TW201737937A - Glp-1r/gcgr雙靶點激動劑多肽治療脂肪肝病、高脂血症和動脈硬化 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一類具有胰高血糖素樣肽-1受體（Glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R）和胰高血糖素受體（Glucagon receptor，GCGR）雙激動效應的多肽化合物的用途，其具有高酶解穩定性、高生物活性、無不良反應等特點，能夠降低因糖尿病以及高脂膳食誘發的血中總膽固醇和三甘油酯水準異常升高，降低肝酶水準，改善肝臟損傷和纖維化程度，並可用於預防或治療非酒精性脂肪肝病、高脂血症、動脈硬化等疾病。

Description

GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽治療脂肪肝病、高脂血症和動脈硬化
本發明屬於生物化學技術領域，具體地，涉及一類GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽。本發明還涉及上述雙靶點激動劑多肽對非酒精性脂肪肝病、高脂血症、動脈硬化等疾病的預防和/或治療用途。
非酒精性脂肪肝病（Non-alcoholic fatty liver disease ，NAFLD）是一種非酒精過量導致的漸進性的複雜的肝臟疾病：從脂肪變性，非酒精性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis ，NASH），進一步發展為肝纖維化（Fibrosis）和肝硬化（Cirrhosis），甚至最終發展成肝細胞癌或肝衰竭。全球NAFLD患病率在過去30年中翻了一倍：其中，中國的NAFLD患者已達2.7億人。單純的脂肪變性與短期的發病率或死亡率增加並沒有相關性，然而NASH患者最終進展為肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌的風險顯著增加。NASH所引起的肝硬化是目前肝移植的主要原因之一。另外，在NASH患者中肝病所致的心血管疾病發病率和死亡率較正常人群顯著增加。日益增長的NAFLD發病率勢必會造成有限醫療資源的進一步緊張和消耗。
NASH被廣泛認為是諸如II型糖尿病、胰島素抵抗、中央性肥胖、高脂血症和高血壓等代謝綜合征的肝臟表現。糖脂代謝異常可以引起糖尿病、NASH和動脈粥樣硬化等疾病。而NASH的形成會進一步加重糖尿病及其動脈粥樣硬化相關的血管併發症等疾病，最終引起臟器纖維化和功能衰竭。
目前仍然缺乏有效的治療NAFLD/NASH的藥物，PPAR-γ類胰島素增敏劑、奧貝膽酸(obeticholic acid)等法尼酯衍生物X受體（Farnesoid X Receptor，FXR）激動劑作為新型的在研藥物，其長期使用安全性以及治療有效性均有待進一步證明（Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP, et al.Lancet ,2015 . doi:10.1016/S0140-6736(15)00803-X.）。多肽藥物具有如下的優點：首先，它們多數源於內源性肽(endogenous peptides)或其他天然肽，結構清楚，作用機制明確；其次，它們與一般小分子藥物相比，活性更高、用藥劑量更小、毒副作用更低，而且代謝終產物為氨基酸，無毒副作用；第三，它們與外源蛋白質相比，免疫原性較低，可以化學合成，產品純度高，品質可控；第四，多肽藥物往往能規避胃腸道消化，克服蛋白質分子被消化酶破壞從而不能口服的弊端。
胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide-1,GLP-1）是一種葡萄糖依賴性腸促胰島素(glucose-dependent incretin)。人體GLP-1來源於胰高血糖素原（Proglucagon）。胰高血糖素原由158個氨基酸組成，在不同的部位被切割成不同的肽鏈。GLP-1結合胰島β細胞上的GLP-1受體（GLP-1R）後，啟動細胞膜內環腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate ，cAMP）和絲裂原啟動蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase ，MAPK）通路，與葡萄糖協同刺激胰島素合成和分泌。除此以外，GLP-1還具有保護和促進胰島β細胞增殖，改善胰島素敏感性，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空，降低食欲，抑制食物攝入，控制體重的藥理功能。由於天然人體GLP-1的半衰期很短，沒有成藥性，因此需要對天然GLP-1進行結構優化和修飾，以提高這類藥物的生物半衰期。這類的GLP-1衍生物在結構上與GLP-1相似，並且在功能上和GLP-1相似，能結合並啟動GLP-1R，因此被稱作GLP-1類似物或者GLP-1R激動劑。在NASH的齧齒類動物模型中，GLP-1類似物能夠降低肝酶水準和氧化應激、改善肝臟脂質代謝紊亂、抑制脂質氧化、並改善肝臟組織學損傷程度（Trevaskis JL, Griffin PS, Carrie W, et al.Ajp Gastrointestinal & Liver Physiology ,2012 , 302(8):G762-72.）。利拉魯肽(Liraglutide)，一種長效GLP-1類似物，能顯著改善NAFLD和NASH患者的臨床症狀，同時可以顯著降低肥胖患者體重，改善血糖異常。（Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP, et al.Lancet ,2015 . doi:10.1016/S0140-6736(15)00803-X.）。
然而，至今，GLP-1類似物的藥代動力學及安全性均不明確，引入的外源化學基團究竟如何代謝、如何排泄、對人體有何影響，均不明確，尚待進一步研究。
胰高血糖素（Glucagon）是一種由胰島α細胞分泌的激素，由一條長度為29個氨基酸的單鏈多肽組成。胰高血糖素通過特異性結合肝臟和腎臟上的靶細胞表面的胰高血糖素受體（GCGR），啟動細胞內的腺苷酸環化酶（adenylate cyclase），提高細胞內的cAMP水準，發揮生理效應。胰高血糖素是一種促進分解代謝的激素，短期注射胰高血糖素能促進糖原分解和糖異生作用，使血糖升高。胰高血糖素與胰島素是一對作用相反的激素，在維持血糖穩態上構成負反饋調節環路。更為重要的是，動物和人體實驗結果表明注射胰高血糖素以長期啟動GCGR能夠降低食欲，刺激脂肪酸分解，顯著提高脂肪組織的能量消耗（Campbell JE, Drucker DJ.Nature Reviews Endocrinology ,2015 , 11(6):329–338.）。
提高多肽的體內半衰期，降低多肽給藥頻率的最常用的手段是綴合單甲氧基聚乙烯二醇（methoxypoly ethylene glycol，mPEG），通過增加多肽分子排阻體積，降低藥物分子的腎臟過濾清除率，從而延長mPEG修飾後的藥物血漿半衰期，降低給藥頻率。然而這種方法造成大部分蛋白質的生物活性有不同程度的降低。更危險的是，mPEG是一種人體不能代謝的分子，由其衍生的多肽蛋白類藥物可導致腎臟的空泡化（Bendele A, Seely J, Richey C, et al.Toxicological Sciences ,1998 , 42(2):152-157.）。目前，mPEG的毒性往往被極大限度地忽視。因而開發安全有效的多肽藥物對臨床治療非酒精性脂肪肝病這種需要長期用藥的慢性疾病十分必要。
本發明人在早先的中國專利申請號201510237027.7中，通過對胃泌酸調節素（Oxyntomudulin, OXM）分子進行了改造，獲得了作為胃泌酸調節素類似物的一類GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑，其具有更長的半衰期，促胰島素活性，無不良反應，可用於糖尿病等疾病的治療。本發明繼續深入實驗，並提供了該類GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽的新生物活性及其治療和適應症用途。
本發明的目的在於提供該類GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽在抑制和改善非酒精性脂肪肝炎和肝纖維化包括肝硬化方面的生物活性及治療用途。本發明人經過大量的實驗研究，證明該類GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽能夠顯著抑制體外人肝星狀細胞LX-2的活化，提示活性多肽具有良好的體外抗肝纖維化效應。同時該類多肽可以顯著抑制CCl4 誘導的小鼠肝纖維化。此外，該類多肽可以顯著改善高脂飲食誘導的小鼠脂肪肝和db/db糖尿病小鼠肝臟脂肪樣變性和非酒精性脂肪炎症。
本發明的另一個目的在於提供該類GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽在抑制和改善脂肪肝合併的肝纖維化方面的生物活性及治療用途。發明人經過大量的實驗研究，證明該類GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽能夠顯著有效抑制高脂飲食誘導的小鼠肝臟脂質和膠原沉積，提示該類多肽能夠抑制脂肪肝合併的肝纖維化。
本發明的又一個目的在於提供該類GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽在糖脂代謝調節、降血脂方面的生物活性及治療用途。發明人經過大量的實驗研究證明：該類GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽能夠顯著降低db/db糖尿病小鼠血清三甘油酯（triglycerides ，TG）和總膽固醇（total cholesterol ，TC）水準。
本發明的再又一個目的在於提供該類GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽新的適應症治療用途。
該類GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽有望作為新一代高脂血症、動脈硬化、非酒精性脂肪肝病（包括非酒精性脂肪樣變性、非酒精性脂肪肝炎、肝纖維化、肝纖維化合並的肝硬化）等疾病的預防或治療藥物。
本發明中涉及含有以下氨基酸序列表示的母體肽的GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽： His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Lys-Xaa13-Leu-Asp-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Ala-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Xaa32-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-COR1 其中，R1 = -NH2 或-OH； Xaa2 = Aib，Ser或D-Ser； Xaa10= Lys或Tyr； Xaa13 = Lys或Tyr； Xaa16 = Ser，Aib，Lys或Glu； Xaa17 = Lys或Arg； Xaa18 = Arg或Ala； Xaa20 = His，Gln或Lys； Xaa21 =Asp或Glu； Xaa23 = IIe，Leu或Val； Xaa24 = Glu 或 Gln； Xaa27 = Met，Leu，NIe或不存在； Xaa28 = Ser，Asp，Asn，Arg或不存在； Xaa29 = Ala，Gly，Thr或不存在； Xaa30 = Gly或不存在； Xaa31 = Gly或不存在； Xaa32 = Pro或不存在； Xaa33 = Ser或不存在； Xaa34 = Ser或不存在； Xaa35 = Gly或不存在； Xaa36 = Ala或不存在； Xaa37 = Pro或不存在； Xaa38 = Pro或不存在； Xaa39 = Pro或不存在； Xaa40 = Ser或不存在；
所述氨基酸序列中，Xaa10，Xaa16，Xaa17或Xaa20中至少一個為Lys，所述至少一個Lys或所述序列的第12位Lys的側鏈與親脂性的取代基相連，連接方式為所述親脂性的取代基以其羧基與一個橋接基團(bridging group)的氨基形成醯胺鍵(amide bond)，橋接基團的氨基酸殘基的羧基與母體肽的Lys的N-末端殘基上形成一個醯胺鍵連接到母體肽上；
所述橋接基團為Glu，Asp和/或(PEG)m ，其中m為2-10的整數；所述親脂性取代基為選自CH3 (CH2 )n CO-或HOOC(CH2 )n CO-的醯基，其中n是10-24的整數。優選的橋接基團可以為Glu-(PEG)m 或Asp-(PEG)m 或(PEG)m ，連接方式如下：
本發明中優選的化合物是含有下述氨基酸序列的母體肽(parent peptides)： His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Lys-Xaa13-Leu-Asp-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Ala-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Xaa32-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-COR1 其中，R1 =-NH2 ； Xaa2=Aib或D-Ser； Xaa10=Lys或Tyr； Xaa13=Lys或Tyr； Xaa16=Ser，Aib，Glu或Lys； Xaa17=Lys或Arg； Xaa18=Arg或Ala； Xaa20=His，Gln或Lys； Xaa21=Asp或Glu； Xaa23=IIe，Val； Xaa24=Glu或Gln； Xaa27=Met，Leu或NIe； Xaa28=Asn，Asp，Arg或不存在； Xaa29=Gly，Thr或不存在； Xaa30=Gly或不存在； Xaa31=Gly或不存在； Xaa32=Pro或不存在； Xaa33=Ser或不存在； Xaa34=Ser或不存在； Xaa35=Gly或不存在； Xaa36=Ala或不存在； Xaa37=Pro或不存在； Xaa38=Pro或不存在； Xaa39=Pro或不存在； Xaa40=Ser或不存在。
本發明中涉及的化合物基於理論分子內橋(intramolecular bridges)可以穩定分子的螺旋結構，從而提高了針對GLP-1R或GCGR的效力和/或選擇性。本發明化合物在序列中攜帶一個或多個分子內橋。這樣的橋是由兩個氨基酸殘基的側鏈之間形成，所述兩個氨基酸殘基通常被線性序列中的三個氨基酸所分隔。例如所述橋可在殘基對12與16、16與20、17與21或者20與24側鏈之間形成。兩個側鏈可通過離子相互作用或通過共價鍵彼此相連接。因此，這些殘基對可包含帶相反電荷的側鏈，從而通過離子相互作用形成鹽橋。例如，一個殘基可以是Glu或Asp，而另一殘基可以是Lys或Arg，Lys與Glu配對以及Lys與Asp配對分別還能夠反應形成內醯胺環(lactam ring)。
本發明還提供含有本發明的GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽的藥物組合物，以所述GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽作為活性成分添加藥學上可接受的載體和/或輔料製成藥物組合物。
本發明的GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽具有調節糖脂代謝，降血脂（顯著抑制三甘油酯和總膽固醇）的作用，可用作預防或治療高脂血症的藥物。
本發明的GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽具有顯著地抑制和改善肝臟脂肪樣變性和非酒精性脂肪肝病的作用，可用作治療肝臟脂肪樣變性和非酒精性脂肪肝炎的藥物。
本發明的GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽也具有顯著地抑制和改善脂肪肝合併的肝纖維化及肝硬化的作用，可用作治療肝纖維化、肝硬化等疾病的藥物。
本發明的GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽還可以用作動脈硬化、動脈粥樣硬化或冠心病藥物的潛在用途。
本發明多肽對肝臟脂肪樣變性、非酒精性脂肪肝炎、脂肪肝合併的肝纖維化及肝硬化等非酒精性脂肪肝病（NAFLD）具有改善和治療作用。本發明多肽可用於直接或間接治療由非酒精性脂肪肝病所引起的或者以其為特徵的病症。本發明多肽對肝纖維化及肝硬化具有改善和治療作用。本發明多肽可用於肝纖維化及肝硬化所引起的或者以其為特徵的病症。本發明所述多肽對迴圈膽固醇水準，三甘油酯具有有益調節作用。因此，本發明多肽還可用於直接或間接治療由高脂血症所引起的或者以其為特徵的相關血管病症，例如治療或預防動脈粥樣硬化、動脈硬化或冠心病。
本發明多肽在這些病症中的治療作用可以是由多肽對肝腎、血液循環系統的作用所致或與之相關，或者可以獨立於其對肝腎、血液循環系統的作用。
本領域技術人員可以理解，本發明的藥物組合物適用於各種給藥方式，例如口服給藥、經皮給藥、靜脈給藥、肌肉內給藥、局部給藥、經鼻給藥等。根據所採用的給藥方式，可將本發明的多肽藥物組合物製成各種合適的劑型，其中包含至少一種有效量的本發明的多肽和至少一種藥學上可接受的藥用載體。
適當劑型的實例為片劑、膠囊、糖衣片劑、粒劑、口服溶液和糖漿、用於皮膚表面的油膏和藥貼、氣霧劑、鼻噴劑、以及可用於注射的無菌溶液。
含有本發明多肽的藥物組合物可以製成溶液或者凍乾粉以用於胃腸外給藥，在使用前可加入適當溶劑或其他可藥用的載體將粉末重新配製，液體配方一般是緩衝液、等滲溶液和水溶液。
本發明多肽在藥物組合物中的用量可以在較大範圍內變動，本領域技術人員可以根據一些客觀的因素如疾病的種類、病情嚴重程度、患者體重、劑型、給藥途徑等因素很容易地加以確定。
本發明的優點在於： 1）與GLP-1類似物相比具有更好的生物學活性； 2）在藥物的藥代實驗中顯示出顯著延長的半衰期和穩定性，穩定性好，易於放大生產，成本低； 3）與小分子化合物相比具有更低毒性，安全窗口更大，用量更小。
在具體的實施方案中，涉及下述GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽，其具有序列：
化合物 1 （涉及 SEQ ID NO:1 ）： His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )14 CH3 )-Lys-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 H-(d -S)-QGTFTSDYS-K(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )14 CH3 )-KLD-Aib-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 2 （涉及 SEQ ID NO:2 ）： His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys(PEG2 -PEG2 -CO(CH2 )16 CO2 H)-Lys-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 H-(d -S)-QGTFTSDYS-K(PEG2 -PEG2 -CO(CH2 )16 CO2 H)-KLD-Aib-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 3 （涉及 SEQ ID NO:3 ）： His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys(PEG2 -PEG2 -CO(CH2 )16 CH3 )-Lys-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 H-(d -S)-QGTFTSDYS-K(PEG2 -PEG2 -CO(CH2 )16 CH3 )-KLD-Aib-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 4 （涉及 SEQ ID NO:4 ） ： His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )14 CH3 )-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 H-(d -S)-QGTFTSD-K(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )14 CH3 )-SKYLD-Aib-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS
化合物 5 （涉及 SEQ ID NO:5 ）： His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )16 CO2 H)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 H-(d -S)-QGTFTSD-K(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )16 CO2 H)-SKYLD-Aib-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 6 （涉及 SEQ ID NO:6 ）： His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )14 CH3 )-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 H-(d -S)-QGTFTSDYSKYLD-K(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )14 CH3 )-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 7 （涉及 SEQ ID NO:7 ）： His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Lys(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )16 CO2 H)-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 H-(d -S)-QGTFTSDYSKYLD-Aib-K(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )16 CO2 H)-RAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 8 （涉及 SEQ ID NO:8 ）： His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )14 CH3 )-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asp-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 H-Aib-QGTFTSD-K(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )14 CH3 )-SKYLD-Aib-RRAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 9 （涉及 SEQ ID NO:9 ）： His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys(PEG2 -PEG2 -CO(CH2 )14 CH3 )-Lys-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 H-(d -S)-QGTFTSDYS-K(PEG2 -PEG2 -CO(CH2 )14 CH3 )-KLD-Aib-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 10 （涉及 SEQ ID NO:10 ）： His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Lys(PEG2 -PEG2 -CO(CH2 )16 CO2 H)-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 H-(d -S)-QGTFTSDYSKYLD-Aib-K(PEG2 -PEG2 -CO(CH2 )16 CO2 H)-RAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 11 （涉及 SEQ ID NO:11 ）： His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )14 CO2 H)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asp-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 H-Aib-QGTFTSD-K(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )14 CO2 H)-SKYLD-Aib-RRAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 12 （涉及 SEQ ID NO:12 ）： His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )16 CH3 )-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asp-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 H-Aib-QGTFTSD-K(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )16 CH3 )-SKYLD-Aib-RRAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 13 （涉及 SEQ ID NO:13 ）： His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )14 CO2 H)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asp-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 H-Aib-QGTFTSD-K(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )14 CO2 H)-SKYLDERRAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 14 （涉及 SEQ ID NO:14 ）： His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )16 CH3 )-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asp-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 H-Aib-QGTFTSD-K(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )16 CH3 )-SKYLDERRAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 15 （涉及 SEQ ID NO:15 ）： His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )16 CO2 H)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asp-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 H-Aib-QGTFTSD-K(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )16 CO2 H)-SKYLDERRAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 16 （涉及 SEQ ID NO:16 ）： His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )14 CH3 )-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asp-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 H-Aib-QGTFTSD-K(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )14 CH3 )-SKYLDERRAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 17 （涉及 SEQ ID NO:17 ）： His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Lys(PEG2 -PEG2 -gGlu-CO(CH2 )16 CO2 H)-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Arg-Ala-NH2 H-(d -S)-QGTFTSDYSKYLDS-K(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )16 CO2 H)-AAHDFVEWLLRA-NH2
化合物 18 （涉及 SEQ ID NO:18 ）： His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-Lys(PEG2 -PEG2 -gGlu-CO(CH2 )16 CO2 H)-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Arg-Ala-NH2 H-(d -S)-QGTFTSDYSKYLDEKAA-K(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )16 CO2 H)-EFIEWLLRA-NH2
化合物 19 （涉及 SEQ ID NO:19 ）： His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )16 CO2 H)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Leu-Asp-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 H-Aib-QGTFTSD-K(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )16 CO2 H)-SKYLD-Aib-RRAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 20 （涉及 SEQ ID NO:20 ）： His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )16 CO2 H)-Lys-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 H-(d -S)-QGTFTSDYS-K(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )16 CO2 H)-KLD-Aib-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 21 （涉及 SEQ ID NO:21 ）： His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Lys(PEG2 -PEG2 -gGlu-CO(CH2 )16 CO2 H)-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 H-(d -S)-QGTFTSDYSKYLDS-K(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )16 CO2 H)-AAHDFVEWLLNGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 22 （涉及 SEQ ID NO:22 ）： His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Lys(PEG2 -PEG2 -gGlu-CO(CH2 )16 CH3 )-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 H-(d -S)-QGTFTSDYSKYLDS-K(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )16 CH3 )-AAHDFVEWLLNGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 23 （涉及 SEQ ID NO:23 ）： His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-Lys(PEG2 -PEG2 -gGlu-CO(CH2 )14 CH3 )-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Arg-Ala-NH2 H-(d -S)-QGTFTSDYSKYLDEKAA-K(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )14 CH3 )-EFIEWLLRA-NH2
化合物 24 （涉及 SEQ ID NO:24 ）： His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-Lys(PEG2 -PEG2 -gGlu-CO(CH2 )16 CH3 )-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Arg-Ala-NH2 H-(d -S)-QGTFTSDYSKYLDEKAA-K(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )16 CH3 )-EFIEWLLRA-NH2
化合物 25 （涉及 SEQ ID NO:25 ）： His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Lys(PEG2 -PEG2 -gGlu-CO(CH2 )16 CH3 )-Ala-Ala-His-Asp-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Arg-Ala-NH2 H-(d -S)-QGTFTSDYSKYLDS-K(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )16 CH3 )-AAHDFVEWLLRA-NH2
化合物 26 （涉及 SEQ ID NO:26 ） ： His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-Lys(PEG2 -PEG2 -gGlu-CO(CH2 )16 CO2 H)-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 H-(d -S)-QGTFTSDYSKYLDEKAA-K(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )16 CO2 H)-EFIEWLLNGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 27 （涉及 SEQ ID NO:27 ） ： His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-Lys(PEG2 -PEG2 -gGlu-CO(CH2 )14 CO2 H)-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 H-(d -S)-QGTFTSDYSKYLDEKAA-K(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )14 CO2 H)-EFIEWLLNGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 28 （涉及 SEQ ID NO:28 ） ： His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-Lys(PEG2 -PEG2 -gGlu-CO(CH2 )16 CH3 )-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 H-(d -S)-QGTFTSDYSKYLDEKAA-K(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )16 CH3 )-EFIEWLLNGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 29 （涉及 SEQ ID NO:29 ） ： His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Ala-Ala-Lys(PEG2 -PEG2 -gGlu-CO(CH2 )14 CH3 )-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 H-(d -S)-QGTFTSDYSKYLDEKAA-K(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )14 CH3 )-EFIEWLLNGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 30 （涉及 SEQ ID NO:30 ） ： His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2 -PEG2 -CO(CH2 )16 CO2 H)-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 H-(d -S)-QGTFTSD-K(PEG2 -PEG2 -CO(CH2 )16 CO2 H)-SKYLD-Aib-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 31 （涉及 SEQ ID NO:31 ） : His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2 -PEG2 -CO(CH2 )14 CH3 )-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 H-(d -S)-QGTFTSD-K(PEG2 -PEG2 -CO(CH2 )14 CH3 )-SKYLD-Aib-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 32 （涉及 SEQ ID NO:32 ） ： His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Lys(PEG2 -PEG2 -CO(CH2 )16 CH3 )-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 H-(d -S)-QGTFTSD-K(PEG2 -PEG2 -CO(CH2 )16 CH3 )-SKYLD-Aib-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 33 （涉及 SEQ ID NO:33 ）： His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Aib-Lys(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )14 CH3 )-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 H-(d -S)-QGTFTSDYSKYLD-Aib-K(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )14 CH3 )-RAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 34 （涉及 SEQ ID NO:34 ）： His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )16 CO2 H)-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 H-(d -S)-QGTFTSDYSKYLD-K(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )16 CO2 H)-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 35 （涉及 SEQ ID NO:35 ）： His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys(PEG2 -PEG2 -CO(CH2 )16 CO2 H)-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 H-(d -S)-QGTFTSDYSKYLD-K(PEG2 -PEG2 -CO(CH2 )16 CO2 H)-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 36 （涉及 SEQ ID NO:36 ）： His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )16 CH3 )-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 H-(d -S)-QGTFTSDYSKYLD-K(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )16 CH3 )-RRAQDFVQWLMNTGGPSSGAPPPS-NH2
化合物 37 （涉及 SEQ ID NO:37 ）： His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )14 CH3 )-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-NIe-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 H-(d -S)-QGTFTSDYSKYLD-K(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )14 CH3 )-RRAQDFVQWL-NIe-NTGGPSSGAPPPS-NH2
在上述序列中，Lys的修飾結構可以是：
上述修飾結構中的Lys可替換為：
本發明中所用縮寫具體含義如下 : Boc為叔丁氧羰基(tert-butyloxycarbonyl)，Fmoc為芴甲氧羰基(fluorenylmethoxycarbonyl)，t-Bu為叔丁基(tert-butyl)，ivDDe為1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亞環己基)-3-甲基-丁基(1-(4,4-dimethyl-2,6-dioxo-cyclohexylidene)-3-methyl-butyl)的脫除與親脂取代基，resin為樹脂，TFA為三氟乙酸(trifluoroacetic acid)，EDT為1,2-乙二硫醇(1,2-ethanedithiol)，Phenol為苯酚，FBS為胎牛血清(fetal bovine serum)，BSA為牛血清白蛋白(bovine serum albumin)，HPLC為高效液相(high performance liquid chromatography)，GLP-1R為胰高血糖素樣肽1受體(glucagon-like peptide-1 receptor)，GCGR為胰高血糖素受體(glucagon receptor)，GLP-1為胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide)，mPEG為單甲氧基聚乙烯二醇(mono-methoxy-polyethylene diol)，OXM為胃泌酸調節素(oxyntomodulin)，His為組氨酸(histidine)，Ser為絲氨酸(serine)，D-Ser為D-型絲氨酸(D-serine)，Gln為穀氨醯胺(glutamine)，Gly為甘胺酸(glycine)，Glu為穀氨酸(glutamic acid)，Ala為丙氨酸(alanine acid)，Thr為蘇氨酸(threonine)，Lys為賴氨酸(lysine)，Arg為精胺酸(arginine)，Tyr為酪氨酸(tyrosine)，Asp為天冬氨酸(aspartic acid)，Trp為色氨酸(tryptophan)，Phe為苯丙氨酸(phenylalanine)，IIe為異亮胺酸(isoleucine)，Leu為亮胺酸(leucine)，Cys為半胱氨酸(cysteine)，Pro為脯氨酸(proline)，Val為纈氨酸(valine)，Met為蛋氨酸(methionine)，Asn為天冬醯胺(asparagines)，HomoLys為高賴氨酸(homolysine)，Orn為鳥胺酸(ornithine)，Dap為二氨基庚二酸(diaminopimelic acid)，Dab為2,4-二氨基丁酸(2,4-diaminobutyric acid)，NIe為正白胺酸(norleucine)，Aib為2-氨基異丁酸(2-aminoisobutyric acid)。
下面將結合實施例對本發明的實施方案進行詳細描述，但是本領域技術人員將會理解，下列實施例僅用於說明本發明，而不應視為限定本發明的範圍。實施例中未注明具體條件者，按照常規條件或製造商建議的條件進行。除非另有說明，否則所用試劑或儀器均可以通過市購獲得。
實施例 1 、多肽化合物的合成 材料 : 所有的氨基酸購自NovaBiochem公司。如果沒有特別說明，其他所有試劑均為分析純(analytical pure)，購自Sigma公司。採用Protein Technologies PRELUDE 6通道多肽合成儀。Phenomenex Luna C18 製備柱（46mm x 250mm）用來純化多肽。高效液相色譜儀為Waters公司產品。質譜分析採用Agilent質譜儀進行測定。
以多肽化合物 6 為例說明本發明多肽化合物的合成方法： 結構序列： His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )14 CH3 )-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
a )主肽鏈組裝： 按照Fmoc/t -Bu策略在CS336X多肽合成儀（美國 CS Bio公司）上合成0.25mmol規模的如下多肽： Boc-His(Boc)-D-Ser(t-Bu)-Gln(OtBu)-Gly-Thr(t-Bu)-Phe-Thr(t-Bu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Lys(Boc)-Tyr(t-Bu)-Leu-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Ala-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Met-Asn(Trt)-Thr(t-Bu)-Gly-Gly-Pro-Ser(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(t-Bu)-rink amide resin
（1）第一步：將0.75克Rink amide MBHA-LL樹脂（Novabiochem，上樣0.34 mmol/g）在二氯甲烷（dichloromethane ，DCM）中溶脹一個小時，用N ,N -二甲基甲醯胺（N,N-dimethylformamide ，DMF）充分洗滌樹脂3次；
（2）第二步：以Rink amide樹脂(Rink amide resin)為載體，以偶聯劑由6-氯苯並三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯（6-chloro-benzotriazole-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate ，HCTU），有機鹼N ,N -二異丙基乙胺（organic base N,N-diisopropylethylamine ，DIEPA）兩者按物質的量比1: 1，以N ,N -二甲基甲醯胺（DMF）為溶劑，進行程式反應，依次進行縮合反應連接 Fmoc-Ser(t-Bu)-OH，Fmoc-Pro-OH (3x)，Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Ser(t-Bu)-OH (2x)，Fmoc-Pro-OH，Fmoc-Gly-OH (2x)，Fmoc-Thr(t-Bu)-OH，Fmoc-Asn(Trt)-OH，Fmoc-Met-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Trp(Boc)-OH，Fmoc-Glu(OtBu)-OH，Fmoc-Val-OH，Fmoc-Phe-OH，Fmoc-Asp(OtBu)-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-Ala-OH，Fmoc-Arg(Pbf)-OH (2x)，Fmoc-Lys(ivDde)-OH，Fmoc-Asp(OtBu)-OH，Fmoc-Leu-OH，Fmoc-Tyr(t-Bu)-OH，Fmoc-Lys(Boc)-OH，Fmoc-Ser(t-Bu)-OH，Fmoc-Tyr(t-Bu)-OH，Fmoc-Asp(OtBu)-OH，Fmoc-Ser(t-Bu)-OH，Fmoc-Thr(t-Bu)-OH，Fmoc-Phe-OH，Thr(t-Bu)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Gln(Trt)-OH，Fmoc-D-Ser(t-Bu)-OH，Boc-His(Boc)-OH得到： Boc-His(Boc)-D-Ser(t-Bu)-Gln(OtBu)-Gly-Thr(t-Bu)-Phe-Thr(t-Bu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Lys(Boc)-Tyr(t-Bu)-Leu-Asp(OtBu)-Lys(ivDde)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Ala-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Met-Asn(Trt)-Thr(t-Bu)-Gly-Gly-Pro-Ser(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(t-Bu)-rink amide resin。此後依次用N ,N -二甲基甲醯胺（DMF），二氯甲烷（DCM），甲醇（Methanol），二氯甲烷（DCM），N ,N -二甲基甲醯胺（DMF）充分洗滌樹脂各3次。
在反應中，1）第一個氨基酸Fmoc-Ser(t-Bu)-OH的用量與樹脂用量的量比為1:1~6:1；2）接下來的每次縮合反應中Fmoc保護氨基酸，6-氯苯並三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯（HCTU），有機鹼N ,N - 二異丙基乙胺（DIEPA）的用量均過量2~8倍，反應時間為1~5個小時。
b) 1-(4,4- 二甲基 -2,6- 二氧代亞環己基 )-3- 甲基 - 丁基 （1-(4,4-dimethyl-2,6-dioxo-cyclohexylidene)-3-methyl-butyl ，ivDde）的脫除與親脂取代基的引入： 用N ,N -二甲基甲醯胺（DMF）/二氯甲烷（DCM）= 1:1 (體積比）的溶液中將樹脂洗滌兩次，加入新鮮製備的3.0%的肼水合物N ,N -二甲基甲醯胺（DMF）溶液，將該反應混合物在室溫下振盪10~30分鐘進行胼處理步驟，然後過濾。將胼(hydrazine)處理步驟重複5次得到： Boc-His(Boc)-D-Ser(t-Bu)-Gln(OtBu)-Gly-Thr(t-Bu)-Phe-Thr(t-Bu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Lys(Boc)-Tyr(t-Bu)-Leu-Asp(OtBu)-Lys-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Ala-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Met-Asn(Trt)-Thr(t-Bu)-Gly-Gly-Pro-Ser(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(t-Bu)-rink amide resin。此後依次用N ,N -二甲基甲醯胺（DMF），二氯甲烷（DCM），甲醇（Methanol），二氯甲烷（DCM），N ,N -二甲基甲醯胺（DMF）充分洗滌樹脂各3次。
加入FmocNH-PEG2 -OH（Quanta BioDesign），2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（2-(7-azo BTA)-N,Ν,Ν',Ν'-tetramethyluronium hexafluorophosphate ，HATU），二異丙基乙基胺（DIEPA）的N ,N -二甲基甲醯胺（DMF）混合偶聯液（均過量5倍），振盪2小時後，過濾。此後依次用N ,N -二甲基甲醯胺（DMF），二氯甲烷（DCM），甲醇（Methanol），二氯甲烷（DCM），N ,N -二甲基甲醯胺（DMF）充分洗滌樹脂各3次得到： Boc-His(Boc)-D-Ser(t-Bu)-Gln(OtBu)-Gly-Thr(t-Bu)-Phe-Thr(t-Bu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Lys(Boc)-Tyr(t-Bu)-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Fmoc-PEG2 )-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Ala-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Met-Asn(Trt)-Thr(t-Bu)-Gly-Gly-Pro-Ser(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(t-Bu)-rink amide resin。此後依次用N ,N -二甲基甲醯胺（DMF），二氯甲烷（DCM），甲醇（Methanol），二氯甲烷（DCM），N ,N -二甲基甲醯胺（DMF）充分洗滌樹脂各3次。
20%的哌啶（Piperidine）/N ,N -二甲基甲醯胺（DMF）溶液脫除Fmoc基團（30分鐘，重複脫除兩次），加入Fmoc-PEG2 -OH，2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU），二異丙基乙基胺（DIEPA）的N ,N -二甲基甲醯胺（DMF）混合偶聯液（均過量5倍），進行偶聯反應得到 Boc-His(Boc)-D-Ser(t-Bu)-Gln(OtBu)-Gly-Thr(t-Bu)-Phe-Thr(t-Bu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Lys(Boc)-Tyr(t-Bu)-Leu-Asp(OtBu)-Lys(Fmoc-PEG2 -PEG2 )-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Ala-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Met-Asn(Trt)-Thr(t-Bu)-Gly-Gly-Pro-Ser(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(t-Bu)-rink amide resin。此後依次用N ,N -二甲基甲醯胺（DMF），二氯甲烷（DCM），甲醇（Methanol），二氯甲烷（DCM），N ,N -二甲基甲醯胺（DMF）充分洗滌樹脂各3次。
20%的哌啶（Piperidine）/N ,N -二甲基甲醯胺（DMF）溶液脫除Fmoc基團（30分鐘，重複脫除兩次），然後按照常規條件依次偶聯Fmoc-gGlu-OtBu，加入十六酸（棕櫚酸(palmitic acid)）得到： Boc-His(Boc)-D-Ser(t-Bu)-Gln(OtBu)-Gly-Thr(t-Bu)-Phe-Thr(t-Bu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Lys(Boc)-Tyr(t-Bu)-Leu-Asp(OtBu)-Lys(PEG2 -PEG2 -C16)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Ala-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Met-Asn(Trt)-Thr(t-Bu)-Gly-Gly-Pro-Ser(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(t-Bu)-rink amide resin。此後依次用N ，N -二甲基甲醯胺（DMF），二氯甲烷（DCM），甲醇（Methanol），二氯甲烷（DCM）充分洗滌樹脂各3次後，真空抽乾。
c )多肽全保護的脫除： Boc-His(Boc)-D-Ser(t-Bu)-Gln(OtBu)-Gly-Thr(t-Bu)-Phe-Thr(t-Bu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Tyr(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Lys(Boc)-Tyr(t-Bu)-Leu-Asp(OtBu)-Lys(PEG2 -PEG2 -C16)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Ala-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Phe-Val-Gln(Trt)-Trp(Boc)-Leu-Met-Asn(Trt)-Thr(t-Bu)-Gly-Gly-Pro-Ser(t-Bu)-Ser(t-Bu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser(t-Bu)-rink amide resin加入切割液TFA/Phenol/thioanisole/EDT/H2 O（82.5:5:5:2.5:5，體積比）中，升溫，控制裂解液溫度25℃，反應2.5小時。過濾，濾餅用少量裂解液洗滌3次，合併濾液。濾液在攪拌下緩慢倒入冰乙醚中。靜置2小時以上，待沉澱完全，離心，用冰乙醚洗滌沉澱3次，得到粗品化合物： His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys(PEG2 -PEG2 -γGlu-CO(CH2 )14 CH3 )-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
d )多肽化合物的精製純化： 將所得粗品化合物溶於乙腈（ACN）/H2 O = 1:2（體積比）的溶液中，通過5.0 mm反相C18填充的46mm x 250mm 柱上進行製備型HPLC純化。用30%乙腈（含0.05%三氟乙酸）/H2 O（含0.05%三氟乙酸）為起始，以梯度（1.33%/min的速度增加乙腈的比例），流速為15 mL/min將該柱洗脫30分鐘，收集含有肽的組分，冷凍抽乾，得到HPLC純度大於95%的純品。用液質聯用分析分離出的產物。
基於以上合成步驟，合成本發明的如下多肽化合物（表1）：表 1 、本發明實施例中所合成的多肽化合物結構：
實施例 2 、 GLP-1R/GCGR 雙激動劑多肽對肝纖維化的體外抑制效應 選用人肝星狀細胞株(Hepatic stellate cell strain )LX-2，研究並觀察不同劑量受試物對LX-2細胞活化標誌物α-SMA表達量的影響。
將人肝星狀細胞LX-2鋪板於35mm細胞培養皿，用DMEM（高糖）+10%FBS+1%雙抗培養基（Thermo Fisher）進行培養，在37℃，5%CO2 條件下待細胞生長至70%匯合時無血清過夜，翌日早上，用上述化合物1-37（溶於PBS）處理48小時後提取細胞蛋白，進行西方墨點法(Western Blot)，以β-actin為內參，以Image J 1.50i灰度分析α-SMA和β-actin的表達量。陰性對照僅加入與實驗組相同體積的PBS。
採用0.1μM、1μM、5μM的化合物2、5、16、19進行處理，可見它們在所有濃度下，均能夠降低α-SMA的表達，並有一定的量-效關係；而陰性對照對α-SMA的表達沒有影響（表2）。
下表2中示出選用1μM濃度的本發明的化合物1-37進行肝纖維化體外抑制實驗結果。以陰性對照組中α-SMA/β-actin的整合灰度為100%，分析受試多肽的肝纖維化體外抑制活性。表 2. 將化合物 1-37 對人肝星狀細胞株 LX-2 的細胞活化標誌物 α-SMA 相對表達量的影響。
由以上表2可見，本發明的雙靶點激動劑多肽化合物1-37均顯示出優異的體外抑制LX-2細胞活化標誌物α-SMA表達。其中化合物2、5、6、16、19、20、35、36降低α-SMA的相對表達的效果最為明顯。
實施例 3 、 GLP-1R/GCGR 雙激動劑多肽對 CCl4 誘導的小鼠肝纖維化的改善治療作用 SPF級健康C57小鼠，6～8周齡，體重20～25 g，由廣東省實驗動物中心提供，並在廣東藥學院實驗動物中心SPF級實驗室進行實驗。C57小鼠分為對照組、肝纖維化模型組和治療組，每組各8隻。將小鼠腹腔注射20% CCl4 （2 mL/kg，用橄欖油1∶4稀釋），每週2次，持續6周，形成穩定的肝纖維化動物模型。治療組，同時分別以500 μg/kg體重皮下注射化合物2、6和22之一，隔天一次，持續6周。對照組等體積、等頻率給予橄欖油，直至6周實驗結束時停止給藥。實驗結束後，麻醉小鼠，收集血清和肝臟標本。肝臟用10%的福馬林固定，石蠟包埋。
小鼠經CCl4 誘導6周後，HE染色顯示肝臟肝細胞損傷和炎性浸潤特別顯著，天狼猩紅（Sirius Red）染色顯示肝臟形成顯著的纖維化結節和假小葉(pseudolobuli)（圖1）。化合物2、6和22顯著改善CCl4 誘導小鼠肝臟損傷和纖維化程度（圖1，圖2）。同時，化合物2、6和22可以顯著降低肝纖維化小鼠血清ALT水準（圖3）。
結果顯示：不同體外活性的化合物均能顯著改善CCl4 誘導小鼠肝臟損傷和纖維化程度，同時也能顯著降低肝纖維化小鼠血清ALT水準。
實施例 4 、 GLP-1R/GCGR 雙激動劑多肽對高脂飲食誘導的非酒精性脂肪肝和高脂血症的改善作用 SPF級健康C57小鼠，6～8周齡，體重20～25 g，由廣東省實驗動物中心提供，並在廣東藥學院實驗動物中心SPF級實驗室進行實驗。C57小鼠分為對照組、肝纖維化模型組和治療組，每組各8隻。小鼠餵以高脂飼料（HFD）12周，治療組，同時分別以500 μg/kg體重皮下注射化合物2和6隔天一次，持續12周。對照組等體積、等頻率給予PBS。實驗結束後，麻醉小鼠，收集血清和肝臟標本。
化合物6和2均能有效抑制高脂HFD引起的小鼠體重增加，且化合物6控制體重的效果最為明顯。另外，化合物2與利拉魯肽(Liraglutide)對體重控制的效果相當（圖4）。肝組織切片結果表明，化合物6和2能夠抑制肝臟脂肪樣變性和非酒精性脂肪肝炎，同時可以有效抑制脂肪肝合併的肝纖維化（圖5和圖6）。化合物6和2能夠有效降低小鼠肝臟脂質沉積（圖7）和肝臟三甘油酯TG的含量（圖8），並且兩者的治療效果明顯優於利拉魯肽，提示化合物6和2對非酒精性脂肪肝炎合併纖維化、高脂血症具有較好的體內活性。
以上結果表明：作為GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑的化合物6和2具有顯著預防和治療高脂飲食誘導的小鼠非酒精性脂肪肝病的合併肝纖維化的效果。
實施例 5 、 GLP-1R/GCGR 雙激動劑多肽對糖尿病小鼠糖脂代謝的影響 將12周齡的db/db糖尿病肥胖小鼠按血糖隨機分成3組（分組前禁食12小時），每組6隻。各組小鼠均按10µg/隻進行皮下注射給藥，其中空白組皮下注射等體積的PBS溶液，各組給藥體積均為0.25ml/隻，隔日單次給藥（間隔48小時），持續18天。實驗結束時，小鼠眼眶靜脈叢取血，測量小鼠血清中糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素（INS）、三甘油酯（TG）和總膽固醇（TC）水準。同時取小鼠肝、胰、心、肺、脾等進行HE病理染色。使用軟體GraphPad Prismversion6進行統計分析。
與空白糖尿病小鼠組相比，化合物2和6顯著降低db/db糖尿病小鼠糖化血紅蛋白HbA1c水準，上調胰島素INS水準，提示化合物2和6可通過促進胰島分泌胰島素來達到降糖作用。此外，化合物2和6可以顯著抑制db/db糖尿病小鼠三甘油酯（TG）和總膽固醇（TC）水準，提示化合物2和6具有顯著的降脂效果。並且化合物6的糖脂代謝改善的效果更優（圖8-12）。
組織切片結果表明，空白PBS治療的糖尿病小鼠肝臟出現明顯的脂肪樣空泡變性和脂肪炎症，而化合物2和6均能顯著抑制糖尿病小鼠肝臟脂肪樣變性和脂肪炎症，尤其化合物6抑制效果更佳（圖13）。
另外，空白糖尿病小鼠胰腺組織中胰島明顯萎縮，而化合物2和6均能顯著改善糖尿病小鼠胰島的萎縮病變（圖14）。
圖15顯示空白組和給藥組的糖尿病小鼠心臟、肺臟和脾臟均未見明顯的病理改變，表明化合物2和6在治療劑量下皮下注射具有可靠的安全性。
以上以實例方式對本發明進行了說明，儘管未示出，但本發明保護範圍內的所有多肽均可實現本發明的技術效果，並且本領域技術人員可以本發明進行修改和變形，只要不脫離本發明的精神，均落入本發明所附申請專利範圍內。
圖1為顯示通過將化合物2、6和22施用於CCl4 誘導的肝纖維化小鼠後的肝組織切片的免疫組化染色結果。
圖2為顯示通過將化合物2、6和22施用於CCl4 誘導的肝纖維化小鼠，採用天狼猩紅染色面積反應肝纖維化嚴重程度變化的圖（###：表示注射CCl4 與只注射橄欖油組相比在99.9%置信度內（p＜0.001）顯著升高；***：表示與注射CCl4組相比在99.9%置信度內（p＜0.001）顯著降低）；*：表示與注射CCl4 組相比在95%置信度內（p＜0.05）顯著降低）。
圖3為顯示通過將化合物2、6和22施用於CCl4 誘導的肝纖維化小鼠而引起的血清ALT變化的圖（###：表示注射CCl4 與只注射橄欖油組相比在99.9%置信度內（p＜0.001）顯著升高；**：表示與注射CCl4 組相比在99%置信度內（p＜0.01）顯著降低；*：表示與注射CCl4 組相比在95%置信度內（p＜0.05）顯著降低）。
圖4為顯示通過將化合物2和6或Liraglutide施用於高脂肪膳食誘導的高脂血症小鼠而引起的體重變化的圖（###：表示與普通膳食組相比在99.9%置信度內（p＜0.001）顯著升高；##：表示與普通膳食組相比在99%置信度內（p＜0.01）顯著升高；***：表示與高脂肪膳食組相比在99.9%置信度內（p＜0.001）顯著降低；**：表示與高脂肪膳食組相比在99%置信度內（p＜0.01）顯著降低；*：表示與高脂肪膳食組相比在95%置信度內（p＜0.05）顯著降低）。
圖5為顯示通過將化合物2和6或Liraglutide施用於高脂肪膳食誘導的高脂血症小鼠的肝組織切片的免疫組化染色結果。
圖6為顯示通過將化合物2和6或Liraglutide施用於高脂肪膳食誘導的高脂血症小鼠而引起的由天狼猩紅染色顯示的纖維化結節面積變化的圖（###：表示與普通膳食組相比在99.9%置信度內（p＜0.001）顯著升高；***：表示與高脂肪膳食組相比在99.9%置信度內（p＜0.001）顯著降低；*：表示與高脂肪膳食組相比在95%置信度內（p＜0.05）顯著降低）。
圖7為顯示通過將化合物2和6或Liraglutide施用於高脂肪膳食誘導的高脂血症小鼠而引起的由油紅O（Oil Red O）染色顯示的肝臟脂質沉積面積變化的圖（###：表示與普通膳食組相比在99.9%置信度內（p＜0.001）顯著升高；***：表示與高脂肪膳食組相比在99.9%置信度內（p＜0.001）顯著降低；**：表示與高脂肪膳食組相比在99%置信度內（p＜0.01）顯著降低；*：表示與高脂肪膳食組相比在95%置信度內（p＜0.05）顯著降低）。
圖8為顯示通過將化合物2和6或Liraglutide施用於高脂肪膳食誘導的高脂血症小鼠而引起的肝臟三甘油酯TG變化的圖（###：表示與普通膳食組相比在99.9%置信度內（p＜0.001）顯著升高；***：表示與高脂肪膳食組相比在99.9%置信度內（p＜0.001）顯著降低；**：表示與高脂肪膳食組相比在99%置信度內（p＜0.01）顯著降低；*：表示與高脂肪膳食組相比在95%置信度內（p＜0.05）顯著降低）。
圖9為顯示通過將化合物2和6施用於db/db小鼠而引起的血清中糖化血紅蛋白（HbA1c）變化的圖（**：表示與對照組相比在99%置信度內（p＜0.01）顯著降低）。
圖10為顯示通過將化合物2和6施用於db/db小鼠而引起的血清中胰島素（INS）變化的圖（**：表示與對照組相比在99%置信度內（p＜0.01）顯著升高；*：表示與對照組相比在95%置信度內（p＜0.05）顯著升高）。
圖11為顯示通過將化合物2和6施用於db/db小鼠而引起的血清中三甘油酯（TG）變化的圖（***：表示與對照組相比在99.9%置信度內（p＜0.001）顯著降低。
圖12為顯示通過將化合物2和6施用於db/db小鼠而引起的血清中總膽固醇（TC）變化的圖（***：表示與對照組相比在99.9%置信度內（p＜0.001）顯著降低）。
圖13為肝組織切片的免疫組化染色圖，示出通過將化合物2和6施用於db/db小鼠而引起的肝組織脂肪樣空泡變性和脂肪炎症變化。
圖14為胰腺組織切片的免疫組化染色圖，示出通過將化合物2和6施用於db/db小鼠而引起的胰腺組織中胰島變化。
圖15為心、肺、脾組織切片的免疫組化染色圖，示出通過將化合物2和6施用於db/db小鼠並未引起心、肺、脾組織學變化。
＜110＞ 深圳市圖微安創科技開發有限公司 ＜120＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽治療脂肪肝病、高脂血症和動脈硬化 ＜130＞ GS1546-17P114503-TW ＜160＞ 37 ＜170＞ PatentIn version 3.3 ＜210＞ 1 ＜211＞ 40 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜220＞ ＜222＞ (2)..(2) ＜223＞ D Ser ＜400＞ 1 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Lys Leu Asp Aib 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Gly Pro 20 25 30 Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 40 ＜210＞ 2 ＜211＞ 40 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜220＞ ＜222＞ (2)..(2) ＜223＞ D Ser ＜400＞ 2 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Lys Leu Asp Aib 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Gly Pro 20 25 30 Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 40 ＜210＞ 3 ＜211＞ 40 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜220＞ ＜222＞ (2)..(2) ＜223＞ D Ser ＜400＞ 3 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Lys Leu Asp Aib 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Gly Pro 20 25 30 Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 40 ＜210＞ 4 ＜211＞ 40 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜220＞ ＜222＞ (2)..(2) ＜223＞ D Ser ＜400＞ 4 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Aib 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Gly Pro 20 25 30 Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 40 ＜210＞ 5 ＜211＞ 40 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜220＞ ＜222＞ (2)..(2) ＜223＞ D Ser ＜400＞ 5 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Aib 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Gly Pro 20 25 30 Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 40 ＜210＞ 6 ＜211＞ 40 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜220＞ ＜222＞ (2)..(2) ＜223＞ D Ser ＜400＞ 6 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Gly Pro 20 25 30 Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 40 ＜210＞ 7 ＜211＞ 40 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜220＞ ＜222＞ (2)..(2) ＜223＞ D Ser ＜400＞ 7 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Aib 1 5 10 15 Lys Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Gly Pro 20 25 30 Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 40 ＜210＞ 8 ＜211＞ 39 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜400＞ 8 His Aib Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Aib 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 ＜210＞ 9 ＜211＞ 40 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜220＞ ＜222＞ (2)..(2) ＜223＞ D Ser ＜400＞ 9 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Lys Leu Asp Aib 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Gly Pro 20 25 30 Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 40 ＜210＞ 10 ＜211＞ 40 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜220＞ ＜222＞ (2)..(2) ＜223＞ D Ser ＜400＞ 10 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Aib 1 5 10 15 Lys Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Gly Pro 20 25 30 Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 40 ＜210＞ 11 ＜211＞ 39 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜400＞ 11 His Aib Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Aib 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 ＜210＞ 12 ＜211＞ 39 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜400＞ 12 His Aib Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Aib 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 ＜210＞ 13 ＜211＞ 39 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜400＞ 13 His Aib Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 ＜210＞ 14 ＜211＞ 39 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜400＞ 14 His Aib Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 ＜210＞ 15 ＜211＞ 39 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜400＞ 15 His Aib Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 ＜210＞ 16 ＜211＞ 39 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜400＞ 16 His Aib Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 ＜210＞ 17 ＜211＞ 29 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜220＞ ＜222＞ (2)..(2) ＜223＞ D Ser ＜400＞ 17 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Arg Ala 20 25 ＜210＞ 18 ＜211＞ 29 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜220＞ ＜222＞ (2)..(2) ＜223＞ D Ser ＜400＞ 18 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Ala Ala Lys Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Arg Ala 20 25 ＜210＞ 19 ＜211＞ 39 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜400＞ 19 His Aib Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Aib 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 ＜210＞ 20 ＜211＞ 40 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜220＞ ＜222＞ (2)..(2) ＜223＞ D Ser ＜400＞ 20 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Lys Leu Asp Aib 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Gly Pro 20 25 30 Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 40 ＜210＞ 21 ＜211＞ 39 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜220＞ ＜222＞ (2)..(2) ＜223＞ D Ser ＜400＞ 21 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 ＜210＞ 22 ＜211＞ 39 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜220＞ ＜222＞ (2)..(2) ＜223＞ D Ser ＜400＞ 22 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 ＜210＞ 23 ＜211＞ 29 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜220＞ ＜222＞ (2)..(2) ＜223＞ D Ser ＜400＞ 23 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Ala Ala Lys Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Arg Ala 20 25 ＜210＞ 24 ＜211＞ 29 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜220＞ ＜222＞ (2)..(2) ＜223＞ D Ser ＜400＞ 24 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Ala Ala Lys Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Arg Ala 20 25 ＜210＞ 25 ＜211＞ 29 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜220＞ ＜222＞ (2)..(2) ＜223＞ D Ser ＜400＞ 25 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Lys Ala Ala His Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Arg Ala 20 25 ＜210＞ 26 ＜211＞ 39 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜220＞ ＜222＞ (2)..(2) ＜223＞ D Ser ＜400＞ 26 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Ala Ala Lys Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 ＜210＞ 27 ＜211＞ 39 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜220＞ ＜222＞ (2)..(2) ＜223＞ D Ser ＜400＞ 27 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Ala Ala Lys Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 ＜210＞ 28 ＜211＞ 39 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜220＞ ＜222＞ (2)..(2) ＜223＞ D Ser ＜400＞ 28 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Ala Ala Lys Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 ＜210＞ 29 ＜211＞ 39 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜220＞ ＜222＞ (2)..(2) ＜223＞ D Ser ＜400＞ 29 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Ala Ala Lys Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 ＜210＞ 30 ＜211＞ 40 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜220＞ ＜222＞ (2)..(2) ＜223＞ D Ser ＜400＞ 30 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Aib 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Gly Pro 20 25 30 Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 40 ＜210＞ 31 ＜211＞ 40 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜220＞ ＜222＞ (2)..(2) ＜223＞ D Ser ＜400＞ 31 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Aib 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Gly Pro 20 25 30 Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 40 ＜210＞ 32 ＜211＞ 40 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜220＞ ＜222＞ (2)..(2) ＜223＞ D Ser ＜400＞ 32 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Aib 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Gly Pro 20 25 30 Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 40 ＜210＞ 33 ＜211＞ 40 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜220＞ ＜222＞ (2)..(2) ＜223＞ D Ser ＜400＞ 33 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Aib 1 5 10 15 Lys Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Gly Pro 20 25 30 Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 40 ＜210＞ 34 ＜211＞ 40 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜220＞ ＜222＞ (2)..(2) ＜223＞ D Ser ＜400＞ 34 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Gly Pro 20 25 30 Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 40 ＜210＞ 35 ＜211＞ 40 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜220＞ ＜222＞ (2)..(2) ＜223＞ D Ser ＜400＞ 35 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Gly Pro 20 25 30 Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 40 ＜210＞ 36 ＜211＞ 40 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜220＞ ＜222＞ (2)..(2) ＜223＞ D Ser ＜400＞ 36 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Gly Gly Pro 20 25 30 Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 40 ＜210＞ 37 ＜211＞ 40 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工合成 ＜220＞ ＜223＞ GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑多肽 ＜220＞ ＜222＞ (2)..(2) ＜223＞ D Ser ＜400＞ 37 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu NIe Asn Thr Gly Gly Pro 20 25 30 Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 40

Claims (9)

  1. 一種GLP-1R/GCGR雙激動劑多肽在製備用於預防或治療非酒精性脂肪肝病、高脂血症和動脈硬化的藥物中的應用，所述多肽具有以下氨基酸序列表示的母體肽： His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Lys-Xaa13-Leu-Asp-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Ala-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Xaa32-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-COR1 其中，R1 = -NH2 或-OH； Xaa2 = Aib，Ser或D-Ser； Xaa10= Lys或Tyr； Xaa13 = Lys或Tyr； Xaa16 = Ser，Aib，Lys或Glu； Xaa17 = Lys或Arg； Xaa18 = Arg或Ala； Xaa20 = His，Gln或Lys； Xaa21 =Asp或Glu； Xaa23 = IIe，Leu或Val； Xaa24 = Glu 或 Gln； Xaa27 = Met，Leu，NIe或不存在； Xaa28 = Ser，Asp，Asn，Arg或不存在； Xaa29 = Ala，Gly，Thr或不存在； Xaa30 = Gly或不存在； Xaa31 = Gly或不存在； Xaa32 = Pro或不存在； Xaa33 = Ser或不存在； Xaa34 = Ser或不存在； Xaa35 = Gly或不存在； Xaa36 = Ala或不存在； Xaa37 = Pro或不存在； Xaa38 = Pro或不存在； Xaa39 = Pro或不存在； Xaa40 = Ser或不存在； 其中，Xaa10，Xaa16，Xaa17或Xaa20中至少一個為Lys，所述至少一個Lys或所述序列的第12位Lys的側鏈與親脂性取代基相連，連接方式為所述親脂性的取代基以其羧基與一個橋接基團的氨基形成醯胺鍵，所述橋接基團的氨基酸殘基的羧基與母體肽的Lys的N-末端殘基上形成一個醯胺鍵連接到母體肽上，所述橋接基團為Glu，Asp和/或(PEG)m ，其中m為2-10的整數；所述親脂性取代基為選自CH3 (CH2 )n CO-或HOOC(CH2 )n CO-的醯基，其中n是10-24的整數。
  2. 根據請求項1所述的應用，其中所述橋接基團為Glu-(PEG)m 或Asp-(PEG)m 或(PEG)m 。
  3. 根據請求項1所述的應用，其中於所述橋接基團在所述氨基酸序列的殘基對12與16、16 與20、17與21或者20與24側鏈之間形成分子橋。
  4. 根據請求項1所述的應用，其中與所述親脂性取代基連接的 Lys被HomoLys、Orn、Dap或Dab代替。
  5. 根據請求項1所述的應用，其中所述母體肽的氨基酸序列為：His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Lys-Xaa13-Leu-Asp-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Ala-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Xaa32-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-COR1 其中，R1 = -NH2 ； Xaa2 = Aib或D-Ser； Xaa10=Lys或Tyr； Xaa13=Lys或Tyr； Xaa16=Ser，Aib，Glu或Lys； Xaa17=Lys或Arg； Xaa18=Arg或Ala； Xaa20=His，Gln或Lys； Xaa21=Asp或Glu； Xaa23=IIe，Val； Xaa24=Glu或Gln； Xaa27=Met，Leu或NIe； Xaa28=Asn，Asp，Arg或不存在； Xaa29=Gly，Thr或不存在； Xaa30=Gly或不存在； Xaa31=Gly或不存在； Xaa32=Pro或不存在； Xaa33=Ser或不存在； Xaa34=Ser或不存在； Xaa35=Gly或不存在； Xaa36=Ala或不存在； Xaa37=Pro或不存在； Xaa38=Pro或不存在； Xaa39=Pro或不存在； Xaa40=Ser或不存在。
  6. 根據請求項1至5中任一項所述的應用，其中當所述氨基酸序列的第10、12、16、17或20位為 Lys 時，與所述Lys側鏈連接的親脂性取代基為下述結構之一： 。
  7. 根據請求項1所述的應用，其中所述母體肽的氨基酸序列選自SEQ ID NO:1，SEQ ID NO:2，SEQ ID NO:3，SEQ ID NO:4，SEQ ID NO:5，SEQ ID NO:6，SEQ ID NO:7，SEQ ID NO:8，SEQ ID NO:9，SEQ ID NO:10，SEQ ID NO:11，SEQ ID NO:12，SEQ ID NO:13，SEQ ID NO:14，SEQ ID NO:15，SEQ ID NO:16，SEQ ID NO:17和SEQ ID NO:18，SEQ ID NO:19，SEQ ID NO:20，SEQ ID NO:21，SEQ ID NO:22，SEQ ID NO:23，SEQ ID NO:24，SEQ ID NO:25，SEQ ID NO:26，SEQ ID NO:27，SEQ ID NO:28，SEQ ID NO:29，SEQ ID NO:30，SEQ ID NO:31，SEQ ID NO:32，SEQ ID NO:33，SEQ ID NO:34，SEQ ID NO:35，SEQ ID NO:36和SEQ ID NO:37。
  8. 根據請求項1所述的應用，其中所述非酒精性脂肪肝病包括非酒精性脂肪樣變性、非酒精性脂肪肝炎、肝纖維化、肝纖維化合並的肝硬化。
  9. 根據請求項1所述的應用，其中所述動脈硬化包括動脈粥樣硬化和冠心病。
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