CN109745547A - Glp-1r/gcgr双激动剂多肽治疗胆汁性肝硬化 - Google Patents

Glp-1r/gcgr双激动剂多肽治疗胆汁性肝硬化 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类具有胰高血糖素样肽‑1受体(Glucagon‑like peptide‑1 receptor，GLP‑1R)和胰高血糖素受体(Glucagon receptor，GCGR)双激动效应的多肽化合物及相关类似物多肽的用途，能够明显改善BDL诱导的大鼠胆汁淤积性肝纤维化程度,对胆汁性肝硬化等疾病具有显著的治疗作用。该类双靶点激动剂多肽可用于预防或治疗胆汁性肝硬化及相关肝纤维化疾病。

Description

GLP-1R/GCGR双激动剂多肽治疗胆汁性肝硬化
技术领域
本发明属于生物化学技术领域，具体地，涉及一类胃胰高血糖素样肽-1受体和胰高血糖素受体双激动剂多肽。本发明还涉及上述双靶点激动剂多肽及胰高血糖素样肽-1对治疗胆汁性肝硬化等疾病的预防和/或治疗用途。
背景技术
随着生物技术与多肽合成技术的日臻成熟.越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。多肽药物作为新一类药物，在临床应用上和生产制备上体现了自身的优越性，在临床应用上跟单抗药物、重组蛋白药物相似，特异性强，疗效好；在生产制备方式上，多肽药物偏向小分子化药，质量可控，纯度高，结构容易鉴定。多肽药物的主要优势在于特异性好和选择性好，很低的浓度就有很高的药效。目前已广泛应用于肿瘤、肝炎、糖尿病、艾滋病等慢性疾病的预防、诊断和治疗，多肽药物具有广阔的开发前景。
肝纤维化是一个病理生理过程，是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生与沉积。任何肝脏损伤在肝脏修复愈合的过程中都有肝纤维化的过程，如果损伤因素长期不能去除，纤维化的过程长期持续就会发展成肝硬化。肝纤维化是各种慢性肝病的共同病理过程，是向肝硬化发展的中间阶段。近年来，全世界死于肝硬化的人数已增加到50万。西欧因肝硬化致死人数居死亡原因第5位，美国则位居第4位。任何破坏肝脏内环境稳定的过程，炎症、毒性损害、肝血流改变、肝脏感染，先天性代谢障碍，化学物质和药物毒性、肝内循环紊乱和胆汁流动阻塞、先天性异常等都可导致肝纤维化。其中，胆汁淤积是引起肝纤维化的重要因素，长期慢性胆汁淤积，由于胆酸及胆红素的作用引起的肝细胞变性、坏死及肝纤维化，最终导致肝硬化，病理学上称为胆汁性肝硬化。已知原因的胆汁淤积性肝硬化称之为继发性胆汁性肝硬化(Secondary Biliary Cirrhosis,SBC)；未知原因的肝内胆汁淤积性肝硬化称之为原发性胆汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis,PBC)，而肝脏纤维化程度能对肝硬化起到良好的预测作用(Angulo,P.et al.Liver fibrosis,but no otherhistologic features,is associated with long-term outcomes of patients withnonalcoholic fatty liver disease.Gastroenterology,2015,149,389-397.e10.)。PBC的发病率在世界范围内有很大的地区差异性，据估计，PBC的流行率为0.02‰-0.24‰，而年发病率为0.004‰-0.03‰(Metalf J,Howel D,James O,et al.Primary biliarycirrhosis:epidemiology helpingtheclinician.BMJ,1996,312(3):1181～1182)。PBC发病机制的假说、学说有多种，报道较多的是自身抗体，遗传易感基因及分子模拟机制。尽管在分子生物学方面的研究，已有了长足的进展，但对PBC的治疗却不尽人意。迄今为止，尚缺乏能够有效治疗肝纤维化、肝硬化的药物。因此，积极寻找抗肝纤维化的药物迫在眉睫。
过去临床上呈广泛采用皮质类固醇和免疫抑制剂药物，但对疾病进程无明显改善，且皮质类固醇的使用，增加了骨质疏松的发生率及严重程度，使用青霉素胺，该药不仅有明显的毒副作用，对患者生存率及疾病进程也无明显改善。硫代秋水仙碱具抗炎作用，对PBC有一定疗效，但总的效果仍不明显，长期疗效还需做进一步观察，氨甲喋碱呤和环孢素治疗结果令人失望。
近年来，临床上有效的治疗胆汁性肝硬化的药物为熊脱氧胆酸和奥贝胆酸(OCA)，但其只对部分患者有效，且长期效果并不明显，另外，对于奥贝胆酸的有效剂量还有待评估(刘松涛,廖慧钰。奥贝胆酸的临床研究进展。北京医学,2015,37,1174-1176)。目前，奥贝胆酸的不良反应成为最受关注的问题。最常见的不良反应是是瘙痒、低密度脂蛋白升高和高密度脂蛋白降低(Kowdley KV,Jones D,Luketic V,et al.An international studyevaluating the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid as monotherapyin PBC.J.Hepatol,2011,54,13.)。文献报道，瘙痒的发生率达到30％-94％，而且有随着剂量增加，发生率也随之升高的趋势。部分患者由于瘙痒严重而中断服药。
迄今为止，没有特异性的治疗药物。近年来治疗胆汁性肝硬化等疾病药物的探索越来越受到关注，而且研究工作者通过尝试不同环节的药物合成及功能保健来减轻或治疗胆汁性肝硬化进程。但目前，仅仅已获准上市的奥贝胆酸对部分患者治疗有明显改善。虽然有一些细胞因子制剂对治疗胆汁性肝硬化有一定的治疗效果，但至今没有一种能用于临床治疗。肝移植对终末期PBC患者而言，仍是唯一有效的治疗措施。肝移植后搔痒和昏睡症状迅速消失，一年后骨质丢失速度明显减慢，生活质量即使不能完全恢复正常，也可以保持非常良好的状态，但移植后排异反应和移植后复发问题，仍是影响预后的主要因素。因此，积极开发防治胆汁性肝硬化新药或者探究更完善的治疗手段是目前医药、医疗科研工作中的热点。
发明内容
在本发明中，本发明人还提供了发明专利PCT/US2016/037818；PCT/KR2012/004494；PCT/EP2014/077339和PCT/US2007/004306中涉及到的胃泌酸调节素(Oxyntomudulin,OXM)分子进行了改造获得GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽的新生物活性及其治疗和适应症用途。
本发明的目的在于提供该类胃胰高血糖素样肽-1受体和胰高血糖素受体GLP-1R/GCGR双激动剂多肽在抑制和改善胆汁性肝硬化及相关肝纤维化病程方面的生物活性及治疗用途。
本发明人经过大量的实验研究，本发明人经过大量的实验研究，证明该类双靶点激动剂多肽能够显著抑制体外人肝星状细胞LX-2的活化，提示活性多肽具有良好的体外抗肝纤维化效应。同时该类多肽能够明显改善BDL诱导的大鼠胆汁淤积性肝纤维化程度。证明该类双靶点激动剂多肽对胆汁性肝硬化等疾病具有显著的治疗作用。
本发明的再又一个目的在于提供该类双靶点激动剂多肽新的适应症治疗用途。该类双靶点激动剂多肽有望作为对胆汁性肝硬化及相关肝纤维化疾病的预防或治疗药物。
本发明中涉及含有以下氨基酸序列表示的母体肽的双靶点激动剂多肽：
His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly
Xaa2＝Aib；
Xaa28＝Glu或Ser.
其中，在多肽序列第20位Lys连接或不连接一个侧链。侧链的化学式为：H-{NH-CH2-CH2-[O-CH2-CH2]m-O-(CH2)p-CO}n-OH。其中，m为1-12的整数；n为1-12的整数；p为1或者2。
本发明中还涉及含有以下氨基酸序列表示的母体肽的双靶点激动剂多肽：
His-Xaa2-Xaa3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Leu-Asp-Glu-Gln-Xaa18-Ala-Xaa20-Xaa21-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ile-Xaa28-Gly-Gly-Pro-Xaa32-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-COR1
其中，R1＝-NH2或-OH；
Xaa2＝Aib，Ser或D-Ser；
Xaa3＝Gln或His；
Xaa18＝Arg或Lys；
Xaa20＝Lys，Gln，His或(S)MeLys；
Xaa21＝Asp或Glu；
Xaa28＝Ser或Ala；
Xaa32＝Ser或Val.
本发明中亦涉及含有以下氨基酸序列表示的母体肽的双靶点激动剂多肽：
His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala-NH2
其中，Xaa2＝Ser，Aib，Glu，Val，D-Ala，Trp，Asn或D-Ser。
其中所述多肽进一步包括一种或多种选自如下的氨基酸置换：
(a)Asp，Glu，Pro，Leu或L-正亮氨基酸置换3位的Gln；
(b)Ala，Cys，Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)置换11位的Ser；
(c)Cys，Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)置换12位的Lys；
(d)Ala置换16位的Ser；
(e)Cys，Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)置换17位的Arg；
(f)Cys，Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)置换18位的Arg；
(g)Cys，Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)置换20位的Gln；
(h)Cys，Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)置换21位的Asp；
(i)Cys，Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)置换24位的Gln；
(j)Met(O)，Val，正亮氨基酸，Ala，Aib置换27位的Met；
(k)Cys，Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)置换28位的Asn；
(l)Cys，Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)置换29位的Thr；
(m)Cys，Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)置换36位的Ile；
(n)Cys，Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)置换37位的Ala；
其中所述多肽进一步包括羧基末端的Lys(palmitoyl)，Cys，Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)。
其中所述多肽包括置换2位Ser的Aib，置换3位Gln的Asp，置换27位Met的Met(O)以及羧基末端的Cys(mPGE)。
其中所述多肽包括置换2位Ser的Aib，置换3位Gln的Asp，置换27位Met的Met(O)以及羧基末端的Cys(cholesteryl)。
其中所述多肽包括置换2位Ser的D-Ser以及羧基末端的Lys(palmitoyl)。
本发明中还应该涉及含有以下氨基酸序列表示的母体肽的双靶点激动剂多肽：
Rl-Xaal-Xaa2-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Xaa22-Xaa23-Xaa24-R2
其中R1＝His(组氨酸)，脱氨基-组氨酰，二甲基-组氨酰(N-二甲基-组氨酰)、β-羟基咪唑基丙酰，4-咪唑基乙酰，β-羧基咪唑基丙酰或Tyr(酪氨酸)；
Xaa1＝Aib，D-Ala，Gly，Sar(N-甲基甘氨酸)，Ser或D-Ser；
Xaa2＝Glu或Gln；
Xaa3＝Leu或Tyr；
Xaa4＝Ser或Ala；
Xaa5＝Lys或Arg；
Xaa6＝Gln或Tyr；
Xaa7＝Leu或Met；
Xaa8＝Asp或Glu；
Xaa9＝Glu，Ser或被删除；
Xaa10＝Glu，Gln，Lys，Arg，Ser或被删除；
Xaa11＝Ala，Arg，Val或被删除；
Xaa12＝Ala，Arg，Ser，Val或被删除；
Xaa13＝Lys，Gln，Arg或被删除；
Xaa14＝Asp，Glu，Leu或被删除；
Xaa15＝Phe或被删除；
Xaa16＝Ile，Val或被删除；
Xaa17＝Ala，Cys，Glu，Lys，Gln或被删除；
Xaa18＝Trp或被删除；
Xaa19＝Ala，Ile，Leu，Ser，Val或被删除；
Xaa20＝Ala，Lys，Met，Gln，Arg或被删除；
Xaa21＝Asn或被删除；
Xaa22＝Ala，Gly，Thr或被删除；
Xaa23＝Cys，Lys或被删除；
Xaa24为由Ala，Gly和Ser的组合组成的具有2至10个氨基酸的肽，或被删除；
R2是Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala，
或Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser，
或Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys，
或His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp，
或His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys，
或His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Lys。
其中，在氨基酸序列的位置10、14、16、20、24和28处的一个或多个氨基酸被选自Tyr(4-Me)、Phe、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-CN)、Phe(4-NO2)、Phe(4-NH2)、Phg、Ala(2-噻吩基)和Ala(苯并噻吩基)的氨基酸或氨基酸衍生物替代。
氨基酸序列的位置10和14、12和16、16和20、20和24、以及24和28处的一个或多个氨基酸对被谷氨酸或赖氨酸替代以形成环。
氨基酸序列的位置10和14、12和16、16和20、20和24、以及24和28处的一个或多个氨基酸对形成环。
本发明还提供含有本发明的双靶点激动剂多肽的药物组合物，以所述GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽作为活性成分添加药学上可接受的载体和/或辅料制成药物组合物。
本发明多肽对胆汁性肝硬化及相关肝纤维化病程疾病具有改善和治疗作用。本发明多肽可用于直接或间接治疗由胆汁性肝硬化及相关肝纤维化病程所引起的或者以其为特征的病症。
本领域技术人员可以理解，本发明的药物组合物适用于各种给药方式，例如口服给药、经皮给药、静脉给药、肌肉内给药、局部给药、经鼻给药等。根据所采用的给药方式，可将本发明的多肽药物组合物制成各种合适的剂型，其中包含至少一种有效量的本发明的多肽和至少一种药学上可接受的药用载体。
适当剂型的实例为片剂、胶囊、糖衣片剂、粒剂、口服溶液和糖浆、用于皮肤表面的油膏和药贴、气雾剂、鼻喷剂、以及可用于注射的无菌溶液。
含有本发明多肽的药物组合物可以制成溶液或者冻干粉以用于胃肠外给药，在使用前可加入适当溶剂或其他可药用的载体将粉末重新配制，液体配方一般是缓冲液、等渗溶液和水溶液。
本发明多肽在药物组合物中的用量可以在较大范围内变动，本领域技术人员可以根据一些客观的因素如疾病的种类、病情严重程度、患者体重、剂型、给药途径等因素很容易地加以确定。
本发明的优点在于：
1)具有良好的生物学活性；
2)与小分子化合物相比具有更低毒性，安全窗口更大，用量更小。
在具体的实施方案中，涉及下述GLP-1R/GCGR双靶点激动剂多肽，其具有序列：
化合物1(涉及SEQ ID NO:1)：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Glu-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEKKAKEFVEWLLEGGPSSG
化合物2(涉及SEQ ID NO:2)：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CO2H)-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Glu-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEKKAK(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)14CO2H)
EFVEWLLEGGPSSG
化合物3(涉及SEQ ID NO:3)：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEKKAKEFVEWLLSGGPSSG
化合物4(涉及SEQ ID NO:4)：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Glu-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEKKAK(PEG2-PEG2-γGlu-CO(CH2)16CO2H)EFVEWLLEGGPSSG
化合物5(涉及SEQ ID NO:5)：
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Leu-Asp-Glu-Gln-Arg-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Val-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
HSQGTFTSDLSKQLDEQRAKEFIEWLIAGGPVSGAPPPS-NH2
化合物6(涉及SEQ ID NO:6)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Leu-Asp-Glu-Gln-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Val-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-(D-Ser)-QGTFTSDLSKQLDEQRAKDFIEWLIAGGPVSGAPPPS-NH2
化合物7(涉及SEQ ID NO:7)：
His-Aib-His-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Leu-Asp-Glu-Gln-Arg-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-Aib-HGTFTSDLSKQLDEQRAKDFIEWLIAGGPSSGA PPPS-NH2
化合物8(涉及SEQ ID NO:8)：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Leu-Asp-Glu-Gln-Arg-Ala-His-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-Aib-QGTFTSDLSKQLDEQRAHDFIEWLIAGGPSSGA PPPS-NH2
化合物9(涉及SEQ ID NO:9)：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Leu-Asp-Glu-Gln-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ile-Ser-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-Aib-QGTFTSDLSKQLDEQRAQDFIEWLISGGPSSGA PPPS-NH2
化合物10(涉及SEQ ID NO:10)：
His-Aib-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Leu-Asp-Glu-Gln-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
H-Aib-QGTFTSDLSKQLDEQRAKDFIEWLIAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物11(涉及SEQ ID NO:11)：
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Leu-Asp-Glu-Gln-Arg-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Val-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
HSQGTFTSDLSKQLDEQRAKEFIEWLIAGGPVSGA PPPS-NH2
化合物12(涉及SEQ ID NO:12)：
His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala-Lys(Palmitoyl)-NH2
H-(D-Ser)-QGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA-K(Palmitoyl)-CONH2
化合物13(涉及SEQ ID NO:13)：
His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met(O)-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-C((mPEG)240kDa)-NH2
H-Aib-DGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWL(Met(O))NTKRNRNNIA-C((mPEG)240kDa)-CONH2
化合物14(涉及SEQ ID NO:14)：
His-Aib-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met(O)-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala C(Cholesteryl)-NH2
H-Aib-DGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWL(Met(O))NTKRNRNNIA-C(Cholesteryl)-CONH2
化合物15(涉及SEQ ID NO:15)：
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA
化合物16(涉及SEQ ID NO:16)：
CA-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala
CA-SQGTFTSDYSKYLDEEAVRLFIEWLMNTKRNRNNIA
化合物17(涉及SEQ ID NO:17)：
CA-Gly-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Arg-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser
CA-GQGTFTSDYSRQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS
化合物18(涉及SEQ ID NO:18)：
CA-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Arg-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Ala-Ala-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp
CA-GEGTFTSDLSRQMEEEAVRLFIEWAAHSQGTFTSDYSKYLD
化合物19(涉及SEQ ID NO:19)：
CA-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Arg-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Met-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys
CA-SQGTFTSDYSRQMEEEAVRLFIEWLMNGGPSSGAPPPSK
化合物20(涉及SEQ ID NO:20)：
CA-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Arg-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Ala-Ala-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Leu-Asp-Lys
CA-GEGTFTSDLSRQMEEEAVRLFIEWAAHSQGTFTSDYSRYLDK
化合物21(涉及SEQ ID NO:21)：
CA-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Leu-Asp-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Ile-Arg-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys
CA-SQGTFTSDYSRYLDEEAVRLFIEWIRNGGPSSGAPPPSK
化合物22(涉及SEQ ID NO:22)：
化合物23(涉及SEQ ID NO:23)：
化合物24(涉及SEQ ID NO:24)：
化合物25(涉及SEQ ID NO:25)：
化合物26(涉及SEQ ID NO:26)：
化合物27(涉及SEQ ID NO:27)：
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2
GEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-NH2
化合物28(涉及SEQ ID NO:28)：
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-NH2
HGEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2
化合物29(涉及SEQ ID NO:29)：
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Glu-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Gly-Gly-OH
HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG
化合物30(涉及SEQ ID NO:30)：
His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(AEEA-AEEA-γ-Glu-Octadecanedioic Acid)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH
H-Aib-EGTFTSDVSSYLEGQAAK(AEEA-AEEA-γGlu-Octadecanedioicacid)-EFIAWLVRGRG
上述序列中，粗线和下划线的氨基酸表示环形成，CA表示4-咪唑基乙酰。
本发明中所用缩写具体含义如下:
Boc为叔丁氧羰基，Fmoc为芴甲氧羰基，t-Bu为叔丁基，ivDDe为1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)-3-甲基-丁基的脱除与亲脂取代基，resin为树脂，TFA为三氟乙酸，EDT为1,2-乙二硫醇，Phenol为苯酚，FBS为胎牛血清，BSA为牛血清白蛋白，HPLC为高效液相，GLP-1R为胰高血糖素样肽1受体，GCGR为胰高血糖素受体，GLP-1为胰高血糖素样肽，mPEG为单甲氧基聚乙烯二醇，OXM为胃泌酸调节素，His为组氨酸，Ser为丝氨酸，D-Ser为D-型丝氨酸，Gln为谷氨酰胺，Gly为甘氨酸，Glu为谷氨酸，Ala为丙氨酸，Thr为苏氨酸，Lys为赖氨酸，Arg为精氨酸，Tyr为酪氨酸，Asp为天冬氨酸，Trp为色氨酸，Phe为苯丙氨酸，Ile为异亮氨酸，Leu为亮氨酸，Cys为半胱氨酸，Pro为脯氨酸，Val为缬氨酸，Met为蛋氨酸，Asn为天冬酰胺，HomoLys为高赖氨酸，Orn为鸟氨酸，Dap为二氨基庚二酸，Dab为2,4-二氨基丁酸，Nle为正亮氨酸，Aib为2-氨基异丁酸，Palmitoyl为棕榈酰基团，Cholesteryl为胆固醇基团，AEEA为[2-[2-(氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸，CA为4-咪唑基乙酰。
附图说明
图1为显示大鼠肝脏HE染色病理切片图。
图2为显示大鼠肝脏Sirius Red染色病理切片图。
图3为显示大鼠肝脏Sirius Red染色病理切片统计柱状图(****：表示与对照相比在99％置信度内(p<0.0001))。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。除非另有说明，否则所用试剂或仪器均可以通过市购获得。
合成本发明的如下多肽化合物(表1)：
表1、本发明实施例中所合成的多肽化合物结构：
实施例2、GLP-1R/GCGR双激动剂多肽对肝纤维化的体外抑制效应
选用人肝星状细胞株LX-2，研究并观察不同剂量受试物对LX-2细胞活化标志物α-SMA表达量的影响。
将人肝星状细胞LX-2铺板于35mm细胞培养皿，用DMEM(高糖)+10％FBS+1％双抗培养基(Thermo Fisher)进行培养，在37℃，5％CO2条件下待细胞生长至70％汇合时无血清过夜，翌日早上，用上述GLP-1R/GCGR双激动剂多肽1-30(溶于PBS)处理48小时后提取细胞蛋白，进行Western Blot，以β-actin为内参，以Image J 1.50i灰度分析α-SMA和β-actin的表达量。阴性对照仅加入与实验组相同体积的PBS。
采用浓度15.0μM的上述多肽化合物进行处理，可见它们在所有浓度下，均能够降低α-SMA的表达，并有一定的量-效关系；而阴性对照对α-SMA的表达没有影响(表2)。
下表2中示出选用15.0μM浓度的本发明的化合物1-30，利拉鲁肽(Liraglutide)标准品(购于吉尔生化(上海)有限公司，纯度>98％，醋酸利拉鲁肽Cas No.:204656-20-2.)进行肝纤维化体外抑制实验结果。以阴性对照组中α-SMA/β-actin的整合灰度为100％，分析受试多肽的肝纤维化体外抑制活性。
表2.将化合物1-30对人肝星状细胞株LX-2的细胞活化标志物α-SMA相对表达量的影响。
由以上表2可见，本发明的双靶点激动剂多肽化合物1-71跟GLP-1类似物利拉鲁肽和艾塞那肽相比均显示出更优异的体外抑制LX-2细胞活化标志物α-SMA表达。其中我们选取化合物2、6、9、13、16、17、19、26和30进一步进行体内动物学评价。
实施例3、GLP-1R/GCGR双激动剂多肽对胆总管结扎(BDL)诱导的大鼠肝脏纤维化(胆汁性肝硬化大鼠模型)的改善治疗作用
1.试验药物：多肽化合物2、6、9、13、16、17、19、26、30和利拉鲁肽。保存条件-20℃。
2.试验方法：
将96只雄性SD大鼠，体重200-230g，随机分成12组，分别为：
1).假手术组(Shame组，仅游离胆总管，不予结扎n＝8)；
2).BDL+生理盐水对照组(NaCl组，BDL术后给予生理盐水皮下注射，n＝8)；
3).BDL+2(75μg/Kg)组(BDL术后给与75μg/Kg皮下注射，n＝8)；
4).BDL+6(75μg/Kg)组(BDL术后给与75μg/Kg皮下注射，n＝8)；
5).BDL+9(75μg/Kg)组(BDL术后给与75μg/Kg皮下注射，n＝8)；
6).BDL+13(75μg/Kg)组(BDL术后给与75μg/Kg皮下注射，n＝8)；
7).BDL+16(75μg/Kg)组(BDL术后给与75μg/Kg皮下注射，n＝8)；
8).BDL+17(75μg/Kg)组(BDL术后给与75μg/Kg皮下注射，n＝8)；
9).BDL+19(75μg/Kg)组(BDL术后给与75μg/Kg皮下注射，n＝8)；
10).BDL+26(75μg/Kg)组(BDL术后给与75μg/Kg皮下注射，n＝8)；
11).BDL+30(75μg/Kg)组(BDL术后给与75μg/Kg皮下注射，n＝8)；
12).BDL+Liraglutide(75μg/Kg)组(BDL术后给与75μg/Kg皮下注射，n＝8)；
SPF级SD大鼠，200-230g，雄性兰州大学实验动物中心提供。大鼠入室(SPF环境)检疫一周后，模型鼠及假手术组大鼠均采用0.6％戊巴比妥钠溶液腹腔注射麻醉，麻醉后于超净台施行手术，模型鼠分离胆总管后双侧结扎，假手术组大鼠仅分理处胆总管，不予结扎，术后第二天开始给药。
于术后第一天开始给药，每日皮下注射，给药剂量75μg/Kg，生理盐水组每日一次，给药过程中每日观察大鼠生命体征的变化。
并于给药周期2周(14天)结束后，处死大鼠取材进行后续生物测定实验。取出肝脏进行HE染色、天狼星红(Sirius Red)染色。用Image-pro plus和Graph pad软件统计。
HE染色图1、天狼星红染色图2和统计图3结果显示：胆总管结扎给生理盐水对照组(NaCl组)中央静脉区域周围有炎性细胞浸润，肝细胞水肿变性，汇管区及肝小叶间隔有大量胶原纤维沉积；多肽化合物2、6、9、13、16、17、19、26和30给药组对胶原纤维沉积抑制显著，并且能显著降低胆管结扎诱导的小鼠肝纤维化和炎症。表明多肽化合物2、6、9、13、16、17、19、26和30能明显治疗改善BDL诱导的大鼠胆汁淤积性肝纤维化程度。
SEQUENCE LISTING
<110> 深圳市图微安创科技开发有限公司
<120> GLP-1R/GCGR双激动剂多肽治疗胆汁性肝硬化
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Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Gln Met Glu Glu Glu
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20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Ser Lys Lys Lys Lys Lys Lys
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His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
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Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg
20 25 30
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<223> 化合物29
<400> 29
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
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Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Gly
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<222> (2)..(2)
<223> X=Aib
<400> 30
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly
20 25 30

Claims (19)

1.GLP-1R/GCGR双激动剂多肽及相关类似物多肽在制备用于预防或治疗胆汁性肝硬化病症药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，所述多肽具有以下氨基酸序列表示的母体肽：
His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Lys-Lys-Ala-Lys-Glu-Phe-Val-Glu-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly
Xaa2＝Aib；
Xaa28＝Glu或Ser，
其中，在多肽序列第20位Lys连接或不连接一个侧链，侧链的化学式为：H-{NH-CH2-CH2-[O-CH2-CH2]m-O-(CH2)p-CO}n-OH，其中，m为1-12的整数；n为1-12的整数；p为1或者2。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于所述母体肽的氨基酸序列选自SEQ ID NO:1，SEQ ID NO:2，SEQ ID NO:3，SEQ ID NO:4。
4.根据权利要求1所述的应用，所述多肽具还应有以下氨基酸序列表示的母体肽：
His-Xaa2-Xaa3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Leu-Asp-Glu-Gl n-Xaa18-Ala-Xaa20-Xaa21-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ile-Xaa28-Gly-Gly-Pro-Xaa32-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-COR1
其中，R1＝-NH2或-OH；
Xaa2＝Aib，Ser或D-Ser；
Xaa3＝Gln或His；
Xaa18＝Arg或Lys；
Xaa20＝Lys，Gln，His或(S)MeLys；
Xaa21＝Asp或Glu；
Xaa28＝Ser或Ala；
Xaa32＝Ser或Val。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于所述母体肽的氨基酸序列选自SEQ ID NO:5，SEQ ID NO:6，SEQ ID NO:7，SEQ ID NO:8，SEQ ID NO:9，SEQ ID NO:10，SEQ ID NO:11。
6.根据权利要求1所述的应用，所述多肽具还应有以下氨基酸序列表示的母体肽：His-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala-NH2
其中，Xaa2＝Ser，Aib，Glu，Val，D-Ala，Trp，Asn或D-Ser。
7.根据权利要求6所述的应用，其中所述多肽进一步包括一种或多种选自如下的氨基酸置换：
(a)Asp，Glu，Pro，Leu或L-正亮氨基酸置换3位的Gln；
(b)Ala，Cys，Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)置换11位的Ser；
(c)Cys，Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)置换12位的Lys；
(d)Ala置换16位的Ser；
(e)Cys，Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)置换17位的Arg；
(f)Cys，Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)置换18位的Arg；
(g)Cys，Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)置换20位的Gln；
(h)Cys，Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)置换21位的Asp；
(i)Cys，Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)置换24位的Gln；
(j)Met(O)，Val，正亮氨基酸，Ala，Aib置换27位的Met；
(k)Cys，Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)置换28位的Asn；
(l)Cys，Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)置换29位的Thr；
(m)Cys，Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)置换36位的Ile；
(n)Cys，Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)置换37位的Ala。
8.根据权利要求6所述的应用，其中所述多肽进一步包括羧基末端的Lys(palmitoyl)，Cys，Cys(mPGE)或Cys(cholesteryl)。
9.根据权利要求6所述的应用，其中所述多肽包括置换2位Ser的Aib，置换3位Gln的Asp，置换7位Met的Met(O)以及羧基末端的Cys(mPGE)。
10.根据权利要求6所述的应用，其中所述多肽包括置换2位Ser的Aib，置换3位Gln的Asp，置换7位Met的Met(O)以及羧基末端的Cys(cholesteryl)。
11.根据权利要求6所述的应用，其中所述多肽包括置换2位Ser的D-Ser以及羧基末端的Lys(palmitoyl)。
12.根据权利要求6所述的应用，其特征在于所述母体肽的氨基酸序列选自SEQ ID NO:12，SEQ ID NO:13，SEQ ID NO:14。
13.根据权利要求1所述的应用，所述多肽具还应有以下氨基酸序列表示的母体肽：Rl-Xaal-Xaa2-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Xaa22-Xaa23-Xaa24-R2
其中R1＝His(组氨酸)，脱氨基-组氨酰，二甲基-组氨酰(N-二甲基-组氨酰)、β-羟基咪唑基丙酰，4-咪唑基乙酰，β-羧基咪唑基丙酰或Tyr(酪氨酸)；
Xaa1＝Aib，D-Ala，Gly，Sar(N-甲基甘氨酸)，Ser或D-Ser；
Xaa2＝Glu或Gln；
Xaa3＝Leu或Tyr；
Xaa4＝Ser或Ala；
Xaa5＝Lys或Arg；
Xaa6＝Gln或Tyr；
Xaa7＝Leu或Met；
Xaa8＝Asp或Glu；
Xaa9＝Glu，Ser或被删除；
Xaa10＝Glu，Gln，Lys，Arg，Ser或被删除；
Xaa11＝Ala，Arg，Val或被删除；
Xaa12＝Ala，Arg，Ser，Val或被删除；
Xaa13＝Lys，Gln，Arg或被删除；
Xaa14＝Asp，Glu，Leu或被删除；
Xaa15＝Phe或被删除；
Xaa16＝Ile，Val或被删除；
Xaa17＝Ala，Cys，Glu，Lys，Gln或被删除；
Xaa18＝Trp或被删除；
Xaa19＝Ala，Ile，Leu，Ser，Val或被删除；
Xaa20＝Ala，Lys，Met，Gln，Arg或被删除；
Xaa21＝Asn或被删除；
Xaa22＝Ala，Gly，Thr或被删除；
Xaa23＝Cys，Lys或被删除；
Xaa24为由Ala，Gly和Ser的组合组成的具有2至10个氨基酸的肽，或被删除；
R2是Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala，
或Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser，
或Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys，
或His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp，
或His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Lys，
或His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-
Glu-Ala-Val-Lys，或被删除，如果母体肽的氨基酸序列与SEQ ID NO.15相同，则被排除。
14.根据权利要求13所述的应用，其中在母体肽的氨基酸序列的位置10、14、16、20、24和28处的一个或多个氨基酸被选自Tyr(4-Me)、Phe、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-CN)、Phe(4-NO2)、Phe(4-NH2)、Phg、Ala(2-噻吩基)和Ala(苯并噻吩基)的氨基酸或氨基酸衍生物替代。
15.根据权利要求13所述的应用，其中在母体肽的氨基酸序列的位置10和14、12和16、16和20、20和24、以及24和28处的一个或多个氨基酸对被谷氨酸或赖氨酸替代以形成环。
16.根据权利要求13所述的应用，其中在母体肽的氨基酸序列的位置10和14、12和16、16和20、20和24、以及24和28处的一个或多个氨基酸对形成环。
17.据权利要求13所述的应用，其中所述肽选自SEQ ID NOs.15至26的肽。
18.根据权利要求13所述的应用，其特征在于所述母体肽的氨基酸序列选自SEQ IDNO:15，SEQ ID NO:16，SEQ ID NO:17，SEQ ID NO:18，SEQ ID NO:19，SEQ ID NO:20，SEQ IDNO:21，SEQ ID NO:22，SEQ ID NO:23，SEQ ID NO:24，SEQ ID NO:25，SEQ ID NO:26。
19.根据权利要求1所述的应用，胃胰高血糖素样肽-1受体和胰高血糖素受体双激动剂多肽类似物在制备用于预防或治疗胆汁性肝硬化病症药物中的应用，所述多肽其特征在于所述母体肽的氨基酸序列选自SEQ ID NO:27，SEQ ID NO:28，SEQ ID NO:29，SEQ ID NO:30。
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