xaa29＝Gly，Thr或不存在；
Xaa30＝Gly或不存在；
Xaa31＝Gly或不存在；
Xaa32＝Pro或不存在；
Xaa33＝Ser或不存在；
Xaa34＝Ser或不存在；
Xaa35＝Gly或不存在；
Xaa36＝Ala或不存在；
Xaa37＝Pro或不存在；
Xaa38＝Pro或不存在；
Xaa39＝Pro或不存在；
Xaa40＝Ser或不存在。
本发明中涉及的化合物基于理论分子内桥可以稳定分子的螺旋结构，从而提高了针对GLP-1R或GCGR的效力和/或选择性。本发明化合物在序列中携带一个或多个分子内桥。这样的桥是由两个氨基酸残基的侧链之间形成，所述两个氨基酸残基通常被线性序列中的三个氨基酸所分隔。例如所述桥可在残基对12与16、16与20、17与21或者20与24侧链之间形成。两个侧链可通过离子相互作用或通过共价键彼此相连接。因此，这些残基对可包含带相反电荷的侧链，从而通过离子相互作用形成盐桥。例如，一个残基可以是Glu或Asp，而另一残基可以是Lys或Arg，Lys与Glu配对以及Lys与Asp配对分别还能够反应形成内酰胺环。
本发明还提供含有本发明的GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽的药物组合物，以所述GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽作为活性成分添加药学上可接受的载体和/或辅料制成药物组合物。
本发明的GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽具有调节糖脂代谢，降血脂(显著抑制甘油三酯和总胆固醇)的作用，可用作预防或治疗高脂血症的药物。
本发明的GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽具有显著地抑制和改善肝脏脂肪样变性和非酒精性脂肪肝病的作用，可用作治疗肝脏脂肪样变性和非酒精性脂肪肝炎的药物。
本发明的GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽也具有显著地抑制和改善脂 肪肝合并的肝纤维化及肝硬化的作用，可用作治疗肝纤维化、肝硬化等疾病的药物。
本发明的GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽还可以用作动脉硬化、动脉粥样硬化或冠心病药物的潜在用途。
本发明多肽对肝脏脂肪样变性、非酒精性脂肪肝炎、脂肪肝合并的肝纤维化及肝硬化等非酒精性脂肪肝病(NAFLD)具有改善和治疗作用。本发明多肽可用于直接或间接治疗由非酒精性脂肪肝病所引起的或者以其为特征的病症。本发明多肽对肝纤维化及肝硬化具有改善和治疗作用。本发明多肽可用于肝纤维化及肝硬化所引起的或者以其为特征的病症。本发明所述多肽对循环胆固醇水平，甘油三酯具有有益调节作用。因此，本发明多肽还可用于直接或间接治疗由高脂血症所引起的或者以其为特征的相关血管病症，例如治疗或预防动脉粥样硬化、动脉硬化或冠心病。
本发明多肽在这些病症中的治疗作用可以是由多肽对肝肾、血液循环系统的作用所致或与之相关，或者可以独立于其对肝肾、血液循环系统的作用
本领域技术人员可以理解，本发明的药物组合物适用于各种给药方式，例如口服给药、经皮给药、静脉给药、肌肉内给药、局部给药、经鼻给药等。根据所采用的给药方式，可将本发明的多肽药物组合物制成各种合适的剂型，其中包含至少一种有效量的本发明的多肽和至少一种药学上可接受的药用载体。
适当剂型的实例为片剂、胶囊、糖衣片剂、粒剂、口服溶液和糖浆、用于皮肤表面的油膏和药贴、气雾剂、鼻喷剂、以及可用于注射的无菌溶液。
含有本发明多肽的药物组合物可以制成溶液或者冻干粉以用于胃肠外给药，在使用前可加入适当溶剂或其他可药用的载体将粉末重新配制，液体配方一般是缓冲液、等渗溶液和水溶液。
本发明多肽在药物组合物中的用量可以在较大范围内变动，本领域技术人员可以根据一些客观的因素如疾病的种类、病情严重程度、患者体重、剂型、给药途径等因素很容易地加以确定。
本发明的优点在于：
1)与GLP-1类似物相比具有更好的生物学活性；
2)在药物的药代实验中显示出显著延长的半衰期和稳定性，稳定性好， 易于放大生产，成本低；
3)与小分子化合物相比具有更低毒性，安全窗口更大，用量更小。
在具体的实施方案中，涉及下述GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽，其具有序列：
化合物 1( 涉及 SEQ ID NO:1) ：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-Lys-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDYS-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-KLD-Aib-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 2( 涉及 SEQ ID NO:2) ：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys(PEG2-PEG2-CO(CH2)16CO2H)-Lys-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDYS-K(PEG2-PEG2-CO(CH2)16CO2H)-KLD-Aib-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 3( 涉及 SEQ ID NO:3) ：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys(PEG2-PEG2-CO(CH2)16CH3)-Lys-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDYS-K(PEG2-PEG2-CO(CH2)16CH3)-KLD-Aib-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 4( 涉及 SEQ ID NO:4) ：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-(d-S)-QGTFTSD-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-SKYLD-Aib-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS
化合物 5( 涉及 SEQ ID NO:5) ：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-(d-S)-QGTFTSD-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-SKYLD-Aib-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 6( 涉及 SEQ ID NO:6) ：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLD-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 7( 涉及 SEQ ID NO:7) ：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLD-Aib-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-RAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 8( 涉及 SEQ ID NO:8) ：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asp-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-Aib-QGTFTSD-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-SKYLD-Aib-RRAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 9( 涉及 SEQ ID NO:9) ：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys(PEG2-PEG2-CO(CH2)14CH3)-Lys-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDYS-K(PEG2-PEG2-CO(CH2)14CH3)-KLD-Aib-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 10( 涉及 SEQ ID NO:10) ：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Lys(PEG2-PEG2-CO(CH2)16CO2H)-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLD-Aib-K(PEG2-PEG2-CO(CH2)16CO2H)-RAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 11( 涉及 SEQ ID NO:11) ：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CO2H)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asp-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-Aib-QGTFTSD-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CO2H)-SKYLD-Aib-RRAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 12( 涉及 SEQ ID NO:12) ：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CH3)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asp-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-Aib-QGTFTSD-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CH3)-SKYLD-Aib-RRAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 13( 涉及 SEQ ID NO:13) ：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CO2H)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asp-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-Aib-QGTFTSD-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CO2H)-SKYLDERRAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 14( 涉及 SEQ ID NO:14) ：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CH3)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asp-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-Aib-QGTFTSD-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CH3)-SKYLDERRAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 15( 涉及 SEQ ID NO:15) ：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asp-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-Aib-QGTFTSD-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-SKYLDERRAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 16( 涉及 SEQ ID NO:16) ：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asp-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-Aib-QGTFTSD-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-SKYLDERRAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 17( 涉及 SEQ ID NO:17) ：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Ar g-Ala-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLDS-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-AAHDFVEWLLRA-NH2
化合物 18( 涉及 SEQ ID NO:18) ：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Arg-Ala-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLDEKAA-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-EFIEWLLRA-NH2
化合物 19( 涉及 SEQ ID NO:19) ：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asp-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-Aib-QGTFTSD-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-SKYLD-Aib-RRAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 20( 涉及 SEQ ID NO:20) ：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-Lys-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDYS-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-KLD-Aib-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 21( 涉及 SEQ ID NO:21) ：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLDS-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-AAHDFV EWLLNGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 22( 涉及 SEQ ID NO:22) ：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CH3)-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLDS-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CH3)-AAHDFVEWLLNGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 23( 涉及 SEQ ID NO:23) ：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Arg-Ala-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLDEKAA-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-EFIEWLLRA-NH2
化合物 24( 涉及 SEQ ID NO:24) ：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CH3)-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Arg-Ala-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLDEKAA-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CH3)-EFIEWLLRA-NH2
化合物 25( 涉及 SEQ ID NO:25) ：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CH3)-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Arg-Ala-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLDS-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CH3)-AAHDFVEWLLRA-NH2
化合物 26( 涉及 SEQ ID NO:26) ：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLDEKAA-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-EFIEWLLNGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 27( 涉及 SEQ ID NO:27) ：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CO2H)-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLDEKAA-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CO2H)-EFIEWLLNGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 28( 涉及 SEQ ID NO:28) ：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CH3)-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLDEKAA-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CH3)-EFIEWLLNGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 29( 涉及 SEQ ID NO:29) ：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLDEKAA-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-EFIEWLLNGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 30( 涉及 SEQ ID NO:30) ：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2-PEG2-CO(CH2)16CO2H)-S er-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-(d-S)-QGTFTSD-K(PEG2-PEG2-CO(CH2)16CO2H)-SKYLD-Aib-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 31( 涉及 SEQ ID NO:31):
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2-PEG2-CO(CH2)14CH3)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-(d-S)-QGTFTSD-K(PEG2-PEG2-CO(CH2)14CH3)-SKYLD-Aib-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 32( 涉及 SEQ ID NO:32) ：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2-PEG2-CO(CH2)16CH3)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-(d-S)-QGTFTSD-K(PEG2-PEG2-CO(CH2)16CH3)-SKYLD-Aib-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 33( 涉及 SEQ ID NO:33) ：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLD-Aib-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-RAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 34( 涉及 SEQ ID NO:34) ：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLD-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 35( 涉及 SEQ ID NO:35) ：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys(PEG2-PEG2-CO(CH2)16CO2H)-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLD-K(PEG2-PEG2-CO(CH2)16CO2H)-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 36( 涉及 SEQ ID NO:36) ：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CH3)-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLD-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CH3)-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 37( 涉及 SEQ ID NO:37) ：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-NIe-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-(d-S)-QGTFTSDYSKYLD-K(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-RRAQDFVQWL-NIe-NTGGPSSGAPPPS-NH2
在上述序列中，Lys的修饰结构可以是：
上述修饰结构中的Lys可替换为：
本发明中所用缩写具体含义如下:
Boc为叔丁氧羰基，Fmoc为芴甲氧羰基，t-Bu为叔丁基，ivDDe为1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)-3-甲基-丁基的脱除与亲脂取代基，resin为树脂，TFA为三氟乙酸，EDT为1,2-乙二硫醇，Phenol为苯酚，FBS为胎牛血清，BSA为牛血清白蛋白，HPLC为高效液相，GLP-1R为胰高血糖素样肽1受体，GCGR为胰高血糖素受体，GLP-1为胰高血糖素样肽，mPEG为单甲氧基聚乙烯二醇，OXM为胃泌酸调节素，His为组氨酸，Ser为丝氨酸，D-Ser为D-型丝氨酸，Gln为谷氨酰胺，Gly为甘氨酸，Glu为谷氨酸，Ala为丙氨酸，Thr为苏氨酸，Lys为赖氨酸，Arg为精氨酸，Tyr为酪氨酸，Asp为天冬氨酸，Trp为色氨酸，Phe为苯丙氨酸，IIe为异亮氨酸，Leu为亮氨酸，Cys为半胱氨酸，Pro为脯氨酸，Val为缬氨酸，Met为蛋氨酸，Asn为天冬酰胺，HomoLys为高赖氨酸，Orn为鸟氨酸，Dap为二氨基庚二酸，Dab为2,4-二氨基丁酸，NIe为正亮氨酸，Aib为2-氨基异丁酸。
附图说明
图1为显示通过将化合物2、6和22施用于CCl4诱导的肝纤维化小鼠后的肝组织切片的免疫组化染色结果。
图2为显示通过将化合物2、6和22施用于CCl4诱导的肝纤维化小鼠，采用天狼猩红染色面积反应肝纤维化严重程度变化的图(###：表示注射CCl4与只注射橄榄油组相比在99.9％置信度内(p<0.001)显著升高；***：表示与注射CCl4组相比在99.9％置信度内(p<0.001)显著降低)；*：表示与注射CCl4组相比在95％置信度内(p<0.05)显著降低)。
图3为显示通过将化合物2、6和22施用于CCl4诱导的肝纤维化小鼠而引起的血清ALT变化的图(###：表示注射CCl4与只注射橄榄油组相比在99.9％置信度内(p<0.001)显著升高；**：表示与注射CCl4组相比在99％置信度内(p<0.01)显著降低；*：表示与注射CCl4组相比在95％置信度内(p<0.05)显著降低)。
图4为显示通过将化合物2和6或Liraglutide施用于高脂肪膳食诱导的高脂血症小鼠而引起的体重变化的图(###：表示与普通膳食组相比在99.9％ 置信度内(p<0.001)显著升高；##：表示与普通膳食组相比在99％置信度内(p<0.01)显著升高；***：表示与高脂肪膳食组相比在99.9％置信度内(p<0.001)显著降低；**：表示与高脂肪膳食组相比在99％置信度内(p<0.01)显著降低；*：表示与高脂肪膳食组相比在95％置信度内(p<0.05)显著降低)。
图5为显示通过将化合物2和6或Liraglutide施用于高脂肪膳食诱导的高脂血症小鼠的肝组织切片的免疫组化染色结果。
图6为显示通过将化合物2和6或Liraglutide施用于高脂肪膳食诱导的高脂血症小鼠而引起的由天狼猩红染色显示的纤维化结节面积变化的图(###：表示与普通膳食组相比在99.9％置信度内(p<0.001)显著升高；***：表示与高脂肪膳食组相比在99.9％置信度内(p<0.001)显著降低；*：表示与高脂肪膳食组相比在95％置信度内(p<0.05)显著降低)。
图7为显示通过将化合物2和6或Liraglutide施用于高脂肪膳食诱导的高脂血症小鼠而引起的由油红O(Oil Red O)染色显示的肝脏脂质沉积面积变化的图(###：表示与普通膳食组相比在99.9％置信度内(p<0.001)显著升高；***：表示与高脂肪膳食组相比在99.9％置信度内(p<0.001)显著降低；**：表示与高脂肪膳食组相比在99％置信度内(p<0.01)显著降低；*：表示与高脂肪膳食组相比在95％置信度内(p<0.05)显著降低)。
图8为显示通过将化合物2和6或Liraglutide施用于高脂肪膳食诱导的高脂血症小鼠而引起的肝脏甘油三酯TG变化的图(###：表示与普通膳食组相比在99.9％置信度内(p<0.001)显著升高；***：表示与高脂肪膳食组相比在99.9％置信度内(p<0.001)显著降低；**：表示与高脂肪膳食组相比在99％置信度内(p<0.01)显著降低；*：表示与高脂肪膳食组相比在95％置信度内(p<0.05)显著降低)。
图9为显示通过将化合物2和6施用于db/db小鼠而引起的血清中糖化血红蛋白(HbA1c)变化的图(**：表示与对照组相比在99％置信度内(p<0.01)显著降低)。
图10为显示通过将化合物2和6施用于db/db小鼠而引起的血清中胰岛素(INS)变化的图(**：表示与对照组相比在99％置信度内(p<0.01)显著升高；*：表示与对照组相比在95％置信度内(p<0.05)显著升高)。
图11为显示通过将化合物2和6施用于db/db小鼠而引起的血清中甘油 三酯(TG)变化的图(***：表示与对照组相比在99.9％置信度内(p<0.001)显著降低。
图12为显示通过将化合物2和6施用于db/db小鼠而引起的血清中总胆固醇(TC)变化的图(***：表示与对照组相比在99.9％置信度内(p<0.001)显著降低)。
图13为肝组织切片的免疫组化染色图，示出通过将化合物2和6施用于db/db小鼠而引起的肝组织脂肪样空泡变性和脂肪炎症变化。
图14为胰腺组织切片的免疫组化染色图，示出通过将化合物2和6施用于db/db小鼠而引起的胰腺组织中胰岛变化。
图15为心、肺、脾组织切片的免疫组化染色图，示出通过将化合物2和6施用于db/db小鼠并未引起心、肺、脾组织学变化。
图16示意性示出本申请的桥接基团的示例性的连接方式。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。除非另有说明，否则所用试剂或仪器均可以通过市购获得。
实施例1、多肽化合物的合成
材料:
所有的氨基酸购自NovaBiochem公司。如果没有特别说明，其他所有试剂均为分析纯，购自Sigma公司。采用Protein Technologies PRELUDE 6通道多肽合成仪。Phenomenex Luna C18制备柱(46mm x 250mm)用来纯化多肽。高效液相色谱仪为Waters公司产品。质谱分析采用Agilent质谱仪进行测定。
以多肽化合物6为例说明本发明多肽化合物的合成方法：
结构序列：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
a)主肽链组装：
按照Fmoc/t-Bu策略在CS336X多肽合成仪(美国CS Bio公司)上合成 0.25mmol规模的如下多肽：
Boc-His(Boc)-D-Ser(t-Bu)-Gln(OtBu)-Gly-Thr(t-Bu)-Phe-Thr(t-Bu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Lys(Boc)-Tyr(t-Bu)-Leu-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Ala-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Met-Asn(Trt)-Thr(t-Bu)-Gly-Gly-Pro-Ser(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(t-Bu)-rink amide树脂
(1)第一步：将0.75克Rink amide MBHA-LL树脂(Novabiochem，上样0.34mmol/g)在二氯甲烷(DCM)中溶胀一个小时，用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)充分洗涤树脂3次；
(2)第二步：以Rink amide树脂为载体，以偶联剂由6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)，有机碱N,N-二异丙基乙胺(DIEPA)两者按物质的量比1:1，以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，进行程序反应，依次进行缩合反应连接
Fmoc-Ser(t-Bu)-OH，Fmoc-Pro-OH(3x)，Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Ser(t-Bu)-OH(2x)，Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Gly-OH(2x)，Fmoc-Thr(t-Bu)-OH，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Met-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Trp(Boc)-OH，Fmoc-Glu(OtBu)-OH，Fmoc-Val-OH，Fmoc-Phe-OH，Fmoc-Asp(OtBu)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Arg(Pbf)-OH(2x)，Fmoc-Lys(ivDde)-OH，Fmoc-Asp(OtBu)-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Tyr(t-Bu)-OH，Fmoc-Lys(Boc)-OH，Fmoc-Ser(t-Bu)-OH，Fmoc-Tyr(t-Bu)-OH，Fmoc-Asp(OtBu)-OH，Fmoc-Ser(t-Bu)-OH，Fmoc-Thr(t-Bu)-OH，Fmoc-Phe-OH，Thr(t-Bu)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-D-Ser(t-Bu)-OH，Boc-His(Boc)-OH得到：
Boc-His(Boc)-D-Ser(t-Bu)-Gln(OtBu)-Gly-Thr(t-Bu)-Phe-Thr(t-Bu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Lys(Boc)-Tyr(t-Bu)-Leu-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Ala-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Met-Asn(Trt)-Thr(t-Bu)-Gly-Gly-Pro-Ser(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(t-Bu)-rink amide树脂。此后依次用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷(DCM)，甲醇(Methanol)，二氯甲烷(DCM)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)充分洗涤树脂各3次。
在反应中，1)第一个氨基酸Fmoc-Ser(t-Bu)-OH的用量与树脂用量的物质的量比为1:1～6:1；2)接下来的每次缩合反应中Fmoc保护氨基酸，6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)，有机碱N,N-二异丙基乙胺(DIEPA)的用量均过量2～8倍，反应时间为1～5个小时。
b)1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)-3-甲基-丁基(ivDde)的脱除与亲脂取代基的引入：
用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)/二氯甲烷(DCM)＝1:1(体积比)的溶液中将树脂洗涤两次，加入新鲜制备的3.0％的肼水合物N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液，将该反应混合物在室温下振荡10～30分钟进行阱处理步骤，然后过滤。将肼处理步骤重复5次得到：
Boc-His(Boc)-D-Ser(t-Bu)-Gln(OtBu)-Gly-Thr(t-Bu)-Phe-Thr(t-Bu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Lys(Boc)-Tyr(t-Bu)-Leu-Asp(OtBu)-Lys-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Ala-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Met-Asn(Trt)-Thr(t-Bu)-Gly-Gly-Pro-Ser(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(t-Bu)-rink amide树脂。此后依次用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷(DCM)，甲醇(Methanol)，二氯甲烷(DCM)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)充分洗涤树脂各3次。
加入FmocNH-PEG2-OH(Quanta BioDesign)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，二异丙基乙基胺(DIEPA)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)混合偶联液(均过量5倍)，振荡2小时后，过滤。此后依次用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷(DCM)，甲醇(Methanol)，二氯甲烷(DCM)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)充分洗涤树脂各3次得到：
Boc-His(Boc)-D-Ser(t-Bu)-Gln(OtBu)-Gly-Thr(t-Bu)-Phe-Thr(t-Bu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Lys(Boc)-Tyr(t-Bu)-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Fmoc-PEG2)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Ala-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Met-Asn(Trt)-Thr(t-Bu)-Gly-Gly-Pro-Ser(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(t-Bu)-rink amide树脂。此后依次用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷(DCM)，甲醇(Methanol)，二氯甲烷(DCM)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)充分洗涤树脂各3次。
20％的哌啶(Piperidine)/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液脱除Fmoc基团(30分钟，重复脱除两次)，加入Fmoc-PEG2-OH，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，二异丙基乙基胺(DIEPA)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)混合偶联液(均过量5倍)，进行偶联反应得到
Boc-His(Boc)-D-Ser(t-Bu)-Gln(OtBu)-Gly-Thr(t-Bu)-Phe-Thr(t-Bu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Lys(Boc)-Tyr(t-Bu)-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Fmoc-PEG2-PEG2)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Ala-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Met-Asn(Trt)-Thr(t-Bu)-Gly-Gly-Pro-Ser(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(t-Bu)-rink amide树脂。此后依次用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷(DCM)，甲醇(Methanol)，二氯甲烷(DCM)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)充分洗涤树脂各3次。
20％的哌啶(Piperidine)/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液脱除Fmoc基团(30分钟，重复脱除两次)，然后按照常规条件依次偶联Fmoc-γGlu-OtBu，加入十六酸(棕榈酸)得到：
Boc-His(Boc)-D-Ser(t-Bu)-Gln(OtBu)-Gly-Thr(t-Bu)-Phe-Thr(t-Bu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Lys(Boc)-Tyr(t-Bu)-Leu-Asp(OtBu)-Lys(PEG2-PEG2-C16)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Ala-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Met-Asn(Trt)-Thr(t-Bu)-Gly-Gly-Pro-Ser(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(t-Bu)-rink amide树脂。此后依次用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷(DCM)，甲醇(Methanol)，二氯甲烷(DCM)充分洗涤树脂各3次后，真空抽干。
c)多肽全保护的脱除：
Boc-His(Boc)-D-Ser(t-Bu)-Gln(OtBu)-Gly-Thr(t-Bu)-Phe-Thr(t-Bu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Lys(Boc)-Tyr(t-Bu)-Leu-Asp(OtBu)-Lys(PEG2-PEG2-C16)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Ala-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Met-Asn(Trt)-Thr(t-Bu)-Gly-Gly-Pro-Ser(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(t-Bu)-rink amide树脂加入切割液TFA/Phenol/thioanisole/EDT/H2O(82.5:5:5:2.5:5，体积比)中，升温，控制裂解液温度25℃，反应2.5小时。过滤，滤饼用少量裂解液洗涤3次，合并滤液。滤液在搅拌下缓慢倒入冰乙醚中。静置2小时以上，待沉淀完全，离心，用冰乙醚洗涤沉淀3次，得到 粗品化合物：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CH3)-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
d)多肽化合物的精制纯化：
将所得粗品化合物溶于乙腈(ACN)/H2O＝1:2(体积比)的溶液中，通过5.0mm反相C18填充的46mm x 250mm柱上进行制备型HPLC纯化。用30％乙腈(含0.05％三氟乙酸)/H2O(含0.05％三氟乙酸)为起始，以梯度(1.33％/min的速度增加乙腈的比例)，流速为15mL/min将该柱洗脱30分钟，收集含有肽的组分，冷冻抽干，得到HPLC纯度大于95％的纯品。用液质联用分析分离出的产物。
基于以上合成步骤，合成本发明的如下多肽化合物(表1)：
表1、本发明实施例中所合成的多肽化合物结构：
实施例2、GLP-1R/GCGR双激动剂多肽对肝纤维化的体外抑制效应
选用人肝星状细胞株LX-2，研究并观察不同剂量受试物对LX-2细胞活化标志物α-SMA表达量的影响。
将人肝星状细胞LX-2铺板于35mm细胞培养皿，用DMEM(高糖)+10％FBS+1％双抗培养基(Thermo Fisher)进行培养，在37℃，5％CO2条件下待细胞生长至70％汇合时无血清过夜，翌日早上，用上述化合物1-37(溶于PBS)处理48小时后提取细胞蛋白，进行Western Blot，以β-actin为内参，以Image J 1.50i灰度分析α-SMA和β-actin的表达量。阴性对照仅加入与实验组相同体积的PBS。
采用0.1μM、1μM、5μM的化合物2、5、16、19进行处理，可见它们在所有浓度下，均能够降低α-SMA的表达，并有一定的量-效关系；而阴性对照对α-SMA的表达没有影响(表2)。
下表2中示出选用1μM浓度的本发明的化合物1-37进行肝纤维化体外抑制实验结果。以阴性对照组中α-SMA/β-actin的整合灰度为100％，分析受试多肽的肝纤维化体外抑制活性。
表2.将化合物1-37对人肝星状细胞株LX-2的细胞活化标志物α-SMA相对表达量的影响。
由以上表2可见，本发明的双靶点激动剂多肽化合物1-37均显示出优异 的体外抑制LX-2细胞活化标志物α-SMA表达。其中化合物2、5、6、16、19、20、35、36降低α-SMA的相对表达的效果最为明显。
实施例3、GLP-1R/GCGR双激动剂多肽对CCl4诱导的小鼠肝纤维化的改善治疗作用
SPF级健康C57小鼠，6～8周龄，体重20～25g，由广东省实验动物中心提供，并在广东药学院实验动物中心SPF级实验室进行实验。C57小鼠分为对照组、肝纤维化模型组和治疗组，每组各8只。将小鼠腹腔注射20％CCl4(2mL/kg，用橄榄油1∶4稀释)，每周2次，持续6周，形成稳定的肝纤维化动物模型。治疗组，同时分别以500μg/kg体重皮下注射化合物2、6和22之一，隔天一次，持续6周。对照组等体积、等频率给予橄榄油，直至6周实验结束时停止给药。实验结束后，麻醉小鼠，收集血清和肝脏标本。肝脏用10％的福尔马林固定，石蜡包埋。
小鼠经CCl4诱导6周后，HE染色显示肝脏肝细胞损伤和炎性浸润特别显著，天狼猩红(Sirius Red)染色显示肝脏形成显著的纤维化结节和假小叶(图1)。化合物2、6和22显著改善CCl4诱导小鼠肝脏损伤和纤维化程度(图1，图2)。同时，化合物2、6和22可以显著降低肝纤维化小鼠血清ALT水平(图3)。
结果显示：不同体外活性的化合物均能显著改善CCl4诱导小鼠肝脏损伤和纤维化程度，同时也能显著降低肝纤维化小鼠血清ALT水平。
实施例4、GLP-1R/GCGR双激动剂多肽对高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝和高脂血症的改善作用
SPF级健康C57小鼠，6～8周龄，体重20～25g，由广东省实验动物中心提供，并在广东药学院实验动物中心SPF级实验室进行实验。C57小鼠分为对照组、肝纤维化模型组和治疗组，每组各8只。小鼠喂以高脂饲料(HFD)12周，治疗组，同时分别以500μg/kg体重皮下注射化合物2和6隔天一次，持续12周。对照组等体积、等频率给予PBS。实验结束后，麻醉小鼠，收集血清和肝脏标本。
化合物6和2均能有效抑制高脂HFD引起的小鼠体重增加，且化合物6 控制体重的效果最为明显。另外，化合物2与利拉鲁肽对体重控制的效果相当(图4)。肝组织切片结果表明，化合物6和2能够抑制肝脏脂肪样变性和非酒精性脂肪肝炎，同时可以有效抑制脂肪肝合并的肝纤维化(图5和图6)。化合物6和2能够有效降低小鼠肝脏脂质沉积(图7)和肝脏甘油三酯TG的含量(图8)，并且两者的治疗效果明显优于Liraglutide，提示化合物6和2对非酒精性脂肪肝炎合并纤维化、高脂血症具有较好的体内活性。
以上结果表明：作为GLP-1R/GCGR双靶点激动剂的化合物6和2具有显著预防和治疗高脂饮食诱导的小鼠非酒精性脂肪肝病的合并肝纤维化的效果。
实施例5、GLP-1R/GCGR双激动剂多肽对糖尿病小鼠糖脂代谢的影响
将12周龄的db/db糖尿病肥胖小鼠按血糖随机分成3组(分组前禁食12小时)，每组6只。各组小鼠均按10μg/只进行皮下注射给药，其中空白组皮下注射等体积的PBS溶液，各组给药体积均为0.25ml/只，隔日单次给药(间隔48小时)，持续18天。实验结束时，小鼠眼眶静脉丛取血，测量小鼠血清中糖化血红蛋白(HbA1c)、胰岛素(INS)、甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)水平。同时取小鼠肝、胰、心、肺、脾等进行HE病理染色。使用软件GraphPad Prismversion6进行统计分析。
与空白糖尿病小鼠组相比，化合物2和6显著降低db/db糖尿病小鼠糖化血红蛋白HbA1c水平，上调胰岛素INS水平，提示化合物2和6可通过促进胰岛分泌胰岛素来达到降糖作用。此外，化合物2和6可以显著抑制db/db糖尿病小鼠甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)水平，提示化合物2和6具有显著的降脂效果。并且化合物6的糖脂代谢改善的效果更优(图8-12)。
组织切片结果表明，空白PBS治疗的糖尿病小鼠肝脏出现明显的脂肪样空泡变性和脂肪炎症，而化合物2和6均能显著抑制糖尿病小鼠肝脏脂肪样变性和脂肪炎症，尤其化合物6抑制效果更佳(图13)。
另外，空白糖尿病小鼠胰腺组织中胰岛明显萎缩，而化合物2和6均能显著改善糖尿病小鼠胰岛的萎缩病变(图14)。
图15显示空白组和给药组的糖尿病小鼠心脏、肺脏和脾脏均未见明显的病理改变，表明化合物2和6在治疗剂量下皮下注射具有可靠的安全性。
以上以实例方式对本发明进行了说明，尽管未示出，但本发明保护范围内的所有多肽均可实现本发明的技术效果，并且本领域技术人员可以本发明进行修改和变形，只要不脱离本发明的精神，均落入本发明所附权利要求的范围内。

Claims (9)

1.GLP-1R/GCGR双激动剂多肽在制备用于预防或治疗非酒精性脂肪肝病、高脂血症和动脉硬化的药物中的应用，所述多肽具有以下氨基酸序列表示的母体肽：
His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Lys-Xaa13-Leu-Asp-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Ala-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Xaa32-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-COR1
其中，R1＝-NH2或-OH；
Xaa2＝Aib，Ser或D-Ser；
Xaa10＝Lys或Tyr；
Xaa13＝Lys或Tyr；
Xaa16＝Ser，Aib，Lys或Glu；
Xaa17＝Lys或Arg；
Xaa18＝Arg或Ala；
Xaa20＝His，Gln或Lys；
Xaa21＝Asp或Glu；
Xaa23＝IIe，Leu或Val；
Xaa24＝Glu或Gln；
Xaa27＝Met，Leu，NIe或不存在；
Xaa28＝Ser，Asp，Asn，Arg或不存在；
Xaa29＝Ala，Gly，Thr或不存在；
Xaa30＝Gly或不存在；
Xaa31＝Gly或不存在；
Xaa32＝Pro或不存在；
Xaa33＝Ser或不存在；
Xaa34＝Ser或不存在；
Xaa35＝Gly或不存在；
Xaa36＝Ala或不存在；
Xaa37＝Pro或不存在；
Xaa38＝Pro或不存在；
Xaa39＝Pro或不存在；
Xaa40＝Ser或不存在；
其中，Xaa10，Xaa16，Xaa17或Xaa20中至少一个为Lys，所述至少一个Lys或所述序列的第12位Lys的侧链与亲脂性的取代基相连，连接方式为所述亲脂性的取代基以其羧基与一个桥接基团的氨基形成酰胺键，桥接基团的氨基酸残基的羧基与母体肽的Lys的N-末端残基上形成一个酰胺键连接到母体肽上，所述桥接基团为Glu，Asp和/或(PEG)m，其中m为2-10的整数；所述亲脂性取代基为选自CH3(CH2)nCO-或HOOC(CH2)nCO-的酰基，其中n是10-24的整数。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述桥接基团为Glu-(PEG)m或Asp-(PEG)m或(PEG)m。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述桥接基团在所述氨基酸序列的残基对12与16、16与20、17与21或者20与24侧链之间形成分子桥。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于与所述亲脂性取代基连接的Lys被HomoLys、Orn、Dap或Dab代替。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述母体肽的氨基酸序列为：His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Lys-Xaa13-Leu-Asp-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Ala-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Xaa32-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-COR1
其中，R1＝-NH2；
Xaa2＝Aib或D-Ser；
Xaa10＝Lys或Tyr；
Xaa13＝Lys或Tyr；
Xaa16＝Ser，Aib，Glu或Lys；
Xaa17＝Lys或Arg；
Xaa18＝Arg或Ala；
Xaa20＝His，Gln或Lys；
Xaa21＝Asp或Glu；
Xaa23＝IIe，Val；
Xaa24＝Glu或Gln；
Xaa27＝Met，Leu或NIe；
Xaa28＝Asn，Asp，Arg或不存在；
Xaa29＝Gly，Thr或不存在；
Xaa30＝Gly或不存在；
Xaa31＝Gly或不存在；
Xaa32＝Pro或不存在；
Xaa33＝Ser或不存在；
Xaa34＝Ser或不存在；
Xaa35＝Gly或不存在；
Xaa36＝Ala或不存在；
Xaa37＝Pro或不存在；
Xaa38＝Pro或不存在；
Xaa39＝Pro或不存在；
Xaa40＝Ser或不存在。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的应用，其特征在于当所述氨基酸序列的第10、12、16、17或20位为Lys时，与所述Lys侧链连接的亲脂性取代基为下述结构之一：
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述母体肽的氨基酸序列选自SEQ ID NO:1，SEQ ID NO:2，SEQ ID NO:3，SEQ ID NO:4，SEQ ID NO:5，SEQ ID NO:6，SEQ ID NO:7，SEQ ID NO:8，SEQ ID NO:9，SEQ ID NO:10，SEQ ID NO:11，SEQ ID NO:12，SEQ ID NO:13，SEQ ID NO:14，SEQ IDNO:15，SEQ ID NO:16，SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:18，SEQ ID NO:19，SEQ ID NO:20，SEQ ID NO:21，SEQ ID NO:22，SEQ ID NO:23，SEQ IDNO:24，SEQ ID NO:25，SEQ ID NO:26，SEQ ID NO:27，SEQ ID NO:28，SEQID NO:29，SEQ ID NO:30，SEQ ID NO:31，SEQ ID NO:32，SEQ ID NO:33，SEQ ID NO:34，SEQ ID NO:35，SEQ ID NO:36和SEQ ID NO:37。
8.根据权利要求1所述的应用，其中所述非酒精性脂肪肝病包括非酒精性脂肪样变性、非酒精性脂肪肝炎、肝纤维化、肝纤维化合并的肝硬化。
9.根据权利要求1所述的应用，其中所述动脉硬化包括动脉粥样硬化和冠心病。
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