CN107206031A - 含菌口腔内快速崩解片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种长时间内的活菌稳定性出色的含菌口腔内快速崩解片剂；本申请人发现在活菌的造粒过程中使用喷雾干燥法，能够缩短崩解时间且提高活菌稳定性，从而完成了本发明。

Description

含菌口腔内快速崩解片剂
技术领域
本发明涉及一种含菌口腔内快速崩解片剂，尤其涉及一种含有活菌的口腔内快速崩解片剂，更为详细而言涉及一种长时间内的活菌稳定性出色的含菌口腔内快速崩解片剂。
本申请请求以日本专利申请特愿2015-136163号作为优先权，并通过参考将其内容援引于此。
背景技术
(口腔内快速崩解片剂)
口腔内快速崩解片剂的特征在于：在口腔内通过唾液或少量的水即可溶解或崩解，即便是吞咽能力低的患者或老年人，也容易服用。另外，一般来说，在口腔内溶解或崩解所需的时间越短越为理想。
(益生菌)
益生菌的作用机理的范围很广，基本上包括：到达肠内的活菌直接或间接地阻碍病原菌接触肠上皮的作用(竞争排除)；通过到达肠内的活菌在肠内产生的有机酸或过氧化氢排除病原菌的作用(化学阻碍)；以及通过由到达肠内的活菌刺激宿主的免疫系统，从而提高宿主的生物防御功能的作用(免疫修饰)，另外，有报告称通过服用益生菌能够抑制病原菌增殖、促进发育、改善饲料转化率、提高产卵能力等。
本申请人正在销售一种包含作为乳酸菌的粪链球菌T-110(Streptococcusfaecalis T-110)(别名：屎肠球菌T-110(Enterococcus faecium T-110))、作为酪酸菌的酪酸梭菌TO-A(Clostridium butyricum TO-A)、以及作为糖化菌的马铃薯芽孢杆菌TO-A(Bacillus mesentericus TO-A)(别名：枯草芽孢杆菌TO-A(Bacillus subtilis TO-A))的益生菌，但其为散剂或素片(未包衣片)的形状，而非口腔内快速崩解片剂。
(现有专利文献)
关于含菌口腔内快速崩解片剂的现有技术如下所述。
专利文献1中公开了一种口腔内快速崩解片剂，其通过将有益菌、结晶纤维素/轻质无水硅酸以及含淀粉糖类的混合粉末在干燥状态下进行压缩成形而得到，含有有益菌、结晶纤维素/轻质无水硅酸以及含淀粉糖类，且水分含量在3.2wt％(重量)以下，其中，所述片剂相对于片剂100重量份而含有35重量份～70重量份的结晶纤维素/轻质无水硅酸、和25重量份～60重量份的含淀粉糖类，且片剂的硬度为30N～60N。
专利文献2中公开了一种保持口腔内易崩解性和片剂硬度且含有乳酸菌或其萃取成分的口腔内崩解片剂的制造方法，其特征在于：将下述a)和b)加以混合并进行成形，其中，a)是指：作为活性组分而含有乳酸菌或其萃取成分，并混合赋形剂和/或湿润调整剂进行造粒而成的造粒物；b)是指：含有糖和/或糖醇且不含有乳酸菌或其萃取成分的易崩解性的口腔内崩解片剂用的粉末。
本发明的含菌口腔内快速崩解片剂的制造方法包括通过喷雾干燥法对菌进行造粒的步骤，与上述任一专利文献中公开的含菌口腔内快速崩解片剂的制造方法均不同。
【在先技术文献】
【专利文献】
专利文献1：日本专利特许5100634号
专利文献2：日本专利特开2012-41293号
发明内容
含有益生菌的口腔内快速崩解片剂难以实现制剂化，目前尚未上市。因此，本发明的课题在于：利用新的片剂制造方法，提供一种含菌口腔内快速崩解片剂、尤其是含有活菌的口腔内快速崩解片剂，更为详细而言是长时间内的活菌稳定性出色的含菌口腔内快速崩解片剂。
本发明人等为了解决上述课题而潜心研究后发现，通过在活菌的造粒过程中使用喷雾干燥法，能够缩短崩解时间且提高活菌稳定性，从而完成了本发明。
本发明如下所述。
1.一种含菌口腔内快速崩解片剂，其通过将包含菌、糖类、赋形剂、崩解剂以及润滑剂的混合粉末进行压缩成形而得到，且含有菌、糖类、赋形剂、崩解剂以及润滑剂，所述菌通过喷雾干燥法进行造粒，其中，该片剂的硬度为15N～50N。
2.根据上述1所述的含菌口腔内快速崩解片剂，其中，所述菌为活菌。
3.根据上述1或2所述的含菌口腔内快速崩解片剂，其中，所述含菌口腔内快速崩解片剂的水分含量为3％以下。
4.根据上述1-3中任一项所述的含菌口腔内快速崩解片剂，其中，所述压缩成形中的压片压力为5kN～10kN。
5.根据上述1-4中任一项所述的含菌口腔内快速崩解片剂，其中，所述菌至少包含选自乳酸菌、酪酸菌、枯草杆菌中的一种以上的菌。
6.根据上述5所述的含菌口腔内快速崩解片剂，其中，所述枯草杆菌为糖化菌。
7.根据上述6所述的组合物，其中，所述乳酸菌为粪链球菌，所述酪酸菌为酪酸梭菌，所述糖化菌为马铃薯芽孢杆菌。
8.根据上述7所述的组合物，其中，所述乳酸菌为粪链球菌T-110(屎肠球菌T-110)，所述酪酸菌为酪酸梭菌TO-A，所述糖化菌为马铃薯芽孢杆菌TO-A(枯草芽孢杆菌TO-A)。
9.根据上述1-8中任一项所述的含菌口腔内快速崩解片剂，其中，所述含菌口腔内快速崩解片剂的质量为85mg～115mg。
10.一种含菌口腔内快速崩解片剂的制造方法，其中，包括：
(1)通过喷雾干燥法对菌进行造粒的步骤；
(2)将上述(1)中造粒后的菌、糖类、赋形剂、崩解剂以及润滑剂进行混合而制造混合粉末的步骤；以及
(3)将上述(2)中的混合粉末按照片剂硬度为15N～50N的方式进行压缩成形的步骤。
11.根据上述10所述的含菌口腔内快速崩解片剂，其中，所述压缩成形中的压片压力为5kN～10kN。
(发明效果)
本发明的含菌口腔内快速崩解片剂具有出色的口腔内快速崩解性和出色的活菌稳定性。
附图说明
图1是观察各菌粉末的形状的图。
图2是乳酸菌粉末的颗粒的粒度分布。
图3是休止角测定位置的示意图。
图4是菌粉末的稳定性的确认结果(加速条件(40℃-75％RH(相对湿度)环境下))。
图5是含菌口腔内快速崩解片剂的稳定性的确认结果(加速条件(40℃-75％RH环境下))。
具体实施方式
本发明涉及一种含菌口腔内快速崩解片剂，尤其涉及一种含有活菌的口腔内快速崩解片剂，更为详细而言涉及一种长时间内的活菌稳定性出色的含菌口腔内快速崩解片剂。以下，详细地说明本发明。
(本发明的含菌口腔内快速崩解片剂)
本发明的含菌口腔内快速崩解片剂的特征在于：通过将包含利用喷雾干燥法进行造粒的菌(尤其是活菌)、糖类、赋形剂、崩解剂以及润滑剂的混合粉末进行压缩成形而得到，含有菌、糖类、赋形剂、崩解剂以及润滑剂。
(菌)
本发明的含菌口腔内快速崩解片剂中所含的菌，只要是通过喷雾干燥法进行造粒的菌便无特别限定。例如，可以列举出乳酸菌、酪酸菌、枯草杆菌、糖化菌、双叉乳酸杆菌，并无特别限定。
列举本发明的含菌口腔内快速崩解片剂中所含的菌，至少包含选自乳酸菌、酪酸菌以及枯草杆菌的一种以上或两种以上的菌。
优选枯草杆菌为糖化菌。另外，乳酸菌优选为粪链球菌(Streptococcusfaecalis)，更优选为粪链球菌T-110(Streptococcus faecalis T-110)(别名：屎肠球菌T-110(Enterococcus faecium T-110))。酪酸菌优选为酪酸梭菌(Clostridium butyricum)，更优选为酪酸梭菌TO-A(Clostridium butyricum TO-A)。糖化菌优选为马铃薯芽孢杆菌(Bacillus mesentericus)，更优选为马铃薯芽孢杆菌TO-A(Bacillus mesentericus TO-A)(别名：枯草芽孢杆菌TO-A(Bacillus subtilis TO-A))。
另外，上述菌既可以为活菌也可以为死菌，优选为活菌。
上述菌能够从东亚药品工业株式会社获得。
本发明的含菌口腔内快速崩解片剂中所含的菌(活菌菌体、湿菌体、干燥菌体)的混合量并无特别限定，相对于片剂100重量份为0.1重量份～50重量份，优选为1.0重量份～40重量份，更优选为10重量份～35重量份，进一步优选为15重量份～27重量份。
另外，本发明的含菌口腔内快速崩解片剂中所含的菌在每个片剂中为103～1020个，优选为105～1015个，更优选为107～1013个。
(糖类)
本发明的含菌口腔内快速崩解片剂中所含的糖类，只要是通常片剂中所使用的糖类便无特别限定，可以列举出乳糖(乳糖水合物)、葡萄糖、果糖、乳果糖、白糖、麦芽糖、粉糖、葡萄糖、麦芽糖、海藻糖、蔗糖等。另外，糖类也可以用作赋形剂。
本发明的含菌口腔内快速崩解片剂中所含糖类的混合量并无特别限定，相对于片剂100重量份为10重量份～90重量份，优选为30重量份～85重量份，更优选为50重量份～80重量份，进一步更优选为70重量份～75重量份。
(赋形剂)
本发明的含菌口腔内快速崩解片剂中所含的赋形剂，只要是通常片剂中所使用的赋形剂便无特别限定，除了以上所述的糖类以外，还可以列举出：无水磷酸氢钙、淀粉(马铃薯淀粉、玉米淀粉、小麦淀粉)、纤维素(结晶纤维素)、羟丙基纤维素、麦芽糖醇、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、赤藻糖醇等。
本发明的含菌口腔内快速崩解片剂中所含的赋形剂(包含糖类)的混合量并无特别限定，相对于片剂100重量份为10重量份～90重量份，优选为30重量份～85重量份，更优选为50重量份～80重量份，进一步更优选为70重量份～75重量份。
(崩解剂)
本发明的含菌口腔内快速崩解片剂中所含的崩解剂，只要是通常片剂中所使用的崩解剂便无特别限定，可以列举出交联聚维酮(crospovidone)、轻质无水硅酸、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠等。
(润滑剂)
本发明的含菌口腔内快速崩解片剂中所含的润滑剂，只要是通常片剂中所使用的润滑剂便无特别限定，可以列举出滑石、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸钙、氢化油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等。
(其他成分)
本发明的含菌口腔内快速崩解片剂，也可以任意地含有公知的结合剂、酸味剂、发泡剂、人工甜味剂、着色剂、稳定剂等。
(片剂的硬度)
本发明的含菌口腔内快速崩解片剂的硬度为15N～50N，优选为20N～40N。
(水分含量)
本发明的含菌口腔内快速崩解片剂的水分含量为3％以下，优选为2％以下。
(片剂的崩解时间)
作为本发明的含菌口腔内快速崩解片剂的崩解时间的口腔内崩解时间，在口腔内为10秒～30秒，优选为10秒～25秒，更优选为10秒～23秒，进一步更优选为10秒～20秒，最优选为10秒～19秒。
(片剂中的活菌稳定性)
本发明的含菌口腔内快速崩解片剂中的活菌稳定性，在将制造日的活菌量设为100时，经过3个月后的活菌量约为95～100，经过6个月后的活菌量可维持为约90～98(或者约90～100)。
(片剂的形状及质量)
本发明的含菌口腔内快速崩解片剂的形状并无特别限定，优选为圆形片剂、三角形片剂、铅球形片剂等。此外，片剂的质量并无特别限定，例如为85mg～115mg的范围。
(含菌口腔内快速崩解片剂的制造方法)
本发明的含菌口腔内快速崩解片剂的制造方法的主要包括：(1)活菌的培养步骤；(2)通过喷雾干燥法对菌(活菌)进行造粒的步骤；(3)制造混合粉末的步骤；以及(4)压缩成形的步骤。
本发明的含菌口腔内快速崩解片剂的制造方法，与现有的含菌口腔内快速崩解片剂相比最大的不同点在于：其是通过喷雾干燥法对菌(活菌)进行造粒，而不是通过冷冻干燥法对菌(活菌)进行造粒。
在通过冷冻干燥法对菌(活菌)进行造粒的步骤中，通过将含有水分的湿菌体(活菌菌体)冷冻后进行减压干燥，从而形成为饼状的团块。因此，需要进行团块粉碎步骤、以及调整粒径的整粒步骤。由此，通过冷冻干燥法获得的原料粉末为无定形的颗粒，且粒度分布的宽度也较大。
(活菌的培养步骤)
将菌种放入公知的培养装置中，并通过公知的方法培养菌体。接着，在培养结束后进行离心分离，获得湿菌体(活菌菌体)。
(通过喷雾干燥法对菌(活菌)进行造粒的步骤)
将上述获得的湿菌体(活菌菌体)喷雾至喷雾干燥器槽内形成雾，并利用热风进行干燥，从而形成微细颗粒。另外，活菌菌体在表面张力的作用下主要形成球形颗粒。例如，可以利用以下的装置、条件等。
造粒装置：喷雾干燥器ODA-20型(大川原化工机株式会社)
造粒时的条件：进气110℃～130℃、排气70℃～90℃、转速15000rpm～2000rpm、送液量28.1HZ(150mL/min～200mL/min)
其他注意事项：根据需要调整送液量。
(混合粉末的制造方法)
称取上述步骤中造粒后的菌、糖类、赋形剂、崩解剂以及润滑剂，并利用公知的混合机(旋转摆动式混合机(2500L))混合数分钟～数小时，从而获得混合粉末。该混合粉末装入聚乙烯容器中保管至下一步骤。
(压缩成形的步骤)
使用公知的压片机，并将压片压力设定在5kN～10kN的范围内对上述步骤中获得的混合粉末进行压缩成形，从而获得片剂硬度在20N～30N的范围内的含菌口腔内快速崩解片剂。
(保存的步骤)
关于通过上述步骤获得的本发明的含菌口腔内快速崩解片剂的保存方法，只要是公知的片剂保管方法便并无特别限定，可以将片剂放入至装有干燥剂的瓶中进行保存。
本发明的含菌口腔内快速崩解片剂具有下述(1)～(7)中的任意一种特征、或者任意两种、三种、四种、五种、六种或全部特征的组合。
(1)含菌口腔内快速崩解片剂中所含的菌的混合量，相对于片剂100重量份为0.1重量份～50重量份，优选为1.0重量份～40重量份，更优选为10重量份～35重量份，进一步更优选为15重量份～27重量份。
(2)含菌口腔内快速崩解片剂中所含的菌，在每个片剂中为103～1020个，优选为105～1015个，更优选为107～1013个。
(3)含菌口腔内快速崩解片剂中所含糖类的混合量并无特别限定，相对于片剂100重量份为10重量份～90重量份，优选为30重量份～85重量份，更优选为50重量份～80重量份，进一步更优选为70重量份～75重量份。
(4)含菌口腔内快速崩解片剂的片剂硬度为15N～50N，优选为20N～40N。
(5)含菌口腔内快速崩解片剂的水分含量为3％以下，优选为2％以下。
(6)作为含菌口腔内快速崩解片剂的崩解时间的口腔内崩解时间，在口腔内为10秒～30秒，优选为10秒～25秒，更优选为10秒～23秒，进一步更优选为10秒～20秒，最优选为10秒～19秒。
(7)含菌口腔内快速崩解片剂中的活菌稳定性，在将制造日的活菌量设为100时，经过3个月后的活菌量约为95～100，经过6个月后的活菌量可维持为约90～98(或者约90～100)。
本发明还包含以下的发明。
通过喷雾干燥法进行造粒的菌在含菌口腔内快速崩解片剂的制造中的应用；
将通过喷雾干燥法进行造粒的菌作为含菌口腔内快速崩解片剂的应用、或者将通过喷雾干燥法进行造粒的菌作为含菌口腔内快速崩解片剂在医疗行为以外的其他行为中的应用；
一种含菌口腔内快速崩解片剂的应用，其中，该含菌口腔内快速崩解片剂通过将包含利用喷雾干燥法进行造粒的菌、糖类、赋形剂、崩解剂及润滑剂的混合粉末进行压缩成形而获得，其含有菌、糖类、赋形剂、崩解剂及润滑剂，且该片剂的片剂硬度为15N～50N。
一种对哺乳类(尤其是人)给药含菌口腔内快速崩解片剂的方法，其中，该含菌口腔内快速崩解片剂通过将包含利用喷雾干燥法进行造粒的菌、糖类、赋形剂、崩解剂及润滑剂的混合粉末进行压缩成形而获得，其含有菌、糖类、赋形剂、崩解剂及润滑剂，且该片剂的片剂硬度为15N～50N。
以下，列举具体例详细地说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。
实施例1
(通过喷雾干燥法造粒而成的菌粉末)
利用以下的制造方法制成通过喷雾干燥法造粒而成的活菌(菌粉末)。
通过在喷雾干燥装置内对活菌培养后的湿菌体(活菌菌体)进行喷雾干燥，从而获得微细的球形颗粒状的活菌。
(通过冷冻干燥法造粒而成的菌粉末)
利用以下的制造方法制成通过冷冻干燥法造粒而成的活菌(菌粉末)。通过冷冻干燥法进行造粒的活菌(菌粉末)用作对照组。
将活菌培养后的湿菌体(活菌菌体)在冷冻干燥机的箱内进行冷冻后，在减压环境下进行加温而使之干燥，从而获得固形物。另外，冷冻干燥机使用RL-1007BF型(协和真空技术株式会社)。
实施例2
(使用通过喷雾干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔内快速崩解片剂)
使用上述实施例1的通过喷雾干燥法造粒而成的菌粉末，并利用以下制造方法制成含菌口腔内快速崩解片剂。
在通过喷雾干燥法获得的菌粉末中加入适当的赋形剂、崩解剂、润滑剂等，并利用压缩成形法获得片剂。
(使用通过冷冻干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔内快速崩解片剂)
使用上述实施例1的通过冷冻干燥法造粒而成的菌粉末，并利用以下的制造方法制成含菌口腔内快速崩解片剂。含有通过冷冻干燥法造粒而成的活菌(菌粉末)的口腔内快速崩解片剂用作对照组。
在通过冷冻干燥法获得的菌粉末中加入适当的赋形剂、崩解剂、润滑剂等，并利用压缩成形法获得片剂。
实施例3
(通过喷雾干燥法造粒而成的菌粉末及含有该菌粉末的含菌口腔内快速崩解片剂的特性确认)
对于通过喷雾干燥法造粒而成的菌粉末及含有该菌粉末的含菌口腔内快速崩解片剂的特性进行了确认。详细内容如下所述。
(菌粉末的颗粒观察)
利用测定仪器(显微镜VHX-2000)，对实施例1中通过喷雾干燥法造粒而成的乳酸菌的菌粉末和通过喷雾干燥法造粒而成的酪酸菌的菌粉末、实施例1中通过冷冻干燥法造粒而成的乳酸菌的菌粉末和通过冷冻干燥法造粒而成的酪酸菌的菌粉末的颗粒进行了观察。
由图1中的(1)、(2)明确可知，通过喷雾干燥法(spray dry)造粒而成的乳酸菌的菌粉末、和通过喷雾干燥法造粒而成的酪酸菌的菌粉末的形状为球形，且粒径一致。
另一方面，由图1中的(1)、(2)明确可知，通过冷冻干燥法(freeze dry)造粒而成的乳酸菌的菌粉末和通过冷冻干燥法造粒而成的酪酸菌的菌粉末为无定形的颗粒，且粒径的大小也不均匀。
(菌粉末的粒径测定)
使用测定仪器(激光衍射式粒径分布测定装置HEROS&RODOS.)测定粒径。
由下述表1及图2(乳酸菌的菌粉末)的结果明确可知，通过冷冻干燥法造粒而成的菌粉末，由于粒度分布的宽度大，故而需要进行调整粒径的操作。例如，只能使用通过100目筛子的粒径的菌体。
另一方面，相比于通过冷冻干燥法造粒而成的菌粉末，通过喷雾干燥法造粒而成的菌粉末的粒径小且粒度分布的宽度也小。
[表1]
(流动性的确认)
使用测定仪器(圆筒旋转法休止角测量仪筒井理化学器械株式会社)测量了作为菌粉末的流动性指标的休止角。测定角度为图3所示的位置。
由下述表2明确可知，通过喷雾干燥法造粒而成的菌粉末的流动性，高于通过冷冻干燥法造粒而成的菌粉末的流动性。
[表2]
菌粉末
*“前后”表示顺时针旋转中崩落前后的角度。
压片前颗粒
*“前后”表示顺时针旋转中崩落前后的角度。
(片剂硬度的确认)
对于实施例2中的含有通过喷雾干燥法造粒而成的乳酸菌和酪酸菌的含菌口腔内快速崩解片剂、以及实施例2中的含有通过冷冻干燥法造粒而成的乳酸菌和酪酸菌的含菌口腔内快速崩解片剂的硬度进行了测定。
关于测定方法，随机抽取50片片剂，并使用测定仪器(硬度计KHT-20N型)测定片剂的硬度。
如下述表3的测定结果所示，含有通过喷雾干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔内快速崩解片剂，可以容易地接近片剂硬度的目标范围。
[表3]
单位：(N)硬度目标范围(平均值)：28±3N
(片剂的崩解时间的确认)
对于实施例2中的含有通过喷雾干燥法造粒而成的乳酸菌和酪酸菌的含菌口腔内快速崩解片剂、以及实施例2中的含有通过冷冻干燥法造粒而成的乳酸菌和酪酸菌的含菌口腔内快速崩解片剂的崩解时间进行了测定。
崩解时间的测定方法如下所述。
测定方法：根据药典中的崩解试验法且使用烧杯的转篮法(basket method)
测定仪器：崩解试验器NT-200型(富山产业株式会社制造)
试液：纯净水(无圆盘)
试验结果：在下述表4中，以6片中的“最短时间”-“最长时间”记载。
由下述表4的测定结果可知，相比于含有通过冷冻干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔内快速崩解片剂，而含有通过喷雾干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔内快速崩解片剂的崩解时间缩短。
[表4]
单位：秒
(重量偏差的确认)
对于实施例2中的使用通过喷雾干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔内快速崩解片剂、和实施例2中的使用通过冷冻干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔内快速崩解片剂的重量偏差进行了测定。
由下述表5的测定结果可知，使用通过喷雾干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔内快速崩解片剂的重量偏差，小于使用通过冷冻干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔内快速崩解片剂的重量偏差。即，含有通过喷雾干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔内快速崩解片剂的各片剂间的菌含量的偏差较低。
[表5]
单位：mg
(活菌数均匀性的确认)
对于实施例1中通过喷雾干燥法造粒而成的乳酸菌和酪酸菌的菌粉末、实施例1中通过冷冻干燥法造粒而成的乳酸菌和酪酸菌的菌粉末、实施例2中的含有通过喷雾干燥法造粒而成的乳酸菌和酪酸菌的菌粉末的含菌口腔内快速崩解片剂、以及实施例2中的含有通过冷冻干燥法造粒而成的乳酸菌和酪酸菌的菌粉末的含菌口腔内快速崩解片剂中的活菌数的均匀性进行了确认。
测定条件如下所述。
活菌数试验法(定量、依据日本药局方外医药品规格)
在试样原液1mL中稀释至含有20个～200个活菌的浓度，加入试验用培养基使之固化。在规定的温度范围内培养规定时间，根据出现的菌落数求出菌数。
将菌粉末和含有该菌粉末的口腔内快速崩解片剂中的活菌数的均匀性的测定结果如下述表6、7所示。由下述表6、7的测定结果可知，通过喷雾干燥法造粒而成的乳酸菌和酪酸菌的菌粉末及含有该菌粉末的含菌口腔内快速崩解片剂中的活菌数的均匀性，分别高于通过冷冻干燥法造粒而成的乳酸菌和酪酸菌的菌粉末及含有该菌粉末的含菌口腔内快速崩解片剂中的活菌数的均匀性。
[表6]
混合粉末的活菌数均匀性
cfu/g
[表7]
片剂的活菌数均匀性
cfu/片
(菌粉末的稳定性的确认)
使用实施例1的通过喷雾干燥法造粒而成的乳酸菌的菌粉末和酪酸菌的菌粉末、以及实施例1的通过冷冻干燥法造粒而成的乳酸菌的菌粉末和酪酸菌的菌粉末，对于活菌的稳定性(生存率)进行了确认。
加速试验的条件如下所述。
稳定性试验(加速试验)
保存条件：40℃±2℃/75％RH±5％RH
试验时间：6个月
根据图4中的(1)、(2)的结果明确可知，至少在从制造起经过6个月的时点，通过喷雾干燥法造粒而成的菌粉末的稳定性(生存率)，比通过冷冻干燥法造粒而成的菌粉末的稳定性(生存率)高2.5倍。
由此结果可知，含有通过喷雾干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔内快速崩解片剂中的活菌的稳定性(生存率)，高于含有通过冷冻干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔内快速崩解片剂中的活菌的稳定性(生存率)。
(含菌口腔内快速崩解片剂的稳定性的确认)
使用实施例2的含有通过喷雾干燥法(SD)造粒而成的乳酸菌或酪酸菌的含菌口腔内快速崩解片剂、以及实施例2的含有通过冷冻干燥法(FD)造粒而成的乳酸菌或酪酸菌的含菌口腔内快速崩解片剂，对于活菌的稳定性(生存率)进行了确认。
加速试验的条件如下所述。
稳定性试验(加速试验)
保存条件：40℃±2℃/75％RH±5％RH
试验时间：3个月
由下述表8及图5中的(1)、(2)的结果明确可知，通过喷雾干燥法造粒而成的菌粉末的稳定性(生存率)与通过冷冻干燥法造粒而成的菌粉末的稳定性(生存率)相比，无论是乳酸菌还是酪酸菌，均是含有通过喷雾干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔内快速崩解片剂高。具体而言，乳酸菌的情况下生存率约为1.5倍，酪酸菌的情况下生存率约为2.2倍。
即，含有通过喷雾干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔内快速崩解片剂中的活菌的稳定性(生存率)，高于含有通过冷冻干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔内快速崩解片剂中的活菌的稳定性(生存率)。
通常，含菌口腔内快速崩解片剂，在制剂中除了菌粉末以外还混合赋形剂、崩解剂以及润滑剂等的添加剂。进而，在片剂制造过程中的磨碎、混合、压片及包装步骤中，会因为物理破损、吸湿等而导致活菌的活性降低。但是，本发明的含有通过喷雾干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔内快速崩解片剂，即便在经过这些步骤之后，也能够维持出色的活菌稳定性。
[表8]
实施例4
(本发明的含菌口腔内快速崩解片剂的制造)
本发明的含菌口腔内快速崩解片剂按照下述表9所示的组成比例进行制造。
加入通过喷雾干燥法造粒而成的乳酸菌(粪链球菌T-110)、糖化菌(马铃薯芽孢杆菌TO-A)、通过喷雾干燥法造粒而成的酪酸菌(酪酸梭菌TO-A)、玉米淀粉(视需要)、乳糖水合物、结晶纤维素(视需要)、无水磷酸氢钙、交联聚维酮(视需要)、轻质无水硅酸(视需要)，进而添加润滑剂(硬脂酸镁、硬脂富马酸钠(视需要))，并利用旋转摆动式混合机混合5分钟。该混合粉末装入聚乙烯容器中保管至下一步骤。
接着，使用旋转压片机，按照片剂质量目标(平均)为100±5mg、片剂硬度目标(平均)为28±3N的方式将该混合粉末进行压片，从而制成含菌口腔内快速崩解片剂。
[表9]
评价基准 组成例1 组成例2 组成例3
硬度(N) 25～40(◎) 25～35(○) 20～40(◎)
干燥减量(％) 2～3(○) 2～3(○) 2～3(○)
崩解时间(秒) 18～28(○) 18～30(○) 18～24(◎)
本实施例中的含菌口腔内快速崩解片剂的特性如下所述。
片剂硬度：20N～40N
水分含量：2％～3％以下
崩解时间：18秒～30秒
与实施例3相同的活菌稳定性(生存率)
实施例5
(本发明的含菌口腔内快速崩解片剂的特性)
本发明的含菌口腔内快速崩解片剂的一例如下所述。
活性组分：1片中含乳酸菌2mg、酪酸菌10mg以及糖化菌10mg
添加物：滑石、硬脂富马酸钠、无水磷酸氢钙、马铃薯淀粉、乳糖水合物、低取代度羟丙基纤维素、交联聚维酮、轻质无水硅酸
剂型：素片(口腔内崩解片)、直径：6.5mm、厚度：2.5mm、重量：约100mg
功效或效果：改善因肠内菌群异常而引起的各种症状(尤其是肠胃炎、腹泻、消化不良性腹泻、便秘、急性/慢性肠炎、下痢便秘交替症、过敏性肠综合症)
用法及用量：通常成年人1日3～6片，分3次口服。此外，根据年龄、症状而适当增减。
(总结)
根据以上实施例，本发明的含菌口腔内快速崩解片剂，与现有的含菌口腔内快速崩解片剂相比具有以下显著效果。
本发明的通过喷雾干燥法造粒而成的菌粉末，与通过冷冻干燥法造粒而成的菌粉末相比具有以下效果。
(1)颗粒形状呈球形且均匀。
(2)粒径一致。
(3)流动性高。
进而，本发明的含有通过喷雾干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔内快速崩解片剂，与含有通过冷冻干燥法造粒而成的菌粉末的含菌口腔内快速崩解片剂相比具有以下效果。
(1)崩解时间短。
(2)片剂中的活菌数的均匀性高。
(3)活菌的稳定性(生存率)高。
(工业上的可利用性)
本发明能够提供一种具有出色的口腔内快速崩解性和出色的活菌稳定性的含菌口腔内快速崩解片剂。

Claims (11)

1.一种含菌口腔内快速崩解片剂，其通过将包含菌、糖类、赋形剂、崩解剂以及润滑剂的混合粉末进行压缩成形而得到，含有菌、糖类、赋形剂、崩解剂以及润滑剂，其中，所述菌通过喷雾干燥法进行造粒，
所述含菌口腔内快速崩解片剂的特征在于，
所述含菌口腔内快速崩解片剂的硬度为15N～50N。
2.根据权利要求1所述的含菌口腔内快速崩解片剂，其特征在于，所述菌为活菌。
3.根据权利要求1或2所述的含菌口腔内快速崩解片剂，其特征在于，所述含菌口腔内快速崩解片剂的水分含量为3％以下。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的含菌口腔内快速崩解片剂，其特征在于，所述压缩成形中的压片压力为5kN～10kN。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的含菌口腔内快速崩解片剂，其特征在于，
所述菌至少包含选自乳酸菌、酪酸菌、枯草杆菌中的一种以上的菌。
6.根据权利要求5所述的含菌口腔内快速崩解片剂，其特征在于，所述枯草杆菌为糖化菌。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，
所述乳酸菌为粪链球菌，所述酪酸菌为酪酸梭菌，所述糖化菌为马铃薯芽孢杆菌。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，
所述乳酸菌为粪链球菌T-110(屎肠球菌T-110)，所述酪酸菌为酪酸梭菌TO-A，所述糖化菌为马铃薯芽孢杆菌TO-A(枯草芽孢杆菌TO-A)。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的含菌口腔内快速崩解片剂，其特征在于，所述含菌口腔内快速崩解片剂的质量为85mg～115mg。
10.一种含菌口腔内快速崩解片剂的制造方法，其特征在于，包括：
(1)通过喷雾干燥法对菌进行造粒的步骤；
(2)将上述(1)中造粒后的菌、糖类、赋形剂、崩解剂以及润滑剂进行混合而制造混合粉末的步骤；以及
(3)将上述(2)中的混合粉末，按照片剂硬度为15N～50N的方式进行压缩成形的步骤。
11.根据权利要求10所述的含菌口腔内快速崩解片剂，其特征在于，所述压缩成形中的压片压力为5kN～10kN。
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